Effectiviteit geneesmiddel afhankelijk van leverenzym

Geneesmiddelen
Respons lichaam voorspellen via genotyperen
Effectiviteit geneesmiddel
afhankelijk van leverenzym
Dezelfde kwaal, hetzelfde middel, maar een ander resultaat.
Soms heeft een medicijn tegen hoge bloeddruk, depressiviteit of borstkanker geen gunstige werking bij mensen
zonder het leverenzym CYP2D6. Of bijwerkingen zijn heviger
en de effecten toxisch.
A
potheker in opleiding tot ziekenhuisapotheker Monique Bijl (28) onderzocht voor haar promotieonderzoek
de invloed van het leverenzym CYP2D6
op de reactie van het lichaam op bepaalde
geneesmiddelen. “Gemiddeld veertig procent
van alle patiënten heeft een goede respons”,
zegt ze. Bij de overige zestig procent werken
de middelen niet optimaal, zijn er bijwerkingen of sorteert het geneesmiddel helemaal
geen effect. “We zoeken voortdurend naar
oorzaken en hoe we dit kunnen verbeteren”,
aldus Bijl.
“Uit eerdere onderzoeken is gebleken dat
CYP2D6 betrokken is bij de omzetting van
lichaamsvreemde stoffen, zoals geneesmiddelen, in stoffen die we gemakkelijk kunnen
Database ERGO
Apotheker in opleiding tot ziekenhuisapotheker Monique Bijl maakte voor haar onderzoek
in het Erasmus MC gebruik van de database
van ERGO. Dit Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek is een al twintig jaar lopende
bevolkingstudie naar de factoren die leiden
tot het ontstaan en verergeren van ziekten
op latere leeftijd.
In de loop der jaren is veel informatie van de
deelnemers verzameld, waaronder geneesmiddelengebruik, bloeddruk, hartfilmpjes
en variabelen in het bloed, zoals genotype,
natrium- en calciumgehalte. Bijna zes procent
van de ongeveer 6.000 onderzochte deelnemers bleek geen CYP2D6-enzymactiviteit te
hebben. Bijl vergeleek de gegevens van de
mensen mét en de mensen zonder het leverenzym en bekeek het effect op de werking
van een aantal specifieke geneesmiddelen.
38
uitscheiden. Er waren indicaties dat de afwezigheid van dit leverenzym de werking kan
beïnvloeden van geneesmiddelen als bètablokkers (tegen hoge bloeddruk), tricyclische
antidepressiva en medicatie voor borstkanker.
We weten dat vijf tot tien procent van de
Nederlanders dit enzym mist, maar over de
daaruit voorkomende specifieke problemen
en hoe ze kunnen worden voorkomen, was
weinig bekend.”
Genotyperen
De promovenda wilde meer weten over de
problemen die ontstaan wanneer iemand die
het enzym mist, bepaalde medicijnen krijgt.
“Die interesse is ontstaan tijdens mijn studie
farmacie in Utrecht. Ik heb toen een halfjaar
onderzoek gedaan, waarbij de focus lag op
genotyperen; het bepalen van de erfelijke eigenschappen die een mens van beide ouders
heeft meegekregen. Als er een mutatie - een
verandering - optreedt in die erfelijke eigenschappen, kan het gebeuren dat iemand het
enzym CYP2D6 niet of in mindere mate heeft.
Door de genotypes van een patiënt te bepalen, kan informatie verkregen worden over de
respons op bepaalde geneesmiddelen.”
Borstkanker
Bijl onderzocht onder meer het gebrek of
tekort aan CYP2D6 in relatie tot borstkanker.
De poor metabolisers, zoals mensen zonder
CYP2D6 worden genoemd, blijken minder
baat te hebben bij de behandeling van borstkanker met het medicijn tamoxifen. Zij lopen
meer risico te overlijden aan de ziekte.
“CYP2D6 kan een geneesmiddel dat inactief
is, een zogenoemde prodrug, na omzetting
actief maken”, legt Bijl uit. “Tamoxifen is zo’n
geneesmiddel dat door het leverenzym wordt
omgezet in het werkzame endoxifen, een
anti-oestrogeen. Tamoxifen wordt voorge-
schreven bij patiënten met bepaalde vormen
van borstkanker, namelijk hormoongevoelige
tumoren, die onder invloed van oestrogeen
sneller groeien. Endoxifen, de werkzame stof
in tamoxifen, verhindert dat oestrogeen kan
aangrijpen op de tumor, zodat de groei van
de tumor wordt geremd. Bij een patiënt die
het leverenzym mist, gebeurt dit dus niet of in
mindere mate.”
