Erfelijkheidsleer

Erfelijkheidsleer
Samenvatting van notities – dia’s - syllabus
FACULTEIT PSCYHOLOGIE EN PEDAGOGISCHE WETENSCHAPPEN
Academiejaar: 2015-2016
Opgesteld door: Yanah Franki
Inhoudsopgave
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
HOOFDSTUK 1: CHROMOSOMEN EN CELDELING......................................................................................... 2
HOOFDSTUK 2: CHROMOSOMALE AANDOENINGEN .................................................................................. 10
HOOFDSTUK 3: CHROMOSOMENONDERZOEK .......................................................................................... 21
HOOFDSTUK 4: HET MENSELIJKE GENOOM EN ONZE GENEN ....................................................................... 28
HOOFDSTUK 5: MUTATIES EN FUNCTIONELE EFFECTEN VAN MUTATIES ........................................................ 36
HOOFDSTUK 6A: NIET-MENDELIAANSE OVERERVING BIJ MONOGENETISCHE AANDOENING .............................. 49
HOOFDSTUK 6B: MULTIFACTORIËLE OVERERVING .................................................................................... 57
HOOFDSTUK 7: MITOCHONDRIALE AANDOENINGEN – GENETICA EN KANKER ................................................ 62
HOOFDSTUK 8A: GENETICA EN KANKER .................................................................................................. 66
HOOFDSTUK 8B: RISICOBEREKENING, MUTATIE DETECTIE EN MEDISCHE GENOOM ANALYSE ............................ 72
DEEL 1 RISICOBEREKENING................................................................................................................... 72
DEEL 2: MUTATIE DETECTIE.................................................................................................................. 77
DEEL 3: MEDISCHE GENOOM ANALYSE.................................................................................................... 84
HOOFDSTUK 9A: PRENATAAL ONDERZOEK .............................................................................................. 85
HOOFDSTUK 9B: DE GENETISCHE RAADPLEGING IN DE PRAKTIJK ................................................................. 90
1
Erfelijkheidsleer
Samenvatting van notities – dia’s - syllabus
Hoofdstuk 1: Chromosomen en celdeling
Bouwstenen van het menselijk lichaam
Lichaam  organen  weefsel  bindweefsel, epitheliaal weefsel, zenuwweefsel, spierweefsel 
cellen  2 delen : celkern en cytoplasma  mitochondriën, golgi-apparaat, endoplasmatisch
reticulum, ribosomen, perioxisomen
 Membraam
o Houdt het geheel samen en zorgt voor
een selectieve uitwisseling tussen het
inwendige van de cel en haar omgeving
 Cytoplasma
o gel errond, hier zitten de organellen
omgeven door een membraam
 Weefsels
 Bindweefsel
o organen aan elkaar houden
(bloed)
 Epitheliaal weefsel
o dekweefsel (huid, darmen)  moet hernieuwd worden
 Zenuwweefsel
o zenuwcellen kunnen heel lang zijn
 Spierweefsel
o dwarsgestreept of niet-dwarsgestreept
 Celkern/ nucleus
o maakt vertaling van de binnenkant naar de buitenkant van de cel
 Chromatine
o Zijn opgerolde DNA-strengen die erfelijk materiaal bevatten.
 Nucleolus of kernlichaampje
o Dit zijn kernen (donkere deeltjes) in de celkern. Ze zijn belangrijk voor
de aanmaak van RNA
 Chromosomen
o Bij celdeling veranderd de chromatine in een chromosoom. Het is een
verzameling van genen
 Organellen
 Endoplasmatisch reticulum
o Glad en ruw endoplasmatisch reticulum
 Microtubuli
o Microscoopische kleine buisjes die een soort van skelet vormen voor de cel. Zij
moeten ervoor zorgen dat ze haar specifieke vorm kan behouden
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
De cel
2






Golgi-apparaat
Vacuolen
Lysosomen
Mitochondriën
o De energiecentrales van de cel
Ribosomen
o Zij zetten de erfelijke code om in vele soorten eiwitten
Centriolen
o Twee cilindervormige bundeltje microtubuli die loodrecht op elkaar staan. Zij
spelen een rol in de celdeling
Celkern  deel van erfelijke materiaal
Het erfelijke materiaal
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Chromosomen
3
 Chromosomen
 Chorma: kleur
 Soma: lichaam
 Gekleurde lichaampjes
o Op de chromosomen  genen/ erfelijke factoren
 Gen= stukje DNA dat code bevat voor de productie van een eiwit
 Het menselijk genoom
o 46 chromosomen
 44 autosomen
 22 paar chromosomen
 Geen onderscheid tussen man en vrouw. Ze zijn identisch van vorm
 2 geslachtschromosomen of gonosomen
 X-chromosoom
o Indien het paar geslachtschromosomen toch identisch is, gaat
het om een vrouw (XX)
 Y-chromosoom
o Indien het paar geslachtschromosomen niet gelijk is van vorm
(heterosoom) is, gaat het om en man. (XY)
 Homologe chromosomen
o Van elk chromosoom zijn er 2 identische exemplaren
 Van elk paar chromosomen is één exemplaar afkomstig van de vader en
één exemplaar van de moeder
o Soorten cellen
 Somatische cellen
o Alle lichaamscellen met uitzondering van de geslachtscellen
o Bevatten 46 chromosomen (2n)
o Diploïd  2 sets van 23 chromosomen
 Geslachtscellen
o Bevatten 23 chromosomen (n)
o Haploïd  1 set van 23 chromosomen
 Weergaven van chromosomen
 Ideogram
o Schematische voorstelling van het karyotype
 System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN)
o Beschrijven van een karyotype
o Wordt overal ter wereld gebruikt zodat we op
eenzelfde manier chromosomenkaarten kunnen
interpreteren
 Cytogenetica
o Studie van de chromosomen
 Rangschikken van chromosomen
 Chromosomenkaart/ karytotype
o Rangschikking volgens grootte, plaats van het centromeer en
banderingspatroon
 Chromosoom 1 = grootst
 Chromosoom 22 = kleinst
 Man  46 XX
 Vrouw  46 XY
 Vorm van chromosomen
o Chromosomen bestaan uit
 Korte arm = p-arm
 Lange arm = q-arm
 Centromeer  plaats verschilt van chromosoom tot chromosoom
 Op basis van plaats kan men 3 chromosomen onderscheiden worden
 Metacentrische: centromeer in het midden
 Submetracentrisch: centromeer meer aan het uiteinde toe
 Acrocentrisch: centromeer op het uiteinde
 Telomeren: het uiteinde van een chromosoom
 Zusterchromatiden: 2 benen van een chromosoom
 De celcyclus
o Iedere somatische cel (iedere lichaamscel met uitzondering van de geslachtscellen)
doorloopt een celcyclus
 Fasen
 Mitotische fase
o 1uur
o Aan het begin van de mitose  elke cel 46 chromosomen met 2
zusterchromatiden
o Aan het einde van de mitose  elke cel 46 chromosomen met 1
zusterchromatide
 G1-fase
o = Rustfase of voorbereiding op celdeling
o Gap 1
o 10-12 jaar
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
De celcyclus
4
o
o
o

Decondenserende chromosomen (worden langer en dunner) despiraliseren
(ontrollen) en zijn niet langer individueel herkenbaar. Kern bestaat uit
chromatine (info per chromosoom in enkelvoud
Er is veel RNA-en eiwittensynthese als voorbereiding op de S-fase
De cel groeit
S-fase
o
o
o
o
Synthese fase
6-8 uur
Hier vindt DNA replicatie plaats  verdubbeling van het DNA
Op het einde van deze periode bestaat elk chromosoom uit 2
zusterchromatiden
 G2-fase
o Gap 2µ
o 2-4 uur
o RNA-en eiwitsynthese worden hervat  voorbereiding om mitose
 Totale celcyclus duurt ongeveer 24u
 G1 + G2 + S-fase = interfase
 Interfase
o Cel in rust
o Erfelijk materiaal in de kern is amorf (= zonder betekenis)
o We spreken eerder van chromatine dan over chromosomen
o Op het ogenblik dat de cel gaat delen (mitose) ontstaat er een condensatie van het
erfelijk materiaal in de chromosomen
De celdeling
 De celdeling
o We onderscheiden 2 soorten celdeling
 Mitose
 Meiose
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
De mitose of vermenigvuldigingsdeling
5
 De mitose
o Somatische celdeling
 Diploïde moedercel  2 diploïde dochtercellen
 Aantal chromosomen blijft constant
 Celdeling gebeurt na de bevruchting
 Bevrucht eicel bevat al erfelijke info
 Het moet zich verder delen voor de groei en vorming van het kind
 Kinetochoren
o Ovale structuren die op het chromosoom liggen
o Spelen een rol in de splitsing van een zusterchromatiden en voor de vasthechting van
de chromosomen op de spoeldraden
 Interfase
o Stadium tussen twee opeenvolgende mitoses
 Celkern
o In de celkern/ nucleus bevindt zich amorf erfelijk materiaal
o
o
De chromosomen zijn niet zichtbaar = chromatine
In het cytoplasma  centrosoom
5 fasen tijdens de mitose
Samenvatting van mitose
 Belangrijke gebeurtenissen tijdens de mitose
o Vorming van de chromosomen door condensatie van chromatine (profase)
o Scheiding (segregatie) van zusterchromatiden naar de twee dochtercellen (metafaseanafase)
o Eindresultaat: twee dochtercellen ontstaan uit één cel waarbij het volledige erfelijk
materiaal dat in de voorgaande S-fase getrouwd werd gekopieerd doorgegeven wordt
aan de dochtercellen (telofase) (twee identieke 2n cellen)
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Profase
o Centromeer  opsplitsen in 2 centriolen (dochtercellen) die migreren
o Dochtercellen migreren naar de 2 polen van de cel
o Nucleolus verdwijnt
o Chromatine worden compacter
o Chromosomen worden zichtbaar
o Elk chromosoom bestaat uit 2 zusterchromatiden die verbonden zijn met een
centromeer
 Metafase
o De kernmembraan verdwijnt
o In het cytoplasma worden spoelfiguren gevormd. De 2 centriolen
bevinden zich in beide polen van de cel
o De chromosomen migreren naar het evenaarsvlak tussen de polen
van de spoelfiguren
o Vanuit de centriolen worden microtubuli (spoeldraden) gevormd die zich vasthechten
aan de ter hoogte van het centromeer
 Anafase
o De 2 zusterchromatiden worden gescheiden
o De 2 zusterchromatiden bewegen van het evenaarsvlak 
tegenovergestelde polen.
o De cel wordt langer als voorbereiding op de celdeling
 Telofase
o De migratie van de chromosomen naar de twee polen is volledig
o De spoeldraden verdwijnen
o De kernmembraan wordt opnieuw aangemaakt
 Cytokinese (celdeling)
o De kernmembraan is volledig en omringt door chromosomen
o De nucleolus verschijnt opnieuw
o De cel splitst zich in 2 dochtercellen
6
De meiose
 De meiose
o Geslachtsdeling/ reductiedeling
 Uit 1 diploïde moeder cel ontstaan4 haploide dochtercellen
(gameten= geslachtscellen)
 Aantal chromosomen worden gehalveerd  diploid
(2n)  haploid (n)
 Gebeurt voor de bevruchting = voor de vorming van de
geslachtscellen/gameten
o Noodzakelijk voor
 Doorgeven genetische materiaal aan nakomelingen
 Constant houden van gen materiaal generatie na generatie
 Genetische diversiteit
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Meiose I/ reductiedeling
7
 Profase I
o 5  opeenvolgende fasen
 Leptoteen
o Chromosomen condenseren
o Zusterchromatiden worden zichtbaar
 Zygoteen
o Ontstaan van een paring van twee homologe chromosomen = bivalenten
o Paring = alignatie = synapsis
 Pachyteen
o Condensatie is voltooid
o De 2 homologe chromosomen bestaan elk uit 2 zusterchromatiden
o De zusterchromatiden kleven aan elkaar als gevolg van bivalenten waardoor
uitwisseling van genetisch materiaal tussen de 2 niet-zusterchromatiden
optreedt = crossing-over = recombinatie
 Diploteen
o Chromatiden zijn volledig zichtbaar
o De homologe chromosomen wijken uit elkaar, maar blijven op enkele
plaatsen verbonden.
o Deze X-vormige gebieden tussen de 2 niet-zusterchromatiden noemt men de
chiasmata
o Chiasmata = plaats waar de cross-over plaats vond
 Diakinesis
o De chromosomen verkorte en verdikken maximaal
o Kernmembraan en nucleolus verdwijnen.
o De spoelfiguren worden gevormd
 Metafase I
o Spoelfiguur is volledig
o De 2 homologe chromosomen bevinden zich in het evenaarsvlak
 Anafase I
o De 2 homologe chromosomen wijken uit elkaar en migreren naar de tegenoverliggende
polen
 TelofaseI
o Migratie van chromosomen is volledig
 1 diploïde cel (46 chromosomen)  2 haploïde dochtercellen (23 chromosomen ) op het einde
van meiose I
Samenvatting van meiose I
 Belangrijke gebeurtenissen tijdens meiose I
o Vorming van haploïde gameten (n=23) uit diploïde cellen (n=46)
o Segregatie van homologe chromosomen
o Genetische recombinatie of meiotische crossing-over
Meiose II
 Meiose II
o Vergelijkbaar met de mitotische deling met uiteenwijken van de zusterchromatiden en
vorming van twee nieuwe haploïde dochtercellen
o 2 haploÏde dochtercellen met 23 chromosomen elk bestaand uit 2 chromatiden  4
haploïde gameten met 23 chromosomen elk bestaand uit 1 chromatide
De gametogenese bij de mens
Oögenese
Spermatogenese
Begin meiose
Intra-uterien (1e trim)
Vanaf puberteit
Duur meiose
12-45 jaar
60-65 dagen
Aantal mitosen
20-30
30-500
Aantal gameten per meiose
1 eicel (3 poollichaampje)
4 zaadcellen
Gametenproductie
1 per menstruele cyclus
100-200 miljoen per ejaculaat
Oögenese
 Oögenese
o Proces waarbij eicellen gevormd worden
 8ste week  ontstaan van primordiale voortplantingscellen
 Na vermenigvuldiging ontstaat de oögina, vervolgends de primaire oöcyten (2n)
 Enkele weken voor de geboorte beginnen ze meiotisch te delen maar blijven
steken in Profase I
 Tussen de geboorte en de puberteit gaat het overgrote deel van de primaire
oöcyten verloren.
