1st Licentie Biomedische Wetenschappen

1st Master Biomedical Sciences
Pharmaceutical Medicine
Exam questions 2013
Questions of which 2 will be part of the examination:
1.
Drug discovery and design: which selection criteria determine the choice of a project for the
development of a new compound? (Drug discovery and design: bespreek de selectiecriteria
die in rekening gebracht worden bij de keuze van een project voor de ontwikkeling van een
nieuw geneesmiddel).
Strategische selectiecriteria: Is het wenselijk om dit te doen? Moet het gedaan worden?
o Unmet medical needs: men gaat de domeinen identificeren waarin geen of
onvoldoende goede GM bestaan om hier verder onderzoek op te verrichten:
sen het ideaal en de werkelijkheid
o Marktvoorspellingen/analyse
o Bedrijfstrategie en bedrijfsdoel
- Wetenschappelijke en technische selectiecriteria: Is het doenbaar? Kan het gedaan worden?
o Wetenschappelijke opportuniteit
o Competitief voordeel
-in-class, Fast follower, Best-in-class: Willen we de eerste zijn? Of snel
volgen
Me better?
o Te verwachten moeilijkheden (bv. Tijdens klinische studies)
inname?
vs comfort ziekten? Welke nevenwerkingen worden
getolereerd?
o Patentbescherming
- Operationele: Kunnen wij het doen? Hebben we de kennis/budget/middelen om dit te
volbrengen?
o Nodige middelen
o Tijdschaal
o Planning
topmanagement
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
1
2.
Discuss the role of pharmacochemistry in drug discovery and design. (Bespreek de rol van de
farmacochemie in drug discovery and design).
Farmacochemie (medicnale of farmaceutische scheikunde)
1. Vinden van ‘leads’
 Door screening
- High-troughput sytems: Via groto chemotheken van farmabedrijven
(500.000 – 1 miljoen producten) ofwel chemotheken van
natuurproducten
- Combinatoriele chemie (Combichem): De synthese van vrij grote
hoeveelheden producten (‘lead generation libraries’, 1000 à 2000) door
methodische combinatie van ‘bouwdoos’componenten.
 Door de novo design:
(=Compuater Assisted Drug Design (CADD) in 3D)
- ‘Ligand-based’: Een endogene ligand id lead ofwel via synthetische
liganden, via Farmacofoor-model of via Quantative Structure-Activity
Relationship (QSAR)
- ‘Target based’: X-stralen kristallografie of NMR-spectroscopie van
doelwitten (bv. Potease-/kinase-inhibitoren) of ‘docking’ van kleine
moleculen in 3D-model van doelwit
2. Optimaliseren van ‘leads’
Doel: verbeteren vd biologische activiteit (selectiviteit, sterkte, veiligheid)
 Variabelen waarmee rekening wordt gehouden: farmacokinetiek,
chemische stabiliteit, chiraliteti, synthesegemak, patentbescherming,
formulering, genotoxiciteit
 De moeilijkste stap van DDD: Interactieve aanpassingen = zeer dynamisch
en snel
3.
Drug discovery and design: which criteria determine the choice of a candidate drug for
further non-clinical and clinical development? (Drug discovery and design: welke criteria
bepalen de keuze van een kandidaatgeneesmiddel voor verdere niet-klinische en klinische
ontwikkeling?)
Kandidaat GM = gekozen product voor verdere niet-klinische en klinische ontwikkeling
Meestal op basis van volgende criteria:
 Selectiviteit en sterkte tov het doelwit
 Aangepaste
farmacokinetiek
 Relevante farmacologische
activiteit (in vitro en in
vivo)
 Aanvaardbaar
veiligheidsprofiel
 Chemisch stabiel en
compatibel met
vermoedelijke formulering
 Productie op grotere schaal
mogelijk
 Patentbescherming OK?
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
2
4.
Provide an overview of the physicochemical aspects which are part of the pre-formulation
phase of a drug. (Geef een overzicht van de fysicochemische parameters die in de
preformulatie fase van een geneesmiddel bestudeerd worden).
a) Oplosbaarheid:
BCS (biopharmaceutical classification system) = rangschikking volgens oplosbaarheid en
permeabiliteit:
goed oplosbaar en goed permeabel
slecht oplosbaar en goed permeabel
goed oplosbaar en slecht permeabel
slecht oplosbaar en slecht permeabel
bepalen van de toedieningswijze
Bepaling: in water, ifv pH, in buffers, ifv ionische sterkte, in organische solventen, in lipofiele
vloeistoffen
Analyse met UV, spectroscopie, HPLC  high throughput
Mogelijke oplosbaarheidsverhogers: cosolventen (vb. Glycerol), complexvormers
(cyclodextrines), surfactants/polymeren
b) Intrinsieke oplossnelheid: relevant voor orale biobeschikbaarheid
Hydrodynamische omstandigheden = roereffect
Bepaald door de Noyes-Whitney vergelijking:
D = diffusie coefficient
S = oppervlakte
h = dikte
Cs= concentratie in het diffusielaagje rond de vaste stof
C= concentratie in oplossing
k= weet niet
V= volume
t= temperatuur
c) Ionisatiegedrag: Bepaald mee de biologische beschikbaarheid. pH van groot belang
Henderson-Hasselbalch:
S0=intrinsieke oplosbaarheid
S=totale hoeveelheid in oplossing
d) Partitiecoëfficiënt: Log P / distributiecoefficient: Log D = hydrofiliciteit/lipofiliciteit
Indicatie voor in vivo absorptiegedrag
e) Eigenschappen van de vaste stof: kristallijn vs amorf
Kristallijn = 3D ordening van de moleculen in ruimte, smeltpunt, thermodynamisch stabiel 
preferentiële toestand
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
3
Amorf = Chaotische plaatsing, Thermodynamisch metastabiel, niet-evenwichtsmateriaal,
chemisch reactiever, geen smeltpunt, maar een glastransitietemperatuur (overgang van hoge
naar lage moleculaire mobiliteit), hogere oplosbaarheid en oplossnelheid
* Hoe bestudeerd?
 DSC (differentiële scanning calorimetrie) = heath flow van de stof meten bij warmte
toevoegen.
 X-stralen diffractie = kristallijn heeft vaste vlakken die vast diffractiepatroon geven,
amorf = halo
* Polymorfie = mogelijkheid van een kristallijne stof om in verschillende stapelingswijzen
voor te komen.
 Hebben verschillende fysicochemische eigenschappen. Belangrijk om de stabielste te
ontwikkelen.
* Soms: solventmoleculen ingebouwd in kristalrooster = pseudopolymorfie
 kan ook fysicochemische eigenschappen beïnvloeden.
* Vaste stoffen kunnen een bepaald hoeveelheid water opnemen -> invloed op stabiliteit.
Onderzoek via dynamic vapor sorption.-> massatoename meten bij bewaren van een stof op
een bepaalde vochtigheidsgraad.
f) Stabiliteitsstudie
Vast: invloed van warmte, licht, water
Oplossing: invloed van warmte, licht, pH, extreme omst (sterk zuur, basisch, oxiderend)
Compatibiliteit met excipiënten(inactieve carrier voor medicatie)/verpakkingsmaterialen.
5.
Provide an overview of the biopharmaceutical aspects which are part of the pre-formulation
phase of a drug. (Geef een overzicht van de biofarmaceutische aspecten die in de
preformulatie fase van een geneesmiddel bestudeerd worden).
Permeabiliteit - absorptiepotentiaal: bepaald opname
Bepaling:
a) PAMPA (parallel artificial membrane permeation assay)
= donor compartiment met opgeloste stof op acceptor geplaatst met ertussen een filter met
lipidenlaag erop (= nabootsen van celmembraan) -> wachten en kijken hoeveel van de oplossing
naar de acceptor is kunnen permeëren.
* Voordeel: geen proefdieren, high throughput, goedkoop, verschillende lipidensamenstellingen mogelijk
* Nadeel: enkel predictief voor een gedeelte van het absorptieproces (efflux, actief
transport?), membraan retentie van lipofiele stoffen, afhankelijk van lipidensamenstelling en pH
b) Caco2-cellijn (human colon carcinoma lijn): differentiëren tot enterocyten en vormen een
confluente monolayer met tight junctions en expressie van bepaalde brush border enzymen (wel
geen cyp3a4) en actieve transport systemen. -> laten groeien op semi-permeabel membraan =
goeie nabootsing van darm
* Voordeel: goed screening model, geen bioanalyse, evaluatie van transport
mechanismen en absorptie strategieën. Evaluatie van toxiciteit, geen proefdieren,
humane oorsprong, high throughput
* Nadeel: geen mucus, unstirred water layer ( =extra barriere), hechter dan dundarm,
lage expressie van bepaalde uptake transporters, statisch model
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
4
6.
7.
What kind of compounds (API and excipients) can be part of a tablet? (Welke soorten
stoffen (API en andere) kunnen deel uitmaken van een tablet?).
Opbouw van de doseervorm: actief bestandeel + hulpstoffen
 Vulmiddel: tabletgewicht aanpassing
Vb.: lactose, cellulose, sucrose, microkristallijne cellulose

Bindmiddel: deeltjes bij elkaar houden na compactie
Vb.: zetmeel, cellulosederivaten (HPMC), PVP

Disintegrans: tablet tijdig laten uit elkaar laten vallen in de maag
Vb.: vernette polymeren (crospovidone, croscarmellose), zetmeel

Vloeiverbeteraar: gelijkmatig vloeien van compressiemengsel
Vb.: talk, colloidaal SiO2

Bevochtiger: verbeteren van contact tussen het water en de poederdeeltjes
Vb.: Na-laurylsulfaat, polysorbaat 80

Lubrifieermiddel: verminderen van de wrijving tijdens het compactieproces
Vb.: Mg-stearaat
What does “an oral controlled drug delivery system” refer to? What are the advantages and
disadvantages of these systems? (Wat wordt er bedoeld met een toedieningsvorm met “orale
gecontroleerde vrijstelling”? Bespreek de voor- en nadelen van dergelijke orale
toedieningsvormen met een gecontroleerde vrijstelling).
Orale gecontroleerde vrijstelling = systemen die zorgen voor een continue vrijstelling van een
actief product/drug voor een vooraf bepaalde periode na dewelke zij oraal zijn toegediend. Ze
hebben een voorspelbare en reproduceerbare kinetiek. Deze systemen bieden controle over de
verblijftijd van de dosis in het GI stelsel en /of kunnen de drug afleveren op een specifieke plaats
in het GI stelsel voor zowel lokale als systemische effecten.
Voordelen:
- verminderde doseringsfrequentie
- betere therapietrouw
- verminderde neveneffecten en toxiciteit
- controleerbare vrijstellingskinetiek = minder Cp-schommelingen
Nadelen:
- duur (high tech)
- mogelijk verminderde biologische beschikbaarheid (metabolisme meer kans)
- mogelijke dose dumping
- minder mogelijkheid tot veranderen van de dosis of verwijderen van het
geneesmiddel bij toxiciteit
- verhoogde first-pass metabolisme voor bepaalde geneesmiddelen
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
5
8.
What kind of strategies can be used to make oral controlled drug delivery systems?
(Welke strategieën worden gebruikt om geneesmiddelen met een “orale gecontroleerde
vrijstelling” te maken?).
a) Continue release systemen
* Dissolutie en diffusie gebaseerd: reservoirs met onoplosbare/traag oplossende coating.
dissolutie en diffusie doorheen de coating TRAGER vb: ethylcellulose
Werkt voor pellets/tabletten/granulen
Reservoir kan langs de buitenkant ook een oplaaddosis hebben “bead layering” = inerte bead
met daarrond verschillende laagjes: geneesmiddel+polymeer, snelheidsbegrenzend membraan,
geneesmiddel + polymeer
* Traag oplossende systemen: onoplosbare matrix met geneesmiddel erin -> geneesmiddel
diffundeert naar buiten. Of traag oplossende matrix (vb xanthaan gom) waar geneesmiddel is
ingebouwd -> geneesmiddel komt vrij door erosie of dissolutie van matrix.
* Systemen gebaseerd op osmose: onoplosbare coating met een kleine porie, binnenin een
polymerisch duw compartiment en een osmotisch actieve kern van geneesmiddel. Vocht wordt
aangetrokken, polymeer zwelt op en duwt geneesmiddel naar buiten aan een cte snelheid.
b) Vertraagde transit en continue release systemen
* Densiteitsgebaseerde systemen: systemen die op de maaginhoud blijven drijven.
