Informatie http://www.hulpgids.nl/index.php?mid=129 Links

Informatie
http://www.hulpgids.nl/index.php?mid=129
Links
Medicijnen
Therapievormen
Ziektebeeld
Cytochroom P450 (CYP)
Inleiding
Het cytochroom P450 enzymsysteem (CYP) is een verzameling van 57 verschillende
enzymen, die zoals alle eiwitten zijn opgebouwd uit aminozuurketens. Van deze P450
enzymen zijn er 15 belangrijk bij de afbraak van diverse llichaamsvreemde stoffen
(waaronder verschillende medicijnen), maar ook van lichaamseigen stoffen, zoals
cholesterol, steroïden en vitamine D3. De hoogste concentratie wordt gevonden in de
lever. Verder worden ze gevonden in de darmen, hersenen, longen en nieren. De
enzymen zijn ingedeeld in families en subfamilies op basis van hun aminozuurstructuur.
De nomenclatuur bij de naamgeving is als volgt: voor het enzym CYP3A4 beschrijft de 3
de familie (40% van de aminozuurvolgorde is hetzelfde), A de subfamilie (55%
homologie) en 4 het individuele gen. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4 zijn
de belangrijkste enzymen in het metabolisme van geneesmiddelen. De CYP-enzymen zijn
direct betrokken bij de metabolisering van psychofarmaca. Deze enzymen vertonen
echter ook een grote variatie in activiteit, hetgeen de effectiviteit van psychofarmaca dus
kan beïnvloeden. De activiteit van de cytochroom P450 enzymen neemt af met het
stijgen van de leeftijd.
Werking
Alle CYP-enzymen werken op dezelfde manier:
1. een medicijn wordt aan het P450-enzym gebonden
2. het ijzerion van het enzym wordt geoxideerd van Fe3+ tot Fe2+ (oxidatie)
3. door het Fe2+ ion (haemgroep) wordt zuurstof geactiveerd
4. het geactiveerde zuurstof wordt aan het medicijn gekoppeld als hydroxylgroep
(hydroxylering)
Therapeutic drug monitoring (TDM)
Gezien de grote variatie in activiteit van de enzymen, kunnen de concentraties van
medicijnen in het bloed ook grote verschillen vertonen. Het is dus van belang om de
concentratie en de actieve metabolieten van een medicijn in het bloed te controleren om
te lage (geen werking) of te hoge (ernstige bijwerkingen) voorkomen. Deze
spiegelbepaling wordt wel Therapeutic drug monitoring of TDM genoemd.
Factoren die de CYP-activiteit beïnvloeden
• Endogeen (genetisch)
CYP-enzymen (met name): CYP2C19 en CYP2D6
• Exogeen
CYP-enzymen (met name): CYP1A2 en CYP3A4; maar ook CYP2C9, CYP2C19 en
CYP2D6
Endogene
factoren
Als een mutatie in een gen bij meer dan 1% van de normale populatie voorkomt, is er
sprake van genetisch polymorfisme. Voor CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 zijn enzymen
waar veel klinisch relevante polymorfisme bekend van zijn, m.a.w. de genen die voor een
bepaald CYP450-enzym coderen, kunnen variëren. Dit kan belangrijke gevolgen hebben,
zoals bijvoorbeeld een verlengd effect, bijwerkingen en metabolisme via andere, soms
schadelijke, routes. Voor CYP2D6 wordt op basis van de verschillen in metabolisatie van
medicijnen die gemetaboliseerd worden door dit enzym onderscheid gemaakt in:
• Normale
metaboliseerders
"extensive metabolisers" (EM), normale afbraakcapaciteit (Kaukasische bevolking: 7580%)
bezitten twee functionele allelen
• Langzame
metaboliseerders
"poor metabolisers" (PM): de mutatie in het gen heeft geleid tot een niet-functionerend
enzym
(Kaukasische
bevolking:
5-10%)
bezitten twee deficiënte allelen
• Snelle
metaboliseerders
"ultrarapid metabolisers" (UM), mutatie in het gen voor CYP2D6 (Kaukasische
bevolking:
2-7%)
bezitten meerdere genkopieën
• Intermediaire
metaboliseerders
"intermediate metabolisers" (IM), afbraakcapaciteit tussen EM en PM (Kaukasische
bevolking:
10-15%)
die
heterozygoot
zijn
voor
een
bezitten deficiënt allel of twee deels functionele allelen
De werking en bijwerkingen van psychofarmaca worden dus in belangrijke mate
beïnvloed door het genotype van het metaboliserende enzym. Van langzame
metaboliseerders
is
aangetoond
dat ze meer psychofarmaca-gerelateerde bijwerkingen hebben, terwijl er vaker van
medicatie wordt geswitcht en de gemiddelde opnameduur langer is in vergelijking met
normale metaboliseerders.
Exogene factoren
• Inhibitie
Sommige medicijnen (bijvoorbeeld fluvoxamine) en sommige stoffen (bijvoorbeeld
flavenoïden in grapefruitsap)) kunnen de activiteit van het CYP-enzym remmen
waardoor de plasmaspiegels van geneesmiddelen die via dit enzym gemetaboliseerd
worden stijgen. CYP-remming kan ontstaan als twee geneesmiddelen concurreren
(competitie) om de bindingsplaats op het enzym (bijvoorbeeld bij gelijktijdig gebruik
van clomipramine en diazepam). De effecten worden vrij snel gezien en verdwijnen
binnen twee tot drie dagen na staken van het concurrerende geneesmiddel (reversibele
remmig). Een aantal remmers inactiveren het enzym, cimetidine werkt weer anders
door aan de haemgroep te binden en zo alle CYP's te inactiveren.
De gevoeligheid
voor inductie kan soms mede bepaald worden door efelijke verschillen.
• Inductie
Sommige geneesmiddelen kunnen CYP-enzymen induceren, waardoor de activiteit van
het enzym toeneemt en de bloedspiegel van het medicijn, dat van die CYP afhankelijk
is, daalt. Voorbeelden van inductoren zijn: steroïdhormonen, macrolide antibiotica,
imidazol antimycotica, fenobarbital, barbituraten en roken.
Inductie vindt plaats op
het niveau van de aanmaak van het eiwit/enzym in de ribosomen.
Het effect van
inductie wordt niet direct zichtbaar, eerst moeten nieuwe enzymen aangemaakt
worden, wat twee tot drie weken kan duren. Na staken van het inducerende
geneesmiddel duurt het enkele weken voordat normalisatie van de CYP-capaciteit
optreedt.
CYP1A2
De activiteit van dit enzym is groter bij mannen dan bij vrouwen. Remming van CYP1A2
kan plaatsvinden door onder andere cafeïne en fluvoxamine. Inductie (stimulering) van
het enzym geschiedt onder andere door roken, het eten van geroosterd voedsel, spruiten
of broccoli.
Rokers hebben bijvoorbeeld 1½ keer meer clozapine en olanzapine nodig
voor een therapeutische bloedspiegel in vergelijking met niet-rokers. Geneesmiddelen die
in belangrijke mate door CYP1A2 oxidatief worden gemetaboliseerd:
•
Antidepressiva
citalopram, fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline
•
Antipsychotica
clozapine, haloperidol
• Overig
cafeïne (mogelijk in lage concentraties inducerend, en in hoge concentraties
remmend ), tamoxifen, theofylline, verapamil, cimetidine, estradiol, paracetamol,
warfarine
CYP3A4
CYP3A4 speelt de belangrijkste rol, omdat het ca. 40-50% van alle geneesmiddelen
afbreekt. Naast CYP3A4 zijn nog CYP3A3 en CYP3A5 beschreven. Estradiol en
progesteron worden door CYP3A4 gemetaboliseerd. Sint-Janskruid kan dit enzym
induceren, waardoor estradiol en progesteron sneller uit het lichaam uitgescheiden
worden.
Grapefruitsap heeft met name een remmende invloed op het CYP3A4
subsysteem gelegen in cellen in de darmwand. Het drinken van één glas (250 ml)
grapefruitsap kan leiden tot inhibitie van CYP3A4 gedurende 24 tot 48 uur, waardoor de
plasma-concentratie van de betrokken geneesmiddelen toeneemt.
Het lijkt dus wijs om
bij gebruik van onderstaande medicijnen geen grote hoeveelheden grapefruitsap te
gebruiken. Geneesmiddelen die in belangrijke mate door CYP3A4 oxidatief worden
gemetaboliseerd:
• Antidepressiva
amitriptyline, fluvoxamine, fluoxetine, imipramine, nefazodon, paroxetine, sertraline
• Antipsychotica
clozapine
• Psychostimulantia
coffeïne, cocaïne
•
Angstdempende middelen en slaapmiddelen
midazolam, triazolam
• Overig
claritromycine en erytromycine (antibiotica) , diverse oncolytica, lidocaïne, terfenadine
(anti-allergicum), codeïne, omeprazol, tamoxifen, warfarine carbamazepine
CYP2C
De CYP2C-groep bestaat uit tenminste vijf genen met evenzoveel iso-enzymen, van
belang zijn CYP2C8; CYP2C9 en CYP2C19. Circa 10-20% van alle geneesmiddelen,
waaronder
een
aantal
psychofarmaca
zoals
tricyclische
antidepressiva
en
benzodiazepinen, worden door CYP2C9 gemetaboliseerd. Van dit enzym zijn diverse
genetische varianten bekend, welke een verminderde activiteit tonen. CYP2C19
polymorfisme kent een interetnische variatie: 2-5% van de Kaukasische bevolking is poor
metaboliser, tegen 18-23% van Aziatische bevolking.
belangrijke mate door CYP2C worden gemetaboliseerd:
Geneesmiddelen
die
in
• CYP2C8
tolbutamide, warfarine
• CYP2C9
- Antidepressiva: fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, sertraline
- Pijnstillers: ibuprofen, naproxen, tenoxicam
- Anti-epileptica: carbamazepine, fenytoïne
- Overig: dicoumarol, warfarine
• CYP2C19
- Antidepressiva:
citalopram, clomipramine, fluvoxamine, fluoxetine, imipramine, moclobemide,
paroxetine, sertraline
- Overig:
diazepam, fenytoïne, omeprazol, propranolol
CYP2D6
Circa 20-25% van de geneesmiddelen, waaronder een groot aantal psychofarmaca,
worden door CYP2D6 gemetaboliseerd. In totaal zijn meer dan 80 mutaties aangetoond
in het gen voor CYPD6. Door het genotyperen van de vier meest voorkomende CYP2D6polymorfismen kunnen al 95%-99% van de langzame metaboliseerders worden
geïdentificeerd. Door slechts de 4 meest voorkomende CYP2D6-allelen die een nulmutatie
bevatten te bepalen (*3, *4, *5 en *6), kan al 95-99% van de langzame metaboliseers
in een Kaukasische populatie worden geïdentificeerd,
idealiter worden er 6 bepaald
(*3, *4, *5, *6, *10 en *17, eventueel aangevuld met *41).
Geneesmiddelen die in
belangrijke mate door CYP2D6 oxidatief worden gemetaboliseerd:
• Amfetaminen
• Analgetica (pijnstillers)
codeïne, tramadol
• Antiarrhythmica
flecaïnide, mexiletine, kinidine, propafenon
• Antidepressiva
amitriptyline, citalopram, clomipramine, desipramine, fluvoxamine, fluoxetine,
imipramine, maprotiline, mianserine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, venlafaxine
(met name paroxetine en fluoxetine zijn potente remmers van CYP2D6)
• Antipsychotica
aripiprazol, clozapine, flufenazine, haloperidol, perfenazine, risperidon, sertindol,
thioridazine, zuclopentixol
• Bètablokkers
alprenolol, metoprolol, propranolol
• Overig
atomoxetine, captopril, dextromethorfan (Dampo)
Vaak zijn meerdere iso-enzymen betrokken en vaak worden geneesmiddelen benoemd
als CYP2D6-substraat terwijl daar alleen in vitro-bewijs voor is, er zal daarom voorlopig
wel discussie blijven bestaan over de vraag of een geneesmiddel via CYP2D6 wordt
afgebroken of niet.
Overigen
CYP1A6:
nicotine
CYP2B6:
CYP2E1: alcohol, paracetamol, coffeïne
bupopion
Transportereiwitten
Naast CYP450-enzymen, zijn de zogenaamde transportereiwitten van belang bij de
farmacokinetiek van psychofarmaca. Het zijn eiwitten in het celmembraan die stoffen
door
de
celmembranen
transporteren.
Het
meest
bekende
tranportereiwit voor geneesmiddelen is P-gp.
Links
•
• Home
CYP-tabel
van
David
Flockhart
Page of the Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature
Committee