 Net voor de ovulatie/eisprong vormt zich ene secundaire oöcyte met veel
cytoplasma en een heel klein celletje, het poollichaampje met weinig
cytoplasma.
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Gametogenese
o Vorming van de geslachtscellen
 Bij de vrouwen: oögenese
 Bij de mannen: spermatogenese
8

Onmiddellijk na de eisprong begint in de secundaire oöcyt Meiose II die
uiteindelijk leidt tot het ontstaan van één volwaardige eicel en een tweede
poollichaampje.
Spermatogenese
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Spermatogenese
o Proces waarbij zaadcellen gevormd worden
 4de week van de embryonale ontwikkeling  ontwikkeling van de primordiale
geslachtscellen
 6de week: migreren naar genitale groeven embryo: aanleg primitieve gonade
 Mitotische delingen gevolgd door rustperiode
 Aan begin van puberteit: vorming spermatogonia via mitotische delingen
 Primaire spermatocyt: gevormd door laatste mitotische deling
 Primaire spermatocyt ondergaat meiotische deling bij start puberteit
 Secundaire spermatocyten: resultaat van meiose I
 Spermatiden: resultaat van meiose II
9
Hoofdstuk 2: Chromosomale aandoeningen
Chromosomale afwijkingen
 Chromosomale afwijking
o Vermoeden bij
 Herhaald miskraam (meer dan 3)
 Vroeggeboorte of doodgeboren kind
 Onverklaarde mentale achterstand
 Abnormale geslachtsorganen
 Ziektes die voorkomen bij meerdere familieleden
 Prenataal (voor de geboorte): leeftijd van de moeder >35 jaar
 Maligniteit  kankers (zie volgende lessen)
o Het is aanwezig
 10% van de zaadcellen
 20% van de eicellen
o Vormen een frequente oorzaak van
 Spontane miskramen
 Mentale/fysieke handicap
o Kan zowel
 Numeriek = afwijking in aantal chromosomen
 structureel = afwijking in structuur van de chromosomen
Numerieke chromosomale afwijkingen
 numerieke chromosomale afwijking
o betreft een afwijking in het aantal chromosomen
 euploïd = exact veelvoud van het haploïd chromosomenaantal
 aneuploidie
o een verlies of aanwinst van chromosomen ten opzicht van de diploïde set
o meest voorkomende chromosoomafwijking bij de mens
 trisomerie
o drie exemplaren van een bepaald chromosoom
 Trisomerie 21  3 x chromosoom 21
 In totaal dus 47 chromosomen
 Zelden levensvatbaar
 Meest voorkomende trisomerie bij levend
geboren = Down syndroom
 Monosomie
o Slechts één exemplaar van een bepaald chromosoom
 Monosomie 22  1 x chromosoom 222
 In totaal dus 45 chromosomen
 Het is lethaal of dodelijk
 Één uitzondering = monosomie voor het Xchromosoom bij Turner syndroom
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Aneuploidie
10
o
 Tetrasomie
o 4 exemplaren van een bepaald chromosoom
 Tetrasomie 16  4 chromosomen van 16
 In totaal dus 48 chromosomen
Gevolg van 3 belangrijke mechanismen
 Non-dusjunctie in meiose I
 Non-disjunctie in meiose II
 Non-disjunctie na bevruchting (in mitose)
Non-disjunctie in meiose I
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Non-disjunctie in meiose I
o 1 paar homologe chromosomen wordt niet uit elkaar getrokken en verdeeld over de
dochtercellen
o Ontstaan van disomische gameten (24chr) en nullisomische (22chr)
 Non-disjunctie in meiose II
o In dit geval is het 1 zusterchromatidenpaar dat niet uit elkaar gehaald wordt en aldus
samen in één gameet terecht komt.
o Ontstaan van disomische gameet (24chr) en één nullisomische gameet
 Non-disjunctie na de bevruchting
11
 Oorzaken van non-disjunctie
 Meestal materneel en leeftijdsgebonden
o Op oudere leeftijd minder goede ‘kwaliteitcontrole’ over oöcyten ivm spermatozoa
o Oöcyten zijn al in werking van voor de geboorte en spermatosoa pas vanaf de
puberteit
o Verouderingsprocessen in oöcyten leiden tot verlies van de integriteit van de
meoitische spoelfiguur
 Het extra chromosoom bij trisomerie is vaak afkomstig van de moeder.
o Risico op trisomerie 21 stijgt met de leeftijd van de moeder
 Mosaicisme voor trisomerie kan dus ontstaan door anafaselag vertrekkend van
een abnormale trisomische zygote. Het klinische beeld zal worden bepaald door
de graad en de verdeling van de mosaicisme
PolyploÏdie
 Polyploïdie
o Het is niet levensvatbaar
 Een polyploïde foetus vertoont steeds meerdere ernstige misvormingen.
o Soorten polyploïdie
 Triploïdie
o Hier spreekt men over 49 chromosomen of 3n
 1 set extra chromosomen
 N=69
o Meestal ten gevolgen van een bevruchting van 2 zaadcellen (dispermie)
o Soms door een bevruchting van diploïde en haploïde gameet
o Afhankelijk van de paternale oorsprong van de extra chromosomen set,
zal de embryonale ontwikkeling gestoord verlopen
 Vorming van een abnormale foetus
 69, XXX

69, XXY
 Extra set maternele

Extra set
paternele chromosomen
chromosoom  foetus
ontwikkelt maar placenta
 placenta ontwikkelt
niet = miskraam
maar foetus niet = dood
 Tetraploïdie
o Hier spreekt men over 92 chromosomen of 4n
 2 sets extra chromosomen
 N=95
o Ontstaat door het falen van een vroege deling van de zygote
Incidentie van chromosoomafwijking
 De belangrijkste numerieke chromosoomafwijkingen die voorkomen bij levende geborenen
 Trisomerie 13  Patau syndroom
 Trisomerie 18  Edwards syndroom
 Trisomerie 21  Down syndroom
 45,X  Turner syndroom
 47,XXY  Klinefelter syndroom
 47,XXX  triple X syndroom
 47;XYY
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
A: dispermie
B: diploïde eicel met haploïde
C: diploïde
D: geen celdeling
12
Numerieke afwijkingen van de autosomen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Down Syndroom
13
 Down syndroom
o Dit is een numerieke autosomale afwijking
o Beschreven door Down in 1866
 De chromosomale afwijking is pas in 1959 gevonden
 Genotype
 95% van de gevallen ontstaat het door trisomie 21
o Gevolg van een non-disjunctie
o 90% van de gevallen van maternele afkomst
o Beide ouders hebben een normaal karyotype
o Er is een klein herhalingsrisico van 1%
 4% Robertsoniaanse translocatie
o Ouders kunnen dragers zijn
 1% Mosaïsicme
o Kan ontstaan ten gevolgen van een postzygotische non-disjunctie
o Of ten gevolgen van een postzygotische anafase lag
o Het fenotype kan milder zijn
 Fenotype
 Hypotonie  slap na de geboorte
 IQ 40-50
 Typisch gelaat
 Opwaarts gerichte oogspleten
 Epicantische oogplooi
 Brushfield spots
 Vlak gelaat
 Kleine oorschelpen
 Tong uit de mond
 Overtollige nekplooien
 40% kans op hartafwijkingen
 Een dwarsplooi in de hand = apenplooi
 Clinodactylie: kleine en kromme pinken
 Afwijking van het maag/darmstelsel
 Vroegtijdige Alzheimer dementie
 Down syndroom is het meest frequente en best gekende chromosomale aandoening en de
meest voorkomende genetische oorzaak van mentale retardatie
 Prenatale diagnose
o Gestoorde serumtest in 1ste trimester van zwangerschap in het bloed
o Verdikte nekplooi (12 weken)
o Afwezigheid van neusbeentje
 Postnataal onderzoek
o Verklaring voor waargenomen fenotypische defecten
o Bepaling van het herhalingsrisico voor volgende zwangerschap
o Programma van zorg en behandeling
 Hartonderzoek
 Oogonderzoek
o
 Meting thyroidhormonen (schildklierproblemen)
 Mogelijke ruggenmergletsels vermijden
 Aangepast schoolprogramma
Onderzoek: identificatie van ziektegenen  welk stukje van syndroom 21 is
verantwoordelijk voor hartafwijkingen?
Patau syndroom of trisomerie 13
 Patau syndroom of trisomerie 13
o Dit is een numerieke autosomale afwijking
 Genotype
 Meestal volledige trisomie 13
 Zelden een Robertsoniaanse translocatie
 Zelden mosaïsisme
 Herhalingsrisico is heel laag
 Fenotype
 Vaak overlijden bij of na de geboorte
 Typische kenmerken
 Gespleten lip/verhemelte
 Huid-of botdefecten op de schedel
 Extra vingers of tenen
 Onvolledige ontwikkeling van de hemisferen
 Ze vertonen ook
 Afwijkingen aan het centraal zenuwstelsel
 Malformaties van andere inwendige organen (hart, darmen, longen,…)
 groeiachterstand
 Edwards syndroom of trisomerie 18
o Dit is een numerieke autosomale afwijking
 Genotype
 Meestal complete trisomie 18
 Zelden een translocatie
 Zelden mocaïsisme
 Fenotype
 Vaak overlijden bij of na de geboorte
 Typische kenmerken
 Kort stemum (borstbeen)
 Convexe voetzolen (rocker-bottom feet)  gezwollen voetzolen
 Overlappende vingers (clenched fingers)
 Ze vertonen ook
 Multipele congenitale(aangeboren) afwijkingen
 Groeiachterstand
 Ernstige mentale handicap (bij overleven) = mentale retardatie
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Edwards syndroom of trisomerie 18
14
Numerieke afwijkingen van de geslachtschromosomen
Klinefelter syndroom – 47,XXY
 Klinefelter syndroom – 47,XXY
o Mannelijke, numerieke geslachtschromosomale afwijking.
 Deze mannen hebben een extra X-chromosoom
 Genotype
 85% : 47,XXY in alle mitosen
 15% mosaïsisme (46;XY/ 47,XXY)
 Fenotype
 Vaak pas gediagnosticeerd naar aanleiding van onvruchtbaarheid
 Typische kenmerken
 Kleine teelballen (dus minder testosteron aangemaakt)
 Onvruchtbaarheid (inferilliteit)
 Onderontwikkeling van de mannelijke geslachtskenmerken
 Borstontwikkeling (gyneocasmastie)
 Verhoogd risico op borstkanker en osteoporose
 Groot gestalte en lange ledematen
 Lager IQ met leer en gedragsproblemen
 Behandeling
 Toedienen van testosteron rond puberteit
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Triple X syndroom
15
 Triple X syndroom – 47 XXX
o Vrouwelijke numerieke geslachtschromosomale afwijking.
