Deel I - Hoofdstuk 1: Gerontologie

PFI75423_NL
DEEL 1 Algemene aspecten
Gerontologie
Hoofdstuk 1
Biogerontologie
Laboratoriumwaarden
Farmacologie
Preventie
8
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Biogerontologie
T. Mets
1. Variabiliteit van het verouderingsfenomeen in de natuur
In de natuur komt het verouderingsfenomeen op de meest uiteenlopende wijze tot uiting. In sommige gevallen kan
zelfs niet echt over veroudering gesproken worden, zoals bv bij ééncellige organismen, waar bij elke generatie het
moederorganisme verdwijnt en door splitsing aanleiding geeft tot twee dochterorganismen. Eénjarige planten groeien
in één jaar tijd vanuit zaad volledig op, ontwikkelen zelf zaad en sterven daarna af. Andere planten kennen een zeer
lange levensloop, zoals sommige bomen, waarvan gedocumenteerd is dat zij meer dan duizend jaar oud kunnen
worden. Deze bomen sterven niet af door ‘ouderdom’, maar meestal door exogene omstandigheden. Zij kunnen ook
‘jonge’ stekken opleveren. Sommige fruitdragende planten, zoals wijnstokken, worden geteeld door stekken en
vinden hun oorsprong in één enkele plant. Alhoewel zij reeds honderden jaren op deze wijze worden vermenigvuldigd, vertonen zij geen ‘verouderingsverschijnselen’. Sommige diersoorten (bv zalm, Antechinus buidelmuisje) vertonen geen echte verouderingsverschijnselen: aan het einde van hun leven ontstaat een ineenstorting van het
organisme tengevolge van een brutale endocrinologische verstoring. Andere diersoorten (kreeft, schildpad) blijven
voortdurend groeien, kunnen zeer hoge leeftijden bereiken en vertonen, voor zover bekend, geen verouderingsverschijnselen. Zoals bij andere zoogdieren ontstaat er bij de mens na de ontwikkelingsfase, een trage afname van
een aantal lichaamsfuncties, die uiteindelijk zal leiden tot een verstoorde homeostase en een verminderde kans op
overleven. Deze veroudering komt bij de verschillende zoogdiersoorten in een wisselend tempo tot uiting, wat zich
vertaalt in een maximale levensduur, die eigen is aan elke soort (zie tabel 1).
Tabel 1 Geregistreerde maximale levensduur van zoogdieren
Soort
Maximale levensduur (jaren)
Mens
Olifant
Paard
Chimpansee
Gorilla
Rhesus aap
Kat
Hond
Eekhoorn
Zwarte rat
Huismuis
122
70
46
44
39
29
28
20
15
5
3
Het erg gevarieerd voorkomen van veroudering wijst erop dat het niet gaat om een universeel biologisch fenomeen,
maar dat het verouderingspatroon van een species eerder beschouwd moet worden als één van de talrijke kenmerken, waarvan de oorsprong zich bevindt in het genetisch materiaal.
2. Vroegtijdige verouderingssyndromen bij de mens
Er bestaan tientallen aangeboren, genetische afwijkingen die resulteren in het vroegtijdig optreden van veroudering. Drie klassieke voorbeelden zijn:
Progeria (Hutchinson-Gilford syndroom)
Progeria ontstaat door een zeldzame, dominante, de novo mutatie. Kinderen vertonen zeer vlug een extreem verouderd uitzicht, met sterk atrofische huid. Zij ontwikkelen typische ouderdomsziekten zoals hart- en vaatafwijkingen en
9
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
osteoporose en zij overlijden rond de leeftijd van 12 jaar.
Werner syndroom
Het Werner syndroom is een zeldzame, autosomale, recessieve genetische aandoening, die voornamelijk optreedt
bij consanguïniteit van de ouders. De oorzaak is een beschadiging van het gen voor een helicase, één van de
enzymen nodig voor DNA herstel. De vroegtijdige veroudering manifesteert zich bij de jonge volwassene onder vorm
van hart- en vaatziekten, type 2 diabetes, cataract en osteoporose. De patiënten overlijden meestal rond de leeftijd
van 40 jaar.
Down syndroom
Het Down syndroom berust op een trisomie-21. De gemiddelde levensverwachting is beperkt tot + 65 jaar. Rond de
leeftijd van 45 jaar ontstaat bijna steeds een vroegtijdige vorm van Alzheimer dementie. Om deze redenen wordt ook
deze aandoening beschouwd als een vorm van vroegtijdige veroudering.
Uit deze voorbeelden blijkt dat letsels op verschillende plaatsen in het genoom aanleiding kunnen geven tot het
ontstaan van vroegtijdige veroudering. Telkens gaat het om andere beelden, waarbij deelaspecten van veroudering
op de voorgrond staan. Deze vaststelling leidt tot het besluit dat veroudering een uiterst complex gebeuren is,
waarbij een groot aantal genen betrokken is.
3. Biologische aspecten van veroudering
3.1. Cellulaire veranderingen
In de weefsels ontstaan belangrijke veranderingen op cellulair niveau. Naargelang van het delingsvermogen van de
cellen treden verschillende fenomenen op de voorgrond.
Traag- of niet-delende cellen (neuronen, hartspiercellen) verminderen met toenemende leeftijd in aantal. Deze
afname is meer uitgesproken op sommige plaatsen, zoals in bepaalde hersenstreken. Vermits de cellen niet of
nauwelijks vervangen kunnen worden, zal hun verlies rechtstreeks gevolgen kunnen hebben op functioneel vlak. In
deze cellen ontstaat ook een toenemende opstapeling van lipofuscine. Deze accumulatie wordt toegeschreven aan
niet-elimineerbare eindproducten van het lipidenmetabolisme. Lipofuscine zou geen ongunstige effecten hebben
op de werking van de cel en wordt meestal beschouwd als een onschuldig bijproduct van het metabolisme.
Snel delende cellen (bv epitheel) of cellen met een groot regeneratievermogen (bv fibroblasten, hepatocyten)
blijken niet over een onbeperkte delingscapaciteit te beschikken. Bij maximale stimulatie in vitro van normale
somatische cellen vallen alle delingen na een zekere tijd stil. Cellen van oudere individuen vertonen een geringer
delingsvermogen, erop wijzend dat in de loop van het leven de delingscapaciteit partieel opgebruikt wordt. Dit
verklaart waarom wondheling op oudere leeftijd moeizamer verloopt. Er bestaat een verband tussen het delingsvermogen van cellen en de maximale levensduur van diersoorten (zie figuur 1). Dit was een belangrijk argument om
het afnemend delingsvermogen als een relevante manifestatie van veroudering te beschouwen.
Om een verklaring te kunnen geven van zowel het afsterven van weinig delende cellen als van het beperkt delingsvermogen werden verschillende theorieën ontwikkeld. Elk van de hier vermelde theorieën werd door observaties
ondersteund zodat men mag besluiten dat zij vermoedelijk alle bijdragen tot het verouderingsfenomeen. Deze
verschillende theorieën sluiten elkaar dus zeker niet uit, maar overlappen elkaar op sommige punten of vormen
aanvullingen.
3.1.1. Somatische mutatietheorie
Somatische mutaties zijn mutaties die, spontaan of onder invloed van mutagene factoren, optreden in somatische
cellen in de loop van het leven. Cellen bezitten verschillende DNA herstelmechanismen om fouten in het DNA te
corrigeren. Indien er problemen bestaan in deze DNA herstelmechanismen dan blijkt de gevoeligheid voor mutaties
toe te nemen. Dit is bv het geval voor Xeroderma pigmentosum, een aangeboren afwijking met een grote gevoeligheid voor DNA beschadiging door UV licht, met snelle huidveroudering en frequent optredende huidtumoren tot
gevolg.
10
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Er blijkt een verband te bestaan tussen de DNA herstelcapaciteit en de maximale levensduur van diersoorten (zie
figuur 2).
3.1.2. Vrije radicalen theorie
Vrije radicalen, zoals zuurstofatomen die een extra elektron dragen, zijn chemisch erg reactieve producten. Deze
vrije radicalen ontstaan als bijproducten van de oxidatieve energiewinning in de cel. Zij reageren brutaal met
willekeurige moleculen uit hun omgeving. Daardoor zou er een belangrijke beschadiging kunnen ontstaan. Deze
beschadiging kan ook het DNA treffen en op die manier leiden tot somatische mutaties. Cellen bezitten verdedigingsmechanismen tegen vrije radicalen, zoals catalase en superoxide dismutase. Wanneer men van deze beschermende enzymen extra kopieën inbouwt in het genoom van drosophila’s, dan blijkt hun overleving toe te nemen (zie
figuur 3).
Vitamine A, C en E hebben een anti-oxidatieve werking, zodat aan deze stoffen een beschermende werking tegen
vrije radicalen toegeschreven wordt. Enkele grote klinische studies konden dit effect echter niet aantonen. In deze
studies werd het optreden van tumoren (huid, colon, long) of van hart- en vaatziekten beschouwd als een parameter
voor veroudering. In de meeste gevallen bleek er ofwel geen effect te zijn of werd zelfs een ongunstige evolutie
vastgesteld. Zo bleek er onder rokers frequenter bronchuskanker te ontstaan wanneer zij supplementen vitamine A
innamen (zie figuur 4). Enkel in de preventie van hart- en vaatlijden zijn er beperkte aanwijzingen dat vitamine E
nuttig zou kunnen zijn.
Van melatonine is aangetoond dat het een anti-oxidatieve werking heeft. Tot nu toe zijn er echter geen overtuigende
aanwijzingen dat het product werkzaam is in de preventie van ouderdomsverschijnselen.
Calorieënrestrictie, waarbij gezorgd wordt voor een correct aanbod van essentiële voedingselementen, kan een
belangrijke verlenging geven van de maximale levensduur. Dit fenomeen werd goed gedocumenteerd voor uiteenlopende diersoorten, zoals drosophila en knaagdieren (zie figuur 5). Bij primaten zijn studies lopend, waarvan
intermediaire resultaten wijzen op het gunstige effect van deze interventie. Vergeleken met normaal gevoede dieren
zijn deze onder calorieënrestrictie magerder en hebben o.a. lagere waarden voor een aantal risicofactoren zoals
bloeddruk, glycemie, insulinemie en lipidemie. Voor de mens zijn geen gegevens beschikbaar. Men schrijft het effect
van calorieënrestrictie toe aan een efficiëntere energiewinning in de cel, waardoor er minder vrije radicalen zouden
ontstaan.
3.1.3. Fouten catastrofe theorie
De foutencatastrofe theorie gaat ervan uit dat de belasting die ontstaat in een cel door fouten in het metabole
apparaat te groot kan worden en aanleiding kan geven tot een ‘catastrofe’. Deze zal dan het afsterven van de cel tot
gevolg hebben. In normale omstandigheden is er op elk ogenblik inderdaad een basaal aantal fouten aanwezig in de
verschillende componenten van de cel. Om hieraan te verhelpen bestaan er mechanismen zoals de turn-over van
eiwitten of het DNA herstel. Wanneer de foutenlast door extra belasting de capaciteit van de herstelmechanismen
overschrijdt, kan de cel zich niet langer in stand houden. Indien de primaire fout zich in het DNA voordoet, kan dit
leiden tot een vicieuze cirkel, waarbinnen de foutenlast voortdurend toeneemt.
3.1.4. Telomeren theorie
De uiteinden van chromosomen zijn opgebouwd uit specifieke DNA sequenties die zich veelvuldig herhalen (zie
figuur 6). Dit deel van de DNA streng heeft geen coderingsfunctie, maar beschermt het chromosoom tegen beschadiging. Bij elke celdeling blijkt het telomeer te verkorten. Daarom meent men dat de verkorting van het telomeer een
telmechanisme is, waarmee het aantal delingen en dus ook de veroudering van de cel geteld wordt. Het inkorten van
de telomeren wordt beschouwd als een van de beschermingsmechanismen tegen maligne transformatie van cellen.
Kwaadaardige cellen blijken inderdaad geen inkorting te vertonen van hun telomeren. Dit is te verklaren doordat zij
telomerase bevatten, een enzym dat telomeren kan opbouwen. Ook in embryonale cellen is dit enzym aanwezig. In
normale somatische cellen verdwijnt telomerase na de geboorte.
