CYP-enzymen - het echte verhaal over grapefruitsap en

CYP-enzymen
Het echte verhaal over grapefruitsap en
‘zeurende’ patiënten die altijd bijwerkingen hebben
Erna Beers
Disclaimer
Ik heb geen conflicts of interest
Voorstellen
• Arts/klinisch farmacoloog
• Polyfarmacie / inappropriate prescribing
• Psychofarmacologie
• Coördinator Academisch Huisartsennetwerk AMC
• Beers Nascholing en Advies
Vragen stellen mag!
Dat doe ik ook
Hoe staat het met jullie kennis over het CYPsysteem?
Vraag 1
Hoeveel procent van de geneesmiddelen wordt omgezet via
het CYP-enzymsysteem?
A.
B.
C.
D.
Ca. 10%
Ca. 30%
Ca. 60%
Ca. 100%
Vraag 2
Een substraat is een stof die wordt omgezet door een enzym
A. Juist
B. Onjuist
Vraag 3
Wat is een inductor?
A.
B.
C.
D.
Een stof die een enzym sneller laat werken
Een stof die het aantal enzymen laat toenemen
Een stof die een enzym langzamer doet werken
Een stof die het aantal enzymen laat afnemen
Vraag 4
Via welk CYP-enzym worden simvastatine, claritromycine en
diltiazem gemetaboliseerd?
A.
B.
C.
D.
CYP1A2
CYP2C9
CYP2D6
CYP3A4
Vraag 5
Ik ben naar deze workshop gekomen omdat…
A. Ik het CYP-enzymsysteem superinteressant vind en er al wat van
weet
B. Ik het CYP-enzymsysteem niet ken en benieuwd ben wat het is
C. Ik wil weten hoe ik van die zeurende patiënten af kom
D. Er geen plek was bij de workshop waar ik heen wilde
E. Het buiten te koud is en niet weet wat ik anders moet doen
Aan de slag
CYP
De familie CYP
• Cytochroom P450 enzymsysteem
• Families: CYP1, CYP2, CYP3 enz.
• Subfamilies: CYP2C, CYP2D enz.
• Individuele enzymen: CYP2C9, CYP2C19 enz.
• 60% van de metabole reacties via CYP-systeem
• Omzetting van geneesmiddelen:
CYP1A2 - CYP2C9 - CYP2C19 - CYP2D6 - CYP3A4
Kennis over CYP-enzymsysteem
• CYP-enzymsysteem in meeste
organismen
• Sinds enkele decennia bekend
• Gemiddeld 15 jaar voordat
nieuwe kennis in studieboeken
komt
opleider
aios
Waarom van belang?
• CYP systeem speelt een grote rol in ons lichaam
• Omgevingsfactoren (voedsel, roken, comedicatie)
• Genetische factoren (polymorfisme)
• Metabolisme verschilt factor 20-40 tussen individuen
• Andere factoren spelen ondergeschikte rol bij variatie
• Citalopram – “Begindosering: 20 mg 1×/dag; afhankelijk van de
respons verhogen tot max. 40 mg/dag” = factor 2
Functie van de CYP-enzymen
1. Biosynthese en omzetting lichaamseigen stoffen
2. Bescherming tegen lichaamsvreemde stoffen
• Locatie:
• Lever, maag, dunne darm, placenta
• Hydrofieler maken van een stof
• Uitscheiding bevorderen
• Werkzaam maken van een pro-drug
CYP-enzymen en interacties
Substraten
Stoffen die via CYP-enzym worden geoxideerd
Substraat
Metaboliet
Enzym
Reversibele remmers
Remmer
• (Gedeeltelijk) blokkeren
• Direct effect
• Na staken vrijwel direct normaal
Substraat
Metaboliet
Enzym
Irreversibele remming
• Maakt enzym kapot
• Direct effect
• Na staken herstel dagen tot weken
Irreversibele
remmer
Substraat
Metaboliet
Enzym
Bekendste voorbeeld van een remmer
• 3 dagen 200 ml grapefruit sap;
op dag 4 simvastatine 40 mg
o 3 dagen 200 ml water; op dag 4
simvastatine 40 mg
Lilja JJ, et al. Br J Clin Pharmacol.
2004;58(1):56-60.
Inductoren
• Stoffen die zorgen voor aanmaak
van meer CYP-enzymen
Inductor
• Langzaam effect (dagen-weken)
• Na staken duurt normalisatie
dagen tot weken
Metaboliet
Substraat
Enzym
Belangrijkste voorbeeld van een inductor
• Sint-janskruid
• Induceert CYP3A4
• Ca. 40% van de geneesmiddelen
substraat van CYP3A4
Casus
De pil
• 24-jarige vrouw
• VG: blanco
• Medicatie:
• Orale anticonceptiepil
• Komt op je spreekuur vanwege milde depressieve klachten
• Ze geeft aan sinds enkele weken sint-janskruid te gebruiken
• Wat is je advies?
Pil + sint-janskruid =
Casus
Vallen
• Man, 74 jaar, depressieve stoornis
• Medicatie:
• nortriptyline 125 mg/dag
• ranitidine
• hydrochloorthiazide
• Schimmelnagel
• terbinafine 250 mg/dag
• 14 dagen later moe, duizelig, vallen
Vraag
Wat is hier aan de hand?
Vervolg
• terbinafine gestaakt → herstel
• herstart terbinafine → zelfde klachten
Nortriptylinespiegel
CYP-enzymen en polymorfismen
Terminologie
• Extensive metabolizer = 2 normale genen = ‘normaal’ metabolisme
• Poor metabolizer = 0 normale genen = afwezig metabolisme
• Intermediate = 1 normaal gen = normaal, tenzij…
• Ultrarapid metabolizer = >2 normale genen = versneld metabolisme
Vragen – vertaling naar de praktijk
• Wie is de zeurpiet?