 Deze vrouwen hebben een extra X-chromosoom
 Genotype
 Bijna altijd trisomie X
 Mosaïsisme is mogelijk
 Fenotype
 Er is geen abnormaal fenotype : meestal onschuldig
 Typische kenmerken
 Gewoonlijk een normale vruchtbaarheid
 Iets grotere gestalte
 Geen verhoogd risico op chromosomale afwijkingen bij kinderen
 Vaker leerproblemen door gemiddeld lager IQ
 Vaak onhandig door slechte coördinatie
 Mentale retardatie komt vaker voor bij jongens omdat wanneer het aantal X chromosomen
toenemen is er een stijgende achterstand
XYY syndroom – 47, XYY
 XYY syndroom – 47,XYY
o Mannelijke numerieke geslachtschromosomale afwijking
 Deze mannen hebben een extra Y-chromosoom
 Genotype
 Bijna altijd trisomie door non-disjunctie tijdens meiose II
 Mosaïcisme is mogelijk
 Fenotype
 Meestal is dit vrij onschuldig
 Typische kenmerken
 Gewoonlijk een normale vruchtbaarheid
 Iets grotere gestalte
 Geen verhoogd risico op chromosomale afwijkingen bij kinderen
 Vaker leerproblemen door gemiddeld lager IQ
 Meer crimineel gedrag, impulsief
 Turner syndroom
o Dit is een vrouwelijke numerieke geslachtschromosomale afwijking
 De vrouwen hebben een X-chromosoom te kort
o Ontdekt door Turner in 1938
 Maar de oorzaak werd pas in 1959 ontdekt: de afwezigheid in de celkern van
een tweede X-chromosoom
 Genotype
 50 % monosomie X (45X)
 20% mosaïsisme (46;XX/45X)
 30% structurele afwijking X-chromosoom
 Fenotype
 Typische kenmerken
 Voor de geboorte: veralgemeend oedeem (hydrops)(zwelling) of een
nekoedeem (cystisch hygroma )
 Na de geboorte: gezwollen handen/voeten/nek
 Uitblijvende menstruaties (ovariële dysfunctie)
 Streak ovaries bij de geboorte  abnormale ovulatie zonder
eicellen
 Onvruchtbaarheid
 Onderontwikkeling van de vrouwelijke geslachtskenmerken
 Osteoporose op volwassenen leeftijd
 Aangeboren afwijkingen
 Nierafwijkingen
 Vernauwing van de slagader
 Lichamelijke kenmerken
 Grote afstand tussen de tepels
 Behandeling met groeihormonen en oestrogenen
 Non-verbaal IQ lager dan verbaal IQ
Structurele chromosomale afwijkingen
 Structurele chromosomale afwijkingen
o Betreft een afwijking in het structuur /de vorm van de chromosomen
o Ontstaan door chromosoombreuken gevolgd door herstel
o Ze zijn minder frequent dan numerieke afwijkingen
 Soorten
 Deletie
o Verdwijnen van een chromosomaal fragment
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Turner syndroom
16
 Duplicatie
o Verdubbeling van een chromosomaal fragment
 Inversie
o Omkering van een chromosomaal fragment
 Inversie
o Invoegen van een chromosomaal fragment in een ander chromosoom
 Translocatie
o Verplaatsing van een chromosoom fragment naar een ander chromosoom
 Ringchromosoom
o 2 breuken in resp korte en lange arm en herstel ter hoogte van het breukpunt
Gebalanceerde vs. ongebalanceerde herschikking
 Gebalanceerde herschikking
o Er is geen winst of verlies van chromosoommateriaal
o Wordt niet geassocieerd met fenotypische afwijkingen omdat al het chromosomaal
materiaal aanwezig is
 Uitzondering als breukpunt gen verstoord
o Dragers van een gebalanceerde herschikking hebben een verhoogd risico op abnormale
nakomelingen/ miskraam
 Translocatie
 Inversie
 Insertie
 Ongebalanceerde herschikking
o Er is een verlies of winst van chromosoommateriaal
 Isochromosoom
o Chromosoom gespiegeld
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Deletie en duplicatie
17
 Deletie en duplicatie
o Twee breuken in dezelfde chromosoomarm leiden tot verlies/deletie of duplicatie van
het tussengelegen chromosoomsegment
 Deletie
o Verlies van een stuk chromosoom
 Het is dus steeds een ongebalanceerde herschikking
o Terminaal  aan het uiteinde of interstitieel  in het midden
 Resultaat: monosomie voor dat deel van het chromosoom
 Regel: indien meer dan 2% van het haploid genoom een deletie bevat leidt
dit tot een spontane miskraam
o Microscopisch detecteerbaar
 Wolf—hirschhorn syndroom: terminale deletie op 4p 
 Cri du Chat syndroom: terminale deletie op 5p
o Microdeleties
 Vaak cytogenetisch niet zichbaar
 Verantwoordelijk voor (min of meer) herkenbare klinische syndromen
 velocardiofaciaal syndroom: interstitiële deletie op 22q
o = VCFS
 Gen haploinsufficientie syndroom
 Klinisch variabel met onvolledige penetrantie (niet weten
hoe zwaar misvormd het zal worden)
 Mentale retardatie, nasale spraak, kleine mond,
 Ontstaan door een crossing-over
 Voorbeelden
 angelman syndroom: interstitiële deletie op 15q
 prader-willi syndroom: interstitiële deletie op 15q
 smith-magenis syndroom: interstitiële deletie op 17p
 williams-beuren syndroom: interstitiële deletie op 7q
o vaak een mentale handicap
 Op elk chromosoom moeten er dus genen liggen die belangrijk zijn voor de
ontwikkeling van de hersenen. We onderscheiden:
 Terminale deleties
o De deletie situeert zich op één van de uiteinde van een chromatide
 Tweezijdige terminale deletie
o Verlies van stuk chromosoom op beide uiteinde van een chromatide
 Interstitiële deleties
o Verlies van stuk chromosoom op gelijk welke plaats op het chromosoom
 Duplicatie
o Winst van een stuk chromosoom
 Het is dus steeds ongebalanceerd herschikking
Isochromosoom
 Isochromosoom
o Ontstaat door een breuk ter hoogte van een centromeer
o Het kan leiden tot ofwel twee korte ofwel twee lange armen.
o Ten opzichte van het centromeer is dit chromosoom als het ware
een spiegelbeeld
 Bij een isochromosoom heb je dus zowel verlies als winst
Ringchromosoom
 Ringchromosoom
o Ontstaat wanneer er zowel een breuk optreedt in de korte als in de
lange arm en de stukken en de stukken distaal (= naar het einde van
de ledematen toe) van de breuk verloren gaan en de stukken ter
hoogte van de breukpunten aan elkaar kleven
Inserties
 Insertie
o Gebalanceerd
o Het invoegen van een stuk chromosoom in een ander
chromosoom
o Dragers van inserties hebben 50% kans op abnormale
nakomelingen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
van chromosoom materiaal
18
Inversies
 Inversies
o Ontstaan door het voorkomen van 2 breukpunten op éénzelfde chromosoom
o Meestal gebalanceerd  heeft dus weinig gevolgen voor het individu doordat er geen
verlies of toename is van het erfelijke materiaal
o Maar vorming van ongebalanceerde gameten is mogelijk
 Aan de hand van crossing-over
o 2 types
 Paracentrische inversies
 Beide breukpunten liggen op dezelfde
arm, het centromeer is niet betrokken in
inversie
 Er is geen info verlies
 Pericentrische inversies
 Breukpunt op elke arm en verandert soms
de ligging van het centromeer
 Er zijn geen klinische kenmerken
 Er is een risico voor de nakomelingen
Mogelijke gameten bij paracentrische inversie
 Mogelijke gameten bij paracentrische inversie
o Hier is er een omkering gebeurd van een stuk DNA
dat helemaal aan één kant van het centromeer
gelegen is.
 Normaal  gezond individu
 Gebalanceerde inversie  gezond individu
 Acentrische/dicentrische chromosoom  in
de regel miskraam omdat het geen
centromeer bevat
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Mogelijke gameten bij pericentrische inversie
19
 Mogelijke gameten bij pericentrische inversie
o Omkering gebeurd van een stuk DNA waarin ook het
centromeer vast zit
 Normaal  gezond individu
 Gebalanceerde inversie  gezond individu
 Duplicatie/deletie van niet-geïnverteerde
segmenten foute samenvoeging van de
stukken
 Een bepaald stuk verschijnt 2 keer op het
ene chromosoom (duplicatie) en is afwezig
op een andere chromosoom (deletie).
 Hierdoor ontstaan gameten die aanleiding geven tot een miskraam (bij
kleine inversie)/fysieke handicap (bij grote inversie)
Translocatie
 Translocatie
o Een stukje DNA komt los en hecht zich aan een ander meestal acrocentrisch en niet
homoloog chromosoom
o Gebalanceerde translocatie
o Weinig problemen voor de drager
 Er kunnen zich wel problemen voor doen bij het nageslacht van zulke dragers.
 Er ontstaan immers verschillende soorten gameten waarvan sommigen
een abnormale chromosomensamenstelling zullen hebben. Een
bevruchting met zo’n abnormale gameet kan een ongebalanceerde
translocatie ten volgen geven.
Eenvoudige translocatie
 Eenvoudige translocatie
o Eenvoudige vasthechting van een stukje chromosoom aan een niet homologe
chromosoom
 Reciproke translocatie
o Ontstaat door een breuk op niet homologe chromosomen met reciproke uitwisseling
van de afgebroken chromosoomfragmenten
 wanneer twee niet-homologe chromosomen wederzijds informatie uitwisselen
o Vaak familie specifiek
o Groot risico op ongebalanceerde gameten door missegregatie bij meiose
o Belangrijk/gevaarlijk voor de nakomelingen
 Overerving bij translocatiedragers
o Tijdens pachyteen proberen de getransloceerde chromosomen tot een optimale
synapsis te komen
o Dit kan alleen door vorming van een quadrivalent in plaats van een bivalent
 Risico op abnormale nakomeling
o Hangt af van seks drager en aard van de chromosoom
 Vrouwelijke drager van der(14:21) heeft 10% risico op baby met downsyndroom
 Mannelijke drager van der (14:21) heeft 1-3% risico op baby met downsyndroom
 Dragers van rob(21,21- hebben geen normale nakomelingen
 Verhoogd risico op
o Gereduceerde fertiliteit (vruchtbaarheid)
o Repetitief miskraam
o Levend geboren kinderen met MR (mentale achterstand) en CA (aangeboren afwijking)
Robertsoniaanse translocatie
 Robertsoniaanse translocatie
o Translocaties tussen 2 acrocentrische chromosomen met fusie nabij het centromeer en
verlies van de korte armen.
o Meerderheid omvat 2 verschillende chromosomen : meestal dicentrische chromosomen
 T(13;14) 75%
 T(14;21) 10%
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Reciproke translocatie
20
Hoofdstuk 3: chromosomenonderzoek
Chromosomenonderzoek
 Chromosomenonderzoek
o Kan gebeuren op verschillende manieren
 Klassieke cytogenetica/ karyotypering
 Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
 Vergelijkende genoom hybridisatie (CGH)
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Cytogenetisch onderzoek - Karyotypering
21
 Karyotypering
o Onderzoekt het aantal chromosomen en de structuur ervan
o Aanleg van een karyotypering (chromosomenkaart)
 Hierbij kan elke cel gebruikt worden met een kern die een celdeling kan
ondergaan
o Geen onderzoek van de individuele genen  kleine afwijkingen kunnen niet via deze
techniek worden opgespoord.
o We maken een onderscheid tussen 2 soorten indicaties waarom karyotypering aanwezig
kan zijn
 Constitutioneel
o In alle cellen aanwezig, zowel lichamelijke als voortplantingscellen
 Maligniteiten
o Kanker
 Indicaties voor constitutionele (= in alle lichaamscellen) afwijking
 onverklaarde mentale retardatie  geestelijke achterstand
 aangeboren afwijkingen, dysmorfieën  extra vingers,…
 herhaalde miskramen (zonder fysieke oorzaken), prenataal of kort na de geboorte
overlijden
 zwangerschap – maternele leeftijd  te oud
 verminderde fertiliteit  vruchtbaarheid
 segregatie van een gebalanceerde translocatie(geen effect op het fenotype, behalve op
belangrijke genen) in de familie
 verstoorde puberteitsontwikkeling
 indicaties voor maligniteiten (kankers)
 hematologische ziekten (leukemie, lymfoom,…)
 vaste tumoren
 Criteria waaraan het weefsel moet voldoen voor een cytogenetisch onderzoek
 Makkelijk te verkrijgen
 Moet in staat zijn om te groeien en te delen
 In vitro
 Uit zichzelf
 Door toediening van externe stimulatoren
Type van weefsel voor analyse
 Bepaling van het karyotype
o Onderscheid tussen
 Prenatale cytogenetica (voor de geboorte)
 Er wordt gebruik gemaakt van vruchtwatercellen  cellen afkomstig
van een foetus. ( week 15-16)
 Vlokken ( week 10-12)  aan de placenta aan de hand van een prik in
de buikwand
 Navelstrengbloed (week20)  gebeurt zelden; verhoogd de kans op
een miskraam
 Postnatale cytogenetica (na de geboorte)
 Perifeer bloed  bloedstaal; geen schade
 Huidfibroblasten
 Maligne cellen: bloed, beenmerg, lymfeklier, tumor
Aantal chromosomen
 Tellen van chromosomen
o Is moeilijk
 1923: PAINTER: #chromosomen = 48
 1956: TIJON en LEVAN: correct# chromosomen= 46
 1959: beschrijving van de dubbele helix  model van Watson en Crick
Procedure van karyotypering
 Stap 1: bloedstaal met antistollingsmiddel in
buisje met groene dop
 Stap 2: men laat de cellen enkele dagen groeien in
een medium met juiste voedingstoffen op een
temperatuur van 37°C (korte termijn cultuur)
 Stap 3: vervolgens wordt colchicine toegevoegd
om de celdeling te stoppen in de metafase. Er vindt
ook een hypotonische behandeling plaats  een
zoutspoeling moet de cellen doen open breken
zodat de chromosomen vrij komen.