3.2. Veranderingen in de extracellulaire matrix
Veranderingen in de extracellulaire matrix dragen in belangrijke mate bij tot de veroudering van de weefsels. Alle
verouderende weefselstructuren vertonen een grotere rigiditeit, wat zich uit door o.a. een verminderd uitzettingsvermogen van arteriën en een verminderde soepelheid van pezen en gewrichten. Pezen van oudere dieren kunnen
11
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
een grotere tractie ondergaan alvorens te breken. Dit fenomeen is vooral te verklaren door de vorming van ‘crosslinks’ die optreden in collageen en elastine. Deze cross-links ontstaan door de niet-enzymatische reactie van glucose met aminogroepen op eiwitten. Dit leidt tot de vorming van ‘advanced glycation end products’ (AGE), die op hun
beurt reageren met aminogroepen. Op die manier komen ongecontroleerde verbindingen tussen eiwitten tot stand.
Deze verbindingen zijn metabool inert, zodat zij met de tijd gaan accumuleren. Het zijn daarom de eiwitten met een
lage turn-over en een lange levensduur, zoals collageen en elastine, die het meest gevoelig zijn aan dit proces. Het
fenomeen is ook merkbaar op korter levende eiwitten, zoals hemoglobine, waar het aanleiding geeft tot het ontstaan van hemoglobine A1c. Diabetici zijn meer gevoelig aan AGE cross-linking, omwille van de hogere glycemie.
Diabetes wordt daarom beschouwd als een vroegtijdig verouderingssyndroom. Aminoguanidine blijkt bij proefdieren
de AGE cross-linking te kunnen beperken. Bij ratten blijkt daardoor de elasticiteit van de arteriën behouden te blijven.
Bij de mens zijn hierover nog onvoldoende gegevens beschikbaar.
4. De biologische betekenis van veroudering
De meest coherente verklaring voor het ontstaan van het verouderingsfenomeen ligt vermoedelijk in het concept
van de ‘pleiomorfe genen’. De evolutietheorie voorspelt dat de genetische kenmerken van de meest fitte individuen
de meeste kans hebben om overgedragen te worden. Vooral genen die bijdragen tot een succesvolle voortplanting
zullen geselecteerd worden. Sommige van deze genen kunnen evenwel laat in het leven ongunstige effecten geven,
op een ogenblik dat een volgende generatie zich reeds voortplant. Op die manier zouden ongunstige effecten
kunnen accumuleren na de voortplantingsfase en aanleiding geven tot het verouderingsfenomeen. Een voorbeeld
van ‘pleiomorfisme’ bij de mens is het effect van androgenen. Op jonge leeftijd leiden zij tot een sterker ontwikkeld
spierstelsel, wat gunstig kan zijn voor het overleven. Op latere leeftijd zijn androgenen echter ook verantwoordelijk
voor ongunstige effecten, o.a. op de prostaat en op de bloedvaten.
5. Besluit
Het verouderingsproces blijkt een uiterst complex biologisch fenomeen te zijn, dat zijn oorsprong vindt in de genetische structuur van het organisme. De kennis over de verschillende deelaspecten van veroudering is in een stroomversnelling gekomen. Theoretisch lijkt het denkbaar dat sommige verouderingsaspecten zich lenen voor een interventie. Alhoewel er aan verschillende producten een anti-verouderingseffect werd toegeschreven, is dit tot op
heden nooit overtuigend gedocumenteerd voor de mens. Eerder dan te willen ingrijpen op het verouderingsproces
zelf, is het aantrekkelijker om de morbiditeit op hoge leeftijd door middel van preventie zoveel mogelijk te vermijden.
Dit wordt besproken in het hoofdstuk ‘Preventie’.
12
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
figuur 1
mens
100
paard
Maximale levensduur (jaren)
Correlatie tussen
de maximale
levensduur van
species en het
delingsvermogen
van fibroblasten
vleermuis
konijn
10
wezel
kangoeroerat
rat
muis
10
100
Delingsvermogen fibroblasten (populatieverdubbelingen)
figuur 2
6-
Correlatie tussen DNA
herstel vermogen en
de maximale
levensduur van
species
mens
5gorilla
paard
relatief DNA herstel
4koe
konijn
3-
olifant
kat
hond
hamster
2-
1-
rat
spitsmuis
muis
01
2
3
Log - maximale levensduur (maanden)
13
Black Cyan Magenta Yellow
4
PFI75423_NL
figuur 3
Overlevingscurves van Drosophila :
controle (
);
extra kopieën van catalase en superoxide
dismutase (
,
,
)
100 -
overleving (%)
80 -
60 -
40 -
20 -
00
20
40
60
80
leeftijd (dagen)
figuur 4
incidentie van long kanker (%)
5-
4-
3-
2-
1-
00
2
4
jaren
Cumulatieve incidentie van longkanker bij
deelnemers met (
) en zonder (
) beta karoteen
14
Black Cyan Magenta Yellow
6
100
PFI75423_NL
figuur 5
100 90 80 -
overleving (%)
70 60 50 40 30 20 10 00
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
leeftijd (maanden)
Overlevingscurves van ratten, ad libitum gevoed (
) of onder calorieën restrictie (
)
figuur 6
De telomeren
beschermen de
uiteindes van
chromosomen
telomeren
chromosomen
15
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Laboratoriumwaarden
I. Verhaeverbeke, T. Mets
Begrip ‘normale waarden’ bemoeilijkt door
- onderliggend lijden
- medicatiegebruik
- fysiologische en fysiopathologische veranderingen
- slecht omschreven studiepopulaties
A. Inleiding
Het interpreteren van laboratoriumgegevens bij ouderen wordt bemoeilijkt door de multipele ziektetoestanden, het
frequente gebruik van geneesmiddelen en de toegenomen biologische variabiliteit die eigen is aan het verouderen.
Het onderscheid tussen leeftijdsafhankelijke en pathologische veranderingen is zeer moeilijk. Met toenemende
leeftijd gaan steeds meer mensen allerhande afwijkingen vertonen, waardoor zij vaak ook geneesmiddelen gaan
gebruiken. Ook als het gaat om ‘mineure’ aandoeningen (bv een schildkliernodule) en preventieve medicatie (bv
acetylsalicylzuur) kunnen deze personen niet meer echt als ‘normaal’ beschouwd worden. Het aantal strikt normale
personen in een oudere populatie vermindert aanzienlijk, zodat zij vanaf een zekere leeftijd zelfs de minderheid
zullen vormen. Normaliteit van laboratoriumwaarden voor ouderen is daarom moeilijk te definiëren. Laboratoriumresultaten van ouderen vergelijken met referentiewaarden die opgesteld werden voor jongere volwassenen kan
misleidend zijn. Sommige referentiewaarden, waaronder de leverenzymen, variëren bovendien volgens het laboratorium.
Er zijn zeer weinig vaststaande gegevens over laboratoriumnormen bij ouderen. In veel studies is de referentiepopulatie slecht omschreven of is zij onderhevig aan een selectiebias. Soms bestaan er controverses, zoals bv voor
de bloedbezinkingssnelheid. De gegevens in dit hoofdstuk zijn daarom slechts richtinggevend.
B. Bloedonderzoek
Courante testen
Tabel 1 Ongewijzigde normen
bemerking
Hematologie
Plaatjes
WBC
Neutrofielen
Eosinofielen
Monocyten
ionogram
Cl
Mg
enzymen
LDH
ALT
lipase
amylase
andere
cholesterol
totaal bilirubine
totaal proteïne
1
16
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
1
Cholesterol
Bij mannen stijgt de cholesterolemie van in de jeugd tot op middelbare leeftijd. Zij blijft constant in de 5de en 6de
decade. Volgens sommigen daalt zij opnieuw na de 6de decade, volgens anderen pas na de leeftijd van 90 jaar. Bij de
vrouw is er een stijging tot 70 - 80 jaar met daarna een stabilisatie. Het HDL-cholesterol neemt toe met de leeftijd en
daalt opnieuw licht bij de hoogbejaarden. Ook na de menopauze blijft het hoger bij vrouwen dan bij mannen. Bij
veroudering stijgt het LDL-cholesterol door de gedaalde oestrogeenspiegels, het verminderd metabolisme van LDLcholesterol en de slechtere glucosetolerantie.
Tabel 2 Gestegen normen
bemerking
hematologie
Bezinkingssnelheid
Fibrinogeen
d-dimeren
MCV
1
2
3
stijging:< 5%
ionogram
Kalium
4
enzymen
AST
Alkalische fosfatase 5
gGT
stijging: man 10%, vrouw 25-50%
stijging: man 10%, vrouw 40%
stijging: 60-80%
andere
Glucose
Creatinine
Ureum
Urinezuur
triglyceriden8
Ferritine
6
stijging: < 5%
stijging: < 25%
stijging: < 15%
stijging: < 25%
stijging: tot 100%
7
1
Bezinkingssnelheid
De bezinkingssnelheid wordt gebruikt om patiënten met acute of chronische inflammatie te evalueren. Over het
gebruik en de interpretatie van de bezinkingssnelheid bij ouderen bestaan veel tegenstrijdigheden. Hoewel 20 mm/
uur aanvaard wordt als de bovengrens van de normale waarde van de Westergren bezinkingssnelheid voor volwassenen, beweren veel auteurs dat waarden van 40-50 mm/uur normaal kunnen zijn bij ouderen. De bezinkingssnelheid
is echter afhankelijk van de hematocrietwaarde en van de proteïnemie. Zo stijgt de bezinkingssnelheid bij anemie.
In een populatie zonder anemie of hypoproteïnemie zou 20 mm/uur als de normale bovengrens beschouwd moeten
worden, onafhankelijk van de leeftijd van de patiënt. Bij de patiënt met anemie of verstoring van de serumproteïnes
is de interpretatie van de waarde van de bezinkingssnelheid bemoeilijkt.
Sommigen stellen de volgende formule voor om de bovenste normale waarde van de bezinkingssnelheid te verkrijgen:
- waarde bij de man = leeftijd / 2
- waarde bij de vrouw = (leeftijd + 10) / 2
2
Fibrinogeen
Hoewel de globulinefracties ongewijzigd blijven met de leeftijd, neemt het fibrinogeengehalte toe.
3
D-dimeren
Bij ouderen is de concentratie van d-dimeren praktisch steeds gestegen. De waarde kan oplopen bij ontstekingsprocessen. Bij negativiteit kan men longembolen uitsluiten, bij positiviteit kan men vaak geen conclusies trekken.
4
Kalium:
De kaliëmie heeft de neiging om licht (< 5%) te stijgen met de leeftijd. Het totale lichaamskalium daarentegen daalt
met de leeftijd. Sommige specifieke populaties vertonen frequenter kaliumproblemen (bv 30% van de
gehospitaliseerde geriatrische patiënten), die dan meestal toe te schrijven zijn aan pathologische situaties.
17
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
5
Alkalische fosfatase
De toename van het alkalische fosfatasegehalte in het serum wordt toegeschreven aan osteoporose en secundaire
hyperparathyroïdie; bij vrouwen is dit fenomeen meer uitgesproken vanwege de hormonale veranderingen na de
menopauze.
6
Glucose
De nuchtere glycemie stijgt met 1-2 mg/dl/decade. Postprandiale waarden (na 1-2 uur) stijgen met 4-10 mg/dl/
decade. Volgens de huidige normen kan men besluiten tot de diagnose van diabetes vanaf een nuchtere glycemie
> 126 mg/dl. Een O.G.T.T. kan bij bepaalde ouderen zinvol zijn om de diagnose van diabetes te stellen.
Het HbA1C gehalte wordt niet beïnvloed door de leeftijd.
7
Ureum
De uremie is geen goede maat voor de nierfunctie. De waarde is afhankelijk van het eiwitgehalte van de voeding en
van de aanwezigheid van digestief bloedverlies. Zij loopt ook op bij dehydratie, waarbij de creatininemie aanvankelijk normaal blijft.
8
Triglyceriden
De triglyceridemie stijgt van in de jeugd tot middelbare leeftijd.