Hydrofiele matrix (xanthaan gum) met NaHCo3 erin -> vorming van CO2 onder invloed van
HCl
Lipofiele matrix: lage densiteit
Hydrodynamisch gebalanceerde systemen: gelatineuze massa die na verloop van tijd erodeert > diffusie erdoorheen
* Systemen gebaseerd op grootte:
Pilletje bevat een polymeer-ring die vrijgesteld wordt bij oplossen van de capsule: ontplooit en
is te groot om door de pylorus te gaan  Blijvende vrijstelling van geneesmiddel. Uiteindelijk
wel bio-degradeerbaar.
* Systemen gebaseerd op bio-adhesie:
Polymeer hecht aan musosa = langere beschikbaarheid.
Mechanismen: Electronisch, Adsorptie, bevochtiging, diffusie
Types interactie: covalent, waterstofbruggen, electrostatisch, hydrofoob, Van der Waals.
Voordeel: continue toediening boven minimale effectieve concentratie ipv pieken bij
intermittente toediening.
c) Systemen gebaseerd op vertraagde vrijstelling:
Enterische vrijstelling reservoir/matrix systemen die zure polymeren bevatten. Oplosbaar ifv
pH van het GI stelsel. (zwak zure coating blijft bestaan in zure milieu van maag)
Voordelen = maag bescherming, Stabiliteit geneesmiddel, Specifieke targetting vd
geneesmiddel, vertraagde vrijstelling
Opletten: interindividuele verschillen van pH
Vb: Cellulose Acetaat Ftalaat (CAP)
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
6
9. Which elements need to be taken into account during the pharmaceutical development of
suspensions, creams and ointments? (Bespreek de elementen die een rol spelen bij de
farmaceutische ontwikkeling van suspensies, crèmes en zalven).
a. Suspensies:
 Definitie: een suspensie i/e dispersie waarbij de interne fase (vast) homogeen
gedispergeerd is in de uitwendige fase (vloeibaar).


Wanneer gebruiken?
- vloeibaar preparaat (kinderen, ouderen) en wnr actief product onoplosbaar is
- lage stabiliteit in oplossing
- oraal, parenteraal, dermatologisch, …
Homogene dosis (patient bepaalt zelf hoeveelheid!!) ???
o homogene verdeling van API in suspensiemedium
- hulpstoffen
bevochtiger (surfactants, vb tweens)
viscositeitsverhoger (hydrofiele polymeren, vb MC, CMC)
- aangepaste deeltjesgroote
o Stabiliteit? “Caking”
Deeltjes op bepaalde afstand houden
- gestructureerd medium
- interactie toelaten tussen de deeltjes op secundair minimum in potentiële
energiecurve
b. Crèmes



Crème: opgebouwd uit een waterfaze en een oliefaze (en een interfaze)
Stabiliteit ?
o Emulsie: water in olie (w/o)
o olie in water (o/w)
Samenstelling crème:
o API
o waterfase (water, buffers, bewaarmiddel,...)
o oliefaze (lipiden met verschillende consistentie)
o emulgator (o/w of w/o)
o viscositeitsverhoger (polyacrylaat, cellulosederivaten, AlMS,...)
o moisturizers (vb propyleenglycol,...)
o penetratiebevorderaar
o geurstof

shear forces
c. Zalven
 Samenstelling:
o API
o zalfbasis (vetten vb: vaseline)
o stoffen die contact tussen API en zalfbasis verbeteren
o geurstoffen
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
7
10. Discuss the principles taken into account when calculating the MRSD for conducting a FIM
trial. (Bespreek de principes die gehanteerd worden bij de berekening van de MRSD met oog
op de uitvoering van een FIM studie).
FIM = First in man studie  fase I studie
MRSD (max. recommended starting dose) bepalen:
a) via toxiciteitstesten NOAEL in dieren bepalen
b) kan deze NOAEL in dieren geëxtrapoleerd worden naar HED (human equivalent dose)?
 ja: NOAEL (mg/kg) = HED (mg/kg)
 nee: NOAEL omzetten naar HED gebaseerd op lichaamsoppervlakte
(division and multiplication methods)
c) Laagste HED selecteren van species, tenzij tegenargumenten
d) HED verlagen met extra veiligheidsfactor (vb. 10)
e) rekening houden met farmacologische eigenschappen van moleculen  dosis ook nog eens
verlagen gebaseerd op bepaalde factoren vb. PAD (pharmacologically active dose) 
beginnen met dosis waarbij nog geen effect is
Alternatief: MABEL = minimal anticipated biological effect level  laagste verwachte PAD
 als MRSD gebaseerd op NOAEL verschilt van MABEL, dan wordt laagste waarde
genomen.
11. Phase I and phase II RCTs: discuss. (Fase I en fase II RCTs: bespreek)
FASE I:
Definitie: Initiële veiligheidsstudie voor een nieuw geneesmiddel. Meestal uitgevoerd op
gezonde mannelijke vrijwilligers. Doel is de dose-range vastleggen die getolereerd wordt voor
enkelvoudige en meervoudige dosissen.
Volgens de wet: op gezonde vrijwilligers of op bepaalde types van patiënten uitgevoerde
studie zonder therapeutische doeleinden die één of meer van de volgende aspecten bestrijkt:
initiële evaluatie van de veiligheid en de tolerantie, farmacokinetika, farmacodynamica,
initiële werkzaamheidsmeting.
Onderwerp van de studie: Man(risico zwangerschap bij vrouw) / Gezond (behalve toxische
medicatie)
Doel: Veiligheid, tolerantie, farmacokinetica/dynamica
Tijdsduur: 6-12 maanden
Types Fase I studies:
 First In Man (FIM) studies
– dose escalation
 pharmacokinetic studies
– single / multiple dose
 bio-equivalence studies (verschil tussen innamevormen)
 interaction studies (drug-food / drug-drug)
 PK/ PD studies
 “QT-interval” studies
Fase I: Snel beslissen over stop onderzoek naar kandidaat geneesmiddel  sneller en
efficiënter dan blijven doorgaan en pas in fase II het opgeven.
Het verschil tussen snelle en trage farmaceutische bedrijven.
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
8
Fase I onderzoek in België:
België: land met veel klinische studies -> BAPU = Belgian Association of Phase I Units,
grootste deel (55%) = door ARO (Academic Research Organizations), deel (17%) door
farmabedrijven, rest (27%) door CRO (clinical research organizations).
CRO in opdracht van farmabedrijven, gespecialiseerd in klinische research.
Reden is dat er steeds minder klinische research in een bedrijf zelf plaatsvindt: Ziekenhuis
nodig + Slechte reclame indien problemen.
CRO vs ARO: CRO = ‘feed and bleed’ studies, meer routineus. ARO = meer complex.
Veiligheid van fase I studies:
SAE (serious adverse effects) = 2/1000, 10 doden in 30 jaar. -> is niet hetzelfde als serious
drug related adverse effect. (dommigheid van patiënt telt hier ook mee)
Sinds probleempjes in Engeland (Te Genero, 2006): EMA guideline on First in man studies.
FASE II:
Definitie: Klinische studies om veiligheid en efficaciteit na te gaan in selecte groep patiënten
die moeten gediagnosticeerd, behandeld of preventief behandeld worden.
Onderwerp van de studie: doelwit populatie, man + vrouw
Doel: Efficaciteit!, tolerantie, veiligheid (therapeutisch venster), farmacokinetiek en
farmacodynamica
Duur: 12-24 maanden
In fase II: Target selectie. We willen een geneesmiddel die beter is dan die van de
concurrentie.
 Keuze wordt o.a. bepaald door: Financieel aspect, Druk van doelgroep, medische expertise
van het bedrijf, …
-> Hoog risico = speculatieve research: Nieuw target. Validiteit te bewijzen.
-> Laag risico = innovatieve verbetering: potentie, selectiviteit, veiligheid verhogen,
“Me too drugs”.
Proof of principle/Proof of concept studies (POP/POC) = bewijzen dat middel effectief werkt:
Significante therapeutic gain bewijzen t.o.v. placebo
12. Phase III RCTs: discuss. (Fase III RCTs: bespreek)
FASE III:
Definitie: Trials in de target populatie, nadat efficaciteit werden aangetoond. Doel is extra data
te verwerven voor efficaciteit en veiligheid in grote populaties patiënten.
IIIa: Voor de New Drug Application (NDA)
IIIb: Na NDA, in de periode tussen application en approval.
Onderwerp van de studie: Patiënten-populatie (500-5000)
Doel: Efficaciteit en veiligheid, bevestigen van dosis en indicaties, onderzoeken van hoog
risico populaties
Duur: 2-7 jaar
Wat wordt er gemeten: probleem = Staat, Patiënten en Farma tegenover mekaar (Veiligheid
<> Nood aan geneesmiddelen <> Time is money)
Beste resultaat = Harde eindpunten vb. dood -> kost tijd!
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
9
Surrogaat eindpunten (vb.: CD4-count bij HIV-patiënten i.p.v. dood)
Probleem: zijn niet altijd wat ze lijken
Types studie:
 Superioriteitsstudie: beter dan ander geneesmiddel
Nadelen: - Stel niet beter = slechte reclame
- Hoe meer andere producten op de markt, hoe moeilijker
 Equivalentiestudie: even goed als bestaande
Nadeel: Statistisch moeilijk, grote groepen patiënten nodig
 Niet inferioriteitsstudie: aantonen dat product niet slechter is dan bestaande
Opnieuw testen in 1 richting = statistisch makkelijker
13. RCT and trial design: cross-over versus parallel group design. Discuss. (RCT studie
ontwerp: cross-over onderzoek versus parallel groep onderzoek. Bespreek.)
RCT = randomized controlled trial. Patiënten at random verdeeld in testgroep en
controlegroep. Ene groep krijgt behandeling, andere niet. = Prospectieve studie
Gouden standaard in wetenschappelijk onderzoek: Statistisch meeste power, sterkste
associatie. Nadeel: duur!
Types van controle:
Placebo
Helemaal niets
Dosis-respons (gewoon twee
verschillende concentraties drug dus)
Standaard behandeling
Extern (vb. historische gegevens)
Parallel groep onderzoek:
Randomisatie van homogene groep  elke groep maar 1 interventie (vb. actieve behandeling
vs placebo) ondergaan
Nakijken of demografie in beide groepen vergelijkbaar is
Cross-over onderzoek:
Randomisatie van homogene groep  elke groep beide interventies ondergaan in
verschillende periodes (in de helft van de studie washout periode en daarna behandeling
switchen)
 vergelijking van interventies binnen 1 patiënt = minder variabiliteit
Voorwaarde: - stabiele ziekte, weinig progressief
- basistoestand en toestand na wash out zelfde/vergelijkbaar
Periode effecten: verschillen die ontstaan tussen de verschillende periodes door ziekte
progressie, regressie of fluctuatie
Carry-over effecten: behandeling nog doorwerken na wash-out periode
 deze effecten kunnen worden “verwijderd” met statistiek = moeilijk
Gevolg: geen gevaar voor effect doordat de twee groepen toch niet goed gerandomiseerd
zouden zijn.  beter, maar moeilijker
Crossover niet altijd mogelijk: Stel dat er veel doden vallen in een groep/er een periode effect
is (vb. progressie van de ziekte = verschillend effect van de behandeling)
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
10
14. Discuss “internal” versus “external” validity in the context of clinical trials. (Bespreek
“interne” versus “externe” validiteit” in de context van klinische studies) Interne
validiteit van een klinische studie = correct uitvoeren van de studie / zijn resultaten te
vertrouwen?
Preventie van bias door:
 Randomisatie door: Minimizatie/Stratificatie.
Stratificatie = onderzoeksgroepen indelen in subpopulaties en op basis daarvan gaan
verdelen in 2 groepen.
Minimisatie = Groepen indelen op basis van karakteristieken van de patiënt, en kijken
naar randomisatie van eerder ingedeelde patiënten om te zien in welke groep de
eerstvolgende patiënt geplaatst wordt.
 Blinding: Subjectiviteit van onderzoeker & patiënt omzeilen.
Belangrijker naarmate parameter/eindpunt subjectiever is.
Single: enkel patiënt weet niet wie in welke groep
Double: patiënt en arts
Triple: Arts, patiënt en evaluator (vb. radioloog die X-ray’s moet checken)
Quadruple: patiënt, arts, evaluator en statisticus
Quintuple: Randomisatie code verloren = niet goed dus
Blinding kan door: - matching therapies (zelfde pilletje)
- double dummies (twee pilletjes allebei mogelijk actieve stof)
 Placebo
Placebo = positieve uitkomst als gevolg van verwachtingen
Nocebo = negatieve uitkomst als gevolg van negatieve verwachtingen
Placebo & Ethiek:
Verklaring van Helsinki: The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method
should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic
methods.”
 Onethisch om behandeling te ontzeggen aan controlegroep indien beschikbaar.