 Stap 4: De chromosomen worden gefixeerd en
gekleurd en gespreid op een
draagglaasje/preparaat
 Stap 5: Dit resulteert in een bandering
 Stap 6: Digitale beeldvorming
 Stap 7: Karyotype
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Methode bij bloedlymfocyten
o Procedure
22
Chromosoombenadering
 Chromosoombenadering
o Chromosomen hebben op zich weinig kleur of contrast
 Daarom moet men de chromosomenpreparaten nog kleuren en banderen
o Bandering werd pas ontdekt in 1970
 Bandering reflecteert de base samenstelling van een bepaalde
regio en de mate van
condensering
o Er bestaan verschillende kleuringsmethodes
 G-banding
 Q-banding
 R-banding
 C-banding
o Resolutie
 Klassieke bandering : 450 banden
 Hoge resolutie: 550-850 banden
G (Giesma)-banding
 G (Giesma)-banding
o Meest frequent gebruikte techniek in de cytogenetica
o Chromosomen worden behandeld met trypsine om de chromosomale eiwitten af te
breken en vervolgens met Giesma gekleurd (paarse kleurstof)
 Elk chromosomenpaar kleurt in een karakteristiek patroon van lichte en donkere
banden
 Donkere G- banden  AT rijk en genen arm
 Lichte G-banden  GC rijk en genen rijk
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Q (quinacrine)- banding
23
 Q (quinacrine)- banding
o Niet zo vaak gebruikt
o Kleuring met quinacrine (fluorescerende kleurstof)
 Er ontstaat een patroon van heldere en doffe banden
 waarbij de heldere Q banden overeenstemmen met de donkere G
banden
 Wordt gebruikt voor het opsporen van varianten in morfologie
R (Reserve)-banding
 R (Reserve)-banding
o Geeft het omgekeerde resultaat van de Giesma.
 G-banden worden hier niet gekleurd
C (centromere)-banding
 C (centromere)-banding
o Kleuren van de centromeren
Chromosomen nomenclatuur
 Zie syllabus pagina 108
Karyotypering in de praktijk
 Karyotypering in de praktijk
o Van ieder weefsel worden er 20 metafasen onderzocht door twee verschillende
laboranten om zo geen fouten over het hoofd te zien
 Resultaten krijg je na 1 maand, in dringende gevallen na 3 dagen
o Voordelen
 Volledig genoom onderzocht in één enkel experiment
 Relatief goedkoop
 Laat detectie toe van gebalanceerde afwijking en is in staat om mosaïcisme op
te sporen
o Nadelen
 Delende cellen zijn vereist
 Beperkte resolutie (5-10mB)
 Veel training nodig om iemand op te leiden
 1 haploïd genoom
 23 chromosomen
 ~22.000 genen
 3*109 bp
 3000 cM
 1 Morgan (M) = lengte ( genetische afstand )van een chromosoom waarbinnen
gemiddeld 1 recombinatie (cross-over) plaatsvindt
 1cM = de genetische afstand waarbinnen recombinatie in 1% van de gevallen
(meiose) wordt vastgesteld: 1cM = 1Mb = 1*106bp
 1 chromosoom
 1000-2500 genen
 1,3*108bp
 130cM
 1 band op een chromosoom
 25-78 genen
 3*106bp
 3cM
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Enkele cijfers
24
Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
 FISH
o
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
In situ hybridisatie = ter plaatsen hechten
 Wordt gebruikt om ziektes op te sporen die het gevolg zijn van een afwijking
aan de chromosomen  translocatie, trisomie
o Techniek die de aan-of-afwezigheid van de DNA-sequentie nagaat
 De DNA-sequentie moet gekend zijn zodat de complementaire probe
aangemaakt kan worden.
 Die probe is complementair aan het stuk die we zoeken. (A=T, G=C)
 Om de probe te laten kunnen vasthechten aan het
chromosomale DNA moet de DNA-sequentie worden gefixeerd
op een draagglas en terplaats verhit worden zodat de strengen
loskomen en enkelstrengig worden.
 De gehybridiseerde/vastgehechte probe fluoresceert
onder een fluorescentiemicroscoop
 Het uiteinde van elke probe heeft éénzelfde
sequentie: TTAAGGG
o Voordeel: onderzoek kan gebeuren op niet delende cellen in interfase
 FISH-soorten probes
 Centromeer specifieke probes
 Telomeer probe
 Gen/locus specifieke probe
 Chromosoom specifieke bank
 Verschillende varianten van de FISH-procedure
o 1 kleur FISH  er wordt gewerkt met 1 probe in 1 kleur
o 2 kleur FISH  twee probes in twee verschillende kleuren
o Multi-kleur FISH  alle chromosomenbanken in verschillende kleur
o Fiber FISH  chromosomen worden gelyseerd op het preparaat en wordt het DNA
uitgetrokken op het preparaat. Vormt een parelmoer patroon
25
Toepassing van FISH-analyse
 Toepassing
o Het stellen van de diagnose van aandoeningen die veroorzaakt zijn door een
microdeletie
 VCF sydnroom –Velocardiofaciaal syndroom
 Meest frequent voorkomende cytogenetische microdeletie
 Gevolg van een microdeletie op de lange arm van chromosoom 22
o Opsporen van subtelomerische deleties bij mentale handicap
o Karakterisatie van structurele chromosoomafwijkingen
 Multicolour FISH
o Cytogenetisch onderzoek op niet-delende cellen (interfasekernen)
o
 Snelle diagnose bij prenataal onderzoek
Kankeronderzoek: opsporen van translocaties
Voor-en nadelen
 voordelen
o Hogere resolutie: detectie van deleties van < 500kb
o Interfase detectie mogelijk (prenatale, tumoren,…!!)
o Multipele doelwitten (meer-kleur-FISH)
o Snelheid: ~48 hr
o Niet-delende cellen: amniocyten, wang brush, archiefmateriaal, tumorcellen
 nadelen/beperkingen
o Gericht onderzoek, niet genoomwijd
o Kostprijs commerciële probes = duur
 Chromosomale -CGH
o Techniek die gebruikt wordt om het verschil in hoeveelheid
van een bepaald DNA fragment tussen twee DNA stalen te
meten
 Variant ervan = CGH-array
o Mixen van DNA van de ene staal (normale cel) met rode
fluorescente stof met DNA van de andere staal
(patiëntesstaal) met groene fluorescente stof.
o De DNA wordt samengevoegd en gaat kleuren
 Geel: als ze allebei even veel opgaan
 Groen: patiënt heeft te veel van een bepaald gen
 Rood: patiënt heeft te weinig van een bepaald gen
 Scanner meet verhouding van de bolletjes.
Gain: winst
Lost: verlies
o Toepassing:
 Constitutionele genetica
 Detectie van submicroscopische deleties: verlies= rood
 Detectie van submicroscopische duplicaties: winst= groen
 Kankergenetica
 Detectie van genamplificatie
 Detectie van chromosoom winsten of verliezen
Array CGH microdeleties
 1ste maand: karyotypering om willen van slapheid, gezichtsafwijking met kleine, diep ingeplante
neus en korte ledematen
 5 jaar: verwezen naar kliniek omwille van korte gestalte, zwaarlijvigheid en mentale retardatie,
botafwijking, karyotype normaal
Array CGH-toepassingen
 Array CGH analyse werd uitgevoerd op patiënten met mentale retardatie
o 20% van de gevallen ging het om een chromosomale afwijking met array CGH
o De afwijkingen zijn verspreid over het genoom
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Vergelijkende genoom hybridisatie (CGH)
26
Array CGH conclusies
 Conclusie
o Welke afwijkingen zijn causaal voor fenotype
 Recurrente afwijking met zelfde fenotype zijn causaal
 Hoe groter de afwijking, hoe meer kans dat het causaal is
 Kopie nummer variant die ook worden teruggevonden in de populatie zijn niet
causaal
 Overerfbare afwijkingen zijn goedaardig terwijl de novo (toevallig onstaan)
afwijkingen meestal causaal zijn
Voor en nadelen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Voordelen
 Geen delende cellen nodig
 Snel
 Hoge resolutie
 Nadelen
 Geen detectie van gebalanceerde afwijkingen
 Oppikken van genomische varianten
27
Hoofdstuk 4: Het menselijke genoom en onze genen
Het menselijke genoom
 Genoom
o Combinatie van erfelijke info
o Legt het genotype voor alle eigenschappen vast
 Bevat: chromosomen
o 23 paar chromosomen = diploïd genoom
 Opgebouwd uit sterk opgewonden strengen
o DNA (= deoxyribonucleïnezuur)
o RNA (= ribonucleïnezuur)
 Nucleïnezuren
 Bevat een groot aantal bouwstenen die
aan elkaar geschakeld zijn =
Nucleotiden
 Menselijk genoom  celkern = nucleus  chromosoom  DNA  gen  GC – AT
Komen zowel in als uit de kern
voor;
Buiten kern: rRNA (ribosomaal
RNA), tRNA (transfer RNA), mRNA
(messenger RNA)
Menselijk Genoom
‘Handleiding van de
cel’
= combinatie van
alle erfelijke
factoren
23 paar chromosomen
23 hoofdstukken
= Nucleïnzuur
Register
= Slaat erfelijke info
op
Genen
Verhaal/recepten
=Drager; genetische info  bepalen specifieke
eigenschappen (haarkleur, ogen,…).
Maar niet alle elementen van gen coderen voor
een bepaalde eigenschap; namelijk:
Exon
paragraaf met nuttige info
= coderende stukken DNA
Intron
advertenties, nutteloze info
= niet-codderende stukken DNA
Codon
woorrde
n
3 Nucleotiden
3 letters
= individueel stukje van het DNA
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 DNA (deoxyribonucleïnezuur)
 RNA ( riboncleïnezuur
28
DNA in de mitochondriën (prokaryotisch):
 mtDNA: gelokaliseerd in mitochondriën: Structuren in cellen  energie uit voedsel omzetten;
vorm die door cellen gebruikt kan worden
 (mitochondriën = energiecel/batteri)
DNA in de celkern (nucleair genoom):
 Nucleair genoom; opgebouwd uit DNA
 23 paar chromosomen
 22 paar autosomen
 2 geslachtschromosomen
 22.000 genen
 3 miljard baseparen (=bp) of 6 miljard nucleotiden (basen) (= dubbele helix!)
Bouwstenen van nucleïnezuren = nucleotide
 Nucleïnezuur
o Is een polymeer (= verschillende letters aan elkaar geplakt )van nucleotiden =
polynucleotide
 Opgebouwd uit 3 moleculen
o Base
Complementaire base:
o Penotse/suiker
o Fosforzuurmolecule
A=T
G=C
Basen:
2 groepen:
 Pyrimidinebasen: Thymine (T),Uracil (U), Cytosine (C )
 Purinebase: Adenine (A), Guanine (G)
Pentosen:
Nucleoside
2 soorten in de nucleotide:
 Deoxyribose: DNA is opgebouwd op basis van deoxyribonucleotiden.
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Ribose: RNA is opgebouwd op basis van ribonucleotiden.
29
Nucleotide + nucleotide = polymeer= DNA-streng
C1’  aan eerste koolstofatoom moeten we de organische base
binden (A,C,T,G)
C5’  hier hangt een fosfaatgroep
Via fosfaatgroepen worden de nucleotiden aan elkaar gehangen
door middel via via C3’ en C5’ = DNA-polymerase
Basen moeten in elkaar passen om dubbele helix te vormen
Samengevat:
DNA
o
o
o
o
o
o
Deoxyribonucleïnezuur
Suiker: Deoxyribose
Dubbelstrenig
Purines: Adenine, Guanine
Pyrimidines: Thymine, Cytosine
Hangen sterker aan elkaar= stabieler!
RNA
o
o
o
o
o
o
Ribonucleïnezuur
Suiker: Ribose
Enkelstrengig
Purines: Adenine, Guanine
Pyrimidines: Uracil, Cytosine
Veel minder stabiel!
 RNA en DNA verschillen in de aard van het pentose en één van de basen.
 Zowel DNA als RNA; opgebouwd uit slechts 4 verschillende nucleotiden.
Binding tussen de bouwstenen = binding tussen de nucleotiden.
 H-bruggen tussen de base verbinden de 2 polynucleotidestrengen
o Adenine = thymine  2 waterstofbruggen
o Cytosine = Guanine  3 waterstofbruggen
 Complementaire base: ene streng gekend = andere streng kan worden afgeleid
 Basencomplementariteit belangrijk bij
o Replicatie
o Herstel van fouten (mutaties
DNA-structuur
 DNA
o
o
Structuur van het chromosoom
 DNA
o
Lange draad
 Compactheid is noodzakelijk!
 Chromosoom
o Sterk opgewonden dubbelstrengige DNA-moluce rond een eiwittencomplex.
 Eiwit speelt een belangrijke rol bij het samenpakken. Zonder= 15cm,
met=1,5 cm
o We onderscheiden
 Histone eiwitten (= basische eiwitten). (Histon= eiwit met draad errond)
 4 soorten: H2A,H2B,H3,H4
 2 kopijen van elk van deze 4 histonen vormen een
octameer
 Niet-histonische eiwitten (=zure eiwitten)
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Zit in de kern
WATSON en CRICK:
 Opgebouwd als een dubbele helix uit 2 tegenovergestelde richting
georiënteerde (=anitparallel) (3’5’ en 5’3’) polynucleotidekentes die als een
spiraal om elkaar heen gewonden zijn.