• Wie is de therapie-ontrouwe patiënt?
• Wie is degene met erg veel bijwerkingen bij een interactie?
Polymorfismen
CYP2D6
• 25% van de geneesmiddelen
• Poor metabolizers:
• 3-10% van de Europese bevolking
• Ultrarapid metabolizers:
• 1-10% van de Europese bevolking
• Ca. 30% van de Noord- en OostAfrikaans bevolking
Casus
Wiegendood?
• A terme geboren, gezond jongetje
• Vaginaal geboren zonder complicaties
• Moeder episiotomie, waarvoor
• Paracetamol 500 mg en codeïne 30 mg 2 dd 1
• Vanaf dag 2 codeïne 15 mg 2 dd 1 vanwege obstipatie en somnolentie
• Gecontinueerd gedurende 2 weken
Koren G, et al. Lancet 2006; 368: 704.
Decursus kind
• Vanaf dag 7: kind af en toe lethargisch en moeite met drinken
• Dag 11: controle bij kinderarts – terug op geboortegewicht
• Dag 12: grijzige huid en niet in staat tot voldoende drinken
• Dag 13: dood gevonden
• Obductie: geen anatomische anomalieën
• Bloedonderzoek: morfinespiegel 70 ng/mL (neonaten borstvoeding
van moeder met morfine: 0–2,2 ng/mL)
Genotypering
• Analyse gekolfde moedermelk van dag 10:
• Morfineconcentratie 87 ng/mL (N 1,9-20,5 ng/mL bij 4 dd 60 mg)
• Moeder ultra-rapid metabolizer voor CYP2D6
Versnelde vorming van morfine uit codeïne
Somnolentie en obstipatie
• Zoon: extensive metabolizer
• PM: extensive metabolizer
• MM: ultra-rapid metabolizer
Conclusie
• Neonatale, lethale intoxicatie met morfine
• Neonaten kunnen morfine niet omzetten en uitscheiden
• N.B. sindsdien codeïne gecontraïndiceerd bij zogende moeders, tenzij
zeer kortdurend gebruik
Casus
Daar is ze dan…de ‘zeurende patiënt’
• Vrouw, 53 jaar
• Sinds jaar en dag snel last van bijwerkingen: “ik verdraag
helemaal niks; ik ben allergisch voor medicijnen.”
• Jij als aios weet van CYP-polymorfismen en vraagt haar een
lijst te maken van de geneesmiddelen die ze niet verdraagt
en wat de klachten waren
De lijst
Geneesmiddel
clomipramine
codeïne
dextrometorfan
venlafaxine
Bijwerkingen
Duizeligheid, wazig
zien, obstipatie
Misselijkheid en
hoofdpijn
Misselijkheid en
hoofdpijn
Suf en
hartkloppingen
• Wat speelt hier mogelijk?
• Let op dosisafhankelijke
bijwerkingen!
CYP2C9
• 15% van de geneesmiddelen
substraat van CYP2C9
• Poor metabolizers: 2-3% van de
(blanke) bevolking
• Vitamine K antagonisten 
trombosedienst
• Bloedglucoseverlagende
middelen
• Antidepressiva
• Pijnmedicatie
CYP2C19
• Intermediate metabolizers:
• 20-30% van de blanke bevolking
• Poor metabolizers:
• 2-3% van de (blanke) bevolking
• Ca. 30% van de Aziatische bevolking
• Antidepressiva
• Clopidogrel  verminderd effect,
dus meer kans op bloedingen,
advies FDA: screenen
Genotypering
• Wat levert het op?
• Afbraakcapaciteit van alle middelen die via specifieke enzym worden
gemetaboliseerd, gedurende gehele leven
• Nadelen?
• Geen informatie over fenotype
• Interpretatie door persoon met farmacogenetische kennis
• Fenotypering?
• Duur, informatie over 1 geneesmiddel op 1 moment
Hoe?
• Aanvraagformulier via aantal laboratoria
• Kosten wisselen per lab:
•
•
•
•
1 enzym ca. € 80
3 enzymen € 190
DNA-paspoort voor CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 profiel ca. € 400
DNA-paspoort voor CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 en VKORC1 ca. € 580
• In geval van geconstateerde bijwerkingen of ineffectiviteit in principe
vergoed door zorgverzekeraar
•
•
•
•
Moet aangevraagd worden door een arts
Kan verschillen tussen verzekeraars
Mogelijk wel van eigen risico af
Screening wordt doorgaans niet vergoed
www.farmacogenetica.nl
PW Magazine , 2015.
Polymorfismen en het HIS
• Patiënten met bekend polymorfisme koppelen aan contra-indicatie
(bijv. CYP2D6 PM)
• Bij voorschrijven substraat op maat gesneden advies
• Polymorfisme-module niet beschikbaar, dan aanvragen bij
softwarehuis
• Informatie komt van KNMP
www.huisartsengenetica.nl
Take home messages
• Schrijf 3 dingen op die je nooit meer wilt vergeten
Mijn top 3
• Het CYP-systeem is relevant
• CYP-interacties kun je opzoeken
• CYP-polymorfismen kun je met een buisje bloed vaststellen
De toekomst?
Meer weten?
• Google: CYP Flockhart
• Molemans praktische psychofarmacologie
• www.huisartsengenetica.nl
• www.farmacogenetica.nl
• www.drugs.com/drug_interactions.html