Glucocorticoid receptor polymorphisms in major

Stress en depressie:
neurobiologische basis
Prof. dr. Stephan Claes
UPC K.U. Leuven
Campus Leuven
België
Stress en depressie:
neurobiologische basis
• Stress, de biologische stressrespons en
depressie
• Genen, stressgevoeligheid en depressie
• Van in de moederschoot …
• Trauma en stressgevoeligheid
• Stress voor volwassenen
Wat is stress?
Hans Selye (1907 - 1982):
“Stress is the
nonspecific response of
the body to any
demand, whether it is
caused by, or results in,
pleasant or unpleasant
conditions.”
INTEGRATED STRESS RESPONSES
Cortical Processing
of
Sensory Inputs
Response
Required?
No
Yes
ANS Epi / N-Epi HPA and Vasopressin Axis Thyroxine Axis
Benarroch et al. Clinical Autonomic Disorders 3th
edition
0
20 s
1-2 min
Hours
Days
Time
R. Allen et al. Human Stress: It's nature and
control (Minneapolis MN, Burgess, 1983)
De HPA as
-
Glucocorticoid
receptor
Depressie en stress
• Acute stress, zoals verliessituaties of belangrijke tegenslagen. Dergelijke
gebeurtenissen leiden tot een sterke verhoging van de kans op het
optreden van depressie (1)
• Daarnaast is chronische stress belangrijk bij het uitlokken van de
aandoening (2). Chronische milde stress leidt bij muizen tot een aantal
biologische veranderingen en gedragsfenomenen die min of meer
vergelijkbaar zijn met symptomen van MDD bij de mens (3).
• Fysiek of seksueel misbruik vroeg in het leven (4). 20% van de vrouwen
die zijn blootgesteld aan seksueel misbruik als kind lijden aan
psychiatrische problemen als volwassene, met depressieve klachten als
meest voorkomende probleem, in vergelijking met 6,3% van de vrouwen
zonder misbruikervaringen.
1. Kendler, K. S., Karkowski, L. M., & Prescott, C. A. (1999). Causal relationship between stressful life events and the onset of major
depression. American Journal of Psychiatry, 156, 837-841.
2. Tennant, C. (2002). Life events, stress and depression: a review of recent findings. Australian and New Zealand journal of psychiatry,
36, 173-182.
3. Grippo, A. J., Beltz, T. G., & Johnson, A. K. (2003). Behavioral and cardiovascular changes in the chronic mild stress model of
depression. Physiology & behavior, 78, 703-710.
4. Mullen, P. E. et al. 1988. Impact of sexual and physical abuse on women’s mental health. Lancet 1: 841–845.
Stress, HPA en depressie
• MDD patiënten vertonen
verhoogde cortisol secretie in
bloed en urine (1, 2)
• CRH in CSV is verhoogd (3, 4)
• Depressieve suïcideslachtoffers
tonen een verhoogd CRH in locus
coeruleus en raphe nuclei (5)
• Negatieve feedback werkt minder
goed bij MDD patiënten (DST, DexCRH test) (6)
1. Sachar EJ et al. Arch Gen Psychiatry 1970; 23: 289-98; 2. Gold PW et al. Biol Psychiatry 2002; 52: 381-5; 3.
Gold PW et al. Mol Psychiatry 2002; 7: 254-75; 4. Nemeroff CB et al. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 577-9.; 5.
Austin MC et al. Mol Psychiatry 2003; 8: 324-32.; 6. Zobel AW et al . Am J Psychiatry 1999: 156: 949-51.
De HPA as en depressie
-
Glucocorticoid
receptor
Stress en depressie:
neurobiologische basis
• Stress, de biologische stressrespons en
depressie
• Genen, stressgevoeligheid en depressie
• Van in de moederschoot …
• Trauma en stressgevoeligheid
• Stress voor volwassenen
De glucocorticoïd receptor (GR)
• Negatieve feedback bij sterke cortisolsecretie:
vooral via GR
• In vitro and in vivo studies tonen een verlaagde
sensitiviteit van GR bij depressieve patiënten (1)
• GR mRNA expressie en activiteit nemen toe na
behandeling met antidepressiva(2, 3)
1.
2.
3.
Pariante CM. Stress 7: 209-19, 2004.
Pariante CM & Miller AH Biol. Psychiatry 49: 391-404, 2001.
Carvalho et al. Neuropsychopharamcology , Mar 26. [Epub ahead of print], 2008
GR transgene diermodellen
• GR +/- muizen (1)
– verminderde negatieve feedback regulatie
– Verhoogd “depressief gedrag”
• “time dependent forebrain-specific GR knockout mice” (2)
– hyperactiviteit van de HPA as
– verminderde negatieve feedback regulatie
– Verhoogd “depressief gedrag”
– wordt gecorrigeerd door chronische behandeling met
imipramine
1.