 Polynucleotideketens
o Ontstaan door polymerisatie van de nucleotide via 3’5’ fosfodiësterbinding/
Nucleotiden polymeriseren via 3’-5’ fosfodiësterbindingen in polynucleotideketetens
30
o
DNA windt zich rond deze histon-octameer
 Per octameer zij er
o 2 DNA-windingen ~140bp
o Tussen 2 opeenvolgende histon-DNA complexen  interval ~20-60 bp
 Nucleosoom
o Eenheid van chromatine ~200 bp
o Bestaand uit: histonkern/ DNA rond histon / DNA-interval
 Opeenvolging van nucleosomen = nucleosoomvezel (=parelsnoer)
 Nucleosoomvezel (= eiwitten die rond histonen gewikkeld worden)
o Rolt zich verder op in een helixvormige structuur of chromatinevezel
 Elke winding van de chromatinevezel telt +- 6 nucleosomen
 Opnieuw 1/5 reductie van de lengte
 Chromatinevezel
o Hecht zich vast aan een centrale steiger = Scaffold
 Scaffold
o Is opgebouwd uit zure niet-histon eiwitten die een affiniteit (=natuurlijke interesse)
vertonen voor AT-rijke DNA sequenties
 Ontstaan van microband op chromosoom
Samengevat:
 Chromosomen: gecondenseerd chromatine
o DNA
o Histonen (basisch)
o Niet-histonen (zuur)
 Eiwitten spelen cruciale rol in het samenpakken van DNA
Het centrale dogma van de moleculaire biologie
DNA replicatie
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Omdat we eerste de cellen deelde moeten we het nu weer doen
toenemen; repliceren
31
 DNA replicatie
o Proces waarin DNA verdubbeld wordt tijdens de S-fase.
 Cellen delen  dochtercellen krijgen kopie van het DNA van de moedercel
o DNA replicatie is semi-conservatief
 Van elke oude keten wordt een nieuwe keten gemaakt die complemtair is aan
de oude
 Replicatie proces
o Begint bij het uiteenwijken van beide strengen ter hoogte van een welbepaalde
sequenties (ORI= origin of replication)
1. De ketens worden gesplitst door het enzym helicase
a. Helicase breekt  waterstofbruggen tussen de twee strengen van
de dubbele helix  strengen elkaar loslaten.
b. Elke enkele streng  een sjabloon/template  nieuw te maken
streng, doordat elke base alleen met de complementaire base kan
paren.
= stemvork / dubbele helix = steel / uit elkaar geweken ketens
= tanden
o
2.
Met de hulp van DNA
polymerase worden nieuwe ketens gemaakt
a. Plek  waar de replicatie moet beginnen (“origin of replication”ORI),  hecht zich stukje RNA-primer
b. DNA-polymerase beweegt vanaf de primer langs de sjabloonstreng,
en leest de streng af van de 3’-kant naar de 5’-kant van die streng,
en koppelt nucleotiden aan elkaar tot een nieuwe streng
c. DNA-polymerase brengt de 3’-5’ fosfodiësterverbinding tot stand en
voegt dus telkens nieuwe nucleotiden toe aan de 3’-kant van de
nieuwe streng
d. De DNA replicatie verloopt op beide strengen op verschillende wijze
DNA-replicatie gebeurt op beide strengen op een verschillende wijze.
 Leading strand = continu proces
o DNA polymerase leest keten af in de
richting van 3’5’ om vervolgens een
streng te maken die van 5’3’ loopt
 Lagging strand = geen continu proces  in kleine
stukjes = Okazaki fragment
o DNA ligase verbind de Okazaki fragmenten
 gedurende de S fase van de celcyclus wordt het DNA gekopieerd en als chromosomen verdeeld
over 2 dochtercellen
 de complementaire DNA strengen gaan op de origins of replication uit elkaar onder invloed van
DNA helicase
 DNA polymerase zorgt voor aanmaak nieuwe streng
 DNA polymerase brengt 3’-5’ fosfodiësterbindingen tot stand
o op één streng: continu proces (leading strand)
o op andere streng: Okazaki fragmenten (lagging strand)
 DNA ligase verbindt de Okazaki fragmenten
 DNA replicatie is semiconservatief: van elke 109 gekopieerde base is er gemiddeld slechts 1 fout
Genen
 Gen
o
Fragment van een stuk DNA op een chromosom dat info bevat voor één of meerdere
specifieke eiwitten en dus belangrijk is voor de aanmaak van een functioneel product (=
eiwit/polypeptide of functionele RNA molecule)
 Het functioneel product kan zijn:
 Een structureel eiwit (geven structuur aan je lichaam: botten/huid)
 Membraaneiwit (poortjes waar materiaal-ionen- doorgaan)
 Transportmolecule
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Samengevat:
32
 Enzym = eiwit dat product omzet naar een ander product
 Transcriptiefactor
 Belangrijk voor de regulatie van
 Embryogenese
 Groei en ontwikkeling
 Stofwisseling
 Reproductie
 Eiwit
o
Product van een gen dat een erfelijke eigenschap tot uiting kan brengen (bloedgroep,
kleur ogen,…)
DNA transcriptie
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 DNA transcriptie
o Van DNA naar RNA
 Transcriptie proces
1. We beginnen met de binding van de transcriptiefactoren in de promotor regio
2. Binding van RNA-polymerase met initiatie van transcriptie (gen openritsen + kopiëren
3. De enkelvoudige DNA streng (anti-sense streng = niet-coderende streng = niet overg)
wordt afgelezen in 3’5’. De complementaire, niet overgeschreven DNA streng wordt
‘sense streng = coderende’ steng genoemd omdat ze gelijkenissen vertoont met de
mRNA streng.
4. De RNA streng wordt in 5’3’ richting aangemaakt.
 Promotor
o ‘motor’
o Specifieke DNA sequentie aan het begin van een gen (5’)
1. Een regio die specifieke DNA-sequenties bevat, verantwoordelijk voor
regulatie/initiatie van transcriptie
o De promotor regio bevat volgende sequenties:
33
o
Verklaarende begrippen:
 Andere enhancers bevorderen transcriptie cel
 Housekeeping genes zorgen voor een goede functie van de cel
 Transcriptiefactoren binden zich op de promotor met cis-acting elementen
 Cis-acting elementen liggen op hetzelfde chromosoom (=locus), plaats van het gen
zelf.
 Trans-acting elementen liggen op een andere plaats
 Voorbeeld met licht en schakelaar: Licht gaat niet vanzelf aan  door een
hand = trans-acting. Het licht zelf is cis-acting
Posttranscriptionele modificaties van mRNA
 RNA is enkelstrengig en dus onstabiel
 Versterken:
o Dubbelstrengige DNA  eenvoudige mRNA
 Posttranscriptie
 Posttranscriptionele modificaties van mRNA:
o 3 stappen die noodzakelijk zijn om primaire DNA om te zetten naar matuur mRNA =
continu proces.
1. Splicing:
o Intronen (advertenties) verwijderen uit primair RNA transcript; adhv
endonucleasen
o Exon (nuttige info) aan elkaar koppelen; adhv ligasen
2. 5’ Capping:
o Blokeren van het 5’ uiteinde (kop) van het primaire RNA transcript door
mutaties
7-methylguanosine (variant guanine) toe te voegen
3. 3’ polyadenylatie:
o Er gebeurt een cleavage (splijting) op een specifieke plaats.
o Na de cleavage voegen we een lange sequentie van adenines aan 3’ toe.
Zie afbeeldingen pagina 12 in de syllabus
 De mutaties beschermen de uiteinden van de RNA transcripten tegen
afbraak van enzymen en zorgen voor een correcte functionering van de
RNA transcript.
 DNA translatie
o Van RNA naar eiwit
 Translatie proces
1. mRNA wordt in een 5’ naar 3’ richting afgelezen door de ribosomen
2. per codon (3 basen) wordt een aminozuur ingebouwd aan het carboxyterminaal
uiteinde van de groeiende eiwitketen
3. het codon op het mRNA wordt herkend door het anticodon op het tRNA
4. het genetisch alfabet telt vier letters (A;T;G;C); en er zijn 20 soorten aminozuren (AZen).
5. DUS: 43 mogelijke codons voor 20 AZ: ‘the genetic code is degenerate’
6. 3 stopcodons (TAA, TAG, TGA)
7. 1 startcodon (ATG = methionine)
8. slechts 1 codon voor tryptofaan en methionine
 posttranslationele modificaties van het eiwit
o vorming van 3D structuur
o associatie met andere polypeptideketens
o toevoegen van suikers
o opsplitsing van het eiwit
Samengevat:
DNA — transcriptie → primaire RNA transcript → capping, polyadenylatie en splicing → mRNA —
translatie → eiwit → posttranslationele modificaties
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
DNA Translatie
34
Overzicht: structuur van een gen-sequentie; belangrijk voor transcriptie en translatie
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Het humane genoom
35
 organisatie van het menselijke genoom:
o totaal: 3 miljard bp, ~30.000 genen
o gensequenties: ~5%
 exonen: 1.5%
 intronen: 3.5%
o chromosoom 1: 250Mb
o chromosoom 22: 50Mb
o gen: gemiddeld 3.000 bp
o functie van ~50% van de genen is onbekend
o ‘junk’ (afval) DNA: ~95%
o ‘repeats’ (herhalingen): >50%
o lage variabiliteit: 99,9% identiek tussen individuen
o variatie: op 10 miljoen plaatsen mogelijk (SNPs)
o gemiddeld: 3 miljoen verschillen tussen 2 individuen
 Nucleair genoom
 extragenisch = buiten
genen
 coderend DNA = eiwit
 pseudogenen lijken op
andere genen maar
vormen geen eiwit
 tandemly repeated =
repeats vlak na elkaar
 interspresed repeats =
gemengt met nomale
stukjes
Zie slides
microsatellieten = SSR; Single sequence repeats - bestaat uit korte stukjes niet-coderende DNA
triplet repeats = CGG, CAG of CTG
Hoofdstuk 5: Mutaties en functionele effecten van mutaties
Mutaties
Pathogene mutaties vs. polymorfisme
 Mutaties
o Fouten die kunnen optreden in het DNA-structuur
 Pathogene mutaties = causale of ziekteveroorzakende mutatie
o Verandering in het DNA die bijdraagt tot het ontstaan van een ziekte = leidt tot een
fenotype/erfelijke ziekte
o Die verandering  kan leiden tot; wijziging/verwijdering van eiwit of wijziging/
verwijdering van de functie van het eiwit
 Germinaal mutatie (constitutioneel) aanwezig zijn
o Aanwezig in alle lichaamscellen inclusief de voortplantingscel = kan
worden doorgegeven worden naar een volgende generatie omdat het
aangeboren is.
 Somatische mutatie
o Enkel aanwezig in somatische lichaamscellen, en dus niet tot de
geslachtscellen = kan niet worden doorgegeven worden naar een
volgende generatie omdat het in de loop van het leven ontstaat.
 Polymorfisme
o Een variatie is niet geassocieerd met een fenotype
o = geeft geen aanleiding tot een ziekte
 cytogenetische afwijkingen
o chromosomale herschikkingen
o grootte ~10Mb
o opsporen met karyotypering
 moleculair cytogenetische afwijkingen
o submicroscopische chromosomale herschikkingen
o grootte ~100Kb
o opsporen met FISH, arrayCGH
 moleculaire veranderingen
o mutaties
o grootte ~1bp
o opsporen met mutatie analyse
 Een variatie in 1bp kan leiden tot een mutatie
Classificatie van mutaties
We kunnen 3 grote categorieën onderscheiden:
 Genoom mutaties
 Chromosoom mutaties
 Puntmutaties of genmutaties
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
De genetische basis van ziekte
36
Basepaarsubstituties
 Substituties
o Vervanging van één nucleotide door een andere nucleotide
 Basenpaarsubstitutie
 Nucleotide niveau:
 Transitie
o Verandering van een purine (Pu) naar een Pu, of van een pyrimidine (Py) naar
een Py
 (pu-pu; py-py)
 Transversie
o Verandering van een Pu naar een Py, of van een Py naar een Pu
 (pu-py; py-pu)
 Eiwit niveau
 Missense
o Er treed een verandering op van één enkel aminozuur (=aminozuursubstitutie)
o Speciale locatie van een missense mutatie  stopcodon. Stopcondon 
coderende codon = abnormaal verlengd eiwit in een andere structuur
 TAT (tyr) CAT (his)
 Nonsense
o Wanneer een coderende codon in 1 van de 3 stopcodons verandert (UAA,
UAG, UGA).
o Eiwit wordt gestopt en is dus verkort
 CGA (arg)  TGA (*)
 Silent
o Wanneer er geen aminozuurverandering optreedt (nucleotide wordt
gewijzigd)
 TAT (tyr)  TAC (tyr)
 Missense/ Nonsense/ Silent zijn substituties in coderende regio’s!
