Nagel patella syndroom - Nierpatiënten Vereniging Nederland

Nagel patella syndroom
Medische informatie
en advies
Ernie Bongers
Klinisch Geneticus UMC St Radboud Nijmegen
Themadag Zeldzame ziekten en behandeling
Nierpatiënten Vereniging Nederland
28 september 2013
Programma van vandaag – de vragen
• Hoe herken je het nagel patella syndroom?
• Hoe stel je de diagnose?
• Is regelmatig onderzoek belangrijk?
• Nieuws?
• Consequenties voor mijn familie / kinderen?
• Mogelijkheden onderzoek tijdens of tijdens
een zwangerschap?
Programma van vandaag – de antwoorden
• Kenmerken nagel patella syndroom
• Lichamelijk onderzoek
• Onderzoek van ogen en nieren
• DNA onderzoek
• Belangrijke medische adviezen
• Poli erfelijke nierziekten
• Mogelijkheden van onderzoek bij kinderwens
Klinisch geneticus = erfelijkheidsarts
• Heb ik aanleg voor een erfelijke aandoening?
• Heb ik een verhoogd risico om kinderen met een aangeboren en/of erfelijke
aandoening te krijgen?
• Heb ik de erfelijke aanleg die in mijn familie voorkomt ook?
• Meer informatie over de erfelijke aandoening
• Is DNA-onderzoek voor of tijdens de zwangerschap mogelijk?
Verwijzing via huisarts of medisch specialist
Programma van vandaag – de vragen
• Hoe herken je het nagel patella syndroom?
• Hoe stel je de diagnose?
• Is regelmatig onderzoek belangrijk?
• Nieuws?
• Consequenties voor mijn familie / kinderen?
• Mogelijkheden onderzoek tijdens of tijdens
een zwangerschap?
Diagnose: een syndroom
Patroonherkenning
Individu
Familie
DNA
Een combinatie van steeds tezamen voorkomende
klinische versschijnselen/symptomen
Wat zijn de meest typische kenmerken?
Nagel
Driehoekige maantjes
Knieschijf (=patella)
Hemianonychia
Afwezig / klein
Bekkenafwijkingen
Iliac horns / bekkenhoorntjes
Andere skeletafwijkingen
Elleboogafwijkingen
Spaakbeen uit kom
Afwijkingen aan spaakbeenkopje
Wat zijn de meest ernstige complicaties?
• Nierafwijkingen
• Groene staar oftwel glaucoom
*
Somlo & Mundel, 2000
Programma van vandaag – de vragen
• Hoe herken je het nagel patella syndroom?
• Hoe stel je de diagnose?
• Is regelmatig onderzoek belangrijk?
• Nieuws?
• Consequenties voor mijn familie / kinderen?
• Mogelijkheden onderzoek tijdens of tijdens
een zwangerschap?
Klinische diagnose: nagel patella syndroom (NPS)
Individu
Wel (80%) / niet familiair
Een combinatie van steeds tezamen voorkomende
klinische versschijnselen/symptomen
Hoe vaak en hoe ernstig?
• Voorkomen:
~1:50.000
• Prenetrantie:
100%
• Grote variatie in ernst
Historisch overzicht nagel patella syndroom
1820, 1897
1955
Eerste publicatie patiënten
Koppeling NPS locus en bloedgroep
Nijmegen: Start onderzoek door
drs. B. ter Haar en Prof. Dr. N. Knoers
1996-1998
1998
Inperking NPS locus op chromosoom 9
Opsporing erfelijke oorzaak:
DNA-afwijking in LMX1B gen
Dreyer et al. Nat Genet, 1998
Humane genoom
kern
menselijk
lichaam
cel
DNA
gen
DNA-afwijking in erfelijke factor: LMX1B gen
kern
Op chromosoom nr 9: LMX1B gen
Kans op het krijgen van een kind met NPS?
Autosomaal dominant
Herhalingskans voor kinderen: 50%
Man : Vrouw = 1 : 1
Heb ik (ook) het nagel patella syndroom?