Tabel 3 Gedaalde normen
bemerking
hemato
Hb
Hct
RBC
WBC
lymfocyten (vnl.T-)
1
1
1
1
Daling: 10-30%
Na
Ca
P
2
enzymen
CK
5
andere
albumine 6
Fe
IBC
paO2
pH
Daling: < 10%
ionogram
3
4
7
7
8
1
Hemoglobine (Hb), hematocriet (Hct), aantal rode (RBC) en witte bloedcellen (WBC)
Bij ouderen wordt in vele studies een geleidelijke Hb-daling vastgesteld vanaf de zesde decade met een snellere
daling boven de leeftijd van 70 jaar. Of dit echt afhankelijk is van de leeftijd is nog een onbeantwoorde vraag. IJzer-,
vitamine B-12- en foliumzuurdeficiënties worden frequent vastgesteld. Of die, in afwezigheid van ondervoeding,
door ziekte worden veroorzaakt of niet, is onduidelijk. Afname van de beenmergcellullariteit, van de hoeveelheid
hematopoïetisch actief weefsel en van de proliferatiecapaciteit van stamcellen worden beschreven. Subnormale
waarden voor het aantal witte bloedcellen (2.9-8.8 x 109/l) en plaatjes werden gevonden.Leeftijdsgebonden referentiewaarden zijn slechts van beperkt nut bij het onderzoek van de individuele patiënt.
De volgende normale waarden kunnen voorgesteld worden op 70 jaar: 11.9-15.9 g/dl voor vrouwen, 13-17g/dl voor
mannen.
Volgens de WHO-criteria spreekt men van anemie als het Hb-gehalte kleiner is dan 12 g/dl bij de vrouw en 13 g/dl bij
de man. Sommigen beweren dat 11.0 g/dl een aanvaardbare waarde is voor vrouwen boven de 80 jaar. Anderen
zeggen dat het hematocriet 95% van de waarde op jongere leeftijd mag bedragen.
18
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
2
Natrium
De referentiewaarden die voor jonge volwassenen worden gehanteerd, worden door de meesten ook bij ouderen
gebruikt (135-150 mEq/l). In een geriatrische eenheid vindt men echter bij 10-20% van de patiënten een hyponatriëmie.
Naast de klassieke oorzaken moet men ook denken aan pseudohyponatriëmie.
Pseudohyponatriëmie:
- hyperproteïnemie (ziekte van Waldenström, multipel myeloom)
- hyperlipidemie
- verminderde renale capaciteit om Na te behouden
- hyperglycemie
toename van serumosmolaliteit
dilutie + urinair Na-verlies
3
Calcium
De totale calcemie daalt licht met het verouderen (< 5%) door de verminderde albumine-binding en door een
verminderde renale omzetting van 25-hydroxyvitamine D in 1,25-dihydroxyvitamine D en de daarmee gepaard gaande
verminderde intestinale calciumabsorptie.
Het geïoniseerd calcium blijft ongeveer constant.
4
Fosfaat
Het fosfaat daalt met de leeftijd (tot 30%), vermoedelijk door een verminderde tubulaire reabsorptie vanwege de
hogere parathormoonwaarden in de oudere populatie.
5
Creatine kinase
De volgende vaststellingen werden gedaan:
- lichte stijging tussen 60 en 70 jaar
- lichte daling boven de 70 jaar, uitgesproken boven de 90 jaar
- uitgesproken daling van CK-MB boven de 70 jaar
Deze daling is te wijten aan een afname van de totale spiermassa, maar ook aan een afname van 40-60% van de CKactiviteit in het spierweefsel zelf.
6
Albumine
Hoewel de totale proteïnemie niet beïnvloed wordt door de leeftijd, verminderen de absolute en relatieve
albumineserumconcentraties wel. De albuminemie daalt met 0.085 g/dl/j.
7
IJzer
Vele ouderen hebben een hypo- of achloorhydrie, waardoor de absorptie van ijzer afneemt. Het serumijzergehalte
kan tot 50-75% van de waarde op jongere leeftijd bedragen. Ferritine is een betere parameter voor de ijzerstatus en
stijgt in functie van de leeftijd. Men spreekt doorgaans van een Fe-deficiëntie als het ferritine < 50 ug/l is.
8
Arteriële zuurstofdruk:
- paO2 = 100 mmHg - 0.3 x leeftijd in jaren
Minder courante testen:
Tabel 4 Ongewijzigde normen
bemerking
hormonen
adrenaline
cortisol
calcitonine
prolactine
1
19
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
1
Prolactine:
De prolactinemie is bij mannen licht gestegen, bij vrouwen licht gedaald met toenemende leeftijd.
Tabel 5 Gestegen normen
bemerking
hormonen
1
gastrine
insuline
C-peptide
parathormoon
FSH
LH
TSH
noradrenaline
ACTH
vasopressine
autoantilichamen
thyrogobuline AL
microsomale AL
parietaalcel AL
anti-gladde spier AL
anti-kern AL
reumafactor
immuunglobulinen
IgA,IgG
2
2
3
4
4
5
30-35%
1
Gastrine
15% van de 60-plussers hebben lichte tot matig gestegen waarden zonder klinische implicatie. Een hoge gastrinemie
is bij ouderen te wijten aan atrofie van de maagmucosa. Zeer hoge waarden wijzen doorgaans op een auto-immune
gastritis, vaak in het kader van een Biermer-ziekte.
2
Insuline en C-peptide
De toename van de insulinemie met de leeftijd (tot 40%) wordt toegeschreven aan een progressieve vermindering
van de sensitiviteit van de weefsels voor insuline. C-peptide-waarden gedragen zich gelijkaardig en kunnen tot 20%
stijgen.
3
Parathormoon
Vaak ziet men een belangrijke stijging van de parathormoonspiegel (tot 100%). Deze is meestal te wijten aan een te
lage spiegel van 25-hydroxyvitamine D en aan een leeftijdsafhankelijke afname van de omzetting tot 1,25dihydroxyvitamine D. Deze afwijkingen veroorzaken een verminderde calciumabsorptie met een milde secundaire
hyperparathyroïdie tot gevolg. Met toenemende leeftijd treedt er echter ook meer primaire hyperparathyroïdie op,
wat tot een moeilijke differentiaal diagnostiek kan leiden.
4
FSH, LH
Bij de vrouw stijgen de FSH- en LH-concentraties in de menopauze, ten gevolge van een verminderde negatieve
feedback van de ovariële steroïden op de gonadotropine-afgifte. Daardoor wordt er een meervoud van de
premenopausale waarden aangetroffen. Bij de man is op hoge leeftijd het LH gestegen door de lagere concentraties
testosteron, wat eveneens leidt tot een hogere secretie vanuit de hypofyse.
5
TSH
Bij oudere vrouwen ziet men een toegenomen incidentie van subklinische hypothyroïdie. Dit veroorzaakt een lichte
tot matige stijging van de TSH-waarde. Vaak ligt er een auto-immune thyroïditis aan de basis, die bij verdere evolutie
kan leiden naar manifeste hypothyroïdie. Gedaalde TSH-waarden zijn evenmin zeldzaam en wijzen dan op een
(subklinische) hyperthroïdie.
20
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
6
Autoantilichamen
Bij ouderen dient de aanwezigheid van autoantilichamen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden. Zij wijzen
meestal niet op een klinisch belangrijke onderliggende aandoening. Toch moeten ze niet altijd alleen aan de leeftijd
worden toegeschreven. Zo worden Intrinsic factor AL zelden gevonden in afwezigheid van een Biermeranemie.
Tabel 6 Gedaalde normen
bemerking
vitaminen, spoorelementen
hormonen
immuunglobulinen
vitamine B12
foliumzuur
25-OH vitamine D
zink
1
renine
angiotensine
aldosteron
testosteron
androsterone
androstenedione
oestrone, oestradiol
DHEA
progesteron
T3,T4
Groeihormoon
IGF-1
4
2
3
5
IgM
IgD
1
Vitamine B12
Lage vitamine B12-spiegels komen bij ouderen frequenter voor. Dit wordt o.a. toegeschreven aan de aanwezigheid
van atrofische gastritis. Alhoewel er meestal geen klinische tekens van deficiëntie zijn, kunnen tezamen subklinische
afwijkingen (metabolietenopstapeling) vastgesteld worden, die normaliseren bij het corrigeren van het vitamine
B12. Men kan een geïsoleerde, verlaagde vitamine B12-spiegel dus niet negeren, temeer daar de neurologische
manifestaties van hypovitaminose B12 soms geïsoleerd kunnen optreden, zonder hematologische afwijkingen, en
niet steeds reversibel zijn.
2
Foliumzuur
Foliumzuur bevindt zich in groenten en is warmtelabiel. In de maaltijden van ouderen is het foliumzuuraanbod vaak
kleiner; ook nemen zij meestal minder voedsel tot zich. Manifest foliumzuurtekort is frequent, vooral bij fragiele
ouderen.
3
25-OH vitamine D
Ouderen stellen zich meestal minder bloot aan zonlicht. De mogelijkheid om in de huid 25-OH vitamine D aan te
maken vanuit precursoren neemt daarenboven af met de leeftijd. Hypovitaminose D is zeer frequent boven de
leeftijd van 65 jaar.
4
Renine
Het plasmarenine daalt met 30-50% bij ouderen ondanks een normaal substraat voor renine. Een lage reninespiegel
bij ouderen heeft geen enkele diagnostische waarde bij evaluatie van arteriële hypertensie.
5
DHEA
De waarde van DHEA is maximaal bij de jongere volwassene en zakt nadien met 2% per jaar. Het nycthemeraal ritme
verdwijnt. Op de leeftijd van 80 jaar bedraagt de waarde 10-20% van die op 30 jaar. DHEA wordt beschouwd als een
goede parameter van het fysiologisch verouderen.
21
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
C. Urine
Over de normale ouderdomsveranderingen in de urine zijn weinig gegevens in de literatuur voorhanden.
Albuminurie wordt bij > 90-jarigen frequenter gevonden in de urine, zonder enige klinische implicatie.
Glucosurie is bij ouderen geen goed middel om diabetes vast te stellen, omdat de renale drempelwaarde voor
glucose toeneemt met de leeftijd en verschillend is naargelang van het individu.
D. Creatinine clearance
De nierfunctie neemt af met de leeftijd. De creatinine clearance vermindert met 8 ml/min/1.73m 2 per decade. De
uremie stijgt, zowel als de creatininemie. Deze laatste stijgt echter minder, omdat de spiermassa afneemt met de
leeftijd. Daardoor blijft de creatininemie in de regel binnen dezelfde grenzen als bij jongere volwassenen. De
creatininemie is dus niet geschikt om de nierfunctie in te schatten bij ouderen. Omdat het bepalen van een creatinine
clearance bij ouderen meestal erg moeizaam verloopt, voornamelijk vanwege de problemen met het verzamelen
van de urine, wordt gebruik gemaakt van een benaderende formule.
De Cockcroft en Gault-formule blijkt de meest betrouwbare te zijn en houdt rekening met de leeftijd (jaren), het
lichaamsgewicht (kg) en de creatininemie (mg/dl):
Creatinine clearance =
(140-leeftijd) x gewicht
72 x creatininemie
Gezien de spiermassa van vrouwen lager is, wordt voor hen het resultaat vermenigvuldigd met 0,85.
22
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Farmacologie
P. Nève
A. Stand van zaken
De normale veroudering wordt gekenmerkt door een reeks veranderingen die leiden tot een verminderde homeostase. De aanwezigheid van multipele aandoeningen met een gewijzigde semiologie is een specifiek kenmerk van
de geriatrische praktijk. Dat leidt tot polyfarmacie waarbij de neveneffecten zich opstapelen en ernstiger worden
wegens de verhoogde kwetsbaarheid van ouderen.
De snelle toename van het aantal ouderen in ons land vormt een significante uitdaging voor de gezondheidszorg en
meer bepaald voor het geneesmiddelengebruik (Tabel 1). Enkele jaren geleden al was in de Verenigde Staten 11%
van de bevolking ouder dan 65 en verantwoordelijk voor 27% van het gezondheidsbudget. In België is deze situatie
ongetwijfeld nog meer uitgesproken, vermits in 1990 14,1% van onze bevolking ouder was dan 65 en 22% van de
voorgeschreven geneesmiddelen gebruikte. Talrijke factoren beïnvloeden de reactie op en de dosering van geneesmiddelen bij ouderen. Aangezien gezonde ouderen al een verminderde homeostase hebben (figuur 1), kan men
gemakkelijk begrijpen dat een zieke oudere een nog meer uitgesproken verslechtering van cel- en orgaanfuncties
vertoont, die de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van geneesmiddelen beïnvloedt. De medische praktijk bij
geriatrische patiënten wordt immers gekenmerkt door 1) multipathologie; 2) een andere semiologie 3) polyfarmacie
ten gevolge van deze multipathologie. Het wekt dus geen verbazing dat bij geriatrische patiënten een grotere
blootstelling aan geneesmiddelen leidt tot een significant grotere incidentie van bijwerkingen (iatrogeniciteit).
