Vitamine K-toediening ter preventie van bloedingen veroorzaakt

FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2010 – 2011
Vitamine K-toediening ter preventie van
bloedingen veroorzaakt door vitamine K
deficiëntie bij de pasgeborene: wat is het beste
schema?
Laura LEYSEN
Promotor: Prof. Dr. Koenraad Smets
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te
stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de
beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de
bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
Datum
02/05/2011
(handtekening)
Naam (student)
(promotor)
Laura Leysen
Prof. Dr. K. Smets
Voorwoord
Graag wil ik eerst en vooral mijn promotor Prof. Dr. Koen Smets bedanken voor de begeleiding
gedurende de hele periode en voor het mogelijk maken van deze masterproef. Ook wil ik graag Jelle
Fleerakkers en Mathieu Coeman bedanken voor het nalezen van mijn masterproef. Alsook mijn papa
voor het verbeteren van de grammaticale fouten en mijn mama voor de eindloze steun en de
motiverende woorden wanneer ik die nodig had. Tenslotte wil ik al mijn vrienden bedanken voor het
medeleven en de vele steun.
Inhoudstafel
Abstract ................................................................................................................................................... 1
Inleiding ................................................................................................................................................... 2
Methodologie .......................................................................................................................................... 6
Resultaten ............................................................................................................................................... 7
Vitamine K profylaxis bij de pasgeborene ........................................................................................... 7
Vitamine K profylaxis bij de preterme zuigeling................................................................................ 15
Vitamine K profylaxis bij zuigelingen met vetmalabsorptie en cholestase ....................................... 19
Discussie ................................................................................................................................................ 24
Conclusie ............................................................................................................................................... 28
Referentielijst ........................................................................................................................................ 30
Abstract
Sinds 1961 geven bijna alle ontwikkelde landen vitamine K profylaxis aan neonaten ter preventie van
vitamine K deficiëntie bloedingen (VKDB), vroeger gekend als de hemorrhagische ziekte van de
pasgeborene. Hoewel het duidelijk is dat deze profylaxis noodzakelijk is, is er nog controverse over de
correcte toedieningswijze en dosis. Intramusculaire toediening heeft een hoge doeltreffendheid, maar
verschillende studies rapporteerden over een mogelijke correlatie tussen intramusculaire profylaxis en
kanker op kinderleeftijd. Deze studies werden echter ontkracht, maar toch blijft men in vele landen
terughoudend en gaat de voorkeur naar orale toediening. Voor zuigelingen, die flesvoeding krijgen, is
eenmalige orale profylaxis bij geboorte voldoende om bescherming te bieden tegen VKDB. Eenmalige
orale profylaxis is echter onvoldoende voor zuigelingen die borstvoeding krijgen en meerdere orale
dosissen zijn nodig. Wekelijkse orale toediening van 1 mg vitamine K na 2 mg vitamine K oraal bij
geboorte is het enige schema dat ook voldoende bescherming biedt voor zuigelingen met
onderliggende cholestatische aandoeningen. Het nieuwe mixed micellair vitamine K preparaat zorgt
niet voor een betere doeltreffendheid bij zuigelingen met cholestase. Zuigelingen met een hoog risico
op bloedingen ( moeilijke bevalling of asphyxie, gastro-intestinale problemen, inname van vitamine
K-inhiberende medicatie door de moeder) moeten wel intramusculaire profylaxis krijgen bij geboorte
en vervolgens ook wekelijks orale vitamine K, indien ze borstvoeding krijgen. Preterme zuigelingen
hebben een groter risico op VKDB en lopen tegelijk risico op te hoge vitamine K plasmaconcentraties.
Zij hebben een aangepast schema: preterme zuigelingen die minder dan 2000 g wegen krijgen 0,2 mg
intramusculaire vitamine K bij geboorte en deze die meer dan 2000 g wegen 0,5 mg. Zodra de
zuigelingen volledig enterale voeding krijgen, geeft men vervolgens aan deze die borstvoeding krijgen
ook wekelijks 1 mg orale vitamine K.
1
Inleiding
De hemorrhagische ziekte van de pasgeborene (Hemorrhagic disease of the newborn: HDN) werd voor
het eerst beschreven in 1894 door Charles Townsend (1). Hij zag 50 pasgeborenen met verhoogde
bloedingsneiging die zelflimiterend was en zonder familiale voorgeschiedenis. Het zelflimiterende
karakter kende hij toe aan het feit dat men bij deze pasgeborenen overschakelde van borstvoeding naar
artificiële voeding.
De oorzaak van de hemorrhagische ziekte van de pasgeborene werd toegeschreven aan een tekort aan
vitamine K. Door de korte halfwaardetijd van vitamine K en het beperkt vitamine K transport over de
placenta, kunnen pasgeborenen bij een inadequate inname reeds na enkele dagen deficiënt worden (2).
Bovendien hebben zij nog te weinig darmbacteriën, die vitamine K kunnen aanmaken. Vitamine K
heeft een anti-hemorrhagische werking en is belangrijk voor de synthese van coagulatiefactoren II
(protrombine), VII, IX en X in de lever. Het is een belangrijke cofactor voor carboxylatie van het
glutamaat residu in γ-carboxyglutamaat waardoor calcium kan binden en de coagulatiefactoren
geactiveerd worden. Bij een tekort aan vitamine K kunnen er dus bloedingen optreden; wanneer deze
kort na de geboorte optreden, spreekt men van HDN.
Een risicofactor voor vitamine K deficiëntie, en dus HDN, is borstvoeding. Dit kan verklaard worden
doordat er in borstmelk slechts een vitamine K concentratie van 1 à 2 µg/l zit, terwijl flesvoeding
ongeveer 50µg/l bevat (2). De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid van vitamine K is 1µg/kg
lichaamsgewicht/dag. Dit komt gemiddeld overeen met 2-2,5µg/dag voor zuigelingen, 15-30µg/dag
voor kinderen, 55-65µg/dag voor adolescenten, 90µg/dag voor volwassen vrouwen en 120µg/dag voor
volwassen mannen (3).
Vitamine K kan worden ingedeeld in vitamine K1 (fylloquinon), die we vooral terugvinden in
bladgroenten, en vitamine K2 (menaquinon), die vooral door onze darmbacteriën wordt
gesynthetiseerd. Beide zijn vetoplosbaar. In borstmelk wordt de hoogste concentratie vitamine K
geleverd door fylloquinon (1µg/l), gevolgd door menaquinon-4 (MK-4). Vitamine K3 is een
synthetisch wateroplosbaar product dat vroeger werd gebruikt als profylaxis, maar nu bijna overal is
vervangen wegens zijn risico op hemolytische anemie en geelzucht. In Europa en de Verenigde Staten
wordt fylloquinon nu gebruikt voor vitamine K profylaxis, terwijl men in Japan orale preparaten van
MK-4 gebruikt (4).
In 1999 werd de naam HDN vervangen door vitamine K deficiëntie bloedingen (VKDB) op aanraden
van het International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Pediatric/Perinatal
Subcommittee, aangezien de bloedingen niet alleen bij pasgeborenen voorkomen, maar ook na de
neonatale periode van 4 weken (5).
2
Men maakt een onderscheid tussen idiopathische en secundaire VKDB. Bij idiopathische VKDB kan
men naast borstvoeding geen enkele andere oorzaak aantonen. Oorzaken van secundaire VKDB zijn
chronische diarree, cystische fibrose, biliaire atresie, alfa 1-antitrypsine deficiëntie, hepatitis,
abetalipoproteïnemie of de inname van medicatie die vitamine K inhibeert, door moeder of kind (6).
VKDB wordt verder ingedeeld in vroege, klassieke en late VKDB. Vroege VKDB is een bloeding
veroorzaakt door vitamine K deficiëntie, die plaatsvindt in de eerste 24 uur na de geboorte. Dit is
meestal een secundaire VKDB, die wordt veroorzaakt door de inname van vitamine K-inhiberende
medicatie door de moeder, zoals vitamine K antagonisten (coumarin, warfarine), anticonvulsiva
(carbamazepine, barbituraten en fenytoïne), tuberculostatica (rifampicine, isoniazide) of antibiotica
(cefalosporines) (5). Idiopathische vroege VKDB is zeldzaam. De meest voorkomende
bloedingsplaatsen zijn: het hoofd (cephalhematoma, intracraniaal), intrathoracaal, intra-abdominaal en
gastro-intestinaal (4). De ernst hangt af van de medicatie die werd ingenomen. De incidentie van
vroege VKDB bij neonaten waarvan de moeder deze medicatie neemt zonder vitamine K
supplementen is 6-12% (5).
Klassieke VKDB is een VKDB tussen dag 2 en 7 na de geboorte. Deze is vaak idiopathisch, maar kan
worden veroorzaakt door een inadequate voeding van de zuigeling (4). Een totale inname van 500 ml
borstmelk gedurende de eerste drie dagen is nodig voor de complete γ-carboxylatie van protrombine.
De belangrijkste bloedingsplaatsen hier zijn: gastro-intestinaal, umbilicaal, de neus, de huid en na
circumcisie (4). In de Westerse wereld is het sterftecijfer van klassieke VKDB erg laag. De incidentie
van klassieke VKDB bedraagt 0,01-0,44% (5).
Late VKDB is een VKDB later dan 1 week na de geboorte, met een piekincidentie tussen 4 en 8
weken en treedt zelden op na 12 weken (6). Late VKDB zorgt voor een significante morbiditeit en
mortaliteit door de hoge prevalentie van intracraniale bloedingen (30-60%). Late VKDB wordt bijna
steeds gezien bij pasgeborenen die enkel borstvoeding krijgen, is frequenter bij jongens dan meisjes en
komt vaker voor bij pasgeborenen met een hepatobiliare dysfunctie (4). Galzouten zijn namelijk
belangrijk voor de absorptie van vitamine K. In een Duitse studie werd 60% van de gevallen van late
VKDB waarvan men dacht dat ze idiopathisch waren, toegeschreven aan een ongediagnosticeerde
hepatobiliare ziekte (7). De incidentie van late VKDB zonder profylaxis bedraagt 4,4-7,2 per 100 000
levend geborenen in Europa (6).
Traditionele testen voor het opsporen van vitamine K deficiëntie zijn de bepaling van de protrombine
tijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastine tijd (APTT) (4). Bij VKDB kunnen beide verlengd
zijn. Een verlenging van de PT en de APTT is echter niet specifiek voor VKD. Een verlengde PT
(International Normalized Ratio (INR) > 3,5) in de aanwezigheid van een normale fibrinogeen
concentratie en een normaal aantal bloedplaatjes is suggestief voor vitamine K deficiëntie. Een snelle
normalisering van de PT (binnen 30-120 minuten) na toediening van vitamine K is diagnostisch (5).
De bepaling van PT is echter niet nuttig om subklinische vitamine K deficiëntie op te sporen,
3
aangezien protrombine tot ongeveer 50% van de normale waarde moet dalen vooraleer er een
verandering in PT optreedt (8). Vitamine K concentraties zijn geen gevoelige merker van de vitamine
K status aangezien ze meer de recente vitamine K opname weerspiegelen dan de deficiëntie over
langere tijd.
Vitamine K deficiëntie is geassocieerd met de aanwezigheid van functioneel defectieve molecules van
de vitamine K coagulatiefactoren in het bloed. Deze molecules zijn niet of slechts deels
gecarboxyleerd en worden beschreven met de afkorting PIVKA (proteins induced by vitamin K
absence). Verschillende testen werden ontwikkeld voor de detectie van niet-gecarboxyleerd
protrombine (PIVKA-II) en bleken nuttig als merker van subklinische vitamine K deficiëntie. De
enzym immunoassays zijn de meest sensitieve, die PIVKA-II kunnen herkennen en geen kruisreactie
hebben met factor II (4).
Hoewel VKDB zeldzaam is in de meeste ontwikkelde landen, zijn de gevolgen bij diegenen die het
toch krijgen vaak catastrofaal (6). Daarom geven bijna alle ontwikkelde landen standaard vitamine K
profylaxis bij de geboorte sinds de American Academy of Pediatrics dit in 1961 aanraadde (9). De
werkzaamheid van neonatale vitamine K profylaxis voor klassieke VKDB is reeds duidelijk
aangetoond. Door het invoeren van de vitamine K profylaxis werd de incidentie van late VKDB in
Nederland van 7 naar 1,1 per 100 000 levend geborenen teruggebracht, maar hoe dan ook worden er
nog steeds gevallen van late VKDB gerapporteerd, hoofdzakelijk te wijten aan onderliggende
hepatobiliare ziektes (10). De vitamine K profylaxis bij geboorte werd oorspronkelijk intramusculair
toegediend, aangezien dit de enige beschikbare vorm was (11). Het werd ook routine om een injectie
van 1mg te geven, hoewel dit veel hoger was dan de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid en 10 maal de
dosis die in de enige gecontroleerde studie werd gebruikt (12). Later verschenen er studies die
suggereerden dat zuigelingen die intramusculaire vitamine K profylaxis krijgen bij geboorte een hoger
risico lopen om kanker (vooral leukemie) te ontwikkelen later in de kindertijd (13-14). Verschillende
landen schakelden daarna over op orale profylaxis bij geboorte. Latere studies konden echter deze
relatie tussen intramusculaire profylaxis en kanker niet bevestigen en beide vormen van profylaxis
worden nog steeds toegepast (15). Orale profylaxis heeft als voordeel dat het gemakkelijk en nietinvasief is. Een nadeel is dat de absorptie niet zeker is en dat er bij meerdere dosissen een probleem
van compliantie kan zijn (16). Intramusculaire profylaxis heeft deze nadelen niet, maar is wel invasief
en kan pijn en een hematoom veroorzaken rond de injectieplaats. De injectie kan ook neurologische of
vasculaire schade aanrichten en er is een klein risico op infectie. Ook zijn er al enkele gevallen van
moederkoren vergiftiging gerapporteerd, die worden veroorzaakt door de verwisseling van
methylergonovine voor de moeder en neonatale vitamine K (17). De moederkoren vergiftiging kan
leiden tot cyanose, oligurie, convulsies en respiratoire depressie, die kan leiden tot de dood.
4
Men is het nog steeds niet eens welke toedieningswijze en dosis de beste is. Bij gezonde zuigelingen
die flesvoeding krijgen is er geen indicatie voor verdere profylaxis, aangezien deze via de flesvoeding
voldoende vitamine K tot zich kunnen nemen.
Zuigelingen die echter uitsluitend borstvoeding
krijgen, kunnen een symptomatische deficiëntie ontwikkelen. Zij hebben een risico van 1 à 2 op
duizend op VKDB in de eerste levensweek. Voor latere VKDB is het risico nog een derde daarvan
(11). Beide risico’s kunnen gereduceerd worden door een intramusculaire of orale vitamine K
toediening bij geboorte en een eventuele orale toediening tot de leeftijd van 3 maand. Maar ook over
deze dosissen en het aantal toedieningen wordt nog flink gediscussieerd.
Het doel van deze masterproef is om, via een literatuurstudie, tot een helder besluit te komen, wat het
beste schema is voor deze vitamine K profylaxis. Iedereen is het erover eens dat ze er moet zijn, maar
er is nog veel controverse over wat nu het beste schema is.
5
Methodologie
Om de gewenste artikels te vinden, werd eerst op Pubmed gezocht. Door de term ‘hemorrhagic disease
of the newborn’ in te geven werden 1192 resultaten bekomen. Om meer gerichte artikels te vinden
werd ‘vitamin K prophylaxis’ aan de zoekterm toegevoegd. Nu werden 291 resultaten weerhouden.
Vervolgens werden er ook nog ‘limits’ toegevoegd, namelijk ‘humans’ en ‘published in the last 10
years’. Zo werden 67 resultaten overgehouden. De abstracten van deze artikels werden gelezen en aan
de hand daarvan werd beslist of de artikels relevant waren.
Om na te gaan of met de juiste termen werd gezocht, werd MeSH geraadpleegd. Voor ‘hemorrhagic
disease of the newborn’ werd ‘vitamin K deficiency bleeding’ voorgesteld als zoekterm en voor
‘prophylaxis’ is de correcte term ‘prevention and control’. Daarna werd in Pubmed de nieuwe
zoekterm ‘vitamin K deficiency bleeding prevention and control’ ingegeven. Met deze zoekterm
werden 238 artikels gevonden. Ook hier werden dan dezelfde ‘limits’ toegevoegd, namelijk ‘humans’
en ‘published in the last 10 year’. Op die manier werden 49 artikels weerhouden. Ook van deze
artikels werden de abstracten gelezen en zo beslist om het volledige artikel te lezen of niet.
Verder werden er nog artikels uit de referenties van de reeds gevonden artikels gehaald. Als tijdens het
lezen bleek dat een referentie interessant kon zijn, werd dit gerefereerde artikel opgezocht op Pubmed
en werd het abstract gelezen en beslist of het artikel relevant was of niet.
Vervolgens werd ook gezocht op Web of Science, ISI Web of Knowledge. Daar werd de term ’vitamin
K deficiency bleeding prevention and control’ ingegeven, maar zo werd echter slechts 1 artikel
gevonden, daarom werd ook gezocht met de term ‘vitamin K deficiency bleeding prophylaxis’ en zo
werden 74 artikels gevonden. Ook hier werden de abstracten gelezen en de geschikte artikels
geselecteerd.
Sommige artikels waren niet online verkrijgbaar, dus werd er naar de Biomedische Bibliotheek gegaan
om deze artikels op te zoeken in de desbetreffende tijdschriften.
6
Resultaten
Vitamine K profylaxis bij de pasgeborene
Nadat er in 1990 een studie verscheen die een relatie tussen intramusculaire vitamine K (VK)
profylaxis en kinderkanker suggereerde (14), werd er in verschillende landen overgegaan naar
orale profylaxis. Verschillende studies werden gestart om de effectiviteit van deze orale
toediening na te gaan.
In 1992 werd er een gerandomiseerde klinische studie uitgevoerd om het effect van orale en
intramusculaire vitamine K toediening op de plasma vitamine K concentratie, de PIVKA-II en
de stollingsfactoren na te gaan (18). Het doel van deze studie was om te onderzoeken of orale
toediening even effectief is als intramusculaire voor de preventie van vitamine K deficiëntie
na de eerste levensweek bij zuigelingen die borstvoeding krijgen. Driehonderd eenendertig
zuigelingen, geboren in het universitair ziekenhuis van Nijmegen en die exclusief
borstvoeding zouden krijgen, werden random verdeeld in 2 groepen. Honderd vijfenzestig
zuigelingen (groep 1) kregen 1 mg vitamine K oraal bij geboorte en 166 zuigelingen (groep 2)
kregen 1 mg intramusculair bij geboorte. Als de zuigeling nog steeds exclusief borstvoeding
kreeg, werd een bloedafname en –onderzoek gedaan 2 weken na de geboorte en op 1 en 3
maand. Er waren geen statistisch significante verschillen voor stollingsfactoren en PIVKA-II
tussen de 2 groepen. Na 2 weken was er geen PIVKA-II detecteerbaar. Na 1 maand was er in
groep 1 bij 2,2% (3/135) en in groep 2 bij 0,8% (1/127) van de zuigelingen PIVKA-II
detecteerbaar (> 0,10 AU (Arbitrary Units) /ml) en na 3 maand bij 10,3% (7/68) in groep 1 en
12,7% (8/63) in groep 2. De plasma vitamine K concentratie daalde significant in beide
groepen tijdens de follow-up. Na 2 weken was de gemiddelde concentratie 815 pg/ml in groep
1 en 1608 pg/ml in groep 2, een significant verschil. Na 1 maand was dit respectievelijk
391pg/ml en 615 pg/ml, wat nog steeds een significant verschil is. Na 3 maand was er nog een
licht verschil, namelijk 268 pg/ml in groep 1 en 329 pg/ml in groep 2. De gemiddelde plasma
VK concentratie bij gezonde zuigelingen, die borstvoeding krijgen, zonder vitamine K
profylaxis, op de leeftijd van 1 maand, wordt in een andere studie gerapporteerd op 500-700
pg/ml, wat wijst op de grote variabiliteit van plasma vitamine K concentraties (19). Om te
bepalen of de lagere plasma VK concentratie in groep 1 ook zorgt voor een lagere
bescherming tegen vitamine K deficiëntie moeten de stollingsfactoren en PIVKA-II
vergeleken worden. Deze waren echter niet significant verschillend.
Widdershoven et al. vergeleken de PIVKA-II concentraties in zuigelingen die borstvoeding en
flesvoeding kregen (19). Na 1 maand was er geen PIVKA-II detecteerbaar bij de zuigelingen
die flesvoeding kregen, terwijl bij de zuigelingen die borstvoeding kregen 5,5% detecteerbaar
7
PIVKA-II had. Na 3 maand was er in de eerste groep nog steeds geen detecteerbaar PIVKA-II,
terwijl dit in de tweede groep 7,5% was. Daaruit werd besloten dat flesvoeding een effectieve
manier is voor preventie van PIVKA-II. Als men de eerste studie hiermee vergelijkt kan men
aantonen dat PIVKA-II na 1 maand significant minder frequent wordt gedetecteerd in groep 2
(intramusculaire groep) dan in de ongesupplementeerde groep van Widdershoven et al. (1/127
vs 4/73, p< 0,05), terwijl groep 1 (orale groep)
niet significant verschilt
van de
ongesupplementeerde groep van Widdershoven et al. (3/135 vs 4/73, p=0,21). Dit toont aan
dat intramusculaire vitamine K nog steeds effectief is na 1 maand, terwijl orale vitamine K dit
niet is. Na 3 maand was er echter in beide groepen een hoger aantal zuigelingen die
detecteerbaar PIVKA-II hadden, wat erop wijst dat noch intramusculaire noch orale
toediening compleet effectief is tot de leeftijd van 3 maand. Ook de vitamine K
plasmaconcentraties waren na 3 maand in beide groepen te laag en zijn een biochemisch teken
van vitamine K deficiëntie. Men kon in deze studie geen associatie tussen PIVKA-II en VK
plasmaconcentratie aantonen. Er was geen significant verschil in VK concentratie bij de
PIVKA-II positieve en negatieve zuigelingen. Men concludeerde uit deze studie dat een
eenmalige orale of intramusculaire toediening van 1 mg vitamine K bij geboorte onvoldoende
is voor complete bescherming tegen late vitamine K deficiëntie. Men suggereerde dat voor
complete bescherming vitamine K toediening moet herhaald worden.
Het Scientific and Standardization Subcommittee on Perinatal Haemostasis toonde aan dat
intramusculaire profylaxis een veel hogere doeltreffendheid heeft dan eenmalige orale
profylaxis (20). Dit zou kunnen verklaard worden door het depoteffect. Een studie toonde aan
dat een eenmalige intramusculaire toediening van vitamine K effectief is voor ten minste 2
maanden, terwijl een eenmalige orale toediening slechts effectief is voor 3 tot 4 weken (21).
Men veronderstelde dat dit komt doordat vitamine K1 zich na intramusculaire toediening als
een depotpreparaat gedraagt, door een visceuze massa te vormen in het spierweefsel, die traag
wordt geabsorbeerd over verschillende weken.
In 1993 evalueerde men de toediening van een dagelijkse dosis van 25 µg vitamine K ter
preventie van vitamine K deficiëntie bij zuigelingen die borstvoeding krijgen (22).
Zuigelingen die flesvoeding krijgen hebben hogere VK plasmaconcentraties dan deze die
borstvoeding krijgen en PIVKA-II is niet detecteerbaar in hun bloed (19). Theoretisch gezien
zou een dagelijkse orale toediening van vitamine K in een dosis vergelijkbaar met flesvoeding
dus logisch zijn. In de studie onderzocht men 58 pasgeborenen, waarvan de moeder van plan
was om ten minste 3 maand exclusief borstvoeding te geven. Alle pasgeborenen kregen 1 mg
vitamine K bij geboorte: 24 via orale toediening en 34 via intramusculaire. Vanaf de leeftijd
van 1 week tot 3 maanden kregen zij dagelijks 25 µg VK toegediend. De zuigelingen werden
8
onderzocht op de leeftijd van 4, 8 en 12 weken. Er werden ook 10 zuigelingen gevolgd die
flesvoeding kregen. Als controlegroep gebruikte men de resultaten uit de vorige studie (18).
In geen enkel van de zuigelingen was er PIVKA-II detecteerbaar. Als men dit vergelijkt met
de controlegroep is er een statistisch significant verschil op de leeftijd van 12 weken (0/50 vs
7/68 (orale profylaxis), p = 0,02; 0/50 vs 8/63 (intramusculaire profylaxis), p < 0,01). De VK
plasmaconcentraties bij de 10 zuigelingen die flesvoeding kregen waren gemiddeld 6632,
7958 en 5450 pg/ml op respectievelijk 4, 8 en 12 weken. Bij de zuigelingen die borstvoeding
kregen was dit gemiddeld 1262, 1072 en 882 pg/ml op 4, 8 en 12 weken. De
plasmaconcentraties waren hier significant hoger op week 4 dan op week 12 (p < 0,01). Er
was ook een significant verschil tussen zuigelingen die flesvoeding krijgen en deze die
borstvoeding krijgen (p < 0,001). En de VK plasmaconcentratie bij zuigelingen die
borstvoeding krijgen en een dagelijkse vitamine K toediening was significant hoger dan bij de
controle groep (p < 0,001). Een toediening van 25 µg is 5 keer zoveel als de aanbevolen
dagelijkse dosis (5 µg/dag), maar slechts de helft van wat zuigelingen via flesvoeding
dagelijks krijgen, wat het significante verschil in VK plasmaconcentratie kan verklaren.
Vitamine K accumuleerde niet in het bloed, in tegendeel, de concentraties verminderden juist
gedurende de follow-up. Dit kan verklaard worden doordat, hoewel de dosis vitamine K gelijk
blijft, de zuigeling groeit waardoor er een groter distributievolume en levergewicht ontstaan.
De afbraak van vitamine K wordt ook effectiever. De studie toonde aan dat de dagelijkse
toediening van 25 µg vitamine K effectief is voor de preventie van biochemische tekenen van
vitamine K deficiëntie en waarschijnlijk zal beschermen tegen late VKDB. Men adviseerde
dan ook de toediening van 1mg vitamine K bij geboorte en een dagelijkse toediening van
25µg orale vitamine K vanaf week 1 zolang de zuigeling borstvoeding krijgt tot 3 maanden.
In 1996 onderzochten Cornelissen et al. de doeltreffendheid van verschillende schema’s voor
orale toediening van vitamine K (23). De aanbevolen schema’s waren toen erg uiteenlopend in
verschillende landen. Men vergeleek de gebruikte strategieën van 4 landen, 3 schema’s voor
orale toediening en 1 intramusculaire toediening: 1) 1 mg bij geboorte en dagelijkse orale
toediening van 25 µg voor zuigelingen die borstvoeding kregen (van week 1 tot week 13)
(Nederland oktober 1992 – december 1994); 2) 3 maal (op dag 1, dag 3-10 en in week 3-6)
1mg orale toediening (Australië 1993 - maart 1994 en Duitsland april 1993 - september
1994); 3) 1 mg intramusculair bij geboorte (Australië maart 1994 – mei 1995); en 4) 2 maal
(op dag 1 en 4) 2 mg orale toediening met een nieuw mixed-micellair vitamine K (Zwitserland
januari 1995 – december 1995). In Nederland waren er 5 gevallen van late VKDB tussen
oktober 1992 en december 1994. Drie daarvan hadden een gekende leveraandoening, waarmee
niet adequaat werd omgegaan, en de andere 2 kregen niet de volledige aanbevolen profylaxis.
Er waren geen gevallen van VKDB bij de zuigelingen die de complete profylaxis kregen en
9
dus was de incidentie van late VKDB bij complete profylaxis 0/100 000 levend geborenen met
95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0-0,7. In Duitsland waren er 22 gevallen van late VKDB
die complete profylaxis kregen. Aangezien er tijdens de studieperiode 1 200 000 kinderen
werden geboren bedraagt de incidentie van late VKDB 1,8/100 000 levendgeborenen (95%
BI: 1,1-2,8) ondanks complete profylaxis. In Australië was dit 1,5/100 000 levend geborenen
(95% BI: 0,5-3,6) ondanks complete profylaxis vóór maart 1994. Toen men vanaf maart 1994
de strategie veranderde naar intramusculaire profylaxis werd er geen enkel geval van VKDB
meer gerapporteerd tot mei 1995. Hieruit kan men afleiden dat 3 maal 1 mg orale VK minder
effectief is dan intramusculaire profylaxis. In Zwitserland was de incidentie 1,2/100 000 voor
complete profylaxis. Aangezien er in Zwitserland slechts een klein aantal kinderen (83 000)
geobserveerd werd, is het 95% betrouwbaarheidsinterval wel erg breed (0-6,5). Aangezien het
hier om verschillende landen gaat moet men rekening houden met potentiële bronnen van bias:
verschillen in de baseline incidentie van VKDB naargelang de gewoonten van borstvoeding en
de prevalentie van cholestase; verschillen in volledigheid van registratie tussen de
verschillende surveillances; verschillen in percentage van kinderen dat in aanmerking komt
voor orale vitamine K profylaxis; en verschillen in percentage van kinderen dat de aanbevolen
dosis krijgt. De bijdrage van deze zijn moeilijk te meten, dus kan men de resultaten enkel
gebruiken om hypothesen te vormen, die verder moeten getest worden in gerandomiseerde
gecontroleerde studies.
Naar aanleiding van de tegenvallende resultaten in Duitsland met de 3 maal 1 mg strategie,
veranderde men daar het regime naar 3 maal 2 mg vanaf december 1994. Om na te gaan of
deze strategie effectief is in de preventie van late VKDB, onderzocht men de data van een
surveillance voor late VKDB van 1995 tot 1998 (24). Het aantal gevallen van bevestigde late
VKDB ondanks volledige vitamine K profylaxis, was 1,29/ 100 000 levend geborenen in
1993-1994 en 0,44/ 100 000 levend geborenen in 1995-1998. Dit is een statistisch significant
verschil (p= 0,0015). Het nieuwe regime heeft dus wel een hogere doeltreffendheid, maar niet
alle gevallen van VKDB konden voorkomen worden, vooral bij zuigelingen met cholestase
blijkt het regime ineffectief. Intramusculaire profylaxis is nog steeds de meest doeltreffende,
maar doordat de mogelijke carcinogene effecten niet helemaal kunnen uitgesloten worden en
door het invasieve karakter, zal men intramusculaire injectie trachten te vermijden, indien
equivalente orale profylaxis beschikbaar is. Dagelijkse orale profylaxis zoals in Nederland of
wekelijkse orale profylaxis zoals in Denemarken voorkomen bijna alle gevallen van late
VKDB en lijken daarom vergelijkbaar met intramusculaire profylaxis. In Nederland gebruikt
men het regime dat hoger vermeld staat, terwijl men in Denemarken 2 mg vitamine K toedient
bij geboorte en daarna, indien de zuigeling borstvoeding krijgt, wekelijks 1 mg tot de leeftijd
van 3 maand (25). Bij complete profylaxis werden in Nederland tussen oktober 1992 en
10
december 1994 en in Denemarken tussen november 1992 en januari 1996 geen gevallen van
late VKDB gerapporteerd (24). Deze data zijn echter gebaseerd op kleine populaties, in relatie
met de lage incidentie van late VKDB, namelijk 439 000 levend geborenen in Nederland en
163 000 levend geborenen in Denemarken.
In 2003 evalueerde men het gebruikte regime in Denemarken (25). De studieperiode liep van
november 1992 tot juni 2000. De zuigelingen kregen 2 mg orale vitamine K bij geboorte en
vervolgens wekelijks 1 mg tot de leeftijd van 3 maand zolang de zuigelingen meer dan 50%
borstvoeding kregen. Zuigelingen die tot de risicogroep behoorden (zwangerschapsduur < 33
weken, moeilijke bevalling of asphyxie die reanimatie vereiste, gastro-intestinale problemen
en zuigelingen van moeders die anti-epileptica kregen) kregen 1 mg intramusculair bij
geboorte en vervolgens ook wekelijks 1 mg orale vitamine K. 22% van de zuigelingen werd
als risicogroep beschouwd en kreeg intramusculaire profylaxis. Van het totaal van 507 850
pasgeborenen kreeg dus 396 000 orale profylaxis. Geen enkel geval van VKDB werd
gerapporteerd en het 95% betrouwbaarheidsinterval van de incidentie van VKDB na
wekelijkse profylaxis was 0 - 0,9/ 100 000 levendgeborenen. De studie bevestigt dus de
initiële goede resultaten en suggereert bijna complete bescherming vergelijkbaar met
intramusculaire profylaxis bij geboorte. Men stelt dat dit regime te verkiezen is boven
intramusculaire profylaxis, aangezien het risico op geassocieerde leukemie niet is uitgesloten
en intramusculaire injectie kan gepaard gaan met pijn, hematoom, neurologische schade en
een klein risico op infectie. Bovendien is de intramusculaire injectie van vitamine K
onfysiologisch en zorgt ze voor tijdelijke VK plasmaconcentraties 1000 keer hoger dan
normale waarden voor volwassenen. Men concludeerde dat intramusculaire profylaxis moet
gereserveerd worden voor neonaten met gastro-intestinale dysfuncties, kinderen van moeders
die anti-epileptica kregen en erg preterme zuigelingen.
Na de goede resultaten van het Nederlandse regime tussen 1992 en 1994, werden toch nog
verschillende gevallen van late VKDB gerapporteerd, meestal door onderliggende
cholestatische leveraandoening (26-28). Daarom werd er in 2005 een 1-jarige surveillance
gestart om de incidentie van late VKDB in Nederland na te gaan (10). Gedurende dat jaar
werden 6 gevallen van late VKDB gerapporteerd: 1 geval was idiopathisch, terwijl de andere 5
gevallen vormen van secundaire VKDB waren, te wijten aan onderliggende cholestase, die pas
werd gediagnosticeerd na het optreden van de eerste bloeding. Vier daarvan werden
gediagnosticeerd met atresie van de galwegen. Alle 6 gevallen kregen exclusief borstvoeding
en ontvingen de complete aanbevolen profylaxis (1 mg bij geboorte en vervolgens dagelijks
25 µg orale vitamine K). Tijdens de studieperiode werden 187 910 kinderen geboren, wat de
totale incidentie van late VKDB en idiopathische late VKDB op respectievelijk 3,2 (95% BI:
11
1,2-6,9) en 0,5 (95% BI: 0-2,9) per 100 000 levend geborenen brengt. In de studie van
Cornelissen et al. (23) leek het Nederlandse regime even effectief als intramusculaire
profylaxis. In de surveillance studie echter blijkt dat dit regime wel vrij effectief is voor de
preventie van idiopathische late VKDB, maar onvoldoende is voor de preventie van
secundaire late VKDB. Men leidde daaruit af dat 25 µg vitamine K dagelijks niet voldoende is
om secundaire late VKDB te voorkomen en men raadde aan om de dagelijkse dosis te
verdubbelen naar 50 µg, zodat ook bij zuigelingen met onderliggende cholestatische
leveraandoeningen bloedingen kunnen voorkomen worden. De dubbele dosis is dan
vergelijkbaar met de dosis vitamine K die zuigelingen, die flesvoeding krijgen, innemen. Er
worden slechts uitzonderlijk gevallen van VKDB gerapporteerd bij zuigelingen die
flesvoeding krijgen en er is geen bewijs dat deze zuigelingen een hogere kans op kinderkanker
zouden hebben. Studies omtrent de dagelijkse toediening van 50 µg vitamine K zijn echter
nog niet uitgevoerd en verder onderzoek is nodig om de doeltreffendheid bij zuigelingen met
onderliggende cholestatische leveraandoeningen te bestuderen.
In het Verenigd Koninkrijk is er geen uniformiteit in de gebruikte regimes voor vitamine K
profylaxis. Zowel intramusculaire als orale profylaxis, in verschillende dosissen, worden
toegepast. Ook de frequentie en het aantal dosissen verschillen. Data voor de British Paediatric
Surveillance Unit Surveys, 1993-1994 en 2001-2002 toonden wel dat de incidentie van VKDB
significant daalde tussen 1994 en 2002 (29). In 1993-1994 bedroeg de totale incidentie van
late VKDB 1,5/100 000 levend geborenen (95% BI: 0,9-2,1) terwijl deze in 2001-2002
0,14/100 000 levend geborenen was (95% BI: 0-0,32), wat dus een statistisch significant
verschil is (p < 0,001). Deze daling was te wijten aan de toename van profylaxis in het
algemeen en doordat een groter deel intramusculaire profylaxis kreeg. In 1994 kreeg 60%
orale profylaxis, terwijl in 2002 60% intramusculaire profylaxis kreeg en de overige 40%
bijna allemaal multipele dosissen orale vitamine K. Eén van de grote oorzaken van VKDB is
actueel de weigering van profylaxis door de ouders. In zo een geval is het belangrijk dat een
pediater met de ouders praat over hun bezorgdheden en alle mogelijke opties exploreert.
In Noord-Engeland onderzocht men de doeltreffendheid van een schema van 4 maal 1 mg
orale vitamine K profylaxis tussen 1993 en 1998 (30). De zuigelingen kregen 1 mg vitamine K
bij geboorte en, indien borstvoeding, vervolgens 1 mg op week 2, 4 en 6. Van de 193 472
pasgeborenen ontwikkelden 4 late VKDB, 2 daarvan kregen echter inadequate profylaxis en
de andere 2 werden nadien gediagnosticeerd met α1- antitrypsine deficiëntie. Met dus een late
VKDB incidentie van 1,0/100 000 levend geborenen ondanks complete profylaxis is dit
regime wel doeltreffender dan het 3 maal 1 mg regime, maar is het onvoldoende voor
zuigelingen met ongediagnosticeerde leveraandoening.
12
Autret-Leca et al. onderzochten in 2001 het verschil tussen orale en intramusculaire toediening
voor de eerste dosis vitamine K (31). Van de 65 gevallen van VKDB wereldwijd
gerapporteerd, hadden slechts 4 zuigelingen intramusculaire profylaxis gehad. De andere 61
kregen orale of geen profylaxis. Men zag een stijging van het aantal gevallen van late VKDB
sinds 1992, de datum waarop men begon met orale vitamine K toediening. Sommige landen
zoals Japan en Thailand waar 2 mg vitamine K eenmalig oraal wordt toegediend, hebben een
hogere incidentie van late VKDB, terwijl in de VS, waar intramusculaire toediening de
standaard is, geen enkel geval van VKDB werd gerapporteerd. Eenmalige orale toediening is
dus onvoldoende, zoals ook hoger vermeld, en meerdere orale dosissen zijn nodig.
Intramusculaire toediening bij geboorte beschermt wel bijna volledig tegen late VKDB.
Als schema voor meerdere orale dosissen raadt men hier het dagelijkse of wekelijkse schema
aan, naar het voorbeeld van Nederland en Denemarken, voor zuigelingen die borstvoeding
krijgen. Voor neonaten met hoog risico op bloeding (preterm, asfyxie, moeilijke bevalling,
leveraandoening of andere neonatale aandoening en zuigelingen van moeders die antiepileptica nemen) moet de eerste dosis intramusculair of traag intraveneus worden toegediend.
Voor zuigelingen die flesvoeding krijgen, raadt men 2 mg orale vitamine K bij geboorte aan,
gevolgd door 2 mg oraal juist voor ontslag uit de materniteit (tussen dag 2 en 7). De tweede
dosis zorgt voor een betere bescherming tegen late VKDB door te compenseren voor
eventuele regurgitatie van de eerste dosis.
Zuigelingen van moeders die medicatie nemen, die vitamine K activiteit inhibeert, hebben een
hoger risico op VKDB. Vooral vroege VKDB werd bij deze zuigelingen vaker gerapporteerd,
zelfs al kregen zij vitamine K toegediend bij geboorte. In een studie van zwangere vrouwen
die anti-epileptica nemen, vergeleek men 16 vrouwen, die dagelijks 10 mg orale vitamine K
kregen vanaf 36 weken zwangerschap tot de bevalling, met 20 vrouwen die geen
supplementen kregen (32). Bij geen enkel van de gesupplementeerde moeders was er PIVKAII detecteerbaar in het navelstrengbloed terwijl dit bij 13 van de 20 ongesupplementeerde
moeders wel het geval was, wat een statistisch significant verschil is (p < 0.001). Antenatale
vitamine K toediening zorgt dus bij deze zuigelingen voor een vermindering van de frequentie
van VKD. Na de geboorte behoren deze zuigelingen dan tot de hoog risico groep voor
profylaxis.
Intramusculaire profylaxis bij geboorte wordt vaak als de gouden standaard beschouwd,
aangezien deze bijna complete bescherming biedt tegen alle vormen van VKDB (16, 23).
Intramusculaire toediening zorgt voor langdurige bescherming, legt geen verantwoordelijkheid
bij de ouders, zoals multiple orale dosissen, en heeft minder problemen van compliantie.
13
Sinds Golding et al. in 1990 een studie uitbrachten over het risico op kinderkanker na
intramusculaire vitamine K profylaxis, heeft men in vele landen echter een terughoudende
houding aangenomen (14). Deze bevindingen konden niet genegeerd worden aangezien VK
plasmaconcentraties na intramusculaire toediening van 1 mg stijgen tot 10 000 keer de
normale waarde (33). Een tweede studie van Golding et al. bevestigde het verhoogde risico op
kanker, en specifiek op leukemie, bij kinderen die intramusculaire vitamine K kregen (13).
Men suggereerde dat zuigelingen die intramusculaire profylaxis krijgen drie keer zoveel kans
hebben om leukemie te ontwikkelen dan zuigelingen die orale of geen profylaxis krijgen.
Studies die daarop volgden konden echter het verhoogde risico niet bevestigen (34-37). In
1998 werden er nog 4 studies uitgevoerd over de relatie tussen intramusculaire vitamine K en
kinderkanker. Twee van deze studies waren geruststellend, aangezien zij de resultaten van
Golding et al. niet konden bevestigen. De eerste studie onderzocht 417 kinderen met kanker en
777 controles, gematcht voor leeftijd en geslacht (38). Er was in deze case-control studie geen
aantoonbare relatie tussen het voorkomen van kanker en de toedieningswijze van vitamine K
(IM, oraal of geen). De odds ratio voor solide tumoren was 1,0 of minder en voor leukemie
ging deze nooit boven 1,3 en lag 1 in het 95% betrouwbaarheidsinterval. De tweede studie
vergeleek de incidentie van kanker met het vitamine K regime van de materniteit (systemische
intramusculaire toediening of enkel bij hoog risico gevallen) (39). Ook hier besloot men dat er
geen relatie is tussen intramusculaire vitamine K en kanker.
Twee andere studies waren echter minder geruststellend. In één studie vergeleek men 685
kinderen met kanker en 3440 controles, gematcht voor leeftijd en materniteit (40). De studie
kon geen verband aantonen tussen solide tumoren en intramusculaire vitamine K, maar
rapporteerde wel dat intramusculaire vitamine K gepaard gaat met een tweevoudig risico op
acute lymfoblastische leukemie bij kinderen tussen 1 en 6 jaar. In de andere studie onderzocht
men 597 kinderen met kanker en 2388 controles (4 controles per case) (41). Hier vond men bij
intramusculaire
vitamine K
een
odds
ratio voor
kanker
van
1,44,
met
95%
betrouwbaarheidsinterval 1,00 – 2,08, dit is dus op het randje van significantie. Op basis van
deze studies kan men een verhoogd risico op solide tumoren bijna met zekerheid uitsluiten,
maar een klein risico op leukemie kon niet worden uitgesloten. Daarom raadde men aan om
intramusculaire toediening enkel te gebruiken voor de hoog risico zuigelingen (31).
In 2002 analyseerden Roman et al. de data van zes belangrijke case-control studies (15),
namelijk deze van Golding et al. (13), van 2 studies uit 1996 (36-37) en 3 reeds hoger
beschreven studies uit 1998 (38, 40-41). Men stelde dat de reden, waarom men in bepaalde
studies een significant verhoogd risico bekomt, is dat men bij deze zuigelingen, waarvan geen
geschreven document gevonden werd, de vitamine K toedieningswijze afleidde uit de
perinatale morbiditeit en het ziekenhuisregime. Daardoor kreeg men hogere odds ratio kansen
14
dan wanneer men ervan uitging dat deze zuigelingen, waarvan geen geschreven document
gevonden werd, geen vitamine K profylaxis hadden gekregen. Men besloot dat er geen
overtuigend bewijs is dat intramusculaire vitamine K geassocieerd is met leukemie op
kinderleeftijd.
In 2003 werd er een rapport van de United Kingdom Childhood Cancer Study gepubliceerd
(42). Men onderzocht 2530 kinderen met kanker, gediagnosticeerd voor hun 15 jaar, waarvan
1174 leukemie hadden, en 4487 controles. 39% van de gevallen en 42% van de controles
hadden een geschreven documentatie van intramusculaire vitamine K toediening, terwijl 24%
van de gevallen en 22% van de controles geen documenten hadden over de al dan niet
toegediende vitamine K profylaxis. Er werd geen relatie gevonden tussen intramusculaire
toediening en leukemie of enige andere kanker. Aan de hand van deze studie en op basis van
de vorige studies besloot men dat er geen overtuigend bewijs is dat neonatale vitamine K
toediening, onafhankelijk van de toedieningswijze, invloed heeft op het risico dat kinderen
leukemie of een andere kanker ontwikkelen.
De American Academy of Pediatrics bestudeerde ook de rapporten van Golding et al. en de
daarop volgende studies en kwam ook tot de conclusie dat er geen relatie is tussen
intramusculaire toediening van vitamine K en leukemie op kinderleeftijd of andere tumoren
(43). Men raadde aan om aan alle pasgeborenen een eenmalige intramusculaire dosis van 0,5
tot 1 mg toe te dienen. Deze aanbevelingen werden herbevestigd op 1 augustus 2009 (44).
Vitamine K profylaxis bij de preterme zuigeling
Preterme zuigelingen hebben een groter risico voor het ontwikkelen van VKDB. Zij hebben
namelijk vaak hemostatische en hepatische immaturiteit en vaker hepatische aandoeningen.
Zij worden bij voorkeur gevoed met borstmelk, die lagere concentraties aan vitamine K bevat
en vaak wordt er pas later gestart met de enterale voeding (45). De microflora, die de darm
koloniseert, kan pas later ontstaan en de synthese van endogene menaquinone (vitamine K2)
uitstellen. Bovendien krijgen zij vaker medicatie zoals antibiotica en anticonvulsiva, die
vitamine K rechtstreeks antagoneren of de beschikbaarheid ervan verminderen (45).
Malabsorptie komt vaker voor bij preterme zuigelingen, onder andere door de lagere
concentraties galzuren en de verminderde secretie van pancreasenzymen. Preterme
zuigelingen lopen echter ook risico voor te hoge dosissen profylactische vitamine K.
Ondanks het belang van vitamine K profylaxis bij preterme zuigelingen zijn er wijde
verschillen voor dosis, toedieningswijze en formule in de gebruikte schema’s.
15
In 2001 werd er een studie gedaan naar de plasmawaarden van vitamine K en de concentratie
van PIVKA-II bij preterme zuigelingen van geboorte tot 40 weken na de conceptie (46). Al
deze neonaten kregen 1 mg VK intramusculair (IM) bij geboorte. Hierna kregen zij die het
nodig hadden ook totale parenterale voeding (TPN), die zorgde voor een toevoeging van VK
van 60 µg/dag voor pretermen <1000g en 130 µg/dag voor pretermen tussen 1000 en 3000g.
Vanaf 40 weken na conceptie kreeg iedereen enterale voeding. De preterme zuigelingen
werden in 3 groepen onderverdeeld, groep 1: <29weken, groep 2: 29-32 weken en groep 3:
33-36 weken. Op de leeftijd van 2 weken was de plasma VK concentratie het hoogst in groep
1 (130,7 ng/ml vs 27,2 ng/ml in groep 3). Dit kan verklaard worden doordat in groep 1 meer
zuigelingen TPN kregen (80% vs 12,5% in groep 3), wat aantoont dat de VK plasma
concentraties een directe samenhang hebben met de hoeveelheid van VK toediening. De
plasma VK concentratie daalde wel in alle groepen en na 40 weken postconceptie, toen
iedereen enterale voeding kreeg, waren de VK niveaus vergelijkbaar in de 3 groepen (5,4 – 5,9
– 9,3 ng/ml). Met VK profylaxis was er bij geen enkele zuigeling na 2 weken nog
detecteerbaar PIVKA-II. De preterme zuigelingen in de studie hadden veel hogere plasma VK
concentraties op 2 en 6 weken dan de normale concentraties in gezonde, a terme zuigelingen
die flesvoeding krijgen ( 4-6 ng/ml). Veertig weken na conceptie, wanneer alle preterme
zuigelingen enterale voeding kregen, waren de concentraties wel vergelijkbaar met deze in
gezonde, a terme zuigelingen die flesvoeding krijgen. Te allen tijde waren de concentraties
wel veel hoger dan deze bij gezonde volwassenen (0,5 ng/ml). Preterme zuigelingen worden
dus blootgesteld aan suprafysiologische concentraties van vitamine K, die potentieel
gevaarlijk kunnen zijn. Hoewel er nog geen toxische effecten van vitamine K gerapporteerd
werden, is de functie van vitamine K op cellulair en moleculair niveau nog niet volledig
gekend (47). Vitamine K afhankelijke proteïnes zijn namelijk ook liganden voor tyrosine
kinase dat, in het snel prolifererend celmilieu van de foetus, de groeiregulatie controleert. Te
hoge concentraties vitamine K bij de foetus en zuigeling kunnen zorgen voor dysregulatie van
de groei en verhoogde celproliferatie (48).
Vooral preterme zuigelingen, die TPN krijgen na de geboorte, hebben hoge plasma
concentraties. Daarom stelde men voor om de VK toevoeging via TPN te verlagen naar
10µg/kg/dag, maar helaas was deze dosis niet beschikbaar. Minder vitamine K toedienen via
TPN is niet mogelijk zonder ook minder van de andere additieven te geven, zoals vitamine A
en E. Men zou een meer geschikte TPN multivitamine moeten ontwikkelen. Men kan wel
TPN zonder vitamine K toedienen en dan apart de gewenste concentratie vitamine K
toedienen. Aangezien er na de vitamine K profylaxis bij niemand PIVKA-II detecteerbaar
was, kan men wel zeggen dat het bestudeerde regime effectief is, maar de extreem hoge VK
concentraties kunnen wel gevaarlijk zijn.
16
Een andere studie in 2003 onderzocht of men de intramusculaire toediening bij de geboorte
niet naar beneden kon brengen en 0,5 mg IM VK toedienen in plaats van 1 mg, zonder aan
effectiviteit van profylaxis in te boeten (49). Ook zij zagen het risico in van te hoge plasma
VK concentraties. Twintig preterme zuigelingen (groep 1) kregen 1 mg IM bij geboorte en 7
(groep 2) kregen 0,5 mg IM. De eerste 10 dagen kregen zij ook TPN toegediend. Op dag 2
waren de plasma VK concentraties in groep 1 en 2 respectievelijk 1307,47 ng/ml en
975,89ng/ml. Deze concentraties daalden dan naar respectievelijk 274, 90 ng/ml en
297,88ng/ml op dag 10. Op dag 2 en 10 was er geen significant verschil tussen groep 1 en 2.
Deze waarden zijn overeenkomstig met die van de vorige studie (46), zelfs voor de pretermen
die 0,5 mg kregen. De concentraties waren nog steeds erg hoog in vergelijking met de normale
waarde voor een gezonde volwassene en in vergelijking met gepubliceerde waarden voor a
terme zuigelingen. De intramusculaire toediening van 0,5 mg VK is dus vergelijkbaar met 1
mg en misschien zelfs nog te hoog.
Een andere studie toonde aan dat met een VK toediening van 0,1 mg IV er wel nog gevallen
van late VKDB voorkomen en dat dit dus te weinig is (50). 0,3 mg IV zou eventueel wel
geschikt zijn voor preterme zuigelingen die minder dan 1000 g wegen bij geboorte. De
American Academy of Pediatrics raadde dan ook een bolus van 0,3 mg/kg aan voor
zuigelingen die minder dan 1000 g wegen en 0,5 tot 1 mg bolus voor zuigelingen boven 1000g
(51).
Een gerandomiseerde, gecontroleerde studie in 2006 vergeleek 3 verschillende schema’s voor
toediening van vitamine K profylaxis aan preterme zuigelingen (45). Eenendertig zuigelingen
kregen 0,5 mg IM vitamine K (controle groep), 34 kregen 0,2 mg IM vitamine K (groep 1) en
33 kregen 0,2 mg IV vitamine K (groep 2) bij geboorte. Alle zuigelingen werden geboren na
een zwangerschapsduur van minder dan 32 weken. De gemeten eindpunten waren het serum
vitamine K, PIVKA-II en vitamine K1 2,3-epoxide (K1O) en deze werden gemeten op dag 5
na de geboorte en na 2 weken volledige enterale voeding (gemiddeld 25 dagen na geboorte).
K1O komt voort uit een gereduceerde quinol vorm van vitamine K en wordt normaal
teruggerecycleerd naar vitamine K quinone door vitamine K epoxide reductase (VKOR). In
het navelstrengplasma van neonaten vindt men vaak detecteerbare niveaus van K1O, wat een
inefficiënte recyclage door de immature lever suggereert.
Op dag 5 hadden alle zuigelingen suprafysiologische serum vitamine K concentraties. Enkel in
groep 1 waren de concentraties significant lager dan de controlegroep (59,3 ng/ml versus
111,8 ng/ml). Na 2 weken enterale voeding was de vitamine K concentratie in groep 1 en 2
lager dan in de controle groep, maar enkel in groep 2 was dit significant (1,3 ng/ml versus
2,5ng/ml). Er waren geen significante verschillen in het PIVKA-II voorkomen of de
concentraties tussen de verschillende groepen. Alle PIVKA-II concentraties waren onder het
17
klinisch significante niveau (<0,1 AU/ml), wat impliceert dat alle zuigelingen adequate
profylaxis kregen. Op dag 5 was het aantal zuigelingen waar men K1O kon detecteren
significant lager in groep 1 dan in de controle groep (24% versus 0%). Verder waren er geen
significante verschillen. De absolute inname van vitamine K op het einde van de studie was
vergelijkbaar in de 3 groepen. De controle groep had echter wel een significant hogere
gemiddelde dagelijkse inname per kilogram lichaamsgewicht dan groep 1 en 2 (respectievelijk
37; 26 en 27 µg/kg per dag). Hieruit kan men afleiden dat profylaxis met 0,2 mg IM nog
steeds voor een bevredigende vitamine K status zorgt, zonder aanwijzingen voor hepatische
overbelasting. Vorige studies toonden aan dat de parenterale vitamine K profylaxis voor
preterme zuigelingen buitensporig was en moet verminderd worden (46, 49). Men maakt zich
zorgen over de suprafysiologische concentraties die preterme zuigelingen vaak krijgen
toegediend. Hoewel de bijwerkingen ervan nog niet gekend zijn, werd hier een significante
associatie aangetoond tussen de gegeven dosis VK en de aanwezigheid van K1O in het serum
(45). Men toonde ook aan dat een profylaxis van 0,5 mg IM en 0,2 mg IV kan leiden tot een
accumulatie van K1O.
In deze studie waren er 27 zuigelingen van minder dan 1000 g bij de geboorte die 0,2 mg VK
kregen als profylaxis. Zij hadden allen een bevredigende vitamine K status gedurende de hele
studie. Deze bevindingen ondersteunen de aanbevelingen van de American Academy of
Pediatrics, namelijk 0,3 mg/kg bolus voor zuigelingen minder dan 1000 g die TPN krijgen
(51). Preterme zuigelingen die tussen 1000 en 2000 g wogen bij geboorte behouden echter ook
een bevredigende vitamine K status bij een profylaxis van 0,2 mg onafhankelijk van het feit of
ze TPN krijgen of niet. Een lagere initiële dosis VK profylaxis is dus geschikt voor alle
preterme zuigelingen die na minder dan 32 weken geboren zijn en voor allen die minder dan
2000g wegen. IM toediening is de meest geschikte, zijn effectiviteit is waarschijnlijk te wijten
aan de aanhoudende vrijgave vanuit het depot dat wordt gevormd in de spier. IV toediening is
gemakkelijk, pijnloos en wordt vaak gebruikt bij kleine preterme zuigelingen, maar kan
waarschijnlijk niet volledig beschermen tegen late VKDB (52).
Voor preterme zuigelingen die echter exclusief borstvoeding krijgen, kan de lagere profylaxis
die ze bij de geboorte krijgen onvoldoende zijn zonder additionele vitamine K supplementen
en kunnen ze een risico hebben om late VKDB te ontwikkelen. Daarom raadt men aan om
bijkomende VK supplementen te geven aan deze zuigelingen nadat ze volledige enterale
voeding krijgen. Men kan daarvoor gebruik maken van borstmelk fortifiers of wekelijkse of
dagelijkse orale vitamine K toediening tot de leeftijd van 3 maand (45).
De aanbevolen inname voor gezonde zuigelingen tussen 0 en 6 maand, die borstvoeding
krijgen, is 2µg/dag (3). Voor snel groeiende preterme zuigelingen van wie de vitamine K
status al borderline is, kan deze dosis misschien niet voldoende zijn. De juiste aanbevolen
18
dagelijkse inname van vitamine K voor preterme zuigelingen is echter niet gekend. De meest
recente richtlijnen raden een dagelijkse VK inname tussen 4,4 en 28 µg/kg aan (53).
Een gerandomiseerde studie onderzocht of de toediening van vitamine K aan zwangere
vrouwen, die risico lopen om preterm te bevallen, kan zorgen voor de preventie van
periventriculaire bloedingen en de geassocieerde neurologische schade bij zuigelingen (54).
De resultaten waren echter niet significant en toediening van vitamine K aan de zwangere
vrouw heeft dus geen bewezen nut.
Vitamine K profylaxis bij zuigelingen met vetmalabsorptie en
cholestase
Zuigelingen met cholestatische leveraandoeningen (atresie van de galwegen, α-1 antitrypsine
deficiëntie..) hebben een groter risico op VKD door vetmalabsorptie en bijgevolg onvoldoende
dagelijkse opname van het vetoplosbare vitamine K. Een studie onderzocht de prevalentie van
VKD bij 43 kinderen met chronische cholestatische leveraandoeningen en 29 kinderen met
chronische non-cholestatische leveraandoeningen en vergeleek dit met 44 gezonde controles
(8). Er was geen statistisch verschil tussen de PIVKA-II concentraties van de kinderen met
non-cholestatische leveraandoeningen en de controles, maar deze verschilden wel significant
met de PIVKA-II concentraties van de kinderen met cholestatische leveraandoeningen.
Vitamine K deficiëntie was rechtstreeks gerelateerd aan toenemende ernst van cholestase. Dit
kan verklaard worden door de deficiëntie aan galzouten, die noodzakelijk zijn voor de
vetabsorptie.
Alle zuigelingen met stoornissen in de intestinale absorptie hebben een verhoogde kans op
VKDB. Intramusculaire vitamine K profylaxis bij geboorte heeft een goede doeltreffendheid
in de preventie van deze bloedingen en voorkomt bijna alle gevallen van late VKDB (16, 23),
maar toen orale profylaxis in verschillende Westerse landen werd aanbevolen, werd VKDB
weer een belangrijke reden voor bezorgdheid (55). Dit weerspiegelt de wisselende intestinale
absorptie van de verschillende vitamine K preparaten. Daarom werd er een nieuw mixed
micellair preparaat op de markt gebracht voor orale vitamine K profylaxis. Dit preparaat bevat
fosfolipide lecithine en het galzout glycocholzuur, aangezien vitamine K emulsificatie en
galzouten nodig heeft voor de absorptie. Men verwachtte dan ook dat dit voor een betere
absorptie zou zorgen bij zuigelingen met cholestase.
Een studie in 1997 toonde aan dat het mixed micellair preparaat
beter is dan de
oorspronkelijke preparaten voor gezonde zuigelingen die borstvoeding krijgen (56). Het
19
nieuwe preparaat zorgde voor verhoogde vitamine K plasmaconcentraties, wat een betere
biobeschikbaarheid suggereert, en significant lagere PIVKA-II concentraties, wat een snellere
farmacodynamische respons suggereert. Een andere studie toonde aan dat het mixed micellair
preparaat ook bij kinderen met cholestase voor een hogere vitamine K plasmaconcentratie
zorgt (57). De vitamine K absorptie werd echter slechts bij drie kinderen met biliaire atresie
bestudeerd, die elk een dosis van 20 mg kregen.
Een gerandomiseerde gecontroleerde studie vergeleek het nieuwe orale mixed micellair
preparaat met intramusculaire profylaxis bij gezonde zuigelingen die borstvoeding krijgen
(55). Zevenenzeventig zuigelingen kregen de standaard 1 mg intramusculaire profylaxis,
terwijl 79 zuigelingen 2 mg van het nieuwe orale preparaat kregen op dag 1, 7 en 30. Er werd
een bloedafname en –onderzoek (vitamine K1 plasmaconcentraties, PT en PIVKA-II) gedaan
op de leeftijd van 14, 30 en 56 dagen. De vitamine K1 plasmaconcentraties waren significant
hoger in de orale groep dan in de intramusculaire groep op dag 14 en 56, maar er was geen
significant verschil op dag 30. Op dag 14 waren er 2 zuigelingen die PIVKA-II positief (> 0,1
AU/ml) waren, 1 uit elke groep. Op dag 30 had geen enkele zuigeling detecteerbaar PIVKA-II
en op dag 56 werd bij 3 zuigelingen PIVKA-II gedetecteerd, allen van de intramusculaire
groep. Er was echter geen significant verschil in PIVKA-II waarden tussen de twee groepen.
Op dag 56 waren er 28 zuigelingen met lage vitamine K1 plasmaconcentraties (< 0,15 ng/ml),
waarvan er 21 intramusculaire profylaxis hadden gekregen. Van deze 21 waren er echter
slechts 2 zuigelingen met detecteerbaar PIVKA-II. Van de 7 zuigelingen met lage VK1
plasmaconcentraties die orale profylaxis kregen, had geen enkel detecteerbaar PIVKA-II, wat
aantoont dat er geen noodzakelijk verband is tussen vitamine K1 plasmaconcentraties en
PIVKA-II waarden. De PIVKA-II halfwaardetijd werd hier berekend op 45 uur. Door deze
lange halfwaardetijd en het hoge percentage van zuigelingen die detecteerbaar PIVKA-II heeft
bij geboorte (de helft van de zuigelingen in deze studie), kan het gebruik van PIVKA-II als
screeningstest beperkt zijn in de eerste levensmaand. De studie toonde aan dat de 3 orale
dosissen van het mixed micellair preparaat de vitamine K1 plasmaconcentraties in stand
houden gedurende de eerste 2 maanden van het leven, in concentraties gelijk aan of hoger dan
deze bekomen met de standaard intramusculaire profylaxis. De derde orale dosis, die men
geeft op dag 30, zorgt er zelfs voor dat de concentraties bewaard blijven tot week 8, wanneer
de plasmaconcentraties in de intramusculaire groep reeds significant gedaald zijn. Men
speculeerde hier dat 3 orale dosissen van de mixed micellaire vorm van vitamine K voldoende
zouden zijn voor de preventie van de meeste gevallen van late VKDB. Er zou echter wel een
slechte compliantie zijn voor het toedienen van de drie dosissen.Verdere evaluatie van de
invloed van cholestase op de biobeschikbaarheid van orale vitamine K profylaxis is nog nodig.
20
Pereira et al. vergeleken de farmacokinetiek en doeltreffendheid van orale en intraveneuze
mixed micellair (MM) vitamine K1 bij zuigelingen met geconjugeerde hyperbilirubinemie,
een parameter voor cholestase (58). Vierenveertig zuigelingen met geconjugeerde
hyperbilirubinemie werden gerandomiseerd in de orale of intraveneuze groep. Vierentwintig
zuigelingen kregen 2 mg MM oraal en 20 zuigelingen kregen 1 mg intraveneuze MM vitamine
K, het standaard regime bij zuigelingen met leveraandoeningen en geassocieerde
coagulopathie. Van de 44 zuigelingen waren er 17 met neonatale hepatitis, 13 met biliaire
atresie, 3 met totale parenterale nutritie cholestase, 2 met het syndroom van Alagille, 2 met
α1-antitrypsine deficiëntie, 2 met het syndroom van ingedikte gal en 5 met diverse diagnoses
(fructosemie, galactosemie, choledochuscyste, necrotiserende enterocolitis en cytomegalovirus
hepatitis). Om de intestinale absorptie van MM vitamine K1 bij zuigelingen met cholestase te
vergelijken met gezonde zuigelingen werden de resultaten van een vorige studie gebruikt,
waar 14 gezonde pasgeborenen ook 2 mg oraal MM vitamine K1 kregen bij geboorte (56). De
plasma vitamine K1 concentraties werden gemeten na 6, 24, 48, 72 en 96 uur. Op elke
moment waren de gemiddelde VK1 plasmaconcentraties van de intraveneuze groep hoger dan
de orale groep, wat de snellere biobeschikbaarheid van de intraveneuze route aantoont. Maar
enkel de eerste 24u was dit verschil statistisch significant, wat de snelle plasma klaring van
vitamine K1 na intraveneuze injectie weerspiegelt. Er was een duidelijk significant verschil
(p< 0,001) in gemiddelde VK1 plasmaconcentratie tussen de orale groep met cholestase
(0,95ng/ml, range < 0,15 – 111,3) en de gezonde zuigelingen (77,2 ng/ml, range 10,8 – 262,8).
De brede range, maar laag gemiddelde van de gemiddelde VK1 plasmaconcentratie
weerspiegelt de variabele en vaak weinig doeltreffende manier van intestinale absorptie bij
zuigelingen met cholestase. Ook bij de gezonde zuigelingen was er een brede range en dus een
grote variabiliteit in intestinale absorptie, maar het gemiddelde lag wel duidelijk hoger.
Achttien zuigelingen (7 in de orale groep en 11 in de intraveneuze groep) hadden
detecteerbaar PIVKA-II (> 0,15 AU/ml) bij geboorte voor de toediening van vitamine K. Bij
16 van de 18 daalden de waarden na de profylaxis met vitamine K, met een halfwaardetijd van
20 uur (range van 10-45 uur). Bij 2 zuigelingen echter, beide van de orale groep, was er een
paradoxale stijging van de PIVKA-II waarden na vitamine K toediening. Men besloot dat,
hoewel orale vitamine K1 toediening de vitamine K status van zuigelingen met cholestase op
korte termijn kan verbeteren, de geabsorbeerde dosis onvoldoende is voor bescherming op
lange termijn, in tegenstelling tot intramusculaire profylaxis, die een langdurige werking heeft
door het depoteffect en de vertraagde loslating van vitamine K uit het spierweefsel (21).
Vanaf 1995 gebruikte men in Zwitserland 2 maal (op dag 1 en 4) 2 mg van het nieuwe orale
mixed micellaire vitamine K preparaat, zoals hoger aangegeven (23). Men hoopte hierbij ook
zuigelingen
met
galzoutendeficiëntie
te
beschermen
tegen
late
VKDB. Om de
21
doeltreffendheid van dit regime na te gaan startte men een prospectieve 6 jaar surveillance van
juli 1995 tot juli 2001 (59). Tijdens deze periode werden er 18 gevallen van late VKDB
gerapporteerd. Dertien daarvan hadden onderliggende leveraandoeningen met cholestase. Van
de 18 gevallen van late VKDB waren er 5 gevallen, waarvan 1 geval met onderliggende
cholestase, die geen of onvolledige profylaxis kregen en 2 gevallen die het oude preparaat
kregen, beide met onderliggende cholestase. Als men deze gevallen niet meerekent waren er
nog 10 gevallen van late VKDB bij de zuigelingen met onderliggende cholestase en 1 geval
van late VKDB zonder onderliggende cholestase (idiopathische VKDB) en was de incidentie
van late VKDB met het nieuwe mixed micellair preparaat 2,31/100 000 levend geborenen
(95% BI: 1,16-4,14). Hieruit kan men besluiten dat idiopathische VKDB na correcte
profylaxis erg zeldzaam is geworden (0,2/100 000; 95% BI: 0,005-1,1). Het doel om late
VKDB ook bij zuigelingen met cholestase te voorkomen werd echter niet bereikt. Men zag
wel een lichte daling van de incidentie als men deze vergeleek met 1993-1994 toen men nog
het oude preparaat gebruikte (4,13/100 000; 95% BI: 1,34-9,64), maar dit verschil was niet
statistisch significant (p = 0,247). Naar aanleiding van deze studie veranderde men het regime
in Zwitserland naar 3 maal 2 mg MM vitamine K oraal, op dag 1, dag 4 en de leeftijd van 4
weken.
In Duitsland onderzocht men of het gebruik van het nieuwe MM vitamine K zorgt voor een
grotere doeltreffendheid van het 3 maal 2 mg schema (60). Zoals hoger aangegeven waren er
met het 3 maal 2 mg schema met het oude preparaat nog steeds gevallen van late VKDB,
vooral bij zuigelingen met cholestase. Tussen januari 1997 en december 2000 werden er 29
gevallen van late VKDB gerapporteerd, waarvan er 17 de aanbevolen profylaxis kregen.
Zeven van deze gevallen kregen het nieuwe MM preparaat, 9 het oude preparaat en 1 geval
van late VKDB kreeg beide. Men maakte een schatting van het aantal kinderen dat tijdens de
studieperiode werd blootgesteld en bekwam zo voor het MM preparaat een incidentie van
8/1 817 769 ofwel 0,44/100 000 (95% BI: 0,19-0,87) levend geborenen en voor het oude
preparaat 10/1 320 926 ofwel 0,76/100 000 (95% BI: 0,36-1,39) levend geborenen. Dit
verschil was echter niet significant (p = 0,276). De proportie van zuigelingen met cholestase
onder de gevallen van late VKDB was even hoog bij het MM preparaat als bij de andere
preparaten. Er was dus geen significante verbetering van doeltreffendheid van orale profylaxis
met het nieuwe duurdere mixed micellair vitamine K1 preparaat.
In 2008 bestudeerde men de doeltreffendheid van het Nederlandse en Deense schema bij
zuigelingen met onderliggende cholestase, aan de hand van de Nederlandse en Deense
nationale biliaire atresie registers (2). De Nederlandse bestudeerde biliaire atresie patiënten
werden geboren tussen 1991 en 2003 en de Deense tussen 1994 en 2005. Alle zuigelingen die
22
in Nederland werden geboren kregen 1 mg orale vitamine K bij geboorte en bij deze die
borstvoeding kregen, werd vervolgens dagelijks 25 µg vitamine K oraal toegediend tot de
leeftijd van 3 maand. In Denemarken kregen zuigelingen, geboren tussen 1994 en juni 2000,
2 mg oraal bij geboorte (of 1 mg intramusculair in geval van een gecompliceerde bevalling) en
daarna wekelijks 1 mg orale vitamine K voor zuigelingen die borstvoeding kregen. Sinds juni
2000 veranderde het Deense regime naar een eenmalige intramusculaire toediening van 2 mg
vitamine K bij geboorte voor alle zuigelingen. Van de 118 Nederlandse patiënten met biliaire
atresie kregen er 30 exclusief borstvoeding en 88 flesvoeding. Achtentwintig Deense patiënten
werden opgenomen in de studie: 18 geboren tussen 1994 en juni 2000 en 10, die exclusief
borstvoeding kregen, geboren tussen juli 2000 en 2005. Van de 18 kregen er 13 exclusief
borstvoeding en 5 flesvoeding. VKDB trad op bij 25 van de 30 (83%) Nederlandse
zuigelingen met biliaire atresie die borstvoeding kregen. Slechts 1 van de 13 (8%) Deense
zuigelingen, die wekelijks 1 mg oraal kregen, werd gediagnosticeerd met VKDB en bij de 10
Deense patiënten die 2 mg intramusculair kregen bij geboorte, werd 1 geval (10%) van VKDB
gerapporteerd. Beide Deense regimes hadden een statistisch significant verschil met het
Nederlandse regime (p < 0,001). Bij de 93 zuigelingen met biliaire atresie die flesvoeding
kregen, werd er 1 geval van VKDB gerapporteerd. Nederlandse zuigelingen die borstvoeding
kregen hadden een relatief risico voor VKDB van 77,5 (95% BI: 11,0-548,0) in vergelijking
met zuigelingen die flesvoeding kregen. Bij de Deense zuigelingen was het risico op VKDB
niet significant verschillend tussen deze die borstvoeding of flesvoeding kregen. Hieruit kan
men dus besluiten dat het Nederlandse regime voor profylaxis niet voldoende bescherming
biedt voor zuigelingen met biliaire atresie die borstvoeding krijgen, zoals ook hoger al eens
aangegeven (10). Het risico was bij deze zuigelingen 8 tot 10 maal hoger dan bij zuigelingen
die wekelijks 1 mg oraal krijgen of 2 mg intramusculaire profylaxis bij geboorte en ongeveer
80 keer hoger dan bij zuigelingen die flesvoeding krijgen. Daarom suggereerde men dat de
dosis moet verdubbelen naar 50 µg vitamine K dagelijks, vergelijkbaar met de concentratie in
flesvoeding. Wekelijkse orale en intramusculaire toediening hebben wel een grote
doeltreffendheid in de preventie van VKDB bij biliaire atresie.
23
Discussie
Ondanks het grote belang van vitamine K profylaxis, is men nog steeds niet tot een eenduidig besluit
gekomen over wat nu het meest geschikte schema is om ze toe te dienen. Een eenmalige toediening
van 1 mg intramusculaire vitamine K is effectief voor de preventie van klassieke VKDB, maar geen
enkele gerandomiseerde studie toonde het effect op late VKDB aan (16). Het effect van eenmalige of
meerdere orale dosissen vitamine K op klassieke en late VKDB werd nog niet getest in
gerandomiseerde studies. Er werden wel gerandomiseerde studies uitgevoerd naar hun effect op
vitamine K plasma concentraties en coagulatiestatus, maar het klinische belang van deze parameters is
onzeker. PIVKA-II waarden vormen een betrouwbaardere parameter, maar niet elke zuigeling met
verhoogde PIVKA-II waarden zal VKDB ontwikkelen. Bovendien hebben vele zuigelingen
detecteerbaar PIVKA-II bij geboorte en heeft PIVKA-II een lange halfwaardetijd, waardoor screening
naar PIVKA-II in de eerste levensmaanden nutteloos is. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie
die meerdere orale dosissen vitamine K vergelijkt met intramusculaire profylaxis aan de hand van de
klinische eindpunten, klassieke en late VKDB, zou voor belangrijke bewijzen kunnen zorgen, maar
aangezien VKDB slechts zeldzaam voorkomt zou de studie extreem groot moeten zijn, tot 500 000
deelnemers.
Flesvoeding is een effectieve manier voor preventie van biochemische vitamine K deficiëntie en dus
waarschijnlijk ook voor preventie van VKDB (19). Gezonde zuigelingen die flesvoeding krijgen,
nemen voldoende vitamine K tot zich, zodat een eenmalige orale vitamine K toediening bij de
geboorte voldoende is als bescherming tegen VKDB. Eén studie raadde aan om na 2 mg orale
vitamine K bij geboorte nogmaals 2 mg oraal te geven net voor ontslag uit de materniteit als
compensatie voor eventuele regurgitatie van de eerste dosis (31).
Voor zuigelingen die borstvoeding krijgen ligt de situatie echter anders. Verschillende studies toonden
aan dat een eenmalige orale toediening onvoldoende is en minder effectief dan een eenmalige
intramusculaire toediening (18, 20). Dit kan verklaard worden door het depoteffect van de
intramusculaire bolus. Er werd aangetoond dat 1 mg intramusculaire profylaxis effectief is voor ten
minste 2 maand (21), maar echter niet compleet effectief tot de leeftijd van 3 maand (18). Echter
slechts zelden wordt er een geval van VKDB na intramusculaire profylaxis vastgesteld en daarom
wordt intramusculaire profylaxis vaak als de gouden standaard beschouwd. Ze biedt bijna volledige
bescherming tegen alle vormen van VKDB (16, 23, 31).
Sinds Golding et al. twee studies publiceerden, die het verband legden tussen intramusculaire vitamine
K en kinderkanker, kreeg intramusculaire profylaxis een negatieve naam (13-14). Verschillende
daarop volgende studies konden het toegenomen risico echter niet bevestigen (34-39). Andere studies
24
konden het verhoogde risico op solide tumoren wel weerleggen, maar een klein risico op leukemie kon
niet volledig worden uitgesloten (40-41). Roman et al. ontkrachtten echter de resultaten van deze
studies en stelden dat er geen overtuigend bewijs was, dat intramusculaire vitamine K leidt tot een
verhoogd risico op leukemie op kinderleeftijd (15). De United Kingdom Childhood Cancer Study
kwam tot hetzelfde besluit (42) en ook de American Academy of Pediatrics concludeerde dat er geen
verhoogd risico is en raadt aan om alle pasgeborenen eenmalig 0,5 tot 1 mg vitamine K intramusculair
te geven bij geboorte (43).
In andere landen speelde men het liever veilig en onderzocht men de doeltreffendheid van meerdere
orale dosissen en of deze dezelfde bescherming konden bieden als de intramusculaire profylaxis.
Intramusculaire profylaxis werd wel nog vaak gebruikt voor zuigelingen met hoog risico op
bloedingen. Verschillende regimes voor orale profylaxis werden vergeleken. Uit één studie bleek dat 3
maal 1 mg orale vitamine K profylaxis minder effectief is dan intramusculaire profylaxis (23). Daarop
onderzocht men de doeltreffendheid van 3 maal 2 mg orale profylaxis (24). Deze was significant beter,
maar er werden nog steeds gevallen van late VKDB gerapporteerd, vooral bij zuigelingen met
cholestase. Ook 4 maal 1 mg orale vitamine K biedt onvoldoende bescherming voor zuigelingen met
onderliggende cholestatische leveraandoeningen (30).
Wekelijkse orale toediening zoals in Denemarken, met 2 mg orale vitamine K bij geboorte en
vervolgens wekelijks 1 mg orale vitamine K tot de leeftijd van 3 maanden voor zuigelingen die
borstvoeding krijgen, voorkomt wel bijna alle gevallen van VKDB (25). Neonaten met hoog risico
kregen wel 1 mg intramusculaire vitamine K bij geboorte en vervolgens ook wekelijks 1 mg. Met dit
schema werd geen enkel geval van VKDB vastgesteld, wat dus een hoge doeltreffendheid van het
schema aantoont, die vergelijkbaar is met intramusculaire profylaxis. Autret-Leca et al. raadde aan om
2 mg orale vitamine K te geven bij geboorte, vervolgens 2 mg oraal net voor ontslag en vervolgens
wekelijks 2 mg orale vitamine K (31). Voor neonaten met hoog risico op bloedingen moet de eerste
dosis wel intramusculair of traag intraveneus gegeven worden.
Het Nederlandse regime, waar men 1 mg orale vitamine K bij de geboorte toedient en vervolgens
dagelijks 25 µg, haalde initieel goede resultaten (22) en tussen oktober 1992 en december 1994 werd
geen enkel geval van VKDB gerapporteerd bij zuigelingen die complete profylaxis kregen (23). Later
werden er echter toch nog gevallen van late VKDB vastgesteld en bleek dat het regime onvoldoende
bescherming bood voor zuigelingen met cholestase (10, 26-28). Het regime was doeltreffend voor de
preventie van idiopathische late VKDB, maar onvoldoende voor de preventie van secundaire late
VKDB. Daarom werd de dosis verdubbeld naar dagelijks 50 µg, maar studies ter evaluatie van deze
dosis werden nog niet uitgevoerd. We weten dus niet of deze wel voldoende bescherming zal bieden
voor zuigelingen met onderliggende cholestatische aandoeningen.
25
Zuigelingen met cholestase hebben een tekort aan galzouten, waardoor ze vitamine K moeilijker
kunnen absorberen en waardoor ze een grotere kans hebben op VKDB. Men hoopte dat het nieuwe
mixed micellair vitamine K preparaat voor een betere absorptie zou zorgen en dat zo ook zuigelingen
met onderliggende cholestatische aandoeningen via orale profylaxis voldoende kunnen beschermd
worden. Er werd gesuggereerd dat het nieuwe preparaat zorgt voor een betere biobeschikbaarheid en
een snellere farmacodynamische respons bij gezonde zuigelingen (56) en een farmacokinetische studie
toonde inderdaad een hogere piek in vitamine K plasmaconcentratie na toediening van 2 mg bij
gezonde zuigelingen (55).
Voor zuigelingen met cholestase waren de resultaten daarentegen teleurstellend. De intestinale
absorptie van MM vitamine K was onbetrouwbaar en vaak erg laag bij zuigelingen met cholestase en
zou zo onvoldoende bescherming bieden op lange termijn (58). Dit zorgt ervoor dat orale profylaxis
onbetrouwbaar is bij deze zuigelingen. Intramusculaire profylaxis is wel doeltreffend en voorkomt
bijna alle gevallen van VKDB, maar sinds de kankerrapporten zijn veel landen daarvan afgestapt. Een
ideaal schema voor orale profylaxis zou dus dezelfde doeltreffendheid als een eenmalige
intramusculaire dosis moeten hebben. Een orale toediening van 2 maal 2 mg MM vitamine K bleek
vrij effectief voor de preventie van idiopathische VKDB, maar niet voor de preventie van late VKDB
bij zuigelingen met cholestase (59). Ook 3 maal 2 mg MM vitamine K is onvoldoende voor de
bescherming van zuigelingen met cholestase en er is geen significant verschil met de 3 maal 2 mg
toediening van het oude preparaat (60). Het nieuwe mixed micellair vitamine K preparaat zorgt dus
niet voor een betere doeltreffendheid.
Zoals hoger al aangegeven is het Nederlandse schema dus onvoldoende voor de preventie van VKDB
bij zuigelingen met cholestase (2, 10). Het nieuwe gesuggereerde schema met dagelijks 50 µg moet
nog verder bestudeerd worden. Hoewel deze dosis vergelijkbaar is met de vitamine K in flesvoeding,
rijzen er toch vragen op of deze even effectief zou zijn. De absorptie van vitamine K, dat vetoplosbaar
is, wordt namelijk sterk beïnvloed door de inname van voeding die vet bevat en terwijl bij flesvoeding
de inname van vitamine K en voeding samengaat, is dit voor de toediening van vitamine K druppels
aan zuigelingen die borstvoeding krijgen niet altijd het geval (61).
De wekelijkse orale toediening van 1 mg vitamine K na 2 mg oraal (of 1 mg intramusculair bij hoog
risico zuigelingen) bij geboorte, zoals in Denemarken tot juni 2000, heeft wel een grote
doeltreffendheid bij cholestase en is significant beter dan het Nederlandse schema (2). In juni 2000
veranderde men in Denemarken het regime naar 2 mg intramusculaire toediening voor alle zuigelingen
en ook dit schema is doeltreffend voor de preventie van secundaire VKDB. Bij de Deense zuigelingen
met biliaire atresie was er geen verhoogd risico op VKDB bij borstvoeding in vergelijking met
flesvoeding, wat dus wijst op een hoge effectiviteit. Daarmee lijkt het Deense schema voor orale
profylaxis het enige van de orale schema’s dat voldoende bescherming biedt voor zowel gezonde
zuigelingen als zuigelingen met onderliggende cholestatische aandoeningen. Zuigelingen met
26
cholestatische aandoeningen en malabsorptie zullen hoe dan ook een betere kans op bescherming
tegen late VKDB hebben met intramusculaire profylaxis (61).
Preterme zuigelingen (geboren na minder dan 37 weken zwangerschap) vormen een aparte groep
aangezien zij een hoger risico hebben op VKDB en tegelijk ook risico lopen op te hoge dosissen
profylactische vitamine K. In verschillende schema’s worden preterme zuigelingen tot de hoog risico
groep gerekend en krijgen zij intramusculaire profylaxis bij geboorte, zoals bij het Deense schema
waar de hoog risico groep 1 mg intramusculaire vitamine K krijgt bij geboorte en vervolgens
wekelijks 1 mg oraal (25). Een studie toonde aan dat intramusculaire toediening van 1 mg vitamine K
bij preterme zuigelingen zorgt voor suprafysiologische plasmaconcentraties van vitamine K, die
potentieel gevaarlijk kunnen zijn (46). De toediening van 0,5 mg intramusculaire vitamine K levert
geen significante verschillen in vitamine K plasma concentraties en is dus vergelijkbaar met 1 mg en
bijgevolg nog steeds te hoog (49). Na profylaxis met 0,1 mg werden er echter nog gevallen van late
VKDB gerapporteerd (50) en de American Academy of Pediatrics raadde bijgevolg een bolus van
0,3mg/kg aan voor zuigelingen, die minder dan 1000 g wegen en TPN krijgen, en 0,5 tot 1 mg voor
zuigelingen boven de 1000 g (51).
Een gerandomiseerde gecontroleerde studie, die pasgeborenen na een zwangerschap van minder dan
32 weken bestudeerde, bevestigde deze aanbeveling voor zuigelingen die minder dan 1000 g wegen:
intramusculaire toediening van 0,2 mg (of 0,3 mg/kg) zorgt voor voldoende initiële bescherming
zonder aanwijzingen voor hepatische overbelasting (45). Ook preterme zuigelingen die tussen 1000 en
2000 g wegen behouden een bevredigende vitamine K status na 0,2 mg intramusculaire toediening en
dus is deze lagere dosis geschikt voor alle preterme zuigelingen die minder dan 2000 g wegen.
Intramusculaire toediening vormt de beste route, aangezien orale toediening onbetrouwbaar is bij
preterme zuigelingen, omdat de absorptie onzeker is en de doeltreffendheid van deze vorm van
profylaxis nog niet getest is (62). Intraveneuze toediening beschermt onvoldoende tegen late VKDB
door de snelle klaring uit het lichaam en zorgt bovendien voor suprafysiologische vitamine K
concentraties in de immature lever, waardoor er een overbelasting is van het hepatische enzymsysteem
bij sommige zuigelingen.
Meerdere TPN preparaten hebben een te hoge concentratie aan vitamine K en leiden tot te hoge
plasmaconcentraties (46). Vitamine K toediening via TPN van 10 µg/kg/dag zou beter geschikt zijn.
Eens de zuigelingen volledig enterale voeding krijgen, is er voor diegene die flesvoeding krijgen
verder geen probleem. De zuigelingen die borstvoeding krijgen dienen echter wel nog verder
beschermd te worden, aangezien de lagere profylaxis die ze bij geboorte krijgen onvoldoende kan zijn.
Men kan dan zoals bij a terme zuigelingen wekelijks of dagelijks orale vitamine K toedienen.
27
Conclusie
We kunnen besluiten dat met de huidige schema’s de meeste gevallen van idiopathische VKDB al
worden voorkomen, maar dat het probleem ligt bij de zuigelingen met onderliggende cholestatische
aandoeningen. Zij kunnen het vitamine K onvoldoende absorberen en hebben daarom een groter risico
op VKDB. Aangezien deze zuigelingen bij geboorte vaak asymptomatisch zijn, moeten we er steeds
rekening mee houden dat er een onderliggende aandoening aanwezig kan zijn.
Men merkt dat wanneer ouders kunnen kiezen tussen orale en intramusculaire profylaxis er vaak voor
een eenmalige intramusculaire toediening wordt gekozen. Zo zijn ze zeker van een goede bescherming
en hoeven ze zelf geen verantwoordelijkheid te dragen voor de wekelijkse toediening gedurende 3
maanden (61). Compliantie zal dan ook altijd een probleem vormen bij de orale schema’s, terwijl
intramusculaire profylaxis dit probleem niet geeft. Intramusculaire toediening is echter een invasieve
procedure met mogelijke complicaties, die indien ze niet nodig is, beter kan vermeden worden.
Wekelijkse orale toediening van vitamine K is als enige schema even doeltreffend als intramusculaire
toediening en biedt voldoende bescherming voor zuigelingen met cholestatische aandoeningen. We
raden aan om alle a terme zuigelingen bij geboorte 2 mg vitamine K oraal toe te dienen, behalve de
hoog risico groep (moeilijke bevalling of asphyxie die reanimatie vereiste, gastro-intestinale
problemen en zuigelingen van moeders die vitamine K-inhiberende medicatie kregen), die 1 mg
intramusculair moet krijgen. Zuigelingen die flesvoeding krijgen hoeven verder geen profylaxis, maar
zuigelingen die borstvoeding krijgen, geeft men vervolgens wekelijks 1 mg orale vitamine K tot de
leeftijd van 3 maanden. Voor preterme zuigelingen raden we een apart schema aan: preterme
zuigelingen die minder dan 2000 g wegen krijgen 0,2 mg intramusculaire vitamine K bij geboorte en
preterme zuigelingen die meer dan 2000 g wegen 0,5 mg. Van zodra zij volledig enterale voeding
krijgen, zal men vervolgens bij deze zuigelingen die borstvoeding krijgen, ook wekelijks 1 mg orale
vitamine K toedienen tot de leeftijd van 3 maanden.
Om echter met zekerheid de juiste dosis te kunnen bepalen zijn verdere studies nog noodzakelijk. Een
gerandomiseerde gecontroleerde studie zou meer zekerheid kunnen scheppen, maar deze studie zou
extreem groot moeten zijn.
28
Bij geboorte:
A terme zuigelingen:
 Geen specifieke risicofactoren
 Hoog risico groep*
 2 mg PO
 1 mg IM
Preterme zuigelingen:
 < 2000 g
 > 2000 g
 0,2 mg IM
 0,5 mg IM
Na ontslag:
Zuigelingen die flesvoeding krijgen
 geen verdere profylaxis nodig
Zuigelingen die meer dan 50% borstvoeding krijgen  wekelijks 1 mg tot 3 maand
*moeilijke bevalling of asphyxie die reanimatie vereiste; gastro-intestinale problemen zoals hepatitis
en andere die leiden tot vetmalabsorptie; inname van vitamine K-inhiberende medicatie door de
moeder zoals vitamine K antagonisten, anticonvulsiva, tuberculostatica of antibiotica (cefalosporines)
29
Referentielijst
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Townsend C. The haemorrhagic disease of the newborn. Arch Paediatr. 1894;11:559-65.
van Hasselt P, De Koning T, Kvist N, De Vries E. Prevention of vitamin K deficiency bleeding in
breastfed infants: lessons from the Dutch and Danish biliary atresia registries. Pediatrics.
2008;121(4):857-63.
Trumbo P, Yates A, Schlicker S, Poos M. Dietary reference intakes: vitamin A, vitamin K,
arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon,
vanadium, and zinc. J Am Diet Assoc. 2001;101(3):294-301.
Shearer M. Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in early infancy. Blood Reviews. 2009;23:4959.
Sutor H, Von Kries R, Cornelissen C, McNinch A, Andrew M. Vitamin K Deficiency Bleeding
(VKDB) in infancy. Tromb Haemost. 1999;81:456-61.
Yilmaz C, Yuca S, Yilmaz N, Bektas M, Caksen H. Intracranial hemorrhage due to vitamin K
deficiency in infants: a clinical study. Int J Neurosci. 2009;119:2250-6.
Sutor A, Dagres N, H. N. Late form of vitamin K deficiency bleeding in Germany. Klin Pädiatr.
1995;207:89-97.
Mager D, McGee P, Furuya K, Roberts E. Prevalence of vitamin K deficiency in children with
mild to moderate chronic liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42:71-6.
American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Vitamin K compounds and the
water-soluble analogues: use in therapy and prophylaxis in pediatrics. Pediatrics.
1961;28:501-7.
Ijland M, Pereira R, Cornelissen E. Incidence of late vitamin K deficiency bleeding in newborns
in the Netherlands in 2005: evaluation of current guideline. Eur J Pediatr. 2008;167:165-9.
Hey E. Vitamin K- what, why, and when. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003;88(2):80-3.
Sutherland J, Glueck H, Gleser G. Hemorrhagic disease of the newborn. Breast feeding as a
necessary factor in the pathogenesis. Am J Dis Child. 1967;113:524-33.
Golding J, Greenwood R, Birmingham K. Childhood cancer, intramuscular vitamin K and
pethidine given during labour. BMJ. 1992;305:341-6.
Golding J, Paterson M, Kinlen L. Factors associated with childhood cancer in a national cohort
study. Br J Cancer. 1990;62:304-8.
Roman E, Fear N, Ansell P, Bull D, Draper G, McKinney P, et al. Vitamin K and childhood
cancer: analysis of individual patient data from six case-control studies. Br J Cancer.
2002;86:63-9.
Puckett R, Offringa M. Prophylactic vitamin k for vitamin k deficiency bleeding in neonates.
Cochrane Database Syst Rev. 2000(4):CD002776.
Bangh S, Hughes K, Roberts D, Kovarik S. Neonatal ergot poisoning: a persistent iatrogenic
illness. Am J Perinatol. 2005;22(5):239-43.
Cornelissen E, Kollée L, Abreu R, van Baal J, Motohara K, Verbruggen B, et al. Effects of oral
and intramuscular vitamin K prophylaxis on vitamin K1, PIVKA-II, and clotting factors in breast
fed infants. Arch Dis Child. 1992;67:1250-4.
Widdershoven J, Lambert W, Motohara K. Plasma concentrations of vitamin K1 and PIVKA-II
in bottle fed and breast fed infants with and without vitamin K prophylaxis. Eur J Pediatr.
1988;148:139-42.
von Kries R, Hanawa H. Neonatal vitamin K prophylaxis, report of Scientific and
Standardization Subcommittee on Perinatal Haemostasis. Tromb Haemost. 1993;69:293-5.
Loughnan P, McDougall P. Does intramuscular vitamin K1 act as an unintended depot
preparation? J Paediatr Child Health. 1996;32:251-4.
30
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
Cornelissen E, Kollée L, van Lith T, Motohara K, Monnens L. Evaluation of a daily dose of 25
µg vitamin K1 to prevent vitamin K deficiency in breast-fed infants. J Pediatr Gastroenterol
Nutr. 1993;16(3):301-5.
Cornelissen M, von Kries R, Loughman P, Schubiger G. Prevention of vitamin K deficiency
bleeding: efficacy of different oral dose schedules of vitamin K. Eur J Pediatr. 1997;156:12630.
von Kries R, Hachmeister A, Göbel U. Can 3 oral 2 mg doses of vitamin K effectively prevent
late vitamin K deficiency bleeding? Eur J Pediatr. 1999;158:183-6.
Hansen K, Minousis M, Ebbesen F. Weekly oral vitamin K prophylaxis in Denmark. Acta
Paediatr. 2003;92:802-5.
Hack W, van der Blij J, Tegelaers F, Peters M. An infant with fatal cerebral hemorrhage due to
vitamin K deficiency. Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140(17):937-9.
van Hasselt P, Houwen R, van Dijk A, de Koning T. Vitamin K deficiency bleeding in an infant
despite adequate prophylaxis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147(16):737-40.
Ijland M, Cornelissen E, Steiner K. An infant with a fatal cerebral bleeding due to vitamin K
deficiency: do we have to change the current guideline? Tijdschr Kindergeneeskd.
2004;72:138-41.
McNinch A, Busfield A, Tripp J. Vitamin K deficiency bleeding in Great Britain and Ireland:
British Paediatric Surveillance Unit Surveys, 1993-1994 and 2001-2002. Arch Dis Child.
2007;92:759-66.
Wariyar U, Hilton S, Pagan J, Tin W, Hey E. Six years' experience of prophylactic oral vitamin
K. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000;82:64-8.
Autret-Leca E, Jonville-Béra A. Vitamin K in neonates. How to administer, when and to whom.
Paediatr Drugs. 2001;3(1):1-8.
Cornelissen E, Steegers-Theunissen R, Kollée L, Eskes T, Motohara K, Monnens L.
Supplementation of vitamin K in pregnant women receiving anticonvulsant therapy prevents
neonatal vitamin K deficiency. Am J Obstet Gynecol. 1993;168(3):884-8.
von Kries R. Oral versus intramusculair phytomenadione. Safety and efficacy compared. Drug
Safety. 1999;21(1):1-6.
Ekelund H, Finnström O, Gunnarskog J. Administration of vitamin K to newborn infants and
childhood cancer. BMJ. 1993;307:89-91.
Klebanoff M, Read J, Mills J. The risk of childhood cancer after neonatal exposure to vitamin
K. N Engl J Med. 1993;329(13):905-8.
Ansell P, Bull D, Roman E. Childhood leukemia and intramuscular vitamin K: findings from a
case-control study. BMJ. 1996;313:204-5.
von Kries R, Gobel U, Hachmeister A. Vitamin K and childhood cancer: a population based
case-control study in Lower Saxony, Germany. BMJ. 1996;313:199-203.
McKinney P, Juszczak E, Findlay E. Case-control study of childhood leukemia and cancer in
Scotland: findings for neonatal intramuscular vitamin K. BMJ. 1998;316:173-7.
Passmore S, Draper G, Brownbill P. Ecological studies of relation between hospital policies on
neonatal vitamin K administration and subsequent occurrence of childhood cancer. BMJ.
1998;316:184-9.
Parker L, Cole M, Craft A. Neonatal vitamin K administration and childhood cancer in the
north of England: retrospective case-control study. BMJ. 1998;316:189-93.
Passmore S, Draper G, Brownbill P. Case-control studies of relation between childhood
cancer and neonatal vitamin K administration. BMJ. 1998;316:178-84.
Fear N, Roman E, Ansell P, Simpson J, Day N, Eden O. Vitamin K and childhood cancer: a
report from the United Kingdom Childhood Cancer Study. Br J Cancer. 2003;89:1228-31.
American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn. Controversies
concerning vitamin K and the newborn. Pediatrics. 2003;112(1):191-2.
American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn. Policy Statement--AAP
publications retired and reaffirmed. Pediatrics. 2009;124(2):845.
31
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
Clarke P, Mitchell S, Wynn R, Sundaram S, Speed V, Gardener E, et al. Vitamin K prophylaxis
for preterm infants: a randomized, controlled trial of 3 regimes. Pediatrics. 2006;118(6):165766.
Kumar D, Greer F, Super D, Suttie J, Moore J. Vitamin K status of premature infants:
implications for current recommendations. Pediatrics. 2001;108(5):1117-22.
Costakos D, Porte M. Did "Controversies concerning vitamin K and the newborn" cover all the
controversies? Pediatrics. 2004;113:1466-7.
Itoh S, Onishi S. Developmental changes of vitamin K epoxidase and reductase activities
involved in the vitamin K cycle in human liver. Early Hum Dev. 2000;57:15-23.
Costakos D, Greer F, Love L, Dhalen L, Suttie J. Vitamin K prophylaxis for premature infants:
1mg versus 0,5mg. Am J Perinatol. 2003;20(8):485-90.
Loughnan P, McDougall P, Balvin H, Doyle L, Smith A. Late onset haemorrhagic disease in
premature infants who received intravenous vitamin K1. J Paediatr Child Health.
1996;32:268-9.
American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Nutritional needs of preterm
infants. In: Pediatric Nutrition Handbook 5th ed Elke Grove Village, IL: American Academy of
Pediatrics. 2004:350-1.
Loughman P, McDougall P, Balvin H, Doyle L, Smith A. Late onset haemorrhagic disease in
premature infants who received intravenous vitamin K1. J Paediatr Child Health.
1996;32:268-9.
Agostoni C, Buonocore G, Carnielli V, De Curtis M, Darmaun D, Decsi T, et al. Enteral nutrient
supply for preterm infants: commentary from the European Society of Paediatric
Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol
Nutr. 2010;50(1):85-91.
Crowther C, Crosby D, Henderson-Smart D. Vitamin K prior to preterm birth for preventing
neonatal periventricular haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2010;20(1):CD000229.
Greer F, Marshall S, Severson R, Smith D, Shearer M, Pace D, et al. A new mixed micellar
preparation for oral vitamin K prophylaxis: randomised controlled comparison with an
intramuscular formulation in breast fed infants. Arch Dis Child. 1998;79:300-5.
Schubiger G, Grüter J, Shearer M. Plasma vitamin K1 and PIVKA-II after oral administration of
mixed-micellar or cremophor EL-solubilized preparations of vitamin K1 to normal breast-fed
newborns. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997;24(3):280-4.
Amédée-Manesme O, Lambert W, Alagille D, De Leenheer A. Pharmacokinetics and safety of
a new solution of vitamin K1(20) in children with cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
1992;14(2):160-5.
Pereira S, Shearer M, Williams R, Mieli-Vergani G. Intestinal absorption of mixed micellar
phylloquinone (vitamin K1) is unreliable in infants with conjugated hyperbilirubinaemia:
implications for oral prophylaxis of vitamin K deficiency bleeding. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed. 2003;88:113-8.
Schubiger G, Berger T, Weber R, Bänziger O, Laubscher B. Prevention of vitamin K deficiency
bleeding with oral mixed micellar phylloquinone: results of a 6-year surveillance in
Switzerland. Eur J Pediatr. 2003;162:885-8.
von Kries R, Hachmeister A, Göbel U. Oral mixed micellar vitamin K for prevention of late
vitamin K deficiency bleeding. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003;88:109-12.
Clarke P, Shearer M. Vitamin K deficiency bleeding: readiness is all. Arch Dis Child.
2007;92:741-3.
Clarke P. Vitamin K prophylaxis for preterm infants. Early Hum Dev. 2010;86:17-20.
32