• Klinische kenmerken
• DNA onderzoek LMX1B gen
Programma van vandaag – de vragen
• Hoe herken je het nagel patella syndroom?
• Hoe stel je de diagnose?
• Is regelmatig onderzoek belangrijk?
• Nieuws?
• Consequenties voor mijn familie / kinderen?
• Mogelijkheden onderzoek tijdens of tijdens
een zwangerschap?
Doel wetenschappelijk onderzoek
UMC St Radboud Nijmegen
Klinische studie:
- kenmerken in kaart brengen:
is regelmatig onderzoek belangrijk?
DNA onderzoek:
- oorzakelijke DNA-verandering in LMX1B gen
- relatie tussen gendefect en ernst?
kunnen we mensen hierover informeren?
Onderzoek nagel patella syndroom,
106 patiënten uit 32 families
Klinisch onderzoek
Lichamelijk onderzoek
Radiologisch onderzoek
Oogheelkundig onderzoek
Gehoortest
Nieronderzoek
Vragenlijsten
E Paolozzi (1924), Scottish National Gallery of Modern art
DNA onderzoek
Verandering (=mutatie)
in het LMX1B gen
Resultaten nagelafwijkingen
Nagelafwijkingen
Duimen
Overige vingers
100%
100%
‘Zwanenhals’ vorm vingers
77%
 Huidplooien vingers
83%
Resultaten afwijkingen van ellebogen, rug en voeten
Strekbeperking ellebogen
84%
Gewrichtscontracturen
20%
Scoliose
Holle onderrug
Rugklachten
35%
45%
36%
Platvoeten
70%
Klompvoeten
15%
Resultaten radiologisch onderzoek
Volwassenen: röntgenfoto’s van
• Ellebogen
• Bekken
• Knieschijven
Kinderen:
• Echo knieschijven
Resultaten radiologisch onderzoek
Knieschijf
afwezig
klein
normaal
6%
81%
13%
Resultaten radiologisch onderzoek (n=96)
Ellebogen
Spaakbeen kop: klein
Spaakbeen kop: dislocatie
45%
45%
Bekken
Iliac horns / bekkenhoorntjes
79%
Vragenlijst knieklachten nagel patella syndroom
Pijn (gemiddeld 2.3 op schaal 0-10)
Problemen bij hurkzitten
63%
68%
Knieschijf instabiliteit
Knieschijf uit kom
42%
29%
Slotklachten
Problemen bij zitten met gebogen knieën
Problemen bij trap op/aflopen
Lysholm and Gillquist, Am J Sports Med, 1982
Werner et al., Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc, 1993
52%
39%
42%/38%
Resultaten oogafwijkingen
51 patiënten onderzocht
Open-kamerhoek glaucoom
4%
Normale oogdruk glaucoom
8%
Geïsoleerde optic disk cupping
23%
(vanaf 11 jaar)
Geïsoleerd  oogdruk
4%
Resultaten gehoortesten (n=24)

 46% van de patiënten: minimaal gehoorverlies
 Gemiddelde leeftijd 47 jr (range 18-70 jr)
Literatuurgegevens nierziekte
Klinisch onderzoek 120 patienten Sweeney et al. 2003
 Nierafwijkingen
25%
 Terminaal nierfalen
3%
*
Electronenmicroscopie
 Irregulaire verdikking van de GBM
 Fusie van podocyten
Morello et al. 2001
Bongers et al., 2002 Sweeney et al. 2003
Resultaten nieronderzoek (I)
• Eiwitverlies in urine*
21%
geïsoleerd
14%
eiwitten + rode bloedcellen in urine
7%
 13 patiënten uit families en 4 sporadische patiënten
• Microalbuminurie
22%
• Geïsoleerd rode bloedcellen in urine
12%
• Eind stadium nierfalen
1% (1/72)
• Normale bloeddruk
* K/DOQI - Am J Kidney Dis. 2002
Resultaten lengte, gewicht
Normaal geboortegewicht
Volwassenen:
 gemiddelde lengte:
M 174 cm (-1,5 SD)
V 164 cm (-1 SD)
 gemiddeld gewicht:
M en V: + 1 SD
 schedelomtrek:
normaal
DNA-onderzoek: LMX1B mutaties in 32 NPS families
 18 verschillende LMX1B mutaties in 28 families
LIM-A
LMX1B gen
exon 1
exon 2
HD
LIM-B
exon 3
exon 4
10 families: LIM-domein
 Geen LMX1B mutatie:
exon 5 exon 6 exon 7 exon 8
18 families: Homeodomein
4 families
DNA-onderzoek: LMX1B deleties
MLPA onderzoek:
 Ontbreken van een deel / gehele LMX1B gen: 3/8 families
LIM-A
HD
LIM-B
LMX1B gen
exon 1
exon 2
exon 3
exon 4
exon 5 exon 6 exon 7 exon 8
Familie A
Familie B
9q34cen
Familie C
9qter
Variatie klinische afwijkingen binnen één familie
Oor
LMX1B mutatie in:
Homeodomein
Oog
Nier
Gehoorverlies
Glaucomateuze ‘optic disk’ afwijkingen
Glaucoom
Nierafwijkingen
Terminale nierinsufficiëntie (ESRD)
NPS, normaal
NPS, niet onderzocht
ESRD 61jr
ESRD 49jr
ESRD 24jr
,
,
,
Genotype-fenotype correlatie nagel patella syndroom
Locatie LMX1B mutatie:
LIM-A of LIM-B domein
exon 1 exon 2
exon 3
Mutaties in homeodomein:
Bongers et al., 2004
versus
exon 4
Homeodomein
exon 5exon 6
 nierafwijkingen
exon 7
(?)
exon 8
Resultaten onderzoek gepubliceerd
Normale bloeddruk
Programma van vandaag – de vragen
• Hoe herken je het nagel patella syndroom?
• Hoe stel je de diagnose?
• Is regelmatig onderzoek belangrijk?
• Nieuws?
• Consequenties voor mijn familie / kinderen?
• Mogelijkheden onderzoek tijdens of tijdens
een zwangerschap?
Controle adviezen nagel patella syndroom
 Nieronderzoek: huisarts / nefroloog
v.a. geboorte 1x per jaar
urine onderzoek,
Afwijkingen? Zo ja 
nefroloog
bloeddrukmeting
Medicatie (ACE remmers)
 Oogheelkundig onderzoek: oogarts
v.a. 10 jaar 1x per 1 à 2 jaar
netvliesonderzoek,
gezichtsveldonderzoek,
oogdrukmeting
Oogdruppels
Programma van vandaag – de vragen
• Hoe herken je het nagel patella syndroom?
• Hoe stel je de diagnose?
• Is regelmatig onderzoek belangrijk?
• Nieuws?
• Consequenties voor mijn familie / kinderen?
• Mogelijkheden onderzoek tijdens of tijdens
een zwangerschap?
Poli Erfelijke Nierziekten UMC St Radboud Nijmegen
• Maandelijks gecombineerd spreekuur:
klinisch geneticus en (kinder)nefroloog
Dr. Marlies Cornelissen
Kinderarts-kindernefroloog
Prof. dr. Jack Wetzels
Nefroloog
Studie radiologisch onderzoek Siebren Tigchelaar
1.
Manuscript over typische kenmerken van kniegewrichten
2.
Manuscript vragenlijsten knieklachten
NPS nieuws uit de literatuur
• Brughardt et al. J Am Soc Nephrol 2013:
LMX1B gen belangrijk voor behoud nierfiler volwassenen
• Marini et al., Genetics in Medicine 2010:
DNA-afwijking in mozaiek bij ouders
• López-Arvizu et al. Am J Med Genet 2010:
50 personen met NPS: vragenlijsten


22% kenmerken ADHD
40% kenmerken depressie
Vaker ADHD én depressieve klachten
Onafhankelijk van geslacht, leeftijd en opleidingsniveau
Programma van vandaag – de vragen
• Hoe herken je het nagel patella syndroom?
• Hoe stel je de diagnose?
• Is regelmatig onderzoek belangrijk?