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Splice site mutatie
37
 Splice site mutatie
o Door verkeerde codons gaan er soms dingen mis bij het splicing proces
 De splicing machinerie herkent de mutant niet (die normaal een start of
stopcodon was) dus knipt hij stukken van het exon weg ipv alleen de intronen.
 De splicing machinerie herkent de sequentie als een acceptor site en laat stukken
intron over.
 Effect die eruit kunnen ontstaan
Deletie/ insertie
 Deletie/insertie
o Verlies of aanwinst van één of meer nucleotiden
 Frame-shift
 Out of frame
o Deletie/insertie van een aantal nucleotiden dat geen veelvoud is van 3
o Er is op het einde een nucleotide te weinig; leidt tot stopcodon
 ATG (met)  TGA (*): ontstaan van een vervroegd stopcodon
Sequentie van 5 soorten codons
Optreden van deletie van 1ste G van codon
3
Er ontstaat een ander eiwit
Optreden van insertie. A wordt
toegevoegd; ontstaan van leesraam
verschuiving. Door de verschuiving ontstaat
een stopcodon.
 In frame
o Deletie/insertie van een aantal nucleotiden dat een veelvoud is van 3
o Er is een tekort/ teveel aan aminozuren
Sequentie van 5 aminozuren
Deletie van GAT (3codon); dit aminozuur
verdwijnt
 Substitutie - silent = geen wijziging in de betekenis van het woord
o Produkt – product
 Substitutie – missense = wel een wijziging in betekenis
o Koek – roek
 Frame shift = er zijn evenveel letters maar geen betekenis meer
o Loop naar de maan – loon aard en aand
Triplet repeat expansies
 Triplet repeat
o Herhalingen van 3 nucleotiden (CAG)n, (CGG)n, (CTG)n,(GAA)n,…
o Ze zijn dynamisch (onstabiel: meiotisch en mitotisch) en kunnen langer en korter
worden als je ze doorgeeft aan de volgende generatie
 Wordt vaak langer; daarom is de ziekte vaak soms erger
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Samengevat
38
Benoemen van mutaties
 nomenclatuur
o Gebeurt op
 eiwit/nucleotide: cDNA; we zetten er een c. voor
 proteïne niveau: we zetten er een p. voor
c.1145G>A
= G wordt gewijzigd naar A
 Nummering
P.G382D
G = normaal aminozuur
D= in welk aminozuur het wijzigd
382= positie
Tellen op eiwitniveau/ proteïne niveau:
Exon 1:
Loopt tot 30. Dus 3 aminozuren *10 = 30
In totaal 93. 93:3 = we komen uit aan
aminozuur 31
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Tellen op cDNA niveau:
ATG = startcodon = daar begint de nummering
A= 1 = startpositie / T=2 / G=3
Alles wat voor A ligt = positie -1
 zo verder nummer tot aan het einde van exon 1.
(bv. Eindigt op 30)
Nummer 31 ligt op de 1ste plaats in exon 2.
 Enkel de nucleotide die iets bijbrengen worden
genummerd.
Intronen dragen niets bij = getal +/- iets. In het
midden tellen we terug af.
TGA= stopcodon
93 is laatste nucleotide; alles wat er achter komt zijn
sterretjes.
39
Functionele effecten van mutaties
 Loss of function mutatie: meest frequent/voorkomend
o Veroorzaken een vermindering in de hoeveelheid/functionele activiteit van een eiwit
(eiwit is verminderd, afwezig of niet-functioneel)
 Kwalitatief: Eiwit is nog aanwezig maar heeft geen goede functie/kwaliteit
 Kwantitatief: Er zijn te weinig eiwitten aangemaakt
o Recessieve aandoening:
 Homozygositeit of compound heterozygositeit
 Heterozygoten: dragers
 Mucoviscidose
o Dominante aandoening
 Heterozygoten: aangedaan
 Haploinsufficiëntie: Wanneer verlies van 50% van het eiwit niet meer voldoende is
voor normale functie en leidt tot ziekte
 Dominant negatief effect
 Gain of function mutatie
o Toename van de eiwitproductie (te veel eiwitten)
o De genen komen te ‘straf’ voor
minder RNA stability: verlies van eiwit en
functie
heterochronisch: bepaald gen komt op
verkeerd moment tot expressie
Haploinsufficiëntie vs. dominant negatief effect (OI)
 Osteogenesis imperfecta
o Brittle bone disease  patiënten hebben broze botten.
o Ouders worden vaak beschuldigd van mishandeling
 Classificatie
 Type I: mild
 Type II: lethaal  in de baarmoeder zijn er al breuken
 Type III: ernstig
 Type VI: matig
 Genes
 COL1A1 en COL1A2  geven structuur aan de eiwitten
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
ecctopisch: komt op verkeerde plaats tot
expressie
40
kwantiatief defect: iets minder eiwit  brozere booten,
niet zo erg
kwalitatief defect: nog evenveel bot maar slechtere
kwaliteit  wel erg
Voorbeeld examenvraag 1
In een bepaalde vorm van geïsoleerde groeihormoon deficiëntie veroorzaakt door een deletie van een
exon op chromosoom 17, wijzigt het eiwit: in heterozygoten zal dit kortere eiwit binden op het normale
eiwit gecodeerd door de normale kopie op het gen op chromosoom 17, waardoor de normale
groeihormoon molecule geïnactiveerd wordt. Dit wordt best beschreven als een voorbeeld van
a.
b.
c.
d.
e.
Dominant negatief effect
Haploinsufficiëntie
‘gain of function’ mutatie
‘loss of function’ mutatie
Geen van bovenstaande
Antwoord C: er is een verlies in functie. Het mutanten allel heeft een negatief effect op het
overblijvende allel. Het kan dus ook A zijn
Voorbeeld examenvraag 2:
Besstudeer onderstaande DNA sequentei van 18
nucleotiden
ATG CCT AGG TGC AGG TAC (18)
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Het eerste codon betreft het startcodon. Hieronder
genetische codes voor alle aminozuren.
41
Evalueer het effect van volgende veranderingen.
1.
2.
3.
4.
C. 8G>A
C. 18C>G
C. 12C>A
C. 4C>A
Welke verandering geven aanleiding tot een nonsense
mutatie
a.
b.
c.
d.
e.
1,2,3 en 4
3, 4
2, 3
1, 4
2, 4
Monogenetische aandoeningen en Medeliaanse overerving
Grondlegger
 Grondlegger
o Mendel
o Vader van de genetica
o Twee wetten: fundamentele principes erfelijkheid
 Law of Segregeation = 1ste wet van Mendel
 Indepentant Assortment = 2de wet van Mendel
 Experiment met erwten
Monogenetische aandoening
 Homozygoot vs. heterozygoot
o Voor elk gen op een autosoom heeft elk individu twee exemplaren (allelen)
 Homozygoot: 2 allelen zijn identiek
 Heterozygoot: 2 allelen zijn verschillend
 Autosomaal dominant vs. autosomaal recessief
o Dominant: wanneer het ziektebeeld tot uiting komt van zodra één van de beide allelen
afwijkend is
 Expressie bij de heterozygoten van het afwijkend allel
o Recessief: wanneer het ziektebeeld tot uiting komt enkel wanneer beide allelen
afwijkend zijn.
 Expressie bij de homozygoten of compound heterozygoten van het afwijkend
allel
 X-chromosoom
o Hemizygoot: een man heft slechts 1 allel voor een gen op het X-chromosoom
o Lyon hypothese: een vrouw heeft 2 allelen voor een gen op het X-chromosoom, er is in
elke cel echter één X-chromosoom geïnactiveerd
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Monogenetische aandoening
o Zijn genetische aandoeningen die ontstaan ten gevolgen van een mutatie in één enkel
gen.
 De manier van overerven kan gebeuren via 5 overervingspatronen
 Autosomaal dominant
 Autosomaal recessief
frequent
 X-gebonden dominant
 X-gebonden recessief
zeldzaam
 Y-gebonden
o 6.000 monogentetische aandoening = 6.000 verschillende ziektes
 Autosomaal ~5.500  ziekte gelegen op alle chromosomen behalve op het
geslachtschromosoom
 X-linked ~500
 Y-linked ~10
o Aantal gekende loci en aandoeningen nemen sterk toe
o Medeliaanse overervingspatroon
o Waarom willen we dit weten: informatief  zo weten we wat de ziekte inhoud voor de
volgende generatie
42
F IGUUR 1: 1 STE GRAADSVERWANTEN
Stambomen tekenen
 Stamboom teken
o Gebruik maken van universele symbolen
 verwanten
 1ste graadsverwantschap
o Broer, ouders, kind
 Delen 50% van het genetisch materiaal
 2de graadsverwantschap
o Kinderen van broers/zussen, nonkels/tantes,
grootouders
 Delen 25% van het genetisch materiaal
 3de graadsverwantschap
o Kinderen van nonkels/ tantes = neven/nichten
 Delen 12,5% van het genetisch materiaal
F IGUUR 2: 2 DE GRAADSVERWANTEN
F IGUUR 3: 3 DE GRAADSVERWANTEN
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Lypon hypothese (lyonisatie)
43
 X-chromosoom
o Een vrouw heeft 2 allelen voor een gen op het X-chromsoom. In elke cel is echter één Xchromosoom geïnactiveerd
 Dr. Mary Lyon
 Lyonisatie
o In somatische cellen van de vrouw is slechts één X-chromosoom actief
Het tweede X-chromosoom is geïnactiveerd = Barr lichaampje
o In de haploïde eicellen en spermacellen  1 X-chromosoom actief
o De X inactiviteit vindt vroegtijdig plaats in de embryonale ontwikkeling (5dagen na
bevruchting
o De X inactiviteit gebeurt at random in elke cel (vaderlijk of moederlijk X-chromosoom)
en is onomkeerbaar naar de dochtercellen toe (= alle dochtercellen hebben hetzelfde
inactieve X-chromosoom). Een vrouw is dus mozaïek voor genen gelegen op het Xchromosoom. X-gebonden aandoeningen komen bij vrouwen bijgevolg zelden voor.
 Inactief X-chromosoom
o Gecondenseerd tijdens interfase: sex-chromatine of Barr body
 Donker gekleurde massa chromatine
 Tijdens misoe: inactief X-chromosoom repliceert later

X Inactief bij de vrouw:
 Kleine zwarte belletjes = stuk
opgewonden Barr body  duurt langer
om helix uit elkaar te halen
Mendeliaanse overervingspatronen
Autosomaal dominante overerving
 Autosomaal dominante overerving
o Een aandoening is dominant wanneer het ziektebeeld tot
uiting komt van zodra één van de beide allelen afwijkend is.
 Expressie bij de heterozygoten van het afwijkend
allel
o Sex ratio: zowel mannen als vrouwen zijn aangetast
o Vertikale transmissie: aandoening aanwezig in alle generaties;
elke aangetaste persoon heeft een aangetaste ouder.
 Herhalingsrisico :Elk aangetast individu heeft 50%
risico om bij elke zwangerschap die aandoening door
te geven.
o Autosomaal dominante aandoeningen: neurofibromatose
type 1, ziekte van Marfan, achondroplasie, ziekte van
Huntington, Ziekte van Steintert
 Autosomaal recessieve overerving
o Een aandoening is recessief wanneer het ziektebeeld tot uiting
komt enkel wanneer beide allelen afwijkend zijn.
 Enkel expressief bij homozygoten of compound
heterozygoten van het afwijkend allel
o Homozygoten mutanten of compound heterozygoten vertonen
de ziekte
o Heterozygoten voor een recessief mutant allel vertonen geen
ziekte, maar zijn dragers van de aandoening
o Sex ratio: zowel mannen als vrouwen kunnen ziek worden
o Horizontale transmissie: We hebben een gezond generatie –
zieke – gezonde - … Kenmerk kan aanwezig zijn in siblings maar
meestal niet in vroegere generaties
 Herhalingsrisico: Wanneer beide ouders drager zijn
bestaat er voor elke zwangerschap een 25% risico op
een aangetast kind
o Consanguïniteit = bloedverwantschap = incest
o Autosomaal recessieve aandoeningen: hereditaire
hemochromatose, mucoviscidose,…
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Autosomaal recessieve overerving
44
X-linked recessieve overerving
 X-gebonden recessieve overerving
o Sex ratio: komt enkel voor bij mannen  omdat ze maar 1 X hebben. Bij vrouwen is het
fenoytpe sterk variabel (afhankelijk van die lyonisatie  Vrouwen hebben 2 X’en  kan
gecompenseerd worden omdat er één geïnactiveerd is.