Deze situatie wordt nog bemoeilijkt door de vaak slechte therapietrouw. Vijftig procent van de oudere patiënten
neemt zijn geneesmiddelen niet in zoals het hoort door vergetelheid en overdreven of verkeerd gebruik. Bepaalde
ziekten kunnen een gebrekkige therapietrouw nog in de hand werken.Het gaat hierbij vooral om chronische aandoeningen zoals arteriële hypertensie en tuberculose, waarbij de patiënt geen symptomatische verandering ondervindt
wanneer hij de medicatie niet neemt.
Een slechte communicatie (dikwijls wegens tijdsgebrek) tussen de patiënt en de arts draagt ook bij tot deze gebrekkige therapietrouw. De arts moet voldoende tijd uittrekken om de indicatie, het correcte gebruik van geneesmiddelen en hun mogelijke bijwerkingen te bespreken (Tabel 2).
Enkele relevante fysiologische veranderingen die bij het verouderen optreden zijn
- Toename van de vetmassa ten koste van de vetvrije massa
- Slechte tolerantie van plotse plasma-volumeschommelingen
- Verminderde gevoeligheid van de baroreceptoren: hoge frequentie van orthostatische hypotensie
- Verhoogde gevoeligheid van de osmoreceptoren: verhoogde frequentie van
hyponatriëmie door niet-aangepaste ADH (antidiuretisch hormoon)-secretie
- Gedaalde concentratie van het serumalbumine
23
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
B. Farmacokinetiek
- De absorptie vermindert over het algemeen.
- Het distributievolume is
- verhoogd voor vetoplosbare geneesmiddelen;
- verminderd voor wateroplosbare geneesmiddelen.
- Het metabolisme is
- gedaald voor geneesmiddelen gemetaboliseerd door fase I-reacties (cytochroom P450);
- ongewijzigd voor geneesmiddelen gemetaboliseerd door fase II-reacties (o.a. glucuronzuurconjugatie).
- De renale excretie vermindert met de leeftijd door afname van de glomerulaire filtratie en het verminderd
functioneren van de niertubuli.
Absorptie
Terwijl de maagaciditeit vermindert met de leeftijd, neemt de maagmotoriek daarentegen toe. Dat geldt niet voor de
darmmotoriek die vertraagt met daarbovenop een vermindering met 40% van de bloeddoorstroming ter hoogte van
de dunne darm. Het gevolg hiervan is dat voor bepaalde geneesmiddelen er een langere latentieperiode nodig is om
een maximale plasmaspiegel te bereiken. De invloed van een verminderde geneesmiddelenabsorptie kan bij ouderen gecompenseerd worden door andere farmacokinetische wijzigingen, zoals een verminderde klaring bij de ‘first
pass’ in de lever, die leidt tot een vertraagde excretie. Hoewel slechts een beperkt aantal studies gewijd is aan de
geneesmiddelenabsorptie bij ouderen, treedt er met de leeftijd een vermindering op van de absorptie van xylose,
galactose, calcium, thiamine en prazosine. De resorptie van levodopa is bij ouderen daarentegen verhoogd wegens
de vermindering van het decarboxylase in de maag.
Distributie
Een van de belangrijkste wijzigingen die tijdens het fysiologisch verouderingsproces bij de mens optreedt, is de
toename van de vetmassa ten koste van de vetvrije massa (figuur 2). Die toename wordt geïnduceerd door een
gedaalde hypofysaire secretie van groeihormoon in functie van de leeftijd, wat een weerslag heeft op de productie
van somatomedine of insulin growth factor (IGF) door de lever. Die verandering gaat samen met een vermindering
van de spiermassa ten voordele van de vetmassa en met een verlies van intracellulair water (figuur 3). Dat fenomeen
heeft farmacokinetisch als gevolg dat het distributievolume toeneemt voor vetoplosbare geneesmiddelen en afneemt voor wateroplosbare. Voor geneesmiddelen met een groter distributievolume kan de medicatie meer gespreid worden en moet de aanvangsdosis verhoogd worden. Naarmate het distributievolume van een geneesmiddel
echter afneemt met de leeftijd, moet dit geneesmiddel frequenter in gefractioneerde doses toegediend worden om
belangrijke schommelingen van de serumspiegels te vermijden. Bovendien moet de aanvangsdosis van dit product
ook lager zijn.
Het fenomeen is goed gekend door de anesthesisten voor halothaan: om bij ouderen een zelfde anesthesie in stand
te houden als bij jongeren, zal meer halothaan nodig zijn, en de oudere zal ook trager ontwaken. Door de toename
van de vetmassa wordt ook de latentietijd van de antidepressiva groter, van drie weken bij jonge volwassenen tot
zes weken bij ouderen.
Terwijl het totale lichaamswater vermindert met de leeftijd, blijven het bloed- en plasmavolume en de samenstelling
van de elektrolyten in het plasma ongewijzigd. Het verschil in elektrolyten tussen het intracellulair en het extracellulair compartiment verandert niet met de leeftijd. Het wordt in stand gehouden door energieafhankelijke pompen, die
actief zijn ter hoogte van de plasmacelmembranen.
Schommelingen van het plasmavolume worden echter veel minder goed getolereerd door ouderen wegens een
verminderde gevoeligheid van de baroreceptoren. Dat verlies van gevoeligheid, samen met de verminderde elasticiteit van de arteriën, verzwakt de cardiovasculaire reflexen bij ouderen in geval van acute waterdepletie. Door de
lagere hartfrequentie en een vermindering van het aantal bèta-adrenerge receptoren kan het hartdebiet van een
oudere met een plasmavolumedepletie niet meer op peil gehouden worden. Het wekt dus geen verbazing dat
waterdepletie, geïnduceerd door diuretica of een gastro-intestinale aandoening dan ook vaker ernstige effecten
24
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
heeft bij oudere patiënten.
De omgekeerde situatie wordt eveneens slecht getolereerd. Elke acute toename van het plasmavolume kan leiden
tot linker hartdecompensatie zelfs met uitgesproken longoedeem omwille van de vermindering van de compliance
van de ventrikels en de verhoogde perifere vaatweerstand.
De verminderde gevoeligheid van de baro-receptoren is medeverantwoordelijk voor de hoge frequentie van
orthostatische hypotensie bij ouderen behandeld met diuretica, psychofarmaca of vasodilatatoren. Hoewel de
baroreceptoren minder gevoelig worden met de leeftijd, neemt de gevoeligheid van de osmoreceptoren toe (figuur
4). Dat betekent dat wanneer de serum-osmolaliteit stijgt, de afscheiding van vasopressine en ADH groter zal zijn
naarmate de patiënt ouder is. Dat verklaart gedeeltelijk waarom hyponatriëmie en het syndroom van niet-aangepaste ADH-secretie zo frequent is op deze leeftijd (Tabel 4). Hyponatriëmie kan zich uiten met aspecifieke tekens,
zoals depressie, verwardheid, lethargie, anorexia en spierzwakte. Elke vorm van stress, zoals chirurgie, koorts of
acute virale ziekten, kan een hyponatriëmie uitlokken in afwezigheid van gekende etiologische factoren zoals
bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie of overdreven gebruik van diuretica.
Hoewel het totale plasmaproteïnegehalte niet beïnvloed wordt door de leeftijd, verminderen de absolute en relatieve albumineconcentraties wel. Die hypoalbuminemie verklaart mee de grotere neiging van ouderen om oedeem
te ontwikkelen in geval van immobilisatie. Door een lagere eiwitbinding verhoogt eveneens de vrije actieve fractie
van geneesmiddelen die in het serum aan albumine gebonden zijn. Dat geldt vooral voor de salicylaten, fenylbutazone,
coumarines, de anti-epileptica (fenytoïne, e.a.) en tolbutamide (Tabel 5).
Het 1-α glycoproteïne verdient ook onze aandacht. De plasmaconcentratie van dit ‘acute-fase’ proteïne stijgt met de
leeftijd, zelfs al is er geen ontsteking. Dit 1-α glycoproteïne is een belangrijk bindingsproteïne voor een groot aantal
lipofiele producten, zoals chloorpromazine, propranolol, disopyramide, erytromycine, imipramine en lidocaïne. Hoewel de globulinefracties ongewijzigd blijven met de leeftijd, neemt het fibrinogeengehalte toe, evenwel zonder
invloed op de bloedstolling. Dat verklaart de soms hogere bezinking op latere leeftijd.
Metabolisme
Wanneer een geneesmiddel de algemene circulatie bereikt, wordt het geïnactiveerd door twee belangrijke mechanismen. Het wordt onveranderd uitgescheiden door glomerulaire filtratie en/of tubulaire secretie, of het wordt door
de lever gemetaboliseerd tot een metaboliet, die op zijn beurt met de gal of de urine wordt uitgescheiden. Sommige
geneesmiddelen worden door enzymen van de maagdarmwand en van de lever voor een deel gemetaboliseerd
waardoor, na perorale inname, klinisch significante hoeveelheden geneesmiddel de algemene circulatie niet kunnen bereiken. Dat fenomeen wordt ‘first pass effect’ genoemd. Het betreft vooral de zeer lipofiele geneesmiddelen
(propranolol, lidocaïne,...). Het ‘first pass effect’ vermindert als gevolg van een daling van de leverdoorbloeding met
40 tot 45% na 65 jaar.
De metabolisatie van geneesmiddelen geschiedt in de lever op twee manieren:
• door fase I-reacties, zoals o.a. oxydatie, hydroxylatie, methylatie, gemedieerd door het enzym cytochroom P45O;
• door fase II-reacties, zoals de glucuronzuurconjugatie.
Met de leeftijd verminderen vooral de fase I-reacties, hetgeen belangrijke gevolgen heeft voor stoffen die vooral
door de lever geklaard worden, zoals amitriptyline, lidocaïne en propranolol. Geneesmiddelen die het hepatisch isoenzym P450 inhiberen, kunnen de plasmaspiegels van andere producten gevaarlijk opdrijven: dat is bijvoorbeeld
het geval voor de tricyclische antidepressiva, de neuroleptica en de anxiolytica. Reden te meer om essentieel te
kiezen voor geneesmiddelen die het P450-enzym niet inhiberen: bv sertraline in plaats van fluoxetine in het geval
van niet-tricyclische antidepressiva. De fase II-reacties blijven daarentegen onveranderd met de leeftijd. Het is om
die reden aangewezen benzodiazepinen voor te schrijven die een glucuronzuurconjugatie ondergaan zoals
temazepam, oxazepam en lorazepam (Tabel 6). De veroudering zou ook de microsomale enzymatische inductie door
tabak opheffen.
25
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Renale excretie
De renale excretie van een geneesmiddel speelt een belangrijke rol in de regels die moeten gevolgd worden bij het
voorschrijven van medicatie (fysiologische involutie van de nierfunctie). De nier is het orgaan dat tijdens het
verouderingsproces het meest in functie inboet. Met de leeftijd ontstaat er een progressief verlies van nierweefsel.
Het gewicht valt terug van 250 gr bij de jonge volwassene tot 180 gr op 80-jarige leeftijd. Dat verlies van nierweefsel
gebeurt vooral ten koste van de nierschors. Het totale aantal glomeruli neemt af en het aantal sclerotische of
gehyaliniseerde glomeruli neemt toe van 1,5% tussen 30 en 50-jarige leeftijd tot 30% na de leeftijd van 80 jaar. De
nierdoorbloeding vermindert met ongeveer 10% per decennium, en daalt van 600 ml/min bij de jonge volwassene tot
300 ml/min bij gezonde personen ouder dan 80 jaar.