Externe validiteit: bepalen of de resultaten uit de studie mogen geëxtrapoleerd worden naar
de rest van de populatie / reële wereld.
Inclusie/exclusie-criteria: Hoe strenger, hoe meer mensen uit de populatie eruit vallen en hoe
minder de testgroep de hele populatie bestrijkt = Wet van Lasagna (recruteren van patiënten
blijkt moeilijker dan eerst gedacht, aangezien veel uitgesloten worden door de
inclusie/exclusie criteria.
15. Why are the elderly a high risk population for the use of drugs? (Waarom zijn bejaarde
patiënten een risicopopulatie voor het gebruik van geneesmiddelen.)
Verouderen = functioneel verlies.
- Co-morbiditeit + polyfarmacie  interacties en bijwerkingen
- Langdurige behandelingen voor chronische aandoeningen
- Therapietrouw: door vergeetachtigheid, visusvermindering
- Mogelijkheid om bijwerkingen te verwarren met ouderdomsverschijnselen
- Verandering farmacokinetiek:
wijziging functie organen:
Nieren: niermassa afnemen  daling nefronen
doorbloeding afnemen
glomerulaire filtratie snelheid (GFR) afnemen
 renale klaring afnemen
Lever: levervolume afnemen
leverdoorbloeding afnemen
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
11
 hepatische klaring verminderen
( minder aanmaak plasmaproteïnen)
Productie maagsap verminderen  invloed op farmaceutische fase en distributie
Totale hoeveelheid lichaamswater afnemen, hoeveelheid lichaamsvet toenemen
invloed op farmacokinetische parameters:
biologische beschikbaarheid toenemen door afgenomen first-pass effect (hierdoor
ook minder activatie van pro-drug)
Distributie: * polaire GM: Vd afnemen  hogere plasmaspiegels / lagere DL  weinig
invloed op halfwaardetijd
* apolaire GM  Vd stijgen  halfwaardetijd ook toenemen
renale klaring: afname nierfunctie  afgenomen renale klaring van goed wateroplosbare
GM (oppassen bij nauw therapeutisch venster)
hepatische klaring: afname leverdoorbloeding  afname klaring van GM met hoog
extractieratio (metabole klaring perfusie gelimiteerd)
vooral afname van biotransformatie door fase I reacties
nierinsufficiëntie  metabole klaring ongunstig beïnvloeden
 farmacodynamiek:
gevoeligheid voor GM toegenomen (vnl. CVS en CZS)
 ouderen hebben grotere blootstelling (AUC groter), daarom dosisaanpassing nodig!!!
16. Discuss the use of drugs during pregnancy and lactation. (Geneesmiddelen tijdens
zwangerschap en lactatie: bespreek.)
Voor conceptie: farmaca potentieel schadelijk voor fertiliteit
Reversibel: vb. verminderde spermatogenese (rekening mee houden bij chronische toediening)
Irreversibel: vb. cytostatica (opl: zaadcellen invriezen)
Zwangerschap: inzicht over effecten van farmaca op foetus zeer gering
Effecten bepaald door aard farmaca, tijdstip inname en concentratie
* Blastogenese (week 1-2): eicel bevrucht maar nog niet ingenesteld
 weinig / geen contact tussen moeder en vrucht (weinig invloed van GM)
* Embryogenese = organogenese = ontwikkeling van foetus (1ste trimester):
GM enkel door lipidenmembraam van placenta passeren
 foetus zeer gevoelig aan xenobiotica: teratogene invloeden (onomkeerbare schade)
vertraagde groei
* Foetogenese = groei foetus (2de-3de trimester):
 mogelijke farmacodynamische effecten op foetus
 invloed op nierfunctie (hierdoor minder urineproductie -> daling vruchtwater ->
morfologische veranderingen = functioneel teratogene effecten)
 centraal zenuwstelsel gevoelig voor xenobiotica
Oppassen voor NSAID’s tijdens 3de trimester: verlengen zwangerschap en partus, bloedingen
moeder/foetus/neonaat, permature sluiting ductus arteriosus bij foetus
Voorspellen van teratogeniciteit via proefdier experimenten onmogelijk (effecten in dieren en
mens niet overeenkomen (vb. thalidomide, corticosteroïden))
Toch gebeuren er testen voor reproductiviteit en groei  DART = development and
reproductivity toxicology
Daarom GM enkel toedienen aan moeder indien noodzakelijk en liefst iets dat veilig is.
vb. anti-epileptica -> ook al is het slecht voor het kind, toch aan moeder geven, een aanval
zou meer negatieve effecten meebrengen.
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
12
 Zweeds classificatiesysteem (zwangerschapscategorieën)
Categorie A: verondersteld veilig
Categorie D: niet absoluut gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap indien geen alternatief
Categorie X: met zekerheid teratogeen
DES (diëthylstilbestrol) drama: R/ miskramen (verhoogde concentratie oestrogenen)
 vrouwelijke nakomelingen meer kans op maligniteiten van reproductieorganen.
(vb. cervixkanker)
Lactatie: door passieve diffusie in moedermelk terechtkomen  zeer kleine fractie
sommige GM vermijden tijdens lactatie  melkproductie verminderen
 Zweeds classificatiesysteem (lactatiecategorieën)
Categorie I: geen overdracht in moedermelk
Categorie III: overdracht in moedermelk met mogelijk effect op kind
Categorie IV: ontbreekt nodige informative
17. Discuss the Declaration of Helsinki. (Bespreek de Verklaring van Helsinki.)
Is een richtlijn opgesteld door de WMA (World medicine agency) met ethische richtlijnen
voor medisch-wetenschappelijk onderzoek op mensen.
Na WOII: processen van Nuremberg -> 1947: Nuremberg-code = basis.
1. Vrijwillige toestemming tot deelname is een conditio sine qua non
2. Het experiment moet nuttig en noodzakelijk zijn
3. Experimenten op mensen moet gebaseerd zijn op resultaten bij dieren
4. Fysisch en psychisch lijden moet vermeden worden
5. De dood of invaliditeit mogen niet de verwachte uitkomst van een experiment zijn
6. De voordelen wegen op tegen de risico’s
7. Goede voorbereiding en faciliteiten moeten schade, invaliditeit en dood voorkomen
8. Enkel gekwalificeerde personen mogen medisch onderzoek uitvoeren
9. Deelnemer is vrij om op elk ogenblik het onderzoek te beëindigen
10. De wetenschapper moet bereid zijn op elk ogenblik het onderzoek te stoppen
1961: Thalidomide  1964: Helsinki, gebaseerd op Nuremberg. Nog regelmatig aangepast.
Richtlijnen = niet wettelijk bindend in internationaal recht
* Gaan uit naar iedereen die met wetenschappelijk onderzoek te maken heeft  welzijn van
de patiënt gaat boven uitkomst van de proef.
* Patiënten moeten toestemming geven om mee te doen en moeten geïnformeerd worden
(deelnemen aan de studie is vrijwillig) = Informed consent.
Waar mogelijk altijd schriftelijk informed consent:
- Minderjarigen: indien mogelijk zelf, anders wettelijke vertegenwoordiger (ouders).
- Wilsonbekwame: wettelijke vertegenwoordiger
- Hoogdringendheid/urgentietoestand: geen ICF nodig.
* Proef moet gebaseerd zijn op wetenschappelijk aanvaarde principes en resultaten in
dierproeven.
* Fatsoenlijk onderzoeksprotocol is nodig, met ethische beschouwing, en moet geëvalueerd
worden door een ethische commissie.
* Proef moet uitgevoerd worden door gekwalificeerd personeel, en zij blijven
verantwoordelijk voor welzijn van de patiënt.
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
13
* Clinical trial dient gestopt te worden indien de risico’s groter zijn dan de potentiële
voordelen.
* Kwetsbare populaties enkel als er medische noodzaak is voor deze populaties en indien
verwacht wordt dat ze er beter van worden
* Klinische studies moeten openbaar gemaakt worden in een database + resultaten verplicht
publiek beschikbaar, ook negatieve. Ook sponsors van de studie vermelden.
* Privacy van de patiënten moet gegarandeerd worden.
* Nieuwe therapie moet getest worden tegen de beste huidige therapie
Uitzondering: i) placebo of geen behandeling waar huidig geen bewezen therapie bestaat
ii) studies waar het gebruik van placebo noodzakelijk is om de efficiëntie of
veiligheid te bepalen met de voorwaarde dat de patiënten hierdoor geen risico
lopen op ernstige of irreversibele schade.
* Alle patiënten moeten op het einde van de studie toegang krijgen tot de best therapie
= compassionate use.
Toevoeging in 2000: (32) Placebo/geen behandeling
(33) compassionate use
(30) Ethische verplichting om te publiceren
18. Give an historic overview of the most important guidelines, regulations and laws concerning
clinical research / clinical trials. (Plaats de belangrijkste richtlijnen en wetgeving omtrent
klinische studies in historisch perspectief.)
 Nuremberg code
1940-1945
WOII  studies/experimenten op krijgsgevangenen (hoe lang overleefd mens
bepaalde situatie)
Onethische studies op mensen (onder dwang) door nazi-artsen  Nuremberg
1947 Nuremberg Code
Eerste document dat de deelnemer van een klinische studie beschermt
Principe van vrijwillige geïnformeerde deelname
Voorloper van de verklaring van Helsinki en de ICH-GCP-guideline.
Basis voor huidige regulaties & ethische richtlijnen van klinisch onderzoek
1961 Thalidomide disaster
 IND-file nodig (dossier waaruit efficaciteit blijkt = preklinische testing)
1962 Kefhauver-Harris amendment (IND; Investinational New Drug)
1964 Declaration of Helsinki
=meer uitgeschreven versie van Nuremberg Code
Ethische principes voor medisch onderzoek waarbij de mens het subject is.
Controverse: gebruik placebo en patiënten toegang tot beste therapie
1970s US GCP guidelines and ethical regulations
1980s National GCP guidelines (Japan, UK, France, Norway,…)
1991 EC GCP guidelines
1997 ICH-Good Clinical Practice guidelines ( richtlijn ≠ wet)
2001 European Clinical Trial Directive
Basis van GCP zou wettelijk verplicht moeten zijn
Directieve moet voor 2004 opgenomen worden in alle nationale grondwetten
2004 Belgische Wet inzake experimenten op de menselijke persoon
2006 TeGenero disaster …
Veel doden bij een Fase I studie. Weinig fout gedaan, toch veel media-aandacht
geweest
Geleid heeft tot de EMA richtlijn voor First In Man studies.
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
14
19. Belgian law concerning experiments on the human person: what is the difference between an
experiment and a (clinical) trial? Give an overview of the different kinds of experiments and
trials defined within the Belgian law. (Belgische wet inzake experimenten op de menselijke
persoon: bespreek experiment versus proef? Tussen welke soorten experimenten en proeven
maakt de Belgische wet een onderscheid?)
Experiment: elke op de menselijke persoon uitgevoerde proef, studie of onderzoek met oog
op de ontwikkeling van biologische of medische kennis.
Alle experimenten bij de menselijke (geboren, levende of levensvatbare) persoon:
– geneesmiddelenonderzoek
– experimenten met medische hulpmiddelen
– onderzoek met chirurgische technieken
– epidemiologisch (prospectief) onderzoek
–…
Exclusie “wetenschappelijk onderzoek”: embryo’s in vitro, humaan biologisch materiaal
gescheiden v/h lichaam, lijken, retrospectief onderzoek
Niet-commercieel experiment (“investigator driven”):
– experiment waarbij de opdrachtgever een universiteit, hospitaal of onderzoeksfonds is
– de patenthouder financiert het experiment niet.
– de opdrachtgever beheert de intellectuele eigendom, het concept, de uitvoering en resultaten
van het experiment.
– geen betaling aan EC vereist
(Klinische) proef: onderzoek bij de mens bedoeld om farmacokinetische en/of
farmacodynamische effecten van een geneesmiddel te bestuderen.
-> Proef van fase I: onderzoek zonder therapeutisch doeleinde bij gezonde vrijwilligers of
bepaalde patiënten bedoeld om farmacokinetische en/of farmacodynamische effecten van een
geneesmiddel te bestuderen. (slaat zowel op fase I als fase II proeven)
-> Niet-interventionele proef = geneesmiddelen gebruiken volgens normale klinische praktijk
(geen randomisatie, geen extra procedures, louter opvolging)
-> Interventionele proef (vb klinische studies) = De patiënt bewust blootstellen aan een
interventie (= testen ve nieuw geneesmiddel)
20. Give an overview of the composition and the responsibilities of the Ethics Committee for
clinical research as defined by the Belgian law. Is this in keeping with the requirements as set
forward in the ICH-GCP guideline? (Bespreek de samenstelling en verantwoordelijkheden
van de Ethische commissie voor klinisch onderzoek zoals beschreven in de Belgische
wetgeving. Stemt dit overeen met de vereisten zoals beschreven in ICH-GCP?)