 Alle dochters van een aangetaste man zijn draagsters ( dochters zijn gezond door
de lyonisatie hypothese), er is nooit een transmissie van vader op zoon
 Voor moeder die drager is  50% risico op een aangetast kind wanneer het
om een zoon gaat, 50% kans dat dochter draagster wordt
o Maternale transmissie
 Aangedane mannen zijn verwanten via vrouwelijke lijn
o De stamboom wordt gekenmerkt door een verticale transmissie
 Herhalingsrisico: afhankelijk van het ouderlijk genotype
 Vader aangedaan: enkel dochter
 Moeder aangedaan: 50% risico voor zonen
o X-gebonden recessieve overerving aandoeningen: hemofilie, ziekte van Fabry
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
X-linked dominante overerving
45
 X-gebonden dominante overerving
o Sex ratio: zowel mannen als vrouwen zijn aangetast, maar bij vrouwen is het milder
 Aangedane vader  Alle dochters en geen enkel zoon van een aangetast man
zijn aangetast. Er is nooit een transmissie van vader op zoon
 aangedane zwangere vrouw  50% risico om aandoening door te geven aan
de kinderen
o Er is een verticale transmissie
o Zeldzaam
o X-linked dominante aandoeningen: X-linked hypophosphatemia
Y-linked
 Y-gebonden
o Enkel de mannen brengen het fenotype tot uiting
Autosomaal recessieve aandoening: mucoviscidose
 Mucoviscidose
o Mucus: slijm
o Viscidosis: kleverig (taaislijmziekte)
 Multisystemische aandoening van de exocriene klieren
 Leiden tot de onvoldoende werking van ademhalings-en verteringfuncties
o Diagnose: zweettest; overdreven zoutverlies
o Excessief taaie slijmen door onvoldoende hydratatie van de secreties van de exocriene
klieren
o Overerving AR, ziektefrequentie
 Caucasische origine:~1/25000
 Afrikaanse origine: ~1/17000
 Aziatische origine: ~1/70000
o Veroorzaakt door mutaties in CFTR gen
Geslachtsgebonden overerving
Autosomen: 2 kopies/diploïde cel
X-chromosoom
Mannen: 1 kkopie (XY)
Vrouwen: 2 kopies (XX)
 Hemofilie B
 Een koninklijke aandoening
o Bloed bevat verschillende stollingsfactoren = eiwitten die belangrijk zijn voor
een goede bloedstolling
 Bij hemofilie B ontbreekt eiwit factor 9 volledig of gedeeltelijk
o De bloedklonter die bij een bloeding wordt gevormd is
minder stabiel bij personen met hemofilie B
o Personen met hemofilie B bloeden niet sneller, maar wel
langer
 Duchenne musculaire dystrofie DMD
o Progressieve spierziekte
o Aanvang: in de vroege kindertijd  snel progressief  rolstoel gebonden rond 12j
o Frameshift of nonsense mutatie  ernstige vorm ontstaat
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
X-gebonden recessieve overerving aandoeningen: Hemofilie B
46
 Becker musculairedystrofie BMD
o Progressieve spierziekte
o Aanvang: latere aanvang van spierziekte
o Inframeshift mutaties  er is nog activiteit mogelijk
X-gebonden dominante overerving aandoening: Rett syndroom
 Rett syndroom
o Symptoom: vaak in de handen wrijven
Genetische heterogeniteit
 Genetische heterogenitiet
o Locus heterogeniteit: een ziekte of fenotype wordt veroorzaakt door mutaties op
verschillende loci
 Erfelijke doofheid, erfelijke blindheid, erfelijke borstkanker
o Allelische heterogeniteit: vele verschillende ziekte veroorzakende allelen zijn mogelijk
op één locus
 Mucoviscidose
o Klinische/fenotypische heterogeniteit: 2 of meer aandoeningen veroorzaakt door
mutatie in één gen
 Hirschsprung disease (ernstige aandoening waarbij het enterische zenuwstelsel
aan het uiteinde van de darm afwezig is. Het enterische zenuwstelsel is een
complex netwerk van neuronen en glia die de meeste aspecten van de
intestinale functie controleren) en multiple endocriene neoplasie type 2A en
type 2B (groep van aandoeningen geassocieerd met tumoren in het endocriene
systeem (e.g. schildklier, bijschildklier, bijnieren) worden beiden veroorzaakt
door mutaties in het RET proto-oncogen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
QUIZ
47
Autosomale recessieve
overerving
Te zien aan =
X-linked recessief
 enkel mannen, verwant in
vrouwelijke lijn
Y-linked
 via de mannen en enkel mannen
Autosomaal dominant
 doorgegeven van vader op dochter
 geen generatie overgeslaan
 het is toevallig dat het enkel mannen
zijn
Niet autosomaal recessief omdat alle
generaties het hebben
Voorbeeld examenvraag 3:
Wat is de kans dat de kinderen van 2 ouders met achondroplasie te wijten aan een heterozygote
mutatie (autosomaal dominante aandoening) eveneens achondroplasie hebben?
1.
2.
3.
4.
5.
25%
50%
75%
100%
Geen van deze
Antwoord:
Voorbeeld examenvraag 4:
Een vrouw met een normale pigmentatie van de huid heeft 2 zussen met ocolucutaan albinisme, een
volledige penetrante autosomaal recessieve aandoening. Wat is de kans dat deze vrouw een
heterozygote draagster is voor de aandoening, indien beide ouders heterozygote dragers zijn?
½
¼
2/3
¾
100%
Antwoord:
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
1.
2.
3.
4.
5.
48
Hoofdstuk 6A: Niet-mendeliaanse overerving bij monogenetische
aandoening
Non-penetrantie en onvolledige penetra ntie
 Penetrantie
o Begrip dat weergeeft hoe vaak het afwijkend fenotype wordt vastgelegd bij individuen
met het afwijkend genotype
 Fenotype: ziektebeeld  uitwendige verschijnselen als resultaat van de
interactie tussen het genotype en de omgeving
 Genotype: het erfelijk materiaal
 Volledige penetrantie/100%
o Wanneer alle individuen met het afwijkend genotype ziekteverschijnselen vertonen
 Onvolledige penetrantie/90%
o Wanneer niet alle individuen met het afwijkend genotype ziekteverschijnselen
vertonen
 Non penetrantie
o Afwijkend genotype maar normaal fenotype
o Is geen voorbeeld van variabele expressie
 Variabele expressie = aanwezigheid van een allel bij verschillende individuen tot
een verschillende ernst van het fenotype kan leiden
 Onvolledige penetrantie wordt waargenomen bij
 Autosomale dominante aandoening (borstkanker)
 Autosomale recessieve aandoening ( Hereditaire hemochromatose HH)
Hereditaire hemochromatose HH
 HH
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
o
o
o
49
o
o
o
o
Meeste frequent voorkomende genetische ziekte: 1/10 dragerschap in onze populatie
Autosomale recessieve aandoening (beide ouders zijn dragers)
Veroorzaakt door mutatie van het HFE gen
 3 meest frequente mutaties ( op proteïne niveau)
 P.Cys282Tyr  geeft de strafste symptomen
 P.His63Asp
 P.Ser65Cys
Normaal zorgt HFE voor ijzeraflating in het bloed
Te hoge ijzeropname
 Chronische ijzeropstapeling:
 Latentie fase: geen symptomen
 Biochemische fase (20j): meer ijzer in het bloed
 Klinische expressie (40-50j): vanaf 40 jaar krijg je er last van 
vermoeidheid, artritis, hepatomegalie, huidpigmentatie, cardiomyopathie
(hartaandoening), diabetes met evolutie naar levercirrose (opgezwollen
lever  niet behandelen = leverkanker ) en carcinoma
HH is een aandoening met een onvolledige penetrantie
Aantal factoren die het risico beïnvloeden
 Verzwarende/aggraverende factoren
 Hoog ijzer dieet, vitamine C (neemt makkelijk ijzer op)
 Veel alcoholgebruik
o
o
 Beschermende factoren
o Bloeddonatie (bloedverlies creëren)
o Bloedverlies (menses= regels)
 Dit is een reden waarom de kans kleiner is dat
vrouwen deze ziekte hebben
Genetische testing
 Enkel volwassenen met familiale voorgeschiedenis en ijzeropstapelingfenotype (want niet elke drager van de ziekte is ook daadwerkelijk ziek)
Variabele expressie
 Je hebt dezelfde ziekte maar je brengt de ziekte via andere symptomen tot
uiting
VOORBEELD VAN NON - PENETRANTIE
 Mosaïcisme
o Fenomeen waarbij een individu tenminste twee genetische verschillende cel
populaties heeft. Die twee cellijnen zijn nochtans afkomstig van dezelfde zygote
 Éen cel van de twee raakt defect en geeft mutatie door aan alle dochtercellen
 Ontstaan van een mozaïek van cellen die ofwel gezond/drager/defect
zij.
o Zowel om chromosomaal als DNA niveau
o Somatisch vs. germinaal
 Somatisch mosaïscisme
o 2 cellijnen aanwezig in de somatische cellen (alle cellen behalve
de geslachtscellen)
o Wordt niet doorgegeven aan de volgende generatie
o Er is een mutatie, maar die is niet altijd terug te vinden in het
bloed
o Voorbeeld: FAP
 Germinaal mosaïcisme
o 2 cellijnen aanwezig in de geslachtscellen
o Wordt doorgegeven aan de volgende generatie
 Individu met germinaal mosaïcisme heeft een grote
kans op aangetaste kinderen
o Voorbeeld: osteogenesis imperfecta
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Mosaïcisme
50
Osteogenesis imperfecta
 Osteogenesis imperfecta
o Germinaal mosaïcisme
o Verschillende vormen
 Variërend van mild (nonsensmutatie) tot lethaal (missens mutatie)
 Bij lethaal  vaak germinaal mosaïcisme
 Belangrijk voor counselling/begeleiding: herhalingsrisico 7%
o Mutaties in genen COL1A1/A2
o Hoe ontdekken
 Als meer dan 1 kind de autosomal dominante aandoening heft zonder
familiale voorgeschiedenis
 Het is onmogelijk om zaadcellen of eicellen te testen  dus prenataal in
alle volgende zwangerschappen
Autosomaal dominante aandoening bij halfbroer en halfzus.
Beide kinderen hebben dezelfde mutatie.
Vader is niet getroffen door de aandoening.
De causale mutatie wordt niet teruggevonden in bloed-en huidcellen van de
vader.
Maar wanneer de zaadcellen worden onderzocht zie je wel een mutatie.
Familial Adenomatosis PolyposisFAP
 FAP
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
o
o
51
o
o
Somatisch mosaïcisme
Autosomaal dominante aandoening ( 1 van de ouders heeft het = 50% kans)
 Familial = erfelijke ziekte
 Adenomatosis= ‘champignong’/poliepen
 Polyposis= 100+ poliepen in de dikke darm
 Extra dikke manifestatie
 Jonge leeftijd
 Totaal verschillend
Erfelijke vorm van kanker
+ zie dia 2 pagina 263 van de syllabus
Mutatie niet aanwezig in germinale cellen = wordt niet doorgegeven aan de
kinderen.
Anticipatie
 Anticipatie
o Fenomeen waarbij de aandoening in opeenvolgende generaties sneller (op jongere
leeftijd) en/of ernstiger optreedt
o Veroorzaakt door een trinucleotide repeat mutatie
 Dynamisch/ onstabiele mutaties
 Ze kunnen toenemen in grootte en een ernstiger fenotype veroorzaken
in opeenvolgende generaties = Repeat expansie
o Correlatie tussen repeat lengte en ernst van de aandoening  hoe langer de repeats
hoe ernstiger de symptomen
o Premutatie
 Toegenomen aantal repeats in asymptomatische individu, maar wel instabiel
tijdens de meiose
o Autosomaal domintante of X-gebonden aandoening
o Voorbeeld: Ziekte van Steinert, Het Fragiele X-sydnroom
Ziekte van Steinert
Verloop van tripleat repeat expansie
CTG repeats
Klinische kenmerken
Normaal
5-37
geen
Premutatie
38-49
Geen symptomen maar risico voor kinderen
Mild
50-150
Cataract, temporale kaalheid, diabetes,…
Klassiek
100-1500
Myotonie = spierspanning
congenitaal
>1000
Ernstige spierziekte
 Meiotische instabiliteit
o Lengte van repeats kan toenemen in opeenvolgende generaties
 CTG toename in opeenvolgende generaties verklaart de genetische
anticipatie
o Hoewel zowel mannen als vrouwen CTG-allelen kunnen doorgeven ziet men in
de zaadcellen zelden/nooit een expansie met meer dan 1000 CTG-repeats
 Tijdens spermatogenese  regulatie van expansie
 Verklaring voor maternele transmissie van congenitale MD bij
de nakomeling van een aangetaste moeder
 Ernstiger bij overerving via vrouw, want in sperma
zitten nooit zoveel CTG repeats
 Mitotische instabiliteit
o Er kan een verandering in de lengte van de CTG repeat optreden  er kunnen
dan verschillende weefsels verschillende CTG repeats komen = mosaïscisme
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Ziekte van Steinert
o Defect in de onstabiele CTG-repeat
 Aangetast (n>50)
 Premutatie (n=38-49)
 Normaal (n=5-37)
52
Fragiele X syndroom
 Fragiele x syndroom
o Meest frequent voorkomende erfelijke vorm van mentale retardatie/achterstand bij
jongens
o Mutatie in FMR1-gen (Fragiele Mentale Retardatie)
o Verantwoordelijke voor de mutatie: CGG repeat
 Na de mutatie hebben we geen eiwit meer = mentale handicap  loss of
function
Grootte CGG repeat
Aanwezigheid eiwit
Mentale handicap
Normaal
6-43
Ja
Neen
Premutatie
59-200
Ja
Neen
Mutatie
Meer dan 200
Neen
ja
Ja  mannen: fragiele X syndroom / vrouwen 50-70% IQ<85
o
o
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
o
53
X-gebonden recessieve aandoening
Enkele eigenaardigheden
 30% van de draagsters/ vrouwen vertonen milde of matige mentale handicap
 Normaal begaafde mannen als schakel tussen aangetaste familieleden.