Het gevolg van die leeftijdsgebonden wijzigingen is een progressieve vermindering van de glomerulaire filtratie. De
creatinineklaring, die stabiel blijft tot de leeftijd van 45 jaar, vermindert lineair met 8,0 ml/min/1,73m2 per decennium. Toch behoudt een oudere een normaal serumcreatinine door een vermindering van de creatinineproductie als
gevolg van een gedaalde spiermassa. De tegenstelling tussen de ongewijzigde serumcreatininespiegel en de
verminderde creatinineklaring heeft tot gevolg dat de dosering van geneesmiddelen die via de nieren worden
uitgescheiden bij ouderen op basis van de creatinineklaring moet aangepast worden, en niet op basis van de
serumcreatininespiegel.
De bepaling van de creatinineklaring vergt een nauwkeurige urinecollectie. Dat is bij oudere patiënten moeilijk te
realiseren. Om die reden berekent men meestal de creatinineklaring met de formule van Cockcroft en Gault:
creatinineklaring in
ml
/
min
=
(140-leeftijd) x gewicht in kg
72 x serumcreatinine in mg/dl
voor vrouwen moet het resultaat met 0,85 vermenigvuldigd worden
Naast de creatinineklaring neemt ook de functie van de niertubuli af met de leeftijd met ongeveer 7% per decennium.
Terwijl de Na- en K-concentraties en de plasma pH niet wijzigen met de leeftijd, verminderen de aanpassingsmechanismen die deze parameters en het extracellulair vochtvolume in stand moeten houden. Bij een zoutarme
voeding is het gecumuleerde Na-deficit verhoogd bij ouderen, vooraleer de renale excretie gelijk wordt aan de
inname. Die gestoorde homeostase predisponeert zowel voor water- en ionendepletie als voor retentie. De toediening
van natriumrijke radiografische contrastmiddelen of van geneesmiddelen die natriumretentie induceren, zoals
fenylbutazone en indomethacine, is potentieel gevaarlijk. De expansie van het extracellulair vochtvolume kan
hartdecompensatie veroorzaken.
Verder is bij ouderen de grootste voorzichtigheid geboden met radiologische onderzoeken waarbij jodiumhoudende
contrastmiddelen gebruikt worden (urografieën, CT-scan van de hersenen, enz.) De niertubuli zijn op deze leeftijd
bijzonder gevoelig voor die contrastmiddelen, om het even of ze geïoniseerd zijn met een hoge osmolaliteit of niet
geïoniseerd met een lage osmolaliteit. Sommige geneesmiddelen vereisen meer aandacht dan andere. Ze zijn
opgenomen in Tabel 7. Medicamenteuze monitoring is hier noodzakelijk.
De plasmareninespiegel is op hoge leeftijd met 30 tot 50% verminderd, ondanks een normaal substraat voor renine.
Daaruit volgt dat een lagere reninespiegel geen enkele diagnostische waarde heeft bij de evaluatie van arteriële
hypertensie in deze leeftijdsgroep.
Door de afname van de nierfunctie met de leeftijd is er ook een tragere hydroxylatie van vitamine D naar zijn actieve
eindmetaboliet, 1,25-hydroxycholecalciferol. Dat draagt bij tot de ontwikkeling van het ‘seniele’ type 2-osteoporose
met secundaire hyperparathyreoïdie (figuur 5).
26
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
C. Farmacodynamiek
De farmacodynamiek werd nog maar weinig onderzocht en zal zich in de komende jaren aanzienlijk ontwikkelen. Het
is een moeilijk onderwerp. Het is namelijk niet steeds gemakkelijk om uit te maken in welke mate de veel grotere
gevoeligheid voor bepaalde geneesmiddelen (anticoagulantia, bètablokkers, psychofarmaca…) toe te schrijven is
aan respectievelijk veranderingen in de farmacokinetiek of de farmacodynamiek. Het blijkt in ieder geval vast te
staan dat de fysiologische veroudering gepaard gaat met een vermindering van de bèta-adrenerge receptoren,
hetgeen van belang is voor de werkzaamheid van zowel agonisten als antagonisten.
D. Meer specifiek geriatrische farmacologische problemen
Anticholinergica
Mogelijke anticholinerge symptomen
Oorzakelijke geneesmiddelen
droge mond
belladonna-alkaloïden
constipatie
tricyclische antidepressiva
wazig zicht
antipsychotica
tachycardie
antihistaminica
hyperthermie
anti-aritmica
flushing
urineretentie
visuele hallucinaties
agitatie
slaperigheid
coma
Ouderen zijn bijzonder gevoelig voor de anticholinerge invloed van geneesmiddelen, hetgeen kan leiden tot een
brede waaier van symptomen: droge mond, constipatie, wazig zicht, tachycardie, hyperthermie, flushing, urineretentie, verwardheid, visuele hallucinaties, agitatie, slaperigheid en zelfs coma. De geneesmiddelen die er het
vaakst de oorzaak van zijn, zijn belladonna-alkaloïden, tricyclische antidepressiva, antipsychotica, antihistaminica,
en bepaalde anti-aritmica, waaronder vooral disopyramide.
Psychofarmaca
Nadelen van de psychofarmaca:
- Min of meer uitgesproken sedatieve werking
- Variabel cardiodepressief effect:
- orthostatische hypotensie
- valpartijen
- Anticholinerge invloed
- Parkinsonsyndromen (bij antipsychotica, vooral neuroleptica)
Ze worden op grote schaal gebruikt in de geriatrische praktijk. In de Verenigde Staten schat men de prevalentie van
geestesziekten bij personen ouder dan 65 jaar op 15-25%. In verzorgingstehuizen loopt dat soms op tot 94%. Drie
grote groepen van geneesmiddelen zijn psychoactief: de anxiolytica, de antidepressiva en de antipsychotica. De
talrijke geneesmiddelen behorend tot die drie grote groepen kunnen in wisselende mate bijwerkingen veroorzaken,
die gemedieerd worden door drie mechanismen:
- rechtstreekse werking op de hersenen, waarvan de reservecapaciteit afneemt met de leeftijd. Al die
geneesmiddelen veroorzaken een min of meer uitgesproken sedatie. Het antidopamine-effect primeert bij
de neuroleptica (die soms gebruikt worden als hypnotica);
- rechtstreekse cardiovasculaire effecten, die kunnen leiden tot orthostatische hypotensie en valpartijen;
- anticholinerge effecten.
27
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Naast hun effectiviteit worden geneesmiddelen geselecteerd op basis van hun tolerantie. Steeds moet gekozen
worden voor de producten met de minste nevenwerkingen, zowel direct als indirect.
Een groot aantal motorische en cognitieve functiestoornissen persisteert enige tijd na het gebruik van psychoactieve
geneesmiddelen. De invloed op psychometrische tests is van langere duur dan de halfwaardetijd van het geneesmiddel in het plasma doet vermoeden. Het gevolg daarvan is dat de meeste van deze geneesmiddelen gecontraindiceerd zijn bij dementie en verwante beelden (figuur 6). Indien men toch genoodzaakt is die geneesmiddelen te
gebruiken, mag men ze slechts gedurende een korte tijd geven en in een zo laag mogelijke dosis.
a) Anxiolytica
Tot de anxiolytica behoren de barbituraten en de benzodiazepinen. De barbituraten zouden niet meer voorgeschreven mogen worden wegens hun frequent paradoxaal effect en hun toxische invloed op de hersenen.
De benzodiazepinen stimuleren de inhiberende werking van gamma-aminoboterzuur (GABA) op de formatio reticularis.
Zij hebben daardoor een sedatieve en hypnotische werking waarvoor ouderen gevoeliger zijn dan jonge volwassenen. Ze zijn nuttig gedurende korte perioden, om de normale waak/slaapcyclus te herstellen. In die gevallen moet
men kiezen voor benzodiazepinen met een korte werkingsduur en die gemetaboliseerd worden via fase I-reacties
ter hoogte van de lever. Benzodiazepinen die uitsluitend gemetaboliseerd worden door glucuronzuurconjugatie ter
hoogte van de lever zijn temazepam, oxazepam en lorazepam. Het dient vermeld dat de benzodiazepinen hun
anxiolytische doeltreffendheid na drie weken verliezen en dat de angsttoestanden aan het einde van de behandeling opnieuw kunnen opduiken.
Stopzetting van de behandeling met benzodiazepinen veroorzaakt frequent moeilijkheden; dat kan gepaard gaan
met acute verwardheid. De anxiolytica verschillend van de benzodiazepinen, bijvoorbeeld zopiclone, zijn veelbelovend in die zin dat die substanties beter het fysiologische slaappatroon zouden respecteren, zonder tachyfylaxie te
veroorzaken. Deze geneesmiddelen, die de slaap zogezegd slechts gedurende een korte periode induceren, hebben bij oudere personen toch nog een hypnotische werkingsduur van 7 uur.
b) Antidepressiva
Antidepressiva worden frequent voorgeschreven in de geriatrische praktijk wegens de hoge incidentie van depressies op hogere leeftijd en het (foutief ) gebruik van die middelen als sedativum. Een depressie is gekenmerkt door
een vermindering van de serotonine- en noradrenalineproductie in de hersenen, en door een verhoogde productie
van het mono-amine-oxydase.
De antidepressiva blokkeren in verschillende mate de presynaptische heropname van noradrenaline en serotonine
ter hoogte van de hersenen. Ze blokkeren ook de muscarine- en histaminereceptoren, hetgeen hun ongewenste
effecten verklaart: onder andere overdreven sedatie, beven, vooral in het begin van de behandeling, verlaging van
de convulsiedrempel en geleidingsstoornissen. Al die bijwerkingen zijn typisch voor de tricyclische antidepressiva
(Tabel 8).
Andere antidepressiva hebben een zeker succes gekend. Mianserine, een tetracyclisch antidepressivum, heeft
geen hypotensieve noch anticholinerge werking, verhoogt de vrijmaking van noradrenaline via een antagonisme
van de presynaptische alfa2-receptoren, maar heeft een sedatieve werking. Trazodone, nochtans chemisch totaal
verschillend, werkt op dezelfde manier als mianserine. Het kan eventueel gebruikt worden als slaapmiddel bij
slapeloze demente patiënten.
Recentere antidepressiva zoals de SSRI (Selectieve Serotonine Reuptake Inhibitoren) zijn even doeltreffend als de
triclyclische antidepressiva en hebben geen anticholinerge effecten. Voorbeelden zijn: fluoxetine, sertraline en
citalopram.
Recenter nog zijn de NSRI (Noradrenaline Serotonine Reuptake Inhibitoren), waaronder venlafaxine. Deze producten
beweren nog efficiënter te zijn dan de SRI zonder anticholinerg effect. Er zijn ook specifiek Noradrenaline Reuptake
28
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Inhibitoren (NRI) zoals reboxetine, dat echter nog niet op een groot aantal ouderen is getest en dus voorzichtig moet
worden gebruikt.
Lithium, dat zeer doeltreffend is bij manisch-depressieve patiënten, is wellicht geen eerste-keuzegeneesmiddel bij
depressieve ouderen, al was het maar omdat de nierklaring afneemt met de leeftijd. Bovendien is de concomitante
toediening van diuretica volledig gecontra-indiceerd wegens het risico voor fatale natriumdepletie. Ook ontstaat er
frequent interferentie met de schildklierfunctie. Hetzelfde voorbehoud kan men maken voor de mono-amine-oxydaseinhibitoren (MAOI), waarvan de interacties met tyraminebevattend voedsel hypertensieaanvallen veroorzaken. Het
nieuwe moclobemide zou deze nadelen niet hebben. Er is echter geen aangepaste posologie voor ouderen en het
product zou slapeloosheid kunnen veroorzaken.
c) Antipsychotica
De hersenactiviteit wordt gedeeltelijk gecontroleerd door de neurotransmitter dopamine. In psychotische toestanden wordt een overdreven hoeveelheid dopamine vrijgemaakt, die een hyperactiviteit van de hersencellen teweegbrengt, waardoor het gedrag gestoord wordt. Door zich te binden met de dopaminerge receptoren in de hersenen,
verminderen de neuroleptica de overdracht van zenuwsignalen en helpen ze de overdreven effecten van dopamine
te verminderen.