Zie vraag 31: Belgische wetgeving is veel uitgebreider dan de ICH-GCP, maar deze laatste
zit wel vervat in de Belgische wet.
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
15
21. Belgian law concerning experiments on the human person: what is the scope of this law? To
what extent is this scope comparable to the scope of the European Directive of 2001?
(Belgische wet inzake experimenten op de menselijke persoon: bespreek het
toepassingsgebied van deze wet. In welke mate stemt dit toepassingsgebied overeen met het
toepassingsgebied van de Europese Directieve van 2001?)
Toepassingsgebied van de Belgische wet:
Alle experimenten bij de menselijke persoon (geboren, levend of levensvatbaar):
– geneesmiddelenonderzoek
– experimenten met medische hulpmiddelen
– onderzoek met chirurgische technieken
– epidemiologisch (prospectief) onderzoek
–…
Met exclusie van “wetenschappelijk onderzoek”: embryo’s in vitro, humaan biologisch materiaal
gescheiden v/h lichaam, lijken, retrospectief onderzoek
De Belgische wet heeft alle experimenten geïmplementeerd: vanaf je data gegevens gaat
verzamelen om te publiceren val je onder de wetgeving. Dit is veel breder dan de Europese
Directieve uit 2001, die zich beperkt tot geneesmiddelenonderzoek / interventionele klinische
trials. (niet-interventionele trials niet inbegrepen)
22. Belgian law concerning experiments on the human person: give an overview of the
procedure one has to follow and the approvals / authorizations which are needed prior to
conducting an interventional clinical trial in Belgium. To what extent is this different for a
non-interventional clinical trial? (Belgische wet inzake experimenten op de menselijke
persoon: beschrijf de procedure die moet doorlopen worden alvorens een interventionele
proef in België kan gestart worden. In welke mate is deze procedure anders voor een nietinterventionele proef?)
Interventionele proef vereist autorisatie van overheid en ethisch comité.
a) EudraCT nummer aanvragen  specifiek nummer voor elke klinische proef die in Europa
wordt uitgevoerd.
EudraCT (European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials): database met alle
klinische proeven in Europa. Specifiek EudraCT nummer moet op alle applicatie formulieren
gezet worden.
b) Aanvraag bij de bevoegde overheid (= FAGG) en de ethische commissie.
In aanvraag voor FAGG zit:
– Begeleidende brief
– Europese Clinical Trial Application (CTA)
– chemisch-farmaceutisch dossier (Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD) of
SPK/SmPC -> Product goed?
– productieproces (GMP) -> Aanmaak goed /volgens Europese normen?
– protocol -> Wat gebeurt er in de clinical trials?
– onderzoeksdossier (Clinical Investigators Brochure, CIB/IB) -> Komt overeen met
IND-file, alle gegevens uit niet-klinische testen
FAGG evalueert kwaliteit IMPD en preklinische testen-> Indien geen bezwaren, stilzwijgend
toelating na 15 dagen voor Fase I studies en 28 dagen voor andere. Voor cel/gentherapie, biotech
en “advanced therapies” is er shriftelijke toestemming nodig. Bij beide is de 3 dagen
validatieperiode (is het dossier compleet?) ingerekend.
Tegelijkertijd dient de ‘coordinating investigator’ aanvraag in bij ethische commissie:
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
16
Monocentrische studie  Lokale Ethische commissie (28d // 15d voor fase I)
Multicentrische studie  Leidende centrale EC (20d) lokale ECs (5d) (aanvragen
gelijktijdig indienen in beide)  Leidende EC formuleert ‘enkele opinie’ (3d)
Geen stilzwijgende toelating, altijd schriftelijke goedkeuring nodig (positief/negatief advies of
kan doorgaan mits aanpassingen).
Akkoord van zowel FAGG als Ethische commissie => begin studie.
-> Einde studie
-> Aanpassingen
-> Safety rapportering
-> CSR (clinical study report) synopsis
Verantwoordelijkheden voor de opdrachtgever:
• Kiest een EC (indienen door onderzoeker)
• Zorgt voor verzekering
• Dient dossier in bij de overheid (FAGG)
• Betaling van overheid en EC
• Bereiding, import en distributie van het geneesmiddel inclusief de etikettering (GMP)
• (Veiligheids)rapportering aan EC en CA
• Jaarlijks rapport over studievoortgang
• Dient substantiële amendementen in bij FAGG / EC
• Informeert EC over het beëindigen van een studie (<90 d)
• Informeert EC over vroegtijdig stoppen van een studie (<15 d)
23. Belgian law concerning experiments on the human person: discuss the vulnerable
populations and the precautions taken to protect them in the context of clinical research.
(Belgische wet inzake experimenten op de menselijke persoon: bespreek de “kwetsbare
populaties” en de voorzorgen die genomen worden in de context van klinisch onderzoek)
All need special approval from EC to start experiment. Always try to get some sort of written
consent.
Minors/Children
Written consent from parents or tutor needed and trail must be conducted in assistance with a
pediatrician. Additionally, some sort of acknowledgement from the child itself must be obtained.
Adults incapable of giving consent
Written consent of tutor/
Patients in intensive care unit
Start therapy if physician thinks the therapy has added value. Get written consent as soon as
patient is able to give consent
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
17
24. The pharmacokinetics of drugs can be profoundly different between children and adults.
Provide an overview of the factors contributing to these differences. (De farmacokinetiek van
geneesmiddelen kan grondig verschillen tussen kinderen en volwassenen: bespreek de
factoren die bijdragen tot deze verschillen.)
Farmacokinetiek  absorptie/distributie/metabolisme/eliminatie (ADME)  expositie
bepalen
Omgeving (vb. borstvoeding, rokende
moeder, …)
GM innemen 
Absorptie
Distributie
Receptor interactie
Metabolisme
Eliminatie
Ziekte
Groei
Ontwikkeling
Genetica (GM op verschillende
manieren afbreken)
Absorptie:
Veranderingen in gastro-intestinale functie  bio-beschikbaarheid veranderen
Afhankelijk van toediening
vb. rectaal: grotere variabiliteit (opgenomen dosis moeilijk te voorspellen)
Distributie:
* Lichaamsproporties: in 1ste levensjaren kinderen in verhouding grotere hersenen hebben vb.
slaapmiddel: hierdoor hogere dosis/kg lichaamsgewicht nodig
* Lichaamssamenstelling leeftijdsafhankelijk
Baby’s: afnemen hoeveelheid lichaamswater, toenemen hoeveelheid lichaamsvet
Meest immature kind heeft het hoogste distributievolume  gewijzigde distributie: hogere dosis
nodig (dosis wordt extra verdund?) (zie tabel)
Interindividuele verschillen: op zelfde leeftijd kan lichaamssamenstelling al sterk verschillen
* door verminderde proteïnebinding  ook hoger distributievolume
Metabolisme = biotransformatie
* Neonaten lagere metabole capaciteit van lever <-> jonge kinderen hogere metabole capaciteit
* Activiteit van iso-enzymen (vb. CYPs): moeten rijpen
elk iso-enzyme eigen specifieke expressie-patroon (vb. CYP3A7 – CYP3A4)
Afhankelijk van: polymorfismen, leeftijd, (allometrisch) gewicht, co-morbiditeit en omgeving
Eliminatie:
Kinderen hebben beperkte glomerulaire filtratie
lagere klaring = langere halfwaardetijd  langer interval (zie tabel)
 Kinderen andere doseringsschema’s nodig
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
18
25. Pediatric clinical pharmacology: the metabolism of drugs (i.e. biotransformation) depends
on a number of co-variables. Discuss these variables and give examples. (Pediatrische
klinische farmacologie: het metabolisme van geneesmiddelen (biotransformatie) is
afhankelijk van een aantal co-variabelen. Bespreek deze co-variabelen (geef voorbeelden).)
Leeftijd:
 lagere metabole capaciteit van lever
Activiteit van iso-enzymen (vb. CYPs): moeten rijpen
 elk iso-enzyme eigen specifieke expressie-patroon
vb. CYP3A7 (alleen bij foetus en neonaten) – CYP3A4 (bij volwassenen)
Gewicht:
kleiner organisme  hogere calorische behoeft
metabolisme enerzijds afhankelijk van rijping, anderzijds van (allometrisch) gewicht
Omgeving:
Vb. Moeder die rookt
Vb. Co-medicatie  interacties
Co-morbiditeit: invloed van andere ziekten/interventies op metabolisme
Vb. klaring van morfine in postoperatieve kinderen (hartchirurgie <-> buikchirurgie)
Vb. CYP450 gemediëerd metabolisme verminderd in sepsisgeïnduceerde orgaanfalen
Genetische polymorfisme:
(veranderingen in gen expressie en activiteit van gen in verschillende individuen  niet
allemaal gelijk zijn)
 mate van metabolisatie bepalen: Fast metabolizers – slow metabolizers
vb. CYP2D6 : morfine vergiftiging van neonaat na borstvoeding van moeder die codeïne
heeft genomen (moeder fast metabolizer: alle codeïne omgezet naar morfine  in baby
terechtkomen: nog niet in staat om dit te metaboliseren)
26. What is the objective of the European obligation to make a Pediatric Investigational Plan
(PIP) for all new drugs in development? (Wat is het doel van de Europese Wetgeving die
verplicht om een Pediatrisch Ontwikkelingsplan voor te stellen voor nieuwe geneesmiddelen:
the Paediatric Investigational Plan (PIP)?)
PIP = ontwikkelingsplan voor geneesmiddelen door farmabedrijven voor het EMA, al na fase
I ingediend. Indien mogelijk data gegenereerd door studies met kinderen, om zo authorisatie
voor GM voor kinderen te krijgen. Bevat beschrijving over studies die zouden worden
uitgevoerd + hoe geneesmiddelen worden aangepast aan kinderen (formulatie), met aandacht
voor noden van elke leeftijdsgroep. Door een pediatric comité bestaande uit
ouderverenigingen/experts/centrale commissie geëvalueerd.
De gezondheid van kinderen in Europa verbeteren:
 vergemakkelijken van ontwikkeling en beschikbaarheid van GM voor kinderen tussen 0
en 17 jaar
 verzekeren dat GM voor kinderen van hoge kwaliteit zijn, onderzocht in ethische studies
en daarvoor worden geregistreerd.
 verbeteren van de beschikbaarheid van informatie over gebruik van GM bij kinderen
Zonder:
 dat kinderen moeten deelnemen aan onnodige trials
 of vertragen van registratie van GM voor volwassenen gebruik
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
19
PIP: al heel vroeg in ontwikkeling van GM (na fase I)
The Paediatric Regulation requires, where necessary, the early submission of a development
plan for medicines - the paediatric investigation plan (PIP). The normal development of a
medicine requires that various studies be performed to ensure its quality, safety and efficacy.
The development plan can be modified at a later stage, with increasing knowledge and if the
applicant encounters such difficulties with its implementation as to render the plan
unworkable or no longer appropriate.
A paediatric investigation plan is a development plan aimed at ensuring that the necessary data
are obtained through studies in children, when it is safe to do so, to support the authorisation
of the medicine for children. The plan should be submitted by pharmaceutical companies to
the Paediatric Committee, which is responsible for agreement or refusal of the plan.
The paediatric investigation plan includes a description of the studies and of the measures to
adapt the way the medicine is presented (formulation) to make its use more acceptable in
children. For example, children cannot swallow big tablets, so a liquid formulation may be
more appropriate.
The plan should cover the needs of all age groups of children, from birth to adolescence.
The plan also defines the timing of studies in children compared to adults. In some cases,
studies will be deferred until after the studies in adults have been conducted, to ensure that
research with children is done only when it is safe and ethical to do so. Even when studies are
deferred, the PIP should include details on the studies and the timelines.
27. Give an overview of the different kinds of study design which are being used in clinical
research and in pharmaco-epidemiology. What are their respective advantages and
disadvantages? (Bespreek de verschillende soorten opzet (“design”) voor klinische studies
zoals gebruikt in de farmaco-epidemiologie met hun voor- en nadelen.)