 Na een maternele transmissie treedt er en expansie op.
 De expansie van premutatie naar mutatie gebeurt echter alléén bij
vrouwelijke draagsters
Diagnose
 Klinisch (direct zichtbaar)
 Langwerpig gelaat met grote oren
 Ogivaal verhemelte (hoekerig gehemelte )
 Grote teelballen
 Lakse vingergewrichten, platvoeten
 Liesbreuken
 Bevestiging door DNA-onderzoek gericht
op de analyse van het aantal CGG repeats
in het FMR1-gen
 Onderscheid maken tussen
normaal, premutatie en mutatie
 Prenatale diagnose is mogelijk
 Waarom is het belangrijk om de diagnose te stellen
o Verklaring van de mentale handicap
o Genetisch advies aan de ouders
o Opsporen van ‘at-risk’ verwanten
Genomische imprinting
 Genomische imprinting
o Verschillen in genexpressie tussen het allel afkomstig van de moeder en het allel
afkomstig van de vader
 Sommige genen krijgen tijdens de gametogenese een ‘imprinting’ afhankelijk
van het geslacht van het individu
o Het feit dat het gen tot een expressie komt en een ziekte veroorzaakt
is afhankelijk van welke ouder het allel is overgeërfd.
 Gen met paternele imprinting is inactief op het paterneel
chromosoom
o Het is geen mutatie  imprinting  leidt tot
geninactivatie
o Imprinting is reversible
 Allel met paternele imprinting zal na
transmissie gewijzigd worden naar
een allel met maternele imprinting
en omgekeerd
 Continue wisseling tussen
activatie en inactivatie
 Dit alles gebeurt in
het
imprintingcentrum
(IC)
o Voorbeelden: Prader-Willi syndroom en Angelman syndroom
Prader-Willi syndroom (PWS)
Mentale retardatie syndroom
 Gevolg van
o Chromosomale afwijking: deletie 15q11-13
 Gevolg van een microdeletie op het paterneel chromosoom
 Gevolg van uniparentale disomie (UPD) (5%)
o Beide chromosomen in 15 zijn afkomstig van beide ouders
 2 maternele chromosomen 15
 Gevolg van defect in het imprintingscentrum
o Fertilisatie door een zaadcel met een blijvende ‘abnormale
vrouwelijke’ imprinting veroorzaakt PWS bij de
nakomelingen
 Afwezigheid van kritische genen die normaal enkel actief zijn op het paternele
chromosoom 15 (= materneel geimprinte genen)
 Klinische kenmerken
 Matige mentale retardatie
 In de regel taalontwikkeling
 Zeldfen epilepsie
 Zelden microcefalie
 Obesitas/ eetstoornis
 Hypogonadisme = onvoldoende functioneren van de geslachtsklieren
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 PWS
o
54


Klein gestalte
Gelaatskenmerken: amandelvormige oogspleten, smal voorhoofd
Angelman syndroom (AS)
 AS
o
Mentale retardatie syndroom
 Gevolg van
o Chromosomale afwijking: deletie 15q11-13
 Gevolg van microdeletie op het maternele chromosoom (70%)
 Gevolg van uniparentale disomie (UPD) (5%)
o Beide chromosomen in 15 zijn afkomstig van beide ouders
 2 paternele chromosomen 15
 Gevolg van defect in het imprintingscentrum
o Fertilisatie door een eicel met een blijvende ‘abnormale
mannelijke ’ imprinting veroorzaakt AS bij de nakomelingen
 Afwezigheid van kritische genen die normaal enkel actief zijn op het
maternele chromosoom 15 (= paternele geimprinte genen)
 Klinische kenmerken
 Ernstige mentale retardatie
 Meestal geen taalontwikkeling
 Vaak epilepsie
 Vaak microcefalie
 Eerder mager
 Normale geslachtskenmerken
 Normale gestalte
 Gelaatskenmerken: prominente kin, blond haar
 Vaak lachen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Prader-willi/Angelman imprinting regio (15q11-13)
55
Uniparentale disomie
 Uniparentale disomie
o Aanwezigheid van twee homologe chromosomen afkomstig van één ouder
 Normaal  23 chromosomenparen in de celkern  elk chromosoom uit elk
paar één van de moeder en één van de vader afkomstig is
 Trisomerie : Maar wanneer er in een zaadcel of eicel van een bepaald
chromosomenpaar 2 ipv 1 chromosoom aanwezig is  zullen er in de
bevrucht eicel 3 ipv 2 chromosomen aanwezig zijn
 Te herstellen door de natuur adhv trisomerie rescue  1 van
de 3 uit te stoten
 Wanneer dat per ongeluk niet één van het dubbele stel
is maar degene die in enkelvoud aanwezig was blijft het
dubbele stel van de vader/moeder in de bevruchte eicel
achter.
 2 vormen
 Isodisomie
o 2 chromosomen zijn genetisch
identiek
 Heterodisomie
o 2 chromosomen homoloog, maar
niet identiek
o
Speelt een rol bij miskramen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Voorbeeld met Prader-willi syndroom en Angelman syndroom
56
Imprinting centrum mutatie
 Imprinting centrum mutatie
o Die leidt tot PWS zorgt ervoor dat paterneel expresserende genen niet tot
uiting kunnen komen.
 Zo’n mutatie zal alleen tot een fenotype leiden wanneer deze
afkomstig is van de vader
 Alle individuen die deze mutatie overgeërfd hebben van de
moeder, zal er geen fenotype zijn
o Die leidt tot AS zorgt ervoor dat materneel expresserende genen niet tot
expressie zullen komen.
 Zo’n mutatie zal alleen tot een fenotype leiden wanneer deze
afkomstig is van de moeder
 Alle individuen die deze mutatie overgeërfd hebben van de vader
zal er geen fenotype zijn
 Expressie is afhankelijk van grootouderlijke origine
De novo mutatie
 De novo mutatie
o Wanneer de familiale voorgeschiedenis negatief is
o Mutatie ontstaat tijdens meiose in germinale cel van 1 ouder
Hoofdstuk 6B: Multifactoriële overerving
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Multifactoriële erfelijkheid
57
 Multifactoriële aandoening
o Aandoening die slechts gedeeltelijk genetisch bepaald zijn
 In tegensteling tot monogenetische en chromosomale aandoeningen
o Het gevolg is van een interactie tussen genetische en niet-genetische (omgevingens)
factoren
o Het is vaak familiaal maar er is geen duidelijk Mendeliaans overervingspatroon
o Meerdere genen spelen een rol in het ontstaan van multifactoriële aandoeningen =
polygenetische aandoening
o Het is frequenter dan monogenetische aandoeningen
 Veel frequente congenitale afwijkingen worden multifactorieel overgeërfd
 Aangeboren afwijkingen:
 Gespleten lip/verhemelte
 Heupluxatie (heup zit niet op zijn plaats)
 Hartafwijkingen
 Spina bifida (open rug)
 Klompvoeten
 Aandoening op latere leeftijd
 Astma
 Autisme
 Diabetes mellitus
 Hypertensie



Epilepsie
Psychiatrische aandoeningen
Meeste kankers
Mendeliaans, polygenisch en multifactorieel
3 belangrijke begrippen bij multifactoriële overerving
 Heritabiliteit
o Geeft weer in welke mate een aandoening genetisch bepaald is
 Hoe groter de heritabiliteit, hoe groter het aandeel der genetische factoren in
het ontstaan van de aandoening
o Wordt bepaald via tweelingstudies
 Eeneiige tweeling bevat 100% van de genen = zelfde genetisch materiaal
 Twee-eiige tweelingen bevatten 50% van de genen = samen opgegroeid in
baarmoeder maar genetisch materiaal is 50% verschillend
 Men kan nagaan in welke mate tweelingen ‘concordant’ zijn voor een bepaalde
aandoening
 Tweelingen zijn concordant wanneer beide individuen van een tweelingpaar
het kenmerk of de ziekte vertonen
o Aandoening met heritabiliteit
 Schizofrenie
 Astma
 Gespleten lip/verhemelte
 Neurale buisdefecten
Monozygote
Grote concordantie  100%
75%
Dizygtoe
50%
30%
40%
40%
Pathogenese
Genetische factoren
Genetische-en
omgevingsfactoren
Omgevingsfactoren
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Heritabiliteit
58
Verwantschap
 Verwantschap
o Verwanten met veel gemeenschappelijke genen zullen meer op elkaar lijken dan
verwanten met een kleiner aantal gemeenschappelijke genen.
o Hoeveel genen je verwant hebt hang af van je verwantschapsgraad.
Herhalingsrisico bij autosomaal dominante vs. Multifactoriële aandoeningen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Liability/ threshold model
59
 Liability/ threshold model
o Er is geen sprake van kwantitatieve verschillen bij een
multifactoriële aandoening maar van kwalitatieve
verschillen  de aandoening is al dan niet aanwezig
o Het voorkomen in de populatie en in families wordt
weergegeven met het liability/threshold model
 Hierbij wordt er verondersteld dat er voor een
aandoening een zekere vatbaarheid,
gevoeligheid of aanleg (liability) bestaat, die in
de populatie normaal verdeeld is.
4 kenmerken van multifactoriële overerving
1. Het risico van eerstegraadsverwanten is ongeveer de vierkantswortel van de frequentie van de
aandoening in de populatie (meestal rond +-5%)
 1/1000 in de populatie √1/1000 = 3-5% kans
2. Het risico van tweedegraads-en verdere verwanten neemt exponentieel af, want ze delen
minder genetisch materiaal
3. Het risico voor eerstegraadsverwanten wordt groter wanneer
 Verschillende individuen binnen een familie aangetast zijn
 De aandoening ernstiger is
4. Wanneer de aandoening meer frequent is bij het ene dan bij het andere geslacht, is het risico
groter voor eerstegraadsverwanten van een aangetast individu van het geslacht waar de
aandoening het minst frequent bij voorkomt.
5. Consanguïniteit/incest bij de ouders verhoogt het risico voor de kinderen
Risicoberekening voor multifactoriële aandoeningen
 Risicoberekening
o Meestal gebaseerd op observaties uit familiestudies
o Geen theoretische berekeningen
o Men spreekt van empirische risico’s
Congenitale afwijkingen met multifactoriële overerving
Gespleten lip/verhemelte
Neurale buisdefecten
 Neurale buisdefecten
o Anencefalie en spina bifida (open rug- niet leefbaar) zijn sluitingsdefecten van de
neurale buis
o Neurale buis sluit normaal binnen 28 dagen na conceptie
o Frequentie: 1/1000 zwangerschappen
o Meestal multifactorieel: genetisch + omgeving  risicofactoren: maternele diabetes,
anti-epileptica, ondervoeding van de moeder
 Preventie
o Toedienen van foliumzuur supplementen tijdens zwangerschap
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Gespleten lip/verhemelte
o Ethologie  mogelijke oorzaken van een gespleten lip
 Chromosomaal  trisomerie 13
 Monogenetisch  Van Der Woude syndroom
 Multifactorieel  niet syndromale vorm
 Teratogeen  anti-epileptica, rubella: door medicatie
o Soorten
 CL = cleft lip = gespleten lip
 CLP = cleft lip en cleft palate = gespleten lip en verhemelte
o Herhalingsrisico voor niet-syndromale CL(P) in %
60
 Screening
o AFP (alfafoetoproteïne) in het vruchtbaar of door middel van echo
Pylorusstenose
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Pylorusstenose (sentose = vernauwing)
o Hypertrofie van de kringspier (zorgt ervoor dat de maag afsluit zodat eten niet naar
boven komt) in de pylorus regio van de maag
o Presenteert zich met een plotselinge complete pylorus obstructie
o Meestal tussen de leeftijd van 3 tot 8 weken
o Het komt vaker voor bij jongens dan bij meisjes
 Het liability/threshold model bij pylorusstenose
61
Hoofdstuk 7: mitochondriale aandoeningen – Genetica en kanker
Mitochondrium
 Mitochondrium
o Zit in het cytoplasma van de cel
o Overblijfsel van bacteriën en leefde vroeger in symbiose met de menselijke cel (ene had
voordeel van de andere)
o Energiecentrales van de cel  zodat cel kan groeien/delen  zet al het opgenomen
voedsel om naar wat bruikbaar is voor de cel
o De nucleus is niet de enige plaats dat erfelijke info bevat, ook de mitochondriën bevat
dit
 Aantal mitochondria per cel
o Varieert per celtype
 100-10.000
o Rode bloedcellen en volledig gedifferentieerde huidcellen bevatten geen mitochondria
 Gedifferentieerde huidcellen
o Cel is niet meer in staat om zich verder te delen
 Afkorting
o mtDