Hoorcollege 18 april 2013 “Bedreiging en Afweer”

Hoorcollege 18 april 2013 “Bedreiging en Afweer”
Dr. Timo Hamers
“Absorptie en Distributie”
Membraanpassageis nodig voor alle ADME processen
Endocytose is vaak niet-specifiek  Bij fagocytose WEL
Verdeling over n-octanol en water is een indicator voor lipofiliteit.
Lipofiele stoffen passeren het celmembraan gemakkelijk en hopen op in vetweefsel.
De Kow voor lipofiliteit hangt af van polariteit (binding van bepaalde zijketens)
Om relatie uit te drukken in lipofiliteit:
10Log(Kow,A) – log(Kow,B) = X
Zwakke zuren zijn neutraal in een zuur milieu en negatief geladen in een basisch milieu. Zwakke
basen zijn neutraal in een basisch milieu en positief geladen in een zuur milieu.
Passieve diffusie hangt sterk af van je log(Kow) en je lading.
Direct actief transport  proces kost energie
Indirect actief transport  herstel kost energie
Veel eiwitten voor actief transport in nieren en lever.
Specifieke endocytose: receptor gemedieerde endocytose.
Metabolisme = biotransformatie = omzetting
Lever beschermt lichaam tegen toxische stoffen.
Opname van gassen in de longen gaat heel snel en is afhankelijk van de Henry coëfficiënt.
PM1 (particular matter <1 m  worden door de longblaasjes opgenomen en komen in bloedbaan
of lymfe.
Deeltjes groter dan 5 m blijven in je keel steken  doorgeslikt.
Deeltjes daartussen worden door cilia weer omhoog gewerkt en alsnog doorgeslikt.
Als er een hoger distributievolume wordt gemeten dan totale volume, is er ergens een compartiment
in het lichaam, waar de stof zich ophoopt.
Als een stof wordt opgeslagen, is hij vaak niet biologisch beschikbaar, dus niet giftig.
Opgeslagen stoffen kunnen wel gemobiliseerd worden.
Barrières in distributie:
 Bloed-hersen barrière;
 Placenta.
De placenta is niet echt een barrière. Veel lipofiele stoffen diffunderen door de placenta.
Verdediging wordt gevormd door:
 Actief transport;
 Biotransformatie.
Er zijn drie fasen in biotransformatie:
1. Hydrolyse/reductie/oxidatie;
2. Conjugatie;
3. Eliminatie/excretie.
Door welke fasen een stof moet gaan is afhankelijk van de toxiciteit van de beginstof.
Fase I
Oxidase incorporeert zuurstof uit water in substraat.
Oxygenase incorporeert zuurstof uit O2 in substraat.
CYP = cytochroom P450
Er zijn 57 CYP enzymen  hydroxylering, dealkylering en epoxilering worden gemedieerd door CYP.
Fase II
Er is een cosubstraat nodig voor fase II.
Door overmatig paracetemolgebruik wordt de fase I route geblokkeerd, een andere route wordt
gebruikt en er ontstaat het zeer toxische NAPQI, dit kan worden omgezet in een niet toxische stof,
maar als dit niet gebeurt kun je onherstelbare leverschade oplopen,
Specificiteit is heel belangrijk.
Een enzym kan verzadigd raken  bij een bepaalde hoeveelheid enzym is er een plafond  kan niet
harder werken.
Competitieve inhibitor: competitie tussen substraat en remmer hangt af van de concentratie,
maximale activiteit wordt wel behaald, maar hogere concentratie nodig.
Non-competitieve inhibitor: maximale activiteit wordt niet behaald.
Induceerbaarheid  het vermogen van een organisme om de activiteit en/of synthese van een
enzym te verhogen bij blootstelling aan een substraat.
Gevolgen:
 Versnelde afbraak;
 Gewenning.
Veel xenobiotics induceren hun eigen biotransformatie.
CYP19 = aromatase.
Aromatase kan geïnduceerd en geïnhibeert worden  dit kan dus de biotransformatie van
testosteron naar estradiol beïnvloeden.
Er zijn verschillen tussen soorten in biotransformatie  interspecies verschillen,
Het enzym ALDH hebben aziatische mensen minder dan Europese  hierdoor zijn ze gevoeliger voor
alcohol.