2.
Ridder S et al. J Neurosci 25: 6243-50, 2005.
Boyle MP et al. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 473-8, 2005.
Mutaties/variaties in humaan GR gen
Ile747Met
Val571Ala
R23K
GR
Ile559Asn
N363S
N-terminal Domain
DNA
binding
Asp641Val
Leu753phe
Ligand binding domain
Mutation
Functional effect on GR
Resulting disease
R23K
Mildly decreased sensitivity
?
N363S
Increased sensitivity
?
Bcl1
Increased sensitivity
?
Ile559Asn
Strongly decreased sensitivity
Val571Ala
Decreased sensitivity
Asp641Val
Strongly decreased sensitivity
Ile747Met
Strongly decreased sensitivity
Leu753Met
Strongly decreased sensitivity
Glucocorticoid resistance syndrome
De Trier Sociale Stress Taak (TSST)
• Goed gerepliceede stresstaak
• Individu geeft een speech voor een onbekend en
onsympathiek publiek, gevolgd door een moeilijke rekentaak
• Sessie wordt op video opgenomen
• Test activateert de HPA ass (Cort en ACTH) op
reproduceerbare manier
R23K: reaction to TSST
Basal
1.1
ER22/23 EK ER22/23 EK +
0.9
+15min
+30 min
0.7
+45 min
0.5
+ 60 min
0.3
Basal
+ 15 min
+ 30 min
+ 45 min
+ 60 min
Peak
Deltapeak
van West et al., Eur Child Adolesc Psychiatry. 2009 Mar 18.
[Epub ahead of print]
AUC
R23K
Mean
G
0.76
A
0.65
G
1.03
A
0.67
G
1.01
A
0.67
G
0.83
A
0.50
G
0.54
A
0.42
G
1.21
A
0.87
G
0.45
A
0.22
G
42.06
A
28.03
p-val
(MannWhitney)
0.130
0.011
0.099
0.064
0.244
0.024
0.029
0.033
N363S: reaction to psychosocial stress
Wüst et al. (2004)
• N363S: higher saliva and plasma
cortisol responses after TSST in
males
Kumsta et al. (2007)
• A3669G: higher saliva and plasma
ACTH responses after TSST
FIG. 1. Salivary cortisol responses (±SEM) to
the first stress exposure (A) and average
responses (±SEM) to all three stress exposures
(B) in the four experimental groups
1) Wüst S et al. Common polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene are associated with adrenocortical
responses to psychosocial stress. J Clin Endocrinol Metab 89: 565-73, 2004.
2) Kumsta R et al. Sex specific associations between common glucocorticoid receptor gene variants and
hypothalamus-pituitary-adrenal axis responses to psychosocial stress. Biol Psychiatry 62: 863-9, 2007.
Hoe genetisch is depressie?
• Meta-analyse van tweelingstudies in depressie (1)
– additieve genetische factoren: 37% (CI 31% - 42%)
– (niet-gedeelde) omgevingsfactoren: 63% (CI 58-67%)
• Is depressie meer genetisch bij vrouwen?
– Zweedse studie bij 15,392 tweelingen(2)
– Heritabiliteit bij vrouwen 42%, bij mannen 29 %
(1) Sullivan et al. Am J Psychiatry 157: 1552-62, 2000.
(2) Kendler KS et al. Am J Psychiatry 163: 109-14, 2006.
GR mutatie R23K bij depressie
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Swedish MDDrec
German MDDrec
Swedish Controls
German Controls
1. van West D et al. Glucocorticoid Receptor Gene-Based SNP Analysis in Patients with Recurrent Major
Depression. Neuropsychopharmacology 31: 620-7, 2006.
2. van Rossum EF et al. Polymorphisms of the glucocorticoid receptor gene and major depression. Biol
Psychiatry 59: 681-8, 2006.
Stress en depressie:
neurobiologische basis
• Stress, de biologische stressrespons en
depressie
• Genen, stressgevoeligheid en depressie
• Van in de moederschoot …
• Trauma en stressgevoeligheid
• Stress voor volwassenen
Prenatale factoren: Maternele stress
• Maternele stress verhoogt cortisolsecretie bij moeder
(1)
• Hoge materneel CRF / cortisol leidt tot hogere
cortisolsecretie bij de neonatus na 24 uur (2)
• Angst / depressie tijdens de zwangerschap:
– Verband met cortisolsecretie bij babies op 6
maanden (3)
– Verband met cortisolsecretie op 10 jaar (4)
– Verband met cortisolsecretie op 14-15 jaar (5)
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
Korebrits C et al., J Clin Endocrinol Metab. 1998 May;83(5):1585-91.