Door hun inhiberende werking op dopamine veroorzaken ze echter een onevenwicht tussen het dopaminerge en het
cholinerge systeem, dat kan leiden tot een Parkinsonsyndroom. Aangezien die geneesmiddelen ook de werking van
noradrenaline blokkeren, kunnen ze orthostatische hypotensie en sedatie induceren. Ze hebben alle in mindere of
meerdere mate anticholinerge effecten.
Hoe selectiever de antidopaminerge invloed is, hoe minder anticholinerge, sedatieve en cardiovasculaire effecten
een antipsychoticum over het algemeen teweegbrengt. Helaas is dan de incidentie van extrapiramidale reacties
meer uitgesproken (Tabel 9). Wegens hun vetoplosbaarheid verloopt de eliminatie van de neuroleptica zeer traag na
stopzetting van de behandeling.
De ongewenste invloeden van de neuroleptica zijn eveneens zeer gevarieerd. Door hun anticholinerge werking
kunnen ze oorzaak zijn van droge mond, urineretentie, constipatie en wazig zicht, vooral bij glaucoompatiënten.
Door hun rechtstreekse werking op het centraal zenuwstelsel kunnen ze slaperigheid en sedatie veroorzaken. Ze
kunnen paradoxaal een atropinepsychose induceren, met agitatie, verwardheid en hallucinaties, die verkeerdelijk
tot het verhogen van de dosis kan leiden. Ze verlagen ook de convulsiedrempel.
Naast het Parkinsonsyndroom, dat vooral optreedt bij vrouwen ouder dan 70 jaar en binnen de eerste twaalf weken
van de behandeling, kunnen de neuroleptica, door hun werking op de extrapiramidale banen, verantwoordelijk zijn
voor:
- acute dystonie: zeldzaam bij de oudere, in het begin van de behandeling;
- akathisie, vooral bij vrouwen na een week behandeling;
- na enkele maanden behandeling, tardieve dyskinesie, vooral bij vrouwen, zeer ernstig want onomkeerbaar.
De andere ongewenste effecten van de neuroleptica zijn cardiovasculaire effecten, huidreacties, agranulocytose,
maligne hyperthermie, levertoxiciteit, enz.
Risperidon is een atypisch, recent ontwikkeld antipsychoticum met niet alleen een bindingsaffiniteit voor dopaminerge
receptoren maar ook voor serotonerge receptoren doch zonder affiniteit voor cholinerge receptoren. Het zou slechts
lichte extrapiramidale effecten hebben. De posologie moet wegens de nierklaring aan de leeftijd worden aangepast.
Gezien de talrijke nadelen inherent aan de neuroleptica mag men deze middelen slechts voorschrijven na rijp
beraad, en indien mogelijk slechts voor beperkte perioden, des te meer omdat de voorschrijver vaak geconfronteerd
wordt met eisen van de patiënten zelf.
29
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
E. Besluit
Oudere patiënten worden vaak behandeld met geneesmiddelen. Het voorschrift moet weldoordacht zijn en de vooren nadelen moeten tegenover elkaar afgewogen worden omdat de frequente multipathologie gemakkelijk leidt tot
inname van meerdere geneesmiddelen, terwijl de homeostase alleen al door het verouderingsproces reeds verminderd is. De moderne therapeutica zijn zeer actief. De dosering ervan moet aangepast worden en men moet rekening
houden met een therapietrouw die vaak te wensen overlaat.
Indien een geneesmiddel noodzakelijk blijkt, moet de arts zich ervan vergewissen dat de patiënt of zijn verzorger de
werking ervan begrijpt, weet hoe het in te nemen en welke de te verwachten bijwerkingen zijn. De instructies
verklaren en ze met de patiënt overlopen, indien mogelijk in het bijzijn van een familielid, voorkomt heel wat
doseringsfouten.
De volgende regels van de Wereldgezondheidsorganisatie zouden moeten in acht genomen worden bij het
voorschrijven van geneesmiddelen aan oudere patiënten.
Is er een geneesmiddel nodig? Is de diagnose juist en volledig? Is er geen ander alternatief dan het voorschrijven van een
geneesmiddel?
Schrijf geen nutteloze geneesmiddelen voor: ze kunnen belangrijke nadelen vertonen.
Denk na over de dosering. Is het geneesmiddel aangepast aan de huidige lever- en nierfunctie?
Denk aan de vorm van het geneesmiddel: tablet, suppositorium, siroop, injectie?
Weet dat elk nieuw symptoom veroorzaakt kan zijn door een bijwerking van het geneesmiddel of, zeldzamer, door de
stopzetting ervan. Behandel slechts bij uitzondering een bijwerking van een geneesmiddel met een ander geneesmiddel.
Wees steeds bedacht op interacties met geneesmiddelen die de patiënt neemt zonder dat te vermelden (bijvoorbeeld
geneesmiddelen die door vrienden worden gegeven).
Vermijd combinatiegeneesmiddelen.
Wanneer u een geneesmiddel toevoegt aan de behandeling, tracht dan een ander geneesmiddel te schrappen.
Tracht de therapietrouw van de patiënt te evalueren, door bijvoorbeeld de resterende tabletten te tellen.
Weet dat stoppen van een geneesmiddel even belangrijk is als het voorschrijven van een nieuw product.
De integratie van multipele fysiologische, pathologische, sociologische en economische gegevens is van doorslaggevend
belang in de geriatrische praktijk.
30
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Tabel 1 Meest gebruikte geneesmiddelen bij ambulante ouderen
Guttman (1977) (Washington DC)
n = 447
• niet-voorgeschreven geneesmiddelen
• cardiovasculaire geneesmiddelen
• sedativa-hypnotica
• antiartritica
• ‘gastro-intestinale’ farmaca
69%
61%
17%
12%
11%
Freeman (1977) (Southampton UK)
n = 941
• cardiovasculaire geneesmiddelen
• analgetica
• psychofarmaca
• metabool actieve farmaca
• antibiotica
• respiratoire farmaca
• ‘gastro-intestinale’ farmaca
26%
17%
16%
14%
9%
8%
5%
• analgetica
• niet-voorgeschreven geneesmiddelen
• cardiovasculaire farmaca
• laxantia
• antacida
• anxiolytica
67%
40%
34%
31%
26%
22%
Chien et Coll. (1979) (Albany, New York)
n = 244
Tabel 2 Geneesmiddelen die frequent bij ouderen bijwerkingen veroorzaken
Geneesmiddel
Bijwerking
Benzodiazepinen
Sedatie, verwardheid
Ataxie
NSAID
Ulcus
Vochtretentie
Toxische hepatitis
Opiaten
Sedatie, verwardheid
Constipatie
Anticholinergica
Glaucoom, urineretentie
Anti-aritmica
Lidocaïne
Disopyramide
Verwardheid
Urineretentie
Majeure tranquillizers
Maligne hyperthermie
Tardieve dyskinesieën*
Verwardheid, sedatie
Diuretica
Dehydratie, hyponatriëmie
Koolhydraatintolerantie
Orthostatische hypotensie
Isoniazide
Hepatitis
Aminoglycosiden
Nier- en gehoorbeschadiging
*Die reacties zijn ook frequent bij jongeren.
31
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Tabel 3 Leeftijdsgebonden fysiologische wijzigingen die een effect hebben op de farmacokinetiek
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Toename van de pH van de maag
Daling van de maaglediging
Daling van de splanchnische bloedstroom
Vermindering van de gastro-intestinale motiliteit
Verdunning en reductie van het absorptieoppervlak
Vermindering van de totale lichaamsomvang
Relatieve toename van het totale lichaamsvet
Vermindering van de metabool actieve weefsels
Vermindering van het totale lichaamswater
Vermindering van het plasma-albumine
Lichte en variabele toename van orosomucoïd
Vermindering van de levermassa
Redistributie van de regionale bloedstroom afkomstig van lever en nieren
Vermindering van de activiteit van de microsomale leverenzymen
Vermindering van de glomerulaire filtratie
Vermindering van de functie van de niertubuli
Tabel 4 Geneesmiddelen die in staat zijn een niet-aangepaste ADH-secretie uit te lokken
Paracetamol
Amitriptyline
Aspirine
Barbituraten
Carbamazepine
Chloorpropamide
Clofibraat
Cyclofosfamide
Flufenazine
Haloperidol
Narcotica
Ocytocine
Vasopressine
Vincristine
32
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Tabel 5 Invloed van de leeftijd op de eiwitbinding van geneesmiddelen
a
a) Kleinere eiwitbinding
Acetazolamide
Carbenoxolone
Ceftriazone
Clobazam
Diazepam
Fenylbutazone
Fenytoïne
Lorazepam
Naproxen
Salicylzuur
Tolbutamide
Theofylline
Valproïnezuur
Warfarine
b) Grotere eiwitbinding
Chloorpromazine a
Disopyramide a
Lidocaïne a
Propranolol a
c) Ongewijzigde eiwitbinding
Amitriptyline
Atropine
Atenolol
Cafeïne
Chloorthalidone
Desmethyldiazepam
Fenolbarbiton
Furosemide
Ibuprofen
Imipramine a
Maprotiline
Midazolam
Oxazepam
Penicilline G
Pethidine (Mepiridine)
Piroxicam
Quinidine a
Sulfadiazine
Vancomycine
a
substantiële binding aan orosomucoïd
Tabel 6 Leeftijdsgebonden wijzigingen in de klaring van benzodiazepinen
Diazepam
Chloordiazepoxide
Lorazepam
Oxazepam
Nitrazepam
Temazepam
Metabolisatie (fase I reactie)
Metabolisatie (fase II reactie)
Verminderde klaring
Verminderde klaring
-
Ongewijzigd
Ongewijzigd
Ongewijzigd
Ongewijzigd
33
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Tabel 7 Geneesmiddelen die een doseringsaanpassing vereisen in geval van nierinsufficiëntie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Digoxine
Aciclovir
Methotrexaat
Vancomycine
Procaïnamide
Ethambutol
De meeste penicillinen
Aminoglycosiden
Cimetidine
Trimethoprim-sulfamethoxazoIe
Pentamidine
Lithium
De meeste cefalosporinen
Tabel 8 Bijwerkingen van antidepressiva
Anticholinerge invloed
Sedatieve invloed
Veel
Amitriptyline
Doxepine
Doxepine
Amitriptyline
Imipramine
Matig
Nortriptyline
Maprotiline
Maprotiline
Imipramime
Nortriptyline
Weinig
Desipramine
Trazodone
Trazodone
Desipramine
34
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Tabel 9 Bijwerkingen van antipsychotica
Sedatieve invloed
Extrapyramidale invloed
Veel
Chloorpromazine
Haloperidol
Matig
Acetofenazine
Chloorpromazine
Acetofenazine
Weinig
Haloperidol
Thioridazine
Figuur 1 Overleving van patiënten in functie van de totale verbrande lichaamsoppervlakte (in %) en de leeftijd
(Naar Feller e.a., N-Engl.J.Med.13, met de welwillende toestemming van de uitgever)
100
5-34 jaar (n=5.520)
2-4, 35-49 jaar (n=3.254)
90
0-1, 50-59 jaar (n=2.275)
60-74 jaar (n=601)
80
75-100 jaar (n=233)
n=11883
70
Overleving (%)
60
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Totale verbrande lichaamsoppervlakte (%)
35
Black Cyan Magenta Yellow
80
90
100
PFI75423_NL
Figuur 2
Effect van de leeftijd op de lichaamssamenstelling. Noteer het groter vetpercentage en de vermindering van het
lichaamswater op de leeftijd van 70 jaar. Dat laatste weerspiegelt de leeftijdsgebonden vermindering van de
vetvrije lichaamsmassa.(Naar Shock e.a., 1964)
100
Bot
14%
30%
Water
80
Lichaamssamenstelling (%)
Cellulaire massa
Vet
60
61%
53%
19%
12%
6%
5%
40
20
0
25 jaar
70 jaar
Figuur 3 Leeftijdsgebonden hormonale wijzigingen in de hersenen
Somatostatine
GH
Somatomedine
Norepinefrine
Gn RH
FSHLH
Vetvrije lichaamsmassa
36
Black Cyan Magenta Yellow
Dopamine
Prolactine
PFI75423_NL
Figuur 4
AVP-concentratie (% aanvangswaarde)
Verband tussen de serumosmolaliteit en de AVP (arginine vasopressine)-concentratie bij jongeren (gemiddelde leeftijd: 35
jaar) en ouderen (gemiddelde leeftijd: 67 jaar) na intraveneuze toediening van 3% NaCl (0,1 ml/kg/min) in een tijdsspanne
van twee uur. De DAVP/Dosmolaliteit-verhouding bepaalt de gevoeligheid van de osmoreceptor; de hellingsverschillen van
de curven wijzen op een verhoogde gevoeligheid van de osmoreceptor bij ouderen
(Naar Helderman JH, Vestal RE, Rowe JW, e.a., The response of arginine vasopressine to intravenous ethanol and hypertonic
saline in man: The impact of aging. J Gerontol 33-39, 1978 (Met welwillende toestemming))
Ouderen r = 0.956
p< .001
Jongeren r = 0.993
p< .001
290
292
294
296
298
300
302
304
306
serumosmolaliteit (mOsm/kg)
Figuur 5 ‘Seniele’ type II-osteoporose
Naar Riggs BL, Melton LJ III en Wahner HW (1983): Heterogeneity of involutional osteoporosis: Evidence for two distinct
osteoporosis syndromes. In: Clinical disorders of Bone and Mineral Metabolism. Proceedings of the Frances and Anthony
D’Anna Memorial Symposium. Detroit, MI, May 9-13, 1983, edited by B Frame and JT Potts Jr., International Congress Series
N° 617. Excerpta Medica. Amsterdam, pp. 337-341 (Met welwillende toestemming)
Veroudering
25-OH-D 1a-hydroxylase-activiteit
Botvorming (cellulair niveau)
1,25(OH)2D-productie
Calciumabsorptie
Secundaire hyperparathyroïdie
Botverlies
37
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Figuur 6
Totaal aantal fouten gemaakt in een psychomotorische test door oude en jonge leeftijdsgroepen na inname van nitrazepam
(10 mg) en placebo (Naar Castleden e.a., 1977 (Met welwillende toestemming)
400
Oud
Jong
Nitrazepam
Aantal gemaakte fouten
300
200
Placebo
100
Nitrazepam
Placebo
0
0
12
36
Aantal uren na de toediening van 10 mg nitrazepam
38
Black Cyan Magenta Yellow
60
PFI75423_NL
Preventie in de geriatrie
T. Mets
• De basis van veroudering bevindt zich in de genetische structuur van het organisme en is
daardoor onbeïnvloedbaar. Boven op dit proces ontstaat een bijkomende, secundaire
veroudering, die als vermijdbaar te beschouwen is.