Mogelijke indelingen:
 Beschrijvend – analytisch
 Observationeel – experimenteel
 Retrospectief – crosssectioneel – prospectief
 Rekrutering: op basis van oorzaak (cohort) of gevolg (case-control)
Study desing:
Observationeel/beschrijvend
a) Case report/geval studie  rapportering van 1 geval/observatie (vaak heel zeldzaam of
ongewoon)
 challenge – dechallenge – rechallenge
Pro: - goedkoop
- eenvoudig
- hypothese genererend
Con: - weinig evidentie voor causaliteit: niets kunnen aantonen
- geen hypothese testing mogelijk
b) Cases series/gevallenreeks  pooling van gevallen
Pro: - incidentie kunnen bepalen
- hypothese genererend
Con: - weinig evidentie voor causaliteit: niets kunnen aantonen
- geen controlegroep dus geen hypothese testing
Opm: om zeldzame effecten te kunnen bemerken: grote groepen mensen blootstellen
 enkel mogelijk in fase IV studies
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
20
Observationeel/analytisch
a) Case-control studie: groep “cases” (positieve gevallen) vergelijken met “controls”
(negatieve gevallen)
 kijken naar verschil in blootstelling (risico als gevolg van blootstelling weergeven in
ODDS ratio = hoeveel groter kans is op respons bij blootstelling)
Pro: - zeldzame + laattijdige responsen bestuderen
- meerdere blootstellingen onderzoeken
- eenvoudig, snel, goedkoop
Con: - gevoelig voor vertekening (bias) door:
* selectie: slechte selectie van te bestuderen populatie (selection bias)
* informatie: controle minder details onthouden (information bias)
* herinngering (recall bias)
 classification bias: in verkeerde groep terecht
- confounding: verwarrende variabelen
b) Cohort studie: Vergelijken van groep blootgestelde met niet-blootgestelde. Kijken naar
gevolg en indien bij blootgestelde een hogere / lagere incidentie is van het gevolg, dan
associatie aantonen.
Kan zowel retro- (groep in verleden blootgesteld-> gevolg nu ?) als prospectief (groep nu
blootgesteld ->gevolg in toekomst?) ook ambidirectioneel mogelijk
Pro: - meerdere responsen onderzoeken
- zeldzame blootstellingen onderzoeken
- geen historische controles (indien prospectief)
- gegevens over incidentie beschikbaar
Con: - grote groepen
- selectie bias?
- langdurig en duur (indien prospectief)
case-control: 1 respons kiezen en hiervoor cases zoeken
cohort: bepaalde case kiezen en daarvoor de responsen/ziekten zoeken
Experimenteel/analytisch:
RCT = randomized controlled trial  prospectief
Pro: - controle van onbekende en onmeetbare verwarrende variabelen
- statistisch zeer krachtig
Con: - beperkt aantal deelnemers
- beperkte blootstelling en opvolging in tijd
- inclusie en exclusie criteria  wet van Lasagna
- artificieel
- duur
- logistiek veeleisend
- ethische bezwaren (placebo)
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
21
28. Provide an overview of the production process of biologicals. (Bespreek het productieproces
van biologicals.)
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
22
29. What are the most important differences between “small molecules” and “biologicals”.
(Bespreek de belangrijkste verschillen tussen “small molecules” en “biologicals”.)
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
23
30. What are “biosimilars”? Why was this concept introduced? What is the difference between a
generic (small molecule) drug and biosimilars? (Wat wordt er bedoeld met “biosimilars” en
waarom is dit concept ingevoerd? Wat is het verschil tussen een generisch product en
biosimilars?)
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
24
31. What is GCP? Who is GCP for? What are the objectives of implementing ICH-GCP in
clinical research and who benefits from complying with GCP? (Wat is GCP, op wie is het
van toepassing, wat is het doel van de implementatie van GCP en wie heeft er belang bij
GCP in klinisch onderzoek?)
GCP = verzameling van regels, aanbevelingen en richtlijnen voor goed klinisch onderzoek
uitgegeven door ICH.
 Is van toepassing voor iedereen die betrokken is bij het klinisch onderzoek: monitor (persoon
die data van de onderzoeker verifieert), onderzoeker, personeel, patiënt, ethisch comité en
sponsor.
Vindt zijn oorsprong naar aanleiding van : schending van mensenrechten, frauduleuze data,
onveilige geneesmiddelen op de markt
Definitie van GCP = internationale ethische en wetenschappelijke standaard voor ontwerp,
uitvoering, vastleggen en rapporteren van klinische studies.
Heeft 13 principes:
1. Follow ethical principles
2. Benefits outweigh risks
3. Patient / subject protection / safety
4. Adequate Investigational Product information
5. Scientifically sound protocol
6. Obtain favorable IRB/IEC opinion / approval
7. Follow protocol meticulously
8. Qualified physician responsible for study & medical decisions
9. Obtain freely given informed consent
10. Maintain accurate clinical study documents
11. Respect confidentiality and data privacy laws
12. Investigational Product – follow GMP & protocol
13. Quality Assurance procedures
Doel:
Rechten, veiligheid en welzijn van de patiënten waarborgen
Data verkrijgen die volledig, accuraat en unbiased zijn.
Wie profiteert van GCP:
Sponsor:
- internationale goedkeuring van de kwaliteit van onderzoek
- accurate data om beslissing te nemen
- kwaliteit
Onderzoeker: - welomlijnde taken
- wetenschappelijk geloofwaardig
Patiënt:
- rechten beschermd
- ethisch behandeld.
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
25
32. What is ICH? What are the objectives of it and which topics are covered by ICH? (Wat is
ICH? Wat zijn de doelstellingen ervan en op welke topics heeft het betrekking?)
ICH = international conference on harmonization
Initiatief van zowel regelgevende instanties als de industrie vanuit US, EU en JAP
Doelstellingen:
- Bewaren van kwaliteit, veiligheid, efficiëntie en regels om de volksgezondheid te beschermen
- Elimineren van onnodige vertraging in wereldwijde ontwikkeling en beschikbaarheid van
nieuwe medicijnen
- Zuinig gebruik van mens, dier en materiaal
- Aanbevelingen geven om grotere harmonisatie te bekomen -> Meer mutuele acceptatie van
onderzoek  duplicatie van onderzoek voorkomen (zie punt 3)
Topics: QSEM
(Q)
kwaliteit: kwaliteitsbewaking, chemisch en farmaceutisch  quality assurance
(S)
veiligheid: in vitro en in vivo preklinisch testen
(E)
efficiëntie: van klinische studies in mensen
(M) multidisciplinariteit: Standaardiseren van medische terminologie voor regulerende
doeleinden, elektronische standaarden voor transfer van regulatie informatie, gemeenschappelijke
documenten en niet-klinische veiligheidsstudies.
33. What is an informed consent form? Give an overview of the informed consent process for
participation in a clinical study? What is the historical origin of this procedure? (Bespreek
de procedure voor het bekomen van een geïnformeerde toestemming voor deelname aan een
klinische studie (i.e. the “Informed Consent” proces). Waar vindt deze procedure historisch
gezien haar oorsprong?)
Informed consent = document dat de rechten van deelnemer aan de studie beschrijft.
Bevat details over de studie (wat, hoe, hoe lang, contactpersoon) en is zo opgebouwd dat het
als basis dient voor de conversatie tussen de deelnemer en het research team.
 Eerst info, risico-inschatting, mogelijkheid tot vragen stellen, daarna pas tekenen.
1ste stap in de studie, voor andere stappen ondernomen worden: deelnemers geven vrijwillig
hun toestemming en wordt gedateerd.
Procedure:
- Uitleg geven
- Geen moeilijke woorden (zou voor 12 jarige verstaanbaar moeten zijn
- Vragen beantwoorden
- Voldoende bedenktijd geven
- Laat de vrije keuze
- Handtekening
-Kopie van de informed consent voor de patiënt
Historische oorsprong: Nuremberg code
 Voluntary Informed Consent principe
Waar mogelijk altijd schriftelijk ICF:
 Minderjarigen: indien mogelijk zelf, anders wettelijke vertegenwoordiger (ouders,
voogd). EC wel advies van 2 pediaters nodig
 Wilsonbekwame: wettelijke vertegenwoordiger of EC informeren bij iemand met kennis
van zaken.
 Hoogdringendheid/urgentietoestand: geen ICF, EC wel informeren bij iemand met kennis
van zaken.
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
26
34. What is an IRB / IEC? What are the functions, composition and responsibilities of this
committee? Are there any differences with respect to function, composition and
responsibilities of an IRB between the GCP guideline and the Belgian law of May 2004?
(Wat is een IRB / IEC? Bespreek haar functie, samenstelling en verantwoordelijkheden. Zijn
er verschillen tussen wat de GCP richtlijn hierover zegt en de Belgische wet inzake
experimenten op de menselijke persoon?)
IRB = Institutional Review Board
IEC = Independent Ethics Committee
GCP: Onafhankelijk orgaan dat bestaat uit medische, wetenschappelijke en nietwetenschappelijke leden. Hun functie is het beschermen van de rechten, veiligheid en welzijn
van mensen in een studie door onder andere het reviewen van het protocol en wijzigingen
eraan en van de methoden en materialen die gebruikt zullen worden voor het verkrijgen van
een informed consent van de deelnemers.
Dus: moeten zorgen dat de risico’s voor de deelnemers minimaal zijn en dat de onderzoeker
meer gerust is over het uitvoeren van zijn studie.
 risk/benefit ratio
Samenstelling:
- Niet wetenschappelijk lid (priester, jurist)
- Onafhankelijk lid (niet van de institutie waar de studie wordt uitgevoerd)
- 3 andere IRB leden, waaronder 1 voorzitter
 Belangrijk: allemaal onafhankelijk van de studie
Verantwoordelijkheden:
 reviewen van een voorgestelde trial + documenten
 blijven reviewen van de trial:
- veranderingen in het protocol
- veiligheidsrapportering en nieuwe veiligheidsinfo
- bekendmaking van voortgang en afwerking studie
 speciale aandacht wanneer studie kwetsbare groepen bevat
 reviewen van de kwalificaties van de onderzoekers
 beslissing nemen op aangekondigde vergaderingen
 bijhouden van adequate records
Belgische wetgeving: gaat nog een stuk verder dan de GCP-aanbeveling voor het EC
Samenstelling ethische commissie:
– onafhankelijke instantie
– 8 (minimum) tot 15 (maximum) leden
– beide geslachten
– meerderheid geneesheren
– minstens 1 jurist
– erkend door de minister van Volksgezondheid (cf. Staatsblad)
– minstens 20 protocollen per jaar
– leden melden directe/indirecte banden met opdrachtgevers
 conflict of interest, COI = geen deelname aan stemming
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
27
Beoordeelt:
a) Monocentrische studie (in België) → lokale ethische commissie
1. relevantie van het onderzoek
2. risico/baten analyse
3. protocol (laatste versie Verklaring van Helsinki)
4. bekwaamheid onderzoekers
5. onderzoeksdossier (Clinical Investigator Brochure, CIB)
6. geschiktheid van de faciliteiten
7. inlichtingen en toestemmingsformulier (ICF)
8. vergoeding voor deelnemer
9. verzekering
10.financiële afspraken / contract
11.wijze van rekruteren / selecteren van deelnemers
b) Multicentrische studie → “enkele opinie” van centraal EC
• Leidende / centrale ethische commissie
– prioriteit bij universitaire EC
– indien meerdere: keuze door opdrachtgever
• Lokale ethische commissie
– bekwaamheid van de onderzoeker (4de)
– geschiktheid van de faciliteiten (6de)
– inlichtingen en toestemmingsformulier (7de)
Tijdsverloop van de aanvraag:
• Fase I: 15 dagen
• Multicentrisch en andere fasen: 28 dagen
– aanvraag gelijktijdig naar alle ECs
– leidend EC: 20 dagen  lokale ECs
– lokale ECs: 5 dagen (ja/neen/opmerkingen ICF)  leidend EC
– leidend EC: 3 dagen voor formuleren van “enkele opinie”
– indien geen/laattijdig antwoord van lokaal EC: geen deelname
Erkenning van een EC:
 Louter kwantitatief criterium
 Mits financieel jaarverslag
 Voor periode van 3 jaar
Volledige erkenning:
– minstens 5 dossiers/jaar als leidende commissie
– minstens 20 dossiers/jaar
Onvolledige erkenning = bevoegdheid “lokale commissie”:
1. bekwaamheid onderzoekers
2. geschiktheid van de faciliteiten
3. inlichtingen en toestemmingsformulier (ICF)
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
28
35. What are the differences between monitoring, auditing and inspection of a clinical study?
(Wat is het verschil tussen: monitoring, auditing en inspectie van een klinische studie?)
Monitoring: gebeurt door QC (quality control)
QC: de operationele technieken en activiteiten die in het kwaliteitssysteem zelf worden
ondernomen om ervoor te zorgen dat de kwaliteit van de test en gerelateerde activiteiten
vervult zijn. -> Door de uitvoerders van de studie zelf uitgevoerd
-> gebeurt continu tijdens het werk
-> probleem identificeren en het oplossen
Auditing: Systemische en onafhankelijke controle van de studie en gerelateerde activiteiten
en documenten om na te gaan of de geëvalueerde studiegerelateerde activiteiten werden
uitgevoerd, de data werden vastgelegd, geanalyseerd en gerapporteerd volgens het protocol,
SOP’s, GCP en de regelgevende eisen.
Auditing zorgt voor QA (quality Assurance)
QA zijn de geplande en systemische acties die ervoor zorgen dat de studie wordt uitgevoerd
en de data gegenereerd, gedocumenteerd en gerapporteerd worden volgens GCP en de
regelgevende instanties.
-> Basis hiervan = SOP (Standard operating procedures) = gestandariseerde klinisch
onderzoek handelingen, ingevoerd door de sponsor
-> Proactieve QA: SOP training, SOP management, vragen beantwoorden
Retroactieve QA: Kwaliteit verzekeren door auditing: proces en finale uitkomst
=> Global quality & compliance (GQC)
->Auditing = interne onafhankelijke controle, punctueel en steekproefsgewijs
->Verschil met monitoring: onafhankelijk, niet-continu, heel de studie bedekt, focus
op
het proces
 Sponsor is voor zowel QC als QA verantwoordelijk: belangrijk om alles te documenteren.
Wat niet gedocumenteerd is, is niet gebeurt.
Inspectie: Regelgevende autoriteit die een officiële review doet van documenten, faciliteiten,
records en alle andere dingen die gerelateerd zijn aan de studie.
Types inspectie:
- Pre-toestemming: Volgt na een New Product Marketing Application, Verifieert of de studie
werd uitgevoerd, de data werden gegenereerd, gedocumenteerd en gerapporteerd volgens het
protocol, GCP en SOP’s.
- Routine GCP: Systeem inspectie, evaluatie van de QA/QC systemen om na te gaan of de
uitgevoerde studies gebeuren volgens protocol, GCP en regulering.
- Triggered / directed / for-cause: na een klacht of door slecht in orde met de regulering
Focus van een routine inspectie:
- In overeenstemming werken met: GCP wetgeving, andere regulering, bedrijfsprocedures,
normen van de industrie, eigen verwachtingen van de inspecteur
- Om zo ervoor te zorgen dat: Data accuraat, compleet, juist en verifieerbaar zijn.
Veiligheid en welzijn van de deelnemer gegarandeerd is
Bedrijf in orde is met wetten en regels
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
29
36. Pharmacovigilance (pre-registration): discuss the causality assessment of an adverse event
taking place during a clinical trial. (Farmacovigilantie (pre-registratie): bespreek de
causaliteitsbepaling van ongewenste effecten (inclusief de WHO causaliteitscode).)
Causaliteit = het bepalen, in een individueel geval, of het verdachte GM het ongewenste
verschijnsel veroorzaakt heeft.
Verschillende classificatiesystemen mogelijk: WHO systeem???, EU systeem, US systeem,
…
Did the product bring the problem to the patient? Or Did the patient bring the problem to the
product?
Bij elke melding ongewent effect eerst 2 belangrijke vragen:
1. Kan het GM dit ongewenst verschijnsel veroorzaken?
klasse effect?
2. Heeft dit GM dit verschijnsel ook echt veroorzaakt (in deze pt)?
Verschillende methoden voor bepalen van causliteit, bvb:
beslissingsbomen; Expert-system
Complexe interactie tussen:
a. Het geneesmiddel (interacties, dosis, …)
b. De patient (leeftijd, geslacht, genetische eigenschappen, ras, ziektes, …)
c. Externe factoren (omgevingsfactoren, voeding, …)
stal multicausaal + moeilijk!
Bijgevolg heeft causaliteitsbeoordeling slechts beperkte wetenschappelijke waarde. Per
defenitie is verder analytisch en wetenschappelijk onderzoek noodzakelijk om een
oorzakelijk verband tussen het verschijnsel en het geneesmiddel te bewijzen.
Maar wat kan helpen?
• Van uitermate groot belang
• Tijd tussen eerste/laatste toedining en start van de reactie is meest objectieve gegeven
o Reactie voor toediening => geen causaal verband mogelijk
o Reactie kort na toediening => causaal verband mogelijk
o Sterk vertraagde reactie => mogelijk causaal verband afhankelijk van reactie zelf
= moeilijk om aan te tonen.
elen geneesmiddel of de klasse van GM
• = uitsluiten van andere oorzaken bv nier-of leverinsufficientie, polymorfismen/genetische
aandoening
echallenge
• = De evolutie van het ongewenst verschijnsel nadat de toediening van het verdachte GM
gestopt is
• Positieve dechallange = verbetering of herstel na stop
• Belangrijke informatie, maar cave!
• Het verloop nadat het verdachte GM (meestal toevallig) opnieuw wordt toegedient.
• Positieve rechallange = reactie komt terug
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
30
• Meestal niet uitvoerbaar (onetisch)
• Vooral waardevol bij objectieve verschijnselen
Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens
• Bv: Waarde van rechallange niet altijd bruikbaar, bv bij chemo wordt pt soms al misselijk
bij geur en uitzicht van GM (oranje baxter) alleen al
• Negatieve rechallange sluit oorzakelijk verband niet noodzakelijk uit
atie
-effect relatie
Niet classifieerbaar: bedrijf meldt dat gegevens niet meer te vinden zijn.
37. Pharmacovigilance: what is the difference between an adverse event and an adverse drug
reaction? (take the definitions in the Belgian legislation into account). When will an adverse
event or an adverse drug reaction be considered “serious”? (Farmacovigilantie: wat is het
verschil tussen een “ongewenst voorval” en een “bijwerking”? (vergelijk ook met de
definities in de Belgische wetgeving). Wat maakt dat een “ongewenst voorval” of
“bijwerking” als “ernstig” beschouwd wordt?)
Bijwerking: ‘Ongewenst effect’, ADR of ‘Adverse Drug Reaction’ = een reactie op een GM
schadelijk en ongewild, optredend bij: - aangeraden posologie/dosis
- toegelaten indicaties
Ongewenst voorval: AE of ‘Adverse Event’ = elke medische gebeurtenis die optreedt
tijdens de behandeling met een GM maar die niet per se een oorzakelijk verband heeft met
het geneesmiddel
‘Bijwerkingen’ zijn een deel van de ‘ongewenste voorvallen’
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
31
Ernstig (≠ de intensiteit van de bijwerking)
Ernstige ongewenste voorvallen = SAE of Serious Adverse Events
Bijwerking die heeft geleid tot:
 hospitalisatie of verlenging van de duur ervan
 levensgevaar
 overlijden
 significante of blijvende invaliditeit of arbeidsongeschiktheid
 aangeboren afwijking of misvorming
 andere medisch significante gebeurtenis
bv. Statines => rhabdomyolyse
Vergelijken met Belgische wetgeving:
"bijwerking" : elke schadelijke en niet gewenste reactie op een geneesmiddel voor onderzoek
of op een experiment en, wanneer het om een geneesmiddel voor onderzoek gaat, ongeacht de
toegediende dosis;
"ongewenst voorval" : een schadelijk verschijnsel bij een patiënt of een deelnemer aan de
behandelde groep tijdens een experiment, dat niet noodzakelijk met die behandeling verband
houdt;
 Is dus niet helemaal hetzelfde: bijwerking is voor Belgische wet bij gelijk welke dosis.
Ongewenst voorval komt wel overeen.
38. Discuss: Data Safety Monitoring Board. (Data Safety Monitoring Board: bespreek)
Data Safety Monitoring Board (DSMB) is een officieel aangeduide en onafhanklijke groep
bestaande uit tenminste drie leden, en verantwoordelijk voor interim monitoring van
accumulerende data van een lopende studie.
(dus meeste studies)
- Grote, multicentrische studies
- Aard van investigational product/interventien
gevolgen?
-…
riority van 1 arm belangrijke
- Inclusie-rate opvolgen
- Protocol violation opsporen
- Opstellen Data Safety Monitoring Plan (DSMP)
- Geloofwaardigheid, integriteti en geldigheid van de data controleren
- Onverwachte hoge drop-out ratio‟s opsporen
- Veiligheid van de deelnemers bewaken
- Onverwacht hoge graad van exclusies opsporen
- Alle ADR (=adverse drug reaction) reports bestuderen
- Beschikpaar zijn voor PI (practical investigator) voor bespreking ADR
-…
ervaring (in domein, met studies, met DSMB) en afwezigheid van Conflict of Interest!
- Clinici met expertise / ervaring in betrokken domein
- Minstenst 1 biostatisticus
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
32
- Soms ook nog ethicus, andere wetenschapper, vertegenworodiger patientenorganisatie, …
- Verder gaan zoals gepland
- Stoppen om veiligheidsredenen
- Stoppen want werkzaamheid bewezen
- Stoppen want bijkomende gegevens beschikbaar (van andere studies, meestal wijzend op
potentieel risico)
- Stoppen want zinloos: studie zal waarschijnlijk niets aantonen
- Design aanpassen
-…
- Evaluatie werkzaamheid – gelinkt aan stopping rules
- Evaluatie veiligheid / tolerabiliteit
- Statistische analyse (eindpunt, power, p-waarde?)
- Eventuele bias vroegtijdig opsporen
→ gegevens uiteraard zeer confidentieel
→ obv resultaten wordt beslist of het etisch is om met de studie verder te gaan
Data Safety Monitoring Plan (DSMP):
- Het DSMP beschrijft hoe de PI plant om de veiligheid en het welzijn van de deelnemers te
verzekern
- Beschrijft de te volgen processen voor
eid van de studie, potentieel risico?, welke zijn de
stopping rules, hoe ADR‟s opsporen/beoordelen
Extra Examenvragen Farmaceutische Geneeskunde (‟10-‟11) – Jeroen Schrevens
-geanticipeerde problemen
nneer en hoe opsporen?
- Spelen belangrijke rol bij verloop van een studie
- Zorgt ervoor dat de beslissing obv duidelijke en vooraf bepaalde klinische en statistische
gronden worden genomen
- Waakt voer de veilheid van de deelnemers
- Waakt erover dat maximum aan informatie uit studie kan worden gehaald
- Verzekerd de deelnemers, onderzoekers, ethische comités en publieke opinie dat de studie
op correcte en verantwoorde manier verloopt.
39. Define some important limitations of the safety evaluation of a drug (i.e. pharmacovigilance)
during (1) the premarketing period and (2) after bringing the drug onto the market?
(Bespreek enkele belangrijke beperkingen van de veiligheidsevaluatie (i.e. farmacovigilantie)
van een geneesmiddel (i) tijdens de klinische ontwikkelingsfase en (ii) na het commercieel
beschikbaar komen van het geneesmiddel.)
Tijdens klinische ontwikkelingsfase worden studies uitgevoerd voor evaluatie van
veiligheid en efficaciteit (fase I -> III). Deze hebben echter beperkingen doordat:
- Er slechts een beperkt aantal testpersonen is
- De geselecteerde testpopulatie te gemiddeld is: strenge inclusie- en exclusiecriteria. Inclusie:
geen co-morbiditeit, leeftijd, anamnese. Exclusie kwetsbare bevolkingsgroepen: kinderen,
zwangere vrouwen, ouderen, zieken.
- Te nauw: er wordt gemonitord in gestandaardiseerde omstandigheden, nauwe opvolging van de
patiënten.
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
33
- Te kort: de patiënten worden slechts beperkte tijd opgevolgd.
 Dit komt niet overeen met reële omstandigheden waarin geneesmiddelen genomen worden
 Niet mogelijk om zeer zeldzame bijwerkingen te ontdekken
Na het op de markt brengen ook nog controle nodig = fase IV studies: geneesmiddelenbewaking.
Beperkingen van de post-market geneesmiddelenbewaking:
- Afhankelijk van de rapportering door gezondheidsbeoefenaars/industrie  Onderrapportering!
Meer meldingen nodig voor completere database, beter inschatten incidentie, vroegtijdige
detectie van signalen.
- Onevenwicht in meldingen: slechts 25% komt van gezondheidsbeoefenaars.  rechtstreekse
melding belangrijk (industrie kan nog filteren).
- Meldingen zijn vaak onvolledig: ontbreken van co-medicatie, co-morbiditeit, data, ...
Belangrijk voor kwalitatieve evaluatie en codering en tijdswinst doordat melder niet moet
gecontacteerd worden.
- 1/3 van de bijwerkingen was ‘vermijdbaar’: Door gezondheidswerker (niet gerespect contra
indicatie, slechte dosering, slechte monitoring) of patiënt (slechte compliance, therapiestop,
automedicatie)
 Oplossingen: sensibilisering, online meldingen, geïndividualiseerde feedback,
makkelijkere meldingsformulieren, specifiek email-adres
40. What are the objectives of pharmacovigilance and how is the reporting of supposed adverse
drug reactions organized in Belgium? (Wat zijn de doelstellingen van de
geneesmiddelenbewaking en hoe is de melding van vermoedelijke bijwerkingen in België
georganiseerd?)