Zonder leverenzym
soms geen goede reactie
bij geneesmiddel
tegen borstkanker,
depressiviteit of hoge
bloeddruk
Zij gaat door: “Bij de behandeling van
borstkanker met tamoxifen kan het dus van
belang zijn te genotyperen en zo te bepalen of
CYP2D6 aanwezig is bij de patiënt. Het is nog
niet duidelijk of verhoging van de dosering tamoxifen tot andere resultaten leidt,
omdat CYP2D6 niet het enige leverenzym
is dat invloed heeft op het metabolisme van
geneesmiddelen. Daarvoor moet eerst meer
onderzoek gedaan worden.”
Hoge bloeddruk
Een ander deel van het onderzoek betreft de
effecten van bètablokkers voor de behandeling van een hoge bloeddruk, zoals atenolol
en metoprolol.
“Als het CYP2D6 enzym niet aanwezig is,
wordt een aantal bètablokkers minder omgezet, waardoor er een hogere concentratie van
het medicijn in het bloed ontstaat”, vertelt Bijl.
“Bij deze bètablokkers, zoals het genoemde
metoprolol, bleek de hartslag van de deelnemers zonder het enzym lager te zijn dan van
deelnemers met het enzym. De hartslag van
poor metabolisers was gemiddeld 8,5 slag per
minuut lager. Bij een te lage hartslag worden
de weefsels van te weinig zuurstof voorzien,
waardoor mensen kunnen flauwvallen of
het bewustzijn verliezen. Bij gebruikers van
februari 2010 • Monitor
Tekst Vivienne Schiks | Beeld Levien Willemse
Ontgifting
Een leverenzym is een eiwit dat is aangemaakt
in de lever en dat betrokken is bij de omzetting van bepaalde stoffen, zoals geneesmiddelen en alcohol. Zo speelt de lever een rol
bij de ontgifting van stoffen. Door middel van
enzymen kunnen stoffen worden omgezet in
minder schadelijke stoffen, die we makkelijker
kunnen uitscheiden.
atenolol daarentegen, dat voornamelijk door
de nieren wordt uitgescheiden, is het enzym
niet van invloed. Bij deze patiënten werd dan
ook geen afwijkende hartslag gevonden.”
Depressiviteit
Ook antidepressiva worden omgezet door
CYP2D6. Patiënten met een verminderde
activiteit van het enzym vertoonden een
verhoogde bloedspiegel, wat bijwerkingen
kan veroorzaken. Als gevolg van deze bijwerkingen stappen poor metabolisers eerder over
naar een ander antidepressivum of krijgen
zij een lagere dosering voorgeschreven.
Bij patiënten waar de behandeling met de
genoemde medicijnen al is begonnen, kan
de arts alsnog de test aanvragen wanneer de
bloedspiegel bijvoorbeeld extreem hoog is
zonder aanwijsbare reden. Hij heeft eveneens
de mogelijkheid dat te doen bij depressieve
patiënten die geen baat lijken te hebben bij
de voorgeschreven antidepressiva.
Bloedspiegeltest
Genotyperen voordat de behandeling met
bepaalde medicijnen wordt gestart, kan
dus leiden tot een betere behandelwijze of
aanpassing van de standaarddosering.
Bijl: “Voor een aantal geneesmiddelen, zoals
antidepressiva, is het mogelijk om de concentratie van het geneesmiddel in het bloed te
meten met een bloedspiegeltest. Ook op deze
manier kan bepaald worden, of het medicijn
de juiste werking heeft. Dit geldt alleen niet
voor elk geneesmiddel en een nadeel hiervan
is bovendien dat de patiënt het medicijn dan
al moet hebben ingenomen om zijn respons
te constateren. Een genotypetest is al vooraf
relatief eenvoudig af te nemen en hoef je
maar een keer te doen, je genotype verandert
immers niet. Helaas wordt niet alle variatie in
geneesmiddelrespons verklaard door het genotype. Ook kenmerken als leeftijd, geslacht
of nierfunctie van de patiënt zijn van invloed.
Daarom kan het toch noodzakelijk zijn om
een bloedspiegeltest te doen.”
Ethische bezwaren
Het is niet altijd eenvoudig een vertaalslag
te maken van onderzoeksresultaten naar de
Monitor • februari 2010
praktijk, weet Bijl.
“Ieder onderzoek heeft nu eenmaal zijn beperkingen, maar in de toekomst zal er steeds
vaker worden getest op genotype, daar ben ik
van overtuigd. Hoever het screenen zal gaan,
weet ik natuurlijk niet, maar er is al heel veel
mogelijk.”
“Als je bijvoorbeeld het volledige DNA
van een patiënt zou screenen, kan je alle
mogelijke genetische gegevens bepalen.
Hiermee kan je eventuele verhoogde kansen
op aandoeningen aantonen, die vervolgens
tijdig behandeld kunnen worden. Daar is
alleen nogal wat discussie over, vooral over de
ethische kant ervan. In het geval van CYP2D6
zie ik hierin geen bezwaren. Met het screenen
op dit enzym kunnen we vooralsnog geen
ziekten voorspellen, het draagt alleen bij aan
een betere geneesmiddelenrespons en dat is
altijd zinvol.”
39