• Door in te spelen op omgevingsfactoren en levenswijze kunnen ‘ouderdomsziekten’
grotendeels vermeden of onderdrukt worden. Daardoor ontstaat een ‘optimale’ veroudering.
Meer mensen zouden zo in een behoorlijke conditie een hoge leeftijd kunnen bereiken.
A. Primair en secundair verouderingsproces
Zoals besproken in hoofdstuk 1 is veroudering een volledig endogeen biologisch proces, dat een genetische basis
heeft. Als dusdanig is het niet beïnvloedbaar van buitenaf. Dit fundamentele proces noemt men primaire veroudering
ring.
Het is echter duidelijk dat de levensverwachting mee bepaald wordt door exogene factoren en levensgewoonten.
Die zullen met het verloop van de tijd een – veelal ongunstig – effect kunnen hebben op het organisme. Meest in het
oog springend zijn de factoren die tussenkomen in hart- en vaatziekten. Roken, vetrijke voeding, onvoldoende
beweging e.a. hebben een duidelijk ongunstige invloed en liggen vaak aan de basis van bepaalde ziekten. Deze
ziekten horen echter niet obligaat bij het verouderingsproces. Hun voorkomen neemt toe met de tijd, waardoor het
onderscheid met het feitelijke verouderingsproces niet onmiddellijk voor de hand ligt. In ontwikkelingslanden bv,
met andere levensgewoonten, zijn hart- en vaatziekten vaak zeldzaam. Vandaar dat naast het fundamentele
verouderingsproces een tweede, secundaire veroudering onderscheiden dient te worden. Die is – in tegenstelling
tot primaire veroudering – grotendeels te voorkomen.
Het is door de beïnvloeding van het secundair verouderingsproces dat de gemiddelde levensverwachting in de
voorbije decennia voortdurend gestegen is. Omdat het primair verouderingsproces onbeïnvloedbaar is, bleef de
maximale levensduur echter ongewijzigd. Door verder in te werken op het secundair verouderingsproces, vnl. door
vroege preventie, kan de gemiddelde levensverwachting nog verbeteren tot wat als een optimale veroudering
bestempeld kan worden (figuur 1).
Preventieve geneeskunde werkt in op het secundair verouderingsproces. Wanneer alle ongunstige externe factoren
zouden wegvallen, verkrijgt men het ‘ideale verouderen’ (figuur 2).
Zeer hoge leeftijden worden bij dieren die in het wild leven slechts zelden aangetroffen. Dit illustreert dat moeilijkheden en problemen die te wijten zijn aan fysieke achteruitgang slechts opgevangen kunnen worden binnen de
context van een maatschappelijke structuur. Bij de bespreking van de ouderdomsproblemen nemen daarom de
sociale aspecten een uiterst belangrijke plaats in.
B. Preventieve acties op jongere leeftijd
De meeste preventieve acties zijn algemeen goed gekend (tabel 1). Het is de toepassing evenwel die vaak moeilijk
is. Nochtans blijkt overvloedig uit vele, goed gedocumenteerde studies dat preventie mogelijk is en een duidelijk
effect heeft. Ook epidemiologische studies wijzen uit dat het mogelijk is gewoonten van de bevolking gunstig te
39
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
beïnvloeden. Zo is het gebruik van verzadigd vet in de westerse landen duidelijk afgenomen.
C. Preventieve acties op oudere leeftijd
De hoger vermelde preventieve maatregelen blijven ook voor ouderen gelden. Het is echter duidelijk dat minder nut
zal te verwachten zijn, wanneer zij pas op hogere leeftijd gestart worden. Wanneer men bv pas op 70-jarige leeftijd
met een vetarm dieet begint, zal er reeds een langdurig ongunstig effect op de bloedvaten geweest zijn.
Anderzijds vertonen ouderen specifieke problemen, die op jongere leeftijd meestal niet aanwezig waren. Daarom
dient de aandacht op het gebied van preventie naar bijzondere punten uit te gaan.
Beweging
De vermindering van de spierkracht op hogere leeftijd is niet alleen – en vermoedelijk niet hoofdzakelijk – aan
involutie van het spierstelsel te wijten. In de eerste plaats lijkt een afname van de activiteit, met een begeleidende
‘disuse’ atrofie, verantwoordelijk. Hetzelfde kan gezegd worden voor het uithoudingsvermogen. Training wordt
daarom met toenemende leeftijd alleen maar belangrijker. Dat de trainbaarheid van het lichaam op hogere leeftijd
bewaard blijft, werd overvloedig bewezen. Het is daarom aangewezen ouderen zoveel mogelijk te stimuleren om
deel te nemen aan aangepaste trainingsprogramma’s. Die hoeven niet ingewikkeld te zijn. Intensief wandelen (liefst
minstens 3 maal per week gedurende 1/2 uur) is reeds voldoende.
Sociaal isolement
Met toenemende leeftijd geraken meer mensen sociaal geïsoleerd. Door enerzijds de hogere levensverwachting
van de vrouw (in België + 82 jaar, t.o.v. + 75 jaar voor de man) en anderzijds haar meestal jongere leeftijd bij het
huwelijk, ziet men dat veel oudere vrouwen weduwe zijn (tabel 2). Dat brengt voor velen onder hen een verhoogd
isolement met eenzaamheidsproblematiek met zich mee. Er kan ook een duidelijke sociaal-economische achteruitgang met statusverlies optreden. Vaak kan de huisarts dergelijke patiënten helpen met raadgevingen en gerichte
verwijzingen.
Voedingsdeficiënties
Ouderen vertonen zeer gemakkelijk voedingsdeficiënties. Hun voedselinname is vaak beperkt. Redenen hiervoor
zijn o.a. de reeds vermelde activiteitsafname, de afname van de hoeveelheid actief metaboliserend weefsel (‘lean
body mass’), de verminderde reuk- en smaakgewaarwording en het frequent voorkomend isolement. Vaak ontstaan
op die manier tekorten in essentiële stoffen, zoals mineralen (bv calcium) en vitamines (bv foliumzuur). Omdat er
weinig blootstelling is aan zonlicht, treedt gemakkelijk een hypovitaminose D op. Bijzondere aandacht is vooral
vereist voor ouderen die zwak zijn en in instellingen verblijven.
Preventie van vallen
Met toenemende leeftijd treden meer valpartijen op. Die zijn nochtans – tot op zekere hoogte – te voorkomen. De
problematiek is echter uiterst ingewikkeld. Naast de strikt medische (of intrinsieke) aspecten dient ook aandacht
besteed te worden aan de omgevings- (of extrinsieke) factoren (tabel 3). Door de nodige aandacht te schenken aan
de situatie in en rondom het huis kunnen extrinsieke risicofactoren geëlimineerd worden. De huisarts heeft hierbij
een belangrijke rol, omdat hij vaak patiënten kan overtuigen initiatieven te nemen.
Vaccinatie (tabel 4)
Bij het begin van de herfstperiode is toediening van een griepvaccin aangewezen. Vanwege de voortdurende
verandering van het type influenzavirus is een jaarlijkse hervaccinatie nodig. Met vaccinatie tegen pneumokokken
bestaat nog relatief weinig ervaring. Op dit ogenblik is zij zeker aan te raden voor zwakke ouderen die in instellingen
verblijven. Vermoedelijk is echter ook een systematische vaccinatie van alle ouderen aangewezen. Dit vaccin biedt
een bescherming gedurende een 5-tal jaren. Bij ouderen kan deze periode korter zijn en zich beperken tot een 3-tal
jaren. In die periode mag geen hervaccinatie uitgevoerd worden wegens het gevaar op allergische reactie. De kans
40
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
op tetanus is hoger bij ouderen en de evolutie is zeer ongunstig. Daarom wordt best het klassieke vaccinatieschema
nauwlettend gevolgd.
Roken
Hoewel er een zekere controverse bestaat over de wenselijkheid om een oudere persoon te laten stoppen met
roken, blijkt toch dat er op fysiek vlak een duidelijke winst te verwachten valt. Vooral inspanningsdyspnoe en
bronchitisklachten zouden afnemen. Ook de kans op pneumonie zou verminderen.
Alcohol
Zoals ook voor jongeren geldt, zou licht tot zelfs matig alcoholgebruik niet ongunstig zijn. Er dient evenwel onderstreept te worden dat overdadig alcoholgebruik op hogere leeftijd frequent voorkomt. De arts dient dus zeker
voorzichtig te zijn met zijn raadgevingen.
D. Screening en case finding
Algemene preventie (bv het aanraden van meer lichaamsbeweging) tracht een gehele bevolking te bereiken via een
algemeen geldende regel. Dit is verschillend van ‘screening’ (bv het opsporen van hypercholesterolemie), waarbij
men tracht op het spoor te komen van een afwijking of pathologie, zodat specifiek een bepaalde persoon met een
(preventieve) behandeling kan starten. Met ‘case finding’ bedoelt men het opsporen van een symptomatische
aandoening die nog niet gerapporteerd werd. Omdat een hele reeks afwijkingen frequenter wordt met de leeftijd,
dient voor ouderen – meer dan voor jongeren – bijzondere aandacht geschonken te worden aan screening en case
finding.
Hierbij moet men voor ogen houden dat screening en case finding enkel zin hebben als hieraan een bepaalde
beslissing tot al dan niet behandelen gekoppeld kan worden. Daarenboven moet aangetoond zijn dat de behandeling een voordeel biedt. Omdat de behandelingsmogelijkheden en de prognose in de geriatrie erg kunnen verschillen van die bij de jongere volwassenen kunnen richtlijnen niet zonder meer overgenomen worden. Vaak ontbreken
ook de nodige studies bij oudere populaties. Hieronder volgt een samenvatting van de meest gangbare houdingen.
Opsporen van maligniteit
Prostaatkanker
De literatuur over prostaatkanker is niet eensluidend. Enerzijds worden meer prostaatcarcinomen gedetecteerd dan
vroeger, maar anderzijds is de mortaliteit ervan, ondanks de agressievere behandeling, niet afgenomen. Daarenboven wordt bij autopsie een veel groter aantal prostaatcarcinomen (tot 30% of meer van alle mannen) gevonden, dan
klinisch gediagnosticeerd werd. Dat wijst erop dat de vroegtijdig, door screening opgespoorde carcinomen vermoedelijk niet steeds tot klinische problemen leiden. De beste houding is regelmatig (jaarlijks) een rectaal toucher uit te
voeren. Veralgemeend PSA bepalen (te weinig specifiek) of een transrectale echografie uitvoeren (te omslachtig) is
niet aan te raden als screening.
Cervixkanker
Cervixcarcinoom heeft een lange incubatietijd. Het ontstaat uit precancereuse letsels, die meestal beginnen op
relatief jonge leeftijd. Is een cervixuitstrijkje op de leeftijd van 60 jaar negatief, dan is verdere screening niet meer
aangeraden. Werd een oudere vrouw echter nooit voordien gescreend, dan is een uitstrijkje toch aangewezen.
Borstkanker
De kans op borstkanker neemt met de leeftijd voortdurend toe en de tumor blijft meestal sterk maligne. De behandeling bij de oudere vrouw is niet verschillend. Daarom blijft het nuttig regelmatig te screenen. Regelmatige borstpalpatie
en tweejaarlijkse mammografie blijven aangewezen. Ook boven de leeftijd van 70 jaar is het nut hiervan aangetoond.
41
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Colonkanker
Colonkanker neemt eveneens sterk in frequentie toe met de leeftijd. Er bestaat geen echt bevredigende
screeningsstrategie. Jaarlijks fecaal bloedverlies opsporen wordt aangeraden. Het is echter eerder omslachtig en
weinig sensitief en specifiek. Indien het onderzoek positief uitvalt dient het in principe gevolgd te worden door een
colonoscopie. Die zal echter slechts in +10% van de gevallen positief blijken te zijn, zodat de grote meerderheid van
de patiënten dit onderzoek onnodig zullen ondergaan. Het voorstel om 3-jaarlijks een routinecolonoscopie te verrichten lijkt zeker voor hoogbejaarden moeilijk realiseerbaar. Tot op heden is hiervan trouwens voor ouderen geen
voordeel wat betreft overleving aangetoond. Een jaarlijks rectaal onderzoek (dat evenwel slechts een minderheid
van de tumoren kan aantonen) is wel aangeraden.
Hypertensie
Ook op hogere leeftijd blijft het nuttig hypertensie op te sporen. De kans op cardiovasculaire complicaties houdt dan
vooral verband met de systolische bloeddruk (of polsdruk), minder met de diastolische. Ook bij normotensieve
ouderen neemt de frequentie van cardiovasculaire complicaties sterk toe. Dit verklaart waarom het te verwachten
gunstig effect van de behandeling verkleint. Zeker bij hoogbejaarden dient zeer voorzichtig gestart te worden met
een anti-hypertensieve behandeling en is bijzondere aandacht vereist voor de frequente complicaties ervan. Deze
mogelijke bijwerkingen (o.a. orthostatisme, cerebrale hypoperfusie, ionenstoornissen, verslechterende nierfunctie...)
dienen systematisch opgespoord te worden.
Hyperlipidemie
Er is onvoldoende aangetoond dat het nuttig is om symptoomvrije hoogbejaarden te screenen voor hyperlipidemie.
De leeftijd tot waarop de opsporing van hyperlipidemie wenselijk is, ligt niet vast. Boven 75 jaar lijkt een systematische screening minder opportuun.
Diabetes
Ouderen vertonen vaak een zekere graad van ‘glucose-intolerantie’. Deze is minstens gedeeltelijk te wijten aan
overgewicht en/of afnemende spieractiviteit. Het onderscheid tussen glucose-intolerantie en diabetes is niet steeds
eenvoudig. Het lijdt echter geen twijfel dat het tot op zeer hoge leeftijd nuttig blijft een manifeste diabetes op te
sporen.
Sensorische problemen
Het is aan te raden regelmatig zowel een oftalmologisch (cataract, glaucoom, maculaire degeneratie) als een ORL
onderzoek (presbyacousis, oorstoppen) te doen.
Fragiliteit
Ouderen vormen duidelijk een zeer heterogene groep. Sommigen zijn zeer valide en vertonen in vergelijking met
jongeren een nauwelijks verhoogd risico op problemen. Anderen echter zijn ‘broos’ en hebben daardoor een duidelijk groter risico dan de gemiddelde oudere. Een klein bijkomend probleem kan voldoende zijn om hun gevoelig
evenwicht te verstoren, waardoor zij in een volledig afhankelijke situatie terechtkomen. Het is belangrijk om de
fragiele ouderen te kunnen herkennen. In tabel 5 worden de belangrijkste kenmerken van ‘fragiliteit’ samengevat.
Elke oudere die één of meerdere van deze kenmerken vertoont dient als een risicopersoon beschouwd te worden en
verdient nauwgezette supervisie.
Niet-ingevulde zorgbehoefte
Vaak zal een oudere persoon zich enkel in de thuissituatie kunnen handhaven dankzij hulp van buitenaf. Die hulp
komt in de eerste plaats vanuit de mantelzorg (familie, buren, vrienden) en slechts in mindere mate vanuit de
professionele zorg. In sommige gevallen blijkt echter dat de zorgverlening onvoldoende is of slecht georganiseerd
wordt, waardoor er zorghiaten ontstaan. Wanneer die niet tijdig herkend en opgevuld worden, kan het verder verblijf
in de thuissituatie in het gedrang komen, waardoor vaak een plaatsing nodig is. De huisarts heeft hierin een
belangrijke taak, omdat hij de zorgbehoefte kan herkennen en mee kan helpen bij de organisatie van een aangepaste zorgverlening. Werken met een ‘zorgenplan’ kan hierbij helpen.
42
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
Medicatie
Waar nodig dient – in overeenstemming met de strikte indicaties – het gebruik van preventieve medicatie overwogen
te worden. O.a. acetyl-salicylzuur, p.o.anticoagulantia, calcium en vitamines zullen voor veel ouderen aangewezen
zijn. Wanneer ook nog curatieve behandeling nodig is, zal echter vaak een keuze gemaakt moeten worden, om
polyfarmacie te vermijden. Daarbij dienen zoveel mogelijk geneesmiddelen met ‘twijfelachtig nut’ vermeden te
worden.
Specifieke preventie in rusthuizen en RVT
Tuberculose
Met toenemende leeftijd komt tuberculose vaker voor. Specifiek in rusthuizen dient men hierop bedacht te zijn,
omdat de concentratie van fragiele bewoners zeer vlug een uitbreiding van de besmetting naar anderen kan doen
ontstaan.
Decubitus ulcus
Het is de taak van de behandelende huisarts om mee in te staan voor de preventie van decubitus ulcus. Dat vereist
een bijzondere aandacht van het verzorgend personeel, waarbij de minder mobiele patiënt voortdurend geholpen
wordt om met wisselhouding en hulpmiddelen (matrassen en kussens) druknecrose te voorkomen. Om de ouderen
met een vergroot risico te herkennen werden schalen ontworpen (cf. annex: Norton-schaal).
E. De notie van secundaire en tertiaire preventie
Bij ouderen, meer dan bij jongeren, zal in veel gevallen primaire preventie (d.i. preventie vóór het optreden van de
ziekte) niet mogelijk zijn. Vaak zullen inderdaad ziekte en symptomen reeds aanwezig zijn op het ogenblik dat men
verdere (secundaire) preventie overweegt. In andere gevallen kan, ondanks goede preventie, op hogere leeftijd toch
een aandoening ontstaan. Is er bv reeds een val met een fractuur geweest, dan kan men echter nog steeds preventief werken om een nieuwe val te voorkomen. Kan men echter ook het vallen niet voorkomen, dan blijft het zinnig om
de gevolgen ervan te beperken. Dat noemt men dan tertiaire preventie. Aan een oudere leren hoe hij best handelt om
na een val rechtop te komen is daarvan een voorbeeld.
43
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
figuur 1
Overlevingscurve voor mannen
100
1969/70
optimale curve
1946/49
80
1988/89
Percentage overleving
1928/32
60
1880/90
40
20
België 1880-1990
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
leeftijd
figuur 2
Primair en secundair verouderingsproces
"normaal"
verouderen
PRIMAIR
VEROUDERINGSPROCES
(GENETISCH)
optimaal
verouderen
ideaal
verouderen
44
Black Cyan Magenta Yellow
SECUNDAIR
VEROUDERINGSPROCES
(UITWENDIGE FACTOREN,
LEVENSGEWOONTEN)
PFI75423_NL
tabel 1
Nuttige preventies op jongere leeftijd
Beïnvloeding van primaire veroudering
• onmogelijk
Beïnvloeding van secundaire veroudering
• dieet: -vetten
-calcium
-vezels
-zout
-suiker
• roken: stop
• alcohol: beperken
• lichamelijke activiteit
• geluidsoverbelasting
• U.V.-licht: beperken
tabel 2
De verdeling van de 60-jarigen en ouder in Belgie naar geslacht en burgerlijke staat op 1 januari 1990
Burgerlijke
staat
Mannen
N
%
Vrouwen
N
%
Totaal
N
%
Ongehuwd
57.905
6,8
90.208
7,6
148.113
7,3
Gehuwd
642.262
76,0
534.745
45,1
1.177.007
57,9
In weduwstaat
120.261
14,2
525.172
44,2
645.433
31,8
Uit de echt
25.071
3,0
36.604
3,1
61.675
3,0
Totaal
845.499
100
1.186.729
100
2.032.228
100
45
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
tabel 3
Preventie van vallen
Intrinsieke factoren
Risicofactor
Interventie
Verminderde perceptie
(zicht, gehoor)
• onderzoek en behandeling
• aanpassing omgeving
Evenwichtsproblemen
• onderzoek en behandeling
• aanpassing medicatie
• habitueringsoefeningen
Dementie
• evaluatie
• mobiliseren
• aanpassing omgeving
Bewegingsstelsel
• evaluatie
• gangreëducatie
• spierversterkende oefeningen
• stok of rollator
• aanpassing omgeving
Voetproblemen (callus, ...)
• pedicure
• schoeisel
Hypotensie
• aanpassing medicatie
• elastische kousen
• oefeningen
Medicatie (sedativa,
antidepressiva
antihypertensiva, ...)
• aanpassing
Extrinsieke factoren
Plaats
Interventie
Algemeen
• verlichting
(voldoende, geen verblinding, nachtlampjes)
• matten
(antislip onder matten, geen plooien of opgekrulde hoeken)
• vloeren
(antislipwas, geen snoeren of voorwerpen)
• trappen
(voldoende verlichting met schakelaars boven en onder, markering vanbovenste
en onderste trede, kwaliteit leuningen, grootte van treden; geen voorwerpen)
Keuken
• geen voorwerpen buiten reikwijdte
• stevige stoelen en tafel
Badkamer en WC
• steunen naast bad en toilet,
• antislipmat in en naast bad of douche
• douchestoel
• verhoogde WC-zit
• geen deurslot
Tuin en toegang
• effen paden en grasveld
• verlichting
• opruimen van voorwerpen, bladeren of ijs
Schoeisel
• stevig en sluitend
• niet-glijdende en niet-stremmende zolen
• lage hielen
46
Black Cyan Magenta Yellow
PFI75423_NL
tabel 4
Vaccinatieschema
Indicatie
Frequentie/doelgroep
Griep
alle 65+ jaarlijks
Pneumokokken
65+ met risico, 3- tot 5-jaarlijks
Tetanus
10-jaarlijks
tabel 5
Belangrijkste kenmerken van de “fragiele oudere”
•
Hoogbejaard (> 85 jaar)
•
Hospitalisatie in het laatste jaar
•
Overlijden van de partner in de voorbije 2 jaar
•
Alleen wonen
•
Belangrijke ziekten
•
Lichamelijk gehandicapt
•
Blind
•
Polyfarmacie
•
Het huis niet kunnen verlaten
•
Herhaaldelijk vallen
•
Financieel zwak
47
Black Cyan Magenta Yellow