Doel: - Opsporen van en informeren over onbekende of onvoldoende gedocumenteerde
bijwerkingen
- Verbeteren van de kennis van het veiligheidsprofiel van geneesmiddelen
- Permanent herbeoordelen van de risico-baten verhouding van een geneesmiddel
rekening houdend met: * doeltreffendheid
* veiligheid
* beschikbaarheid/resultaat van aanverwante therapieën
* doelgroep
* ernst van de ziekte of de toestand waarvoor men het GM
wenst
te gebruiken ...
 Veiligheid van de patiënten verbeteren
Absolute veiligheid bestaat niet, altijd risico-baten afwegen.
 Hoe zeldzamer een de nevenwerking en hoe frequenter de achtergrondincidentie, hoe meer
patiënten nodig voor te detecteren.
 Farmacovigilantie gebeurt door het BCGH (Belgisch centrum voor
geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor humaan gebruik)
 onderdeel van de afdeling vigilantie van het directoraat-generaal post-vergunning van het
FAGG. Werkt samen met Eudravigilance = Europese organisatie voor vigilantie (onderdeel
van EMA).
 Melding van vermoedelijke bijwerkingen gebeurt door gezondheidswerkers (aan
industrie of rechtstreeks aan BCGH) en industrie (meldingsplicht van ernstige
bijwerkingen 7-15 dagen). Verder komt er ook nog info binnen van Eudravigilance en
WGO’s Vigibase.
 Melding door gezondheidswerkers (apotheker, arts, tandarts):
 naar het FAGG via gele fiches/online melding
 of naar industrie.
 Melding door industrie: via de QPPV (qualified person for pharmacovigilance)
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
34
41. Which problems / challenges is post-marketing pharmacovigilance facing?
(Farmacovigilantie: met welke problemen / “uitdagingen” wordt de post-marketing
geneesmiddelenbewaking geconfronteerd?)
Onderrapportering
wordt gemeld
wordt gemeld:
- niet-complete databanken
- onderschatting van de incidentie van bijwerkingen
- laattijdige detectie van signalen
- moeilijk correcte evaluatie risico-batenverhouding
stelde patiënten niet exact gekend
2. Onevenwicht in de meldingen
gezondheidszorgbeoefenaars is laag (25%) t.o.v. de meldingen ontvangen via de
farmaceutische industrie (75%)
(Het Europese gemiddelde is het tegenovergestelde (63% t.o.v. 37%))
- Bijvoorbeeld Gele fiche Sint-Janskruid en Syndroom van Lyell (10/03/2008)
- Ernstige meldingen via versnelde rapportering naar het BCGH, niet-ernstige in
veiligheidsverslagen
3. Onvolledige meldingen
codeerbaar is
tbreken: data, comedicatie, comorbiditeit...
- Kwalitatieve evaluatie en codering mogelijk maken
- Melder niet contacteren => sneller, efficiënter voor BCGH en minder belastend voor de
melder
4. Impact van bijwerkingen
betrouwbare berekeningen mogelijk over incidentie van bijwerking
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
35
42. Discuss: the nomenclature of drugs. (Bespreek de naamgeving van geneesmiddelen)
Brand name
= name the company gave to the drug and the name it is registered with
Substance name = name based on chemical structure
INN name
= International Non-proprietary Name, unique name for a substance that
anyone can use, adopted by all countries and chosen to be more easy to
remember and to formulate than substance name, usefull in many
languages (eg: ph instead of f, no k or h,…), minimal risk of mistake or
mixup with other drugs, and contains a stem(fixed ending) based on
the class, INN name + company is usually the name of generic drugs
43. Discuss the difference between “off label” and “unlicensed” use of drugs and illustrate with
an example. (Bespreek het verschil tussen: “off label use” en “unlicensed use” van
geneesmiddelen en geef een voorbeeld).
Off label use = use of a drug for another indication than mentioned by the company, this can
be experience driven, but a scientific basis is not necessarily required.
Companies do not always want to conduct trails for all indications, because
of the lack of pay off for example in orphan diseases. Eg: the use of
intravenous Ig in staphylococcal septic shock or rituximab (anti-CD20) in
idiopathic thrombocytopenia purpura
Unlicenced use = use of the drug in a known indication, but disregarding certain
contraindications. Eg: LMWH for neurosurgical patients dispite
contraindication or lipid complexed amphothericin B as
fungalprophylaxis in lungtransplant dispite only approved for IV use and
not for inhalation
44. Discuss the different aspects and the importance of cold chain management. Give a real life
example. (Bespreek de verschillende aspecten en het belang van “cold chain management.
Geef een voorbeeld)
Cold chain management is needed to ensure drug efficacy. Storage of drugs under
inappropriate conditions can cause loss of efficacy.
Eg: syrops in fridge vs transport, -80°C freezers alarm systems and other monitoring systems,
MUG or helicopter storage
45. What is “polypharmacy”? What are the dangers associated with it? (also explain in the
context of transmural care). (Wat is polyfarmacie? Wat zijn de gevaren die er aan
verbonden zijn; bespreek dit ook in de context van transmurale zorg)
The concominant use f multiple drugs (>7-8), usually in older patients having associated
pathologies ( diabetes, HT, HF and smoking). One has to watch out for prescribing cascades
(eg gastric protection for chronic use of NSAID’s). Drug-drug interactions are hazardous in
these patients and the more drugs needed to be taken increases the risk of non-compliance to
the therapy.
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
36
46. What is seamless or transmural care? What are the barriers associated with it,
especially in Belgium? (Wat is “naadloze” of transmurale zorg? Wat zijn de
hindernissen die hiermee gepaard gaan, specifiek in België)
Patients being admitted to the hospital often already need to take medication. The hospital
pharmacy only provides a limited selection of drugs, hence the normal medication of a
patient has to be replaced by medication available in the hospital. Previously switching
between wards was a problem because lack of communication, but now the major barriers
are the admission and the discharge of the patient. Very good communication is needed to
know everything the patient was taking at the time of admission and the patient has to be
well informed about which medication to continue after discharge.
47. Discuss the financial “life cycle” of drugs including the implications for the pharmaceutical
company. (Bespreek de “financiële levenscyclus” van het geneesmiddel inclusief de gevolgen
voor farmaceutische bedrijven)
GM krijgt octrooi
 Geneesmiddel krijgt een originele basis van tegemoetkoming.
Na het vervallen van het octrooi
a) Wanneer er geen goedkopere specialiteit op de markt komt na het vervallen van het
octrooi:
Na 12j: -15% van de terugbetaling
Na 15j: -2.35% van de terugbetaling
b) Wanneer er wel een goedkopere specialiteit op de markt komt na het vervallen van het
octrooi:
Terugbetaling valt terug op de referentieterugbetaling: (-30% van de terugbetaling) +
veiligheidsmarge* (origineel is max. 25% duurder dan generiek)
Na 2j referentieterugbetaling: -4% van de terugbetaling
Na 4j referentieterugbetaling: -3.5% van de terugbetaling
• Op 1.01.2010 opgenomen in referentieterugbetaling
– terugbetaling < 12 jaar: -17 % extra
– terugbetaling > 15 jaar: -1,19 % extra
Basis van tegemoetkoming
– Referentieterugbetaling
– Dalingen in kader van duur van vergoedbaarheid
– Totale daling t.o.v. start: > 40 %
Prijsdaling op portfolio bedrijf (vraag minister)
– Vrije keuze van bedrijf: toepassing op bepaalde farm. spec.
*
Binnen de referentieterugbetaling wordt de vergoedingsbasis van een originele specialiteit
waarvoor een goedkopere specialiteit beschikbaar is (dikwijls een generisch middel of een
"kopie"), verminderd. Vanaf 1 juli 2005, bedraagt deze vermindering 30%. Dit heeft voor
gevolg dat de patiënt in een aantal gevallen een hoger remgeld betaalt wanneer het duurdere
geneesmiddel wordt voorgeschreven en afgeleverd. Het verschil tussen de door de producent
toegepaste verkoopsprijs en de verlaagde vergoedingsbasis (het zogenaamde “supplement”) is
immers integraal ten laste van de patiënt.
Vanaf 1 april 2010 wordt voor geneesmiddelen opgenomen in het referentieterugbetalingssysteem ook een maximaal toegelaten prijs bepaald. De maximaal toegelaten prijs is gelijk aan
de vergoedingsbasis verhoogd met een “veiligheidsmarge” (de veiligheidsmarge is gelijk aan
25 % van de vergoedingsbasis en bedraagt maximaal 10,80 EUR). Het “supplement” bedraagt
hierdoor dus nog maximaal 10,80 EUR.
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
37
Vanaf 1 april 2010 wordt de vergoedingsbasis van een originele specialiteit die twee jaar
opgenomen is in het referentieterugbetalingssysteem nog bijkomend met 4 % verminderd. Na
4 jaar wordt de vergoedingsbasis nog met 3,5 % verminderd.
Prijsdaling “oude geneesmiddelen” (buiten octrooi)
De prijs van geneesmiddelen waarvan het werkzaam bestanddeel al langer dan 12 of 15 jaar
terugbetaald wordt, wordt bijkomend verminderd:
 na 12 jaar terugbetaling daalt de prijs voortaan met 15 % (i.p.v. 14 %). Op 1 april 2010
wordt de prijs van die geneesmiddelen daarom met een extra 1,16 % verminderd
 na 15 jaar terugbetaling daalt de prijs voortaan met 2,35 % (i.p.v. 2,3 %). Op 1 april
2010 wordt de prijs van die geneesmiddelen daarom met een extra 1,19 % verminderd
Prijswijziging van geneesmiddelen die opgenomen zijn in het
referentieterugbetalingssysteem
a) Toepassing van de “veiligheidsmarge”
Voor geneesmiddelen opgenomen in het referentieterugbetalingssysteem worden voortaan
maximaal toegelaten prijzen gehanteerd. De maximaal toegelaten prijs is gelijk aan de
vergoedingsbasis verhoogd met een “veiligheidsmarge” (de veiligheidsmarge is gelijk aan
25% van de vergoedingsbasis en bedraagt maximaal 10,80 EUR).
Op 1 april 2010 wordt de prijs van sommige geneesmiddelen opgenomen in het
referentieterugbetalingssysteem hierdoor verlaagd tot dit maximaal toegelaten prijsniveau.
Gevolgen voor de patiënt/voorschrijver
Wanneer de arts een van deze originele specialiteiten voorschrijft, waarvoor een
goedkoper alternatief bestaat, zal de patiënt misschien een supplement moeten betalen.
Dit supplement vervalt wel als de producent van het originele geneesmiddel zijn prijs
verlaagd heeft. Indien de producent zijn prijs niet verlaagd heeft, bedraagt het
supplement voortaan maximaal 10,80 EUR.
Het is dus belangrijk dat arts en patiënt samen nagaan wat de meest aangewezen keuze is.
b) Extra daling 2 of 4 jaar na de initiële opname in het referentieterugbetalingssysteem
De vergoedingsbasis van geneesmiddelen die meer dan 2 jaar of meer dan 4 jaar opgenomen
zijn in het referentieterugbetalingssysteem, wordt bijkomend verminderd:
 2 jaar na de initiële opname in het systeem daalt de vergoedingsbasis voortaan met 4 %
(i.p.v. 2,5 %). Op 1 april 2010 wordt de vergoedingsbasis van de betrokken
geneesmiddelen daarom met een extra 1,54 % verminderd.
 4 jaar na de initiële opname in het systeem daalt de vergoedingsbasis voortaan nog
bijkomend met 3,5%. Op 1 april 2010 wordt de vergoedingsbasis van de betrokken
geneesmiddelen daarom met 3,5 % verminderd.
Gevolgen voor de patiënt/voorschrijver
Wanneer de arts een van deze originele specialiteiten voorschrijft, waarvoor een
goedkoper alternatief bestaat, zal de patiënt misschien een supplement moeten betalen.
Dit supplement vervalt wel als de producent van het originele geneesmiddel zijn prijs
verlaagd heeft. Indien de producent zijn prijs niet verlaagd heeft, bedraagt het
supplement voortaan maximaal 10,80 EUR.
Het is dus belangrijk dat arts en patiënt samen nagaan wat de meest aangewezen keuze is.
c) Combinatie prijsdaling “oude geneesmiddelen”
Vanaf 2010 wordt voor geneesmiddelen die opgenomen worden in het
referentieterugbetalingssysteem ook simultaan de prijsdaling “oude geneesmiddelen”
toegepast.