• Nieuws?
• Consequenties voor mijn familie / kinderen?
• Mogelijkheden onderzoek tijdens of tijdens
een zwangerschap?
Prenatale diagnostiek = onderzoek tijdens de zwangerschap
Prenatale diagnostiek & klinische genetica
nu en in de toekomst
Prenatale diagnostiek & klinische genetica
• Patiënten die al bekend zijn bij klinische genetica i.v.m. een erfelijke
aandoening in familie (zoals NPS)
• Patiënten die verwezen worden i.v.m. een afwijkende uitslag van een
vlokkentest of vruchtwaterpunctie met/zonder echoscopische
afwijkingen
• Patiënten die verwezen worden i.v.m. echoscopische afwijkingen
tijdens de zwangerschap
• Patiënten die tijdens zwangerschap verwezen worden i.v.m. een
erfelijke aandoening in de familie
• Patiënten die na een na TOP of IUVD verwezen worden i.v.m.
congenitale afwijkingen, maar zonder diagnose
Organisatie prenatale diagnostiek Nijmegen
Dagelijkse PND team
• Klinisch genetici
klinisch geneticus
arts-assistent in opleiding
• Cytogenetici / moleculair genetici
laboratoriumspecialist
analisten
• Gynaecologen
• Echoscopisten
• Maatschappelijk werkers
• Genetisch consulenten
• Secretaresse
Taak van de klinisch geneticus
Het doel van de gegeven informatie en de besproken
keuzemogelijkheden is:
adviesvragers in staat te stellen zelf in vrijheid een
weloverwogen beslissing te nemen.
Prenatale diagnostiek: de vlokkentest
• Afname van weefsel van de placenta (moederkoek)
• Vaginaal, bij ongeveer 11 weken
• Via de buikwand, bij ongeveer 12 weken
• Uitslag na 2-4 dagen tot 3 weken bekend
• DNA onderzoek naar NPS
• met/zonder chromosomenonderzoek
Genetische laboratoriumtechnieken
Genetische laboratorium-technieken
Chromosomenonderzoek
Afwijkingen:
Aantal
Vorm: gebalanceerd
ongebalanceerd
Prenatale Screening 2de trimester
Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO)
• Kan bij iedere zwangere plaatsvinden
• Bij een zwangerschapsduur van 20 weken
• Beoordeling van aanleg CZS, wervelkolom, gelaat, thorax,
hart, abdomen en extremiteiten
Door:
Gynaecoloog , basisarts, verloskundige, verpleegkundige, radiodiagnostisch
laborant
Prenatale Screening 2de trimester; SEO
Mogelijke afwijkingen die je kunt zien (niet specifiek voor NPS!):
Groei
Vruchtwater
Open ruggetje
Afwijkingen van CZS, hydrocephalus
Schisis
Hartafwijkingen
Hernia diapragmatica
Omphalocele, gastroschisis
Nierafwijkingen
Skeletdysplasie
Afwijkingen aan extremiteiten
Prenatale Screening 2de trimester
Geavanceerd Echoscopisch Onderzoek (GEO)
• Bij vrouwen met een verhoogd risico op aangeboren
afwijkingen (= type I) (NPS)
• Als er bij het SEO een vermoeden op afwijkingen is
ontstaan (= type II)
Door:
Gynaecoloog, arts echoscopist
Centrum voor prenatale diagnostiek
Erfelijkheidsdiagnostiek:
Er kan steeds meer en uitslag is er steeds sneller!
Karyotypering
FISH
QF-PCR
Array
DNA
onderzoek
AR
AD
X- linked
Nieuwe ontwikkeling; non-invasieve diagnostiek
Testen van foetaal DNA in het maternale plasma
Nieuwe ontwikkeling; non-invasieve diagnostiek
Duitsland
België
Verenigde Staten
China
Nieuwe ontwikkeling; 3D-4D echodiagnostiek
Verbetering van fenotypering;
meer mogelijkheden voor (syndroom)diagnostiek
Prenatale diagnostiek
Belangrijk; wat willen wij?
Persoonlijke keuze
Opties bij kinderwens anno 2013
Reproductieve opties anno 2013
1. Kans van 50% op kind met NPS
2. Afzien van verdere eigen kinderen
3. Adoptie/Pleegkinderen
4. Eiceldonatie
5. Prenatale diagnostiek door vlokkentest
6. Pre-implantatie genetische diagnostiek met terugplaatsing
van niet aangedaan embryo
Begeleiden in keuze die het beste bij u past
Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) I
• Methode waarmee de geboorte van kinderen
met een ernstige genetische aandoening
voorkomen kan worden
• voorbeelden:
Chromosoomafwijking, taaislijmziekte,
hemofilie, ziekte van Huntington, ernstige
spierziekte
Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) II
Landelijke indicatiecommissie
• beroepsbeoefenaren
• ethici
• vertegenwoordiger van patiëntenorganisaties
Stelt richtlijnen op
Beoordeelt nieuwe indicaties voor PGD
Nieuwe indicatie:
o Bespreking in de werkgroep PGD Maastricht
o Daarna landelijke indicatiecommissie PGD
Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) III
• IVF-behandeling noodzakelijk
één cel afgenomen van embryo’s die 3 dgn oud zijn (8 cellen)
• terugplaatsing van embryo’s zonder genetische aandoening
op 4e / 5e dag na bevruchting
• kans op zwangerschap na terugplaatsing 25%
Preïmplantatie Genetische Diagnostiek (PGD) IV
Hoe aanmelden?
Verwijzing door klinisch geneticus / gynaecoloog
Waar is een PGD spreekuur?
Maastricht, Utrecht en Groningen (IVF)
Wachttijd?
•1e gesprek binnen enkele weken
•Start behandeling enkele mnd / 1 jaar
Hoeveel behandelingen maximaal?
Drie
Meer vragen:
pgdnederland.nl
NPS
• Controle van ogen en nieren belangrijk
• Minimaal jaarlijks urineonderzoek via huisarts (en/of nefroloog)
• Oogheelkundig onderzoek door oogarts (niet door opticiën)
• Poli erfelijke nierziekten
• Erfelijkheidsadvisering / erfelijkheidsonderzoek / PND en PGD:
een persoonlijke keuze: keuze die bij u past
Met dank aan: U en
Klinische Genetica
Lies Hoefsloot
Sylvia van Beersum
Nine Knoers UMC Utrecht
Afdelingen Klinische Genetica
Nederland
Nefrologie
Jack Wetzels
(Frans Huysmans pensioen)
Kindernefrologie
Marlies Cornelissen
(Elena Levtchenko Leuven)
Orthopaedie
Albert van Kampen
Siebren Tigchelaar
Epidemiologie en Biostatistiek
George Borm
Wim Lemmens
KNO
Ronald Admiraal
Patrick Huygen
Oogheelkunde
Thomas Theelen
(Paulien Muradin Nieuwegein)
(Hans Cruysberg pensioen)
Radiologie
Jacky de Rooy
Prenatale Screening
www.prenatalescreening.nl
Prenatale screening
Als zwangere vrouw heeft u in Nederland de mogelijkheid om uw ongeboren
kind te laten onderzoeken. Zo kunt u laten onderzoeken hoe groot de kans is op
een kind met Down syndroom. Ook kunt u laten onderzoeken of uw kind
misschien een open ruggetje heeft, of een andere aangeboren lichamelijke
aandoening. Deze onderzoeken worden prenatale screening op Down syndroom
en lichamelijke afwijkingen genoemd.
Voorlichting door :
huisartsen, verloskundigen, gynaecologen
Prenatale Screening 1ste trimester
De combinatietest
• Bloedonderzoek bij de zwangere, tussen 9 en 14 weken
zwangerschap
• Nekplooimeting via een echo die gemaakt wordt tussen 11 en 14
weken zwangerschap
Uitslagen van bloedtest & nekplooimeting, de leeftijd van de
moeder en de duur van de zwangerschap
geven aan hoe hoog de kans is
op een kind met trisomie 13, 18 en 21