Lundy BL et AL., Infant Behav Dev 1999; 22: 119-29.
Huot RL et al. Ann N Y Acad Sci. 2004 Dec;1032:234-6.
O'Connor TG et al. Biol Psychiatry. 2005 Aug 1;58(3):211-7.
Van Den Bergh B et al., in voorbereiding
Leuven stress and pregnancy study
Doel
1) Angst / stress meten tijdens drie momenten in de
zwangerschap (10 / 20 / 30 weken)
2) Cortisol secretie (dagcurve) op dezelfde momenten
3) De invloed daarvan nagaan op de werking van de
HPA-as bij de baby's op leeftijd van 4 maanden.
Mean CORT at
Trim 1, 2 and 3
STUDY 1: RESULTS
Trait anxiety at 2nd Trim
group 1 ≤ 45; group 2 > 45
p= 0.076
Mean CORT
STUDY 1: RESULTS
Cortisol before and after inoculation
in 4 months old babies (ug/dl)
Cortisol awakening response in
pregnant women (2nd trim)
and cortisol reactivity of babies 15 min after vaccination
CORT response baby
2.0
1.9
1.8
1.7
1.6
1.5
1.4
1.3
1.2
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
-0.1
-2
-1
0
1
2
CORT awakening response Trim 2
3
Prenatale stress: mechanisme?
Prenatal stress
?
Veranderingen in gedrag en
HPA-as functie
Prenatale stress: mechanisme?
Prenatal stress
Veranderingen in genexpressie
via epigenetische mechanismen
Veranderingen in gedrag en
HPA-as functie
De glucocorticoid receptor en
prenatale stress
• Dieronderzoek: de effecten van prenatale stress worden
geldeeltelijk gemedieerd via de epigenetische regulatie
van GR genexpressie (1)
• Humaan onderzoek: Methylatie status van het GR gen in
pasgeborenen lijkt geassocieerd met stemming van de
moeder tijdens de zwangerschap (2)
1. Zhang TY et al. Maternal programming of defensive responses through sustained effects on gene
expression. Biol Psychol. 2006 Jul;73(1):72-89.
2. Oberlander TF et al. Prenatal exposure to maternal depression, neonatal methylation of human
glucocorticoid receptor gene (NR3C1) and infant cortisol stress responses. Epigenetics 3: 97-106, 2008.
Stress en depressie:
neurobiologische basis
• Stress, de biologische stressrespons en
depressie
• Genen, stressgevoeligheid en depressie
• Van in de moederschoot …
• Trauma en stressgevoeligheid
• Stress voor volwassenen
HPA en vroegtijdig trauma
• Verhoogde HPA as reactiviteit op psychosociale stress bij
volwassen vrouwen met een geschiedenis van fysiek of
sexueel misbruik als kind (1)
• Verhoogde ACTH respons op exogeen toegediend CRH bij
vrouwen met traumageschiedenis (2)
• Vrouwen met voorgeschiedenis van fysiek/seksueel misbruik
hebben kleiner volume van de linker hippocampus (3)
• Toxiciteit / inhibitie neuroneogenese thv CA3 regio /
gyrus dentatus?
(1)
(2)
(3)
Heim C et al. JAMA. 2000 Aug 2;284(5):592-7.
Heim C et al. Am J Psychiatry. 2001 Apr;158(4):575-81.
Vythilingam M et al. Am J Psychiatry. 2002 Dec;159(12):2072-80.
HPA en vroegtijdig trauma
Een in de tijd afgelijnd vroegtijdig
psychologisch trauma kan
blijvende biologische
veranderingen veroorzaken in
stress-respons systemen
Stress en depressie:
neurobiologische basis
• Stress, de biologische stressrespons en
depressie
• Genen, stressgevoeligheid en depressie
• Van in de moederschoot …
• Trauma en stressgevoeligheid
• Stress voor volwassenen
Pavlov’s
“experimental neurosis”
Genetische aanleg
(5-HTT, GR, BDNF, …)
Kwetsbaar individu
(Lagere tonus 5HT, instabiele HPA, …)
Epigenetische modificaties door
prenatale stress, trauma, …
(GR, …)
Acute en/of chronische stress
(Verdere activatie HPA-as,
serotonerg systeem niet in
staat om te compenseren,
BDNF daalt verder)
Optreden klinische symptomen van
depressie