Concreet betekent dit dat op 1 april 2010 de prijs van de geneesmiddelen die op 1 januari 2010
opgenomen werden in het referentieterugbetalingssysteem en waarvan het werkzaam
bestanddeel
 nog geen 12 jaar terugbetaald wordt, met een extra 17 % verminderd wordt
 15 jaar of meer terugbetaald wordt, met een extra 1,19 % verminderd wordt
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
38
48. Give an overview of the reimbursement of drugs for ambulatory patients, depending on the
“category” and “chapter” they are in (provide examples). (Bij de terugbetaling van
geneesmiddelen wordt een onderscheid gemaakt tussen verschillende “categorieën” en
“hoofdstukken” van geneesmiddelen. Bespreek)
Categorie A = Levensnoodzakelijke farmaceutische specialiteiten vb. insuline
(de geneesmiddelen voor zware aandoeningen zoals kanker, diabetes,
epilepsie)
volledig terugbetaald
Categorie B = Therapeutisch belangrijke farmaceutische specialiteiten vb. antibiotica
geneesmiddelen die op therapeutisch vlak belangrijk zijn
75% terugbetaald, remgeld heeft een maximum
Categorie C, Cs, Cx = Symptomatische behandelingen vb. antihistaminica
geneesmiddelen die een invloed hebben op de symptomen. Zo vind je in
categorie
Cs bijvoorbeeld het griepvaccin en in categorie Cx de anticonceptiepil
respectievelijk 50%, 40% en 20% terugbetaald, remgeld heeft voor C een
max.
Categorie D = Niet vergoedbare geneesmiddelen
 Toewijzing in een categorie = door minister van sociale zaken en volksgezondheid op
advies van het CTG (commissie voor tegemoetkoming van geneesmiddelen)
Voorwaarden voor vergoedbaarheid:
- Erkende indicaties
- Indicaties op basis van evidence based medicine
- Beperking indicaties om medische/budgettaire redenen
Onder voorwaarde vergoedbare GM (Hoofstuk I, II, III, IV)
Hoofdstuk I: Farm. spec. zonder voorwaarde
– Indicaties wetenschappelijke bijsluiter
– Categorieën A, B, C, Cs, Cx
Hoofdstuk II: Farm. spec. met aanbevelingen
(a posteriori controle)
– Indicaties: volgens goede medische praktijk en EBM
– Doel: • Administratieve vereenvoudiging
• Afbouwen complexe voorschrijfprocedures
• Adequaat voorschrijven bevorderen
– Enkel vooraf bepaalde therapeutische klassen of sub-klassen
– Categorieën B, C
Hoofdstuk III: Perfusievloeistoffen
– Indicaties wetenschappelijke bijsluiter
– Enkel categorie B
Hoofdstuk IV: Farm. spec. voorafgaande machtiging
– Indicaties: beperkt om medische en/of budgettaire redenen
• Meestal geneesmiddelen met hoge kostprijs
– A priori controle door adviserende geneesheer mutualiteit
– Zeer uitgebreide lijst (> 1.000 pagina’s)
– Categorieën A, B, C
Hoofdstuk IVbis: Buitenlandse farm. spec voorafgaande machtiging
– Invoer conform bepalingen Minister van Volksgezondheid
– A priori controle door adviserende geneesheer mutualiteit
– Vergoeding op basis van factuurprijs en verhoogd met marge van afleverende apotheker
– Specifieke indicaties per product
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
39
– Meestal vermelding met generieke naam
– Categorieën A, B
Na de patentperiode  referentieterugbetaling.
49. Give an overview of the existing options in Belgium to make drugs available to patients free
of charge. What are the restrictions and requirements? (Welke mogelijkheden bestaan er in
België om een geneesmiddel gratis ter beschikking te stellen van een patiënt? Wat zijn de
beperkingen en vereisten?)
Compassionate use
Om redenen van medeleven het beschikbaar stellen van een GM dat in aanmerking kan
komen voor de gecentraliseerde procedure aan een groep patiënten die lijden aan
- een chronische ziekte,
- een ziekte die de gezondheid ondermijnt, of
- een levensbedreigende ziekte
en dat de ziekte niet op een bevredigende wijze kan worden behandeld met een GM dat in
België in de handel is en dat vergund is voor die aandoening.
Voor het betrokken GM moet een VHB aangevraagd zijn of moeten de klinische proeven nog
gaande zijn.
 GM nog niet toegelaten voor geen enkele indicatie
 GM gratis voor patiënt
Medical need program
Het ter beschikking stellen van een GM voor menselijk gebruik teneinde tegemoet te komen
aan de medische noden van de patiënten, die lijden aan
- een chronische ziekte,
- een ziekte die de gezondheid ondermijnt, of
- een levensbedreigende ziekte
en dat de ziekte niet op een bevredigende wijze kan worden behandeld met een GM dat in
België in de handel is en dat vergund is voor die aandoening.
De aanvraag is lopende, of de VHB is toegestaan, maar nog niet beschikbaar voor de nieuwe
indicatie. Of als klinische studie nog lopende is voor nieuwe indicatie.
 GM gratis voor patiënt
 buiten verpakking: ‘MNP – mag niet verkocht worden’
Medische monsters
Enkel voor geneesmiddelen in de handel, het monster mag niet groter zijn dan de kleinste
verpakking.
 buiten verpakking: ‘Gratis monster – mag niet worden verkocht’
Geen stalen voor verdovende middelen, psychotrope stoffen of orale GM met isotretinoine
• Arts: - Schriftelijke aanvraag door arts bij bedrijf
- Max aantal monsters per jaar (600) en max 8 per GM per voorschrijver
- Beperking niet indien in kader van proeftherapie
• Bedrijf: administratieve verwerking
- o.a. aantal stalen per voorschrijver
- jaarlijks aantal monsters meedelen aan FAGG
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
40
50. Which are the most important procedures available in Europe for the registration of new
drugs? Which are the pros and cons of each procedure? (Geef een overzicht van de
procedures die kunnen gevolgd worden om een geneesmiddel te registreren in Europa,
inclusief de voor- en nadelen van de verschillende procedures.)
Centralized Procedure
1 aanvraag bij EMA -> 1 evaluatie door CHMP
CHMP (= Committee for Human Medicinal Products) bevat 2 leden/lidstaat en zorgt voor een
wetenschappelijke opinie over het product.
2 landen worden aangeduid, 1 rapporteur en 1 co-rapporteur
1 Evaluatie, met 1 aanbeveling voor de hele EU, 1 bijsluiter
Voordelen:
- 1 applicatie
- 1 toelating in hele EU
- 10 jaar exclusiviteit in alle landen
- consensus door stemming met meerderheid
Nadelen:
- “alles of niets”
- rapporteurs aangeduid door CHMP
- handelsnaam (commerciële naam) = zelfde in alle landen
- korte tijd voor vertalingen te doen.
Mutual recognition procedure
a) Nationale fase:
1 aanvraag op nationaal niveau in land naar keuze = reference member state
Binnen 210 dagen evaluatie en eerste toelating, daarna 90 dagen voor advies te geven
aan EU
b) Mutual recognition fase:
10 dagen validatie van het advies
Rest van de landen krijgt 90 dagen om bezwaren in te dienen
Na 30 dagen: nationale toelatingen
Voordelen:
- kiezen van referentie lidstaat
- mogelijkheid tot discussie met de referentie lidstaat over aanvraag
- mogelijkheid tot vroeger lanceren van het product in de referentie lidstaat
- mogelijkheid aanvraag in 1 lidstaat in te trekken zonder gevolgen voor rest
- gebruik van verschillende handelsnamen
Nadelen:
- elke lidstaat gaat apart evalueren -> vele objecties
- zware bezwaren in 1 lidstaat kan leiden tot terugtrekking GM in dat land.
51. Provide an overview of the tasks of a medical department within a pharmaceutical company.
(Geef een overzicht van de taken van een medisch departement)
Research and development
 Provide input on protocol: design, endpoints, comparators, feasibility, … Based on
feedback from regulators, specialized centers, personal knowledge, ...
 Select sites for study participation
 Ensure follow-up of clinical trails
Regulation
 Apply for registration
 Adress questions of regulatory authorities
 Ensure all submissions are timely done
Acces
 Build evidence based file for reimbursement: review safety and efficacy data, added value
over existing treatments, pharmacoeconomic arguments, outcomes research (QUALy,
QoL,…)
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
41
Commercialisation
 Life cycle management (new indications/doses/patient populations/formulations,…)
 Maintaining acces (post reimbursement commitments, observational studies, monitor
available evidence and present when necessary)
 Maintaining registration (pharmacovigilance, labeling updates)
 Training of own researchers
 Training of researchers from abroad; congresses
 Communication to the public (clinical trail data, labeling of product, respond to questions
of physicians,…)
52. Give an overview of the reimbursement procedure for drugs in Belgium. What is the role of
the commission for the reimbursement of drugs (CTG/CRM) in Belgium? What is the role of
the different ministries? (Geef een overzicht van de terugbetalingsprocedure van
geneesmiddelen in België met bijzondere aandacht voor de rol van de Commissie
Tegemoetkoming Geneesmiddelen. Wat is de rol van de verschillende ministeries?)
Er wordt nagegaan wat efficacy (werkzaamheid), effectiveness (doeltreffendheid) en
efficiency (doelmatigheid) is ahv clinical data, epidemiological data real life data, health
economics data, en budget impact data.
Een aanvraag voor terugbetaling kan slechts wanneer het geneesmiddel geregistreerd is en
terugbetaling kan enkel voor de geregistreerde indicaties in aanmerking komen.
Houdt rekening met therapeutische meerwaarde tov alternatieven.
Houdt rekening met relatieve economische waarde tov alternatieven (kosteneffectiviteit
ΔC/ΔE)
Binnen de 180 dagen zal CTG beslissing nemen om al dan niet terug te betalen. (de minister
van budget/financien heeft een veto om "nee" te zeggen.)
60 dagen:
-evaluatie van therapeutische waarde
-evaluatie van 'level of evidence'
 publicatie van evaluatierapport.
 sponsor kan commentaar geven
 evaluatie van de commentaar door het CTG
(Wanneer CTG géén besluit heeft binnen 180 dagen, zal de aanvraag van het bedrijf
aanvaard worden.)
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
42
Dag 0 = Na toegekende registratie plaatst firma een aanvraag tot terugbetaling door het
bedrijf aan het CTG (commissie voor terugbetaling van geneesmiddelen) -> 90 dagen tijd
voor 1e evaluatie van de aanvraag.
Dag 90 = CTG stuurt evaluatie terug naar het bedrijf voor aanpassingen, waarna een
aangepaste aanvraag ingediend wordt.
Dag 150 = Tweede en definitieve beslissing wordt genomen door CTG. Sturen hun advies
door naar de minister van sociale zaken, die kan beslissen om het advies te aanvaarden of te
overrulen. Overrulen kan vb. wanneer: geneesmiddelen te duur, sociale reden (bouw ve.
Nieuwe fabriek). -> “Dag 60 rapport” , bevat evaluatie van therapeutische waarde en
bewijslast. Is wat gepubliceerd wordt bij toelating. Bevat de positief geëvalueerde aanvraag,
commentaar vd sponsor bij de evaluatie en commentaar bij de commentaar van de sponsor
door het CTG.
Dag 180 = Tot deze moment kan de minster van begroting nog een veto uitbrengen, wanneer
het budget de terugbetaling niet toelaat.
Na 180: Definitief. Publicatie in staatsblad en terugbetaling kan beginnen. Indien geen
antwoord voor dag 180: laatste voorstel van de firma wordt gepubliceerd.
CTG: adviseert minister van volksgezondheid over de terugbetaling van geneesmiddelen.
-> Commissie bestaat uit:
22 stemmende leden: 7 academici, 8 personen van de mutualiteiten, 4 personen van de
artsenvertegenwoordiging, 3 personen van de apothekersvertegenwoordiging
8 leden met adviserende functie: 4 personen die de minister representeren, 1 persoon vh
RIZIV, 2 personen van de farma-industrie, 1 persoon van de generische industrie
Taken: “Herhalen” van registratieprocedure (kwaliteit, veiligheid) + gaat ook de
economische kant van de zaak evalueren, zie vraag 49. -> Moet transparant gebeuren(EU
directieve ’89): Elke beslissing om een groep medicijnen uit te sluiten van terugbetaling moet
gemotiveerd zijn door objectieve en verifieerbare criteria.
Wanneer werkt CTG:
- Aanvraag voor terugbetaling
- Aanvraag tot veranderen van terugbetaling
- Aanvraag tot stopzetten van terugbetaling
- Individuele of groeps-revisie van terugbetaling
- Veranderen van referentiebasis voor terugbetaling
1ste Master Biomedical Sciences / Pharmaceutical Medicine / questions / version 21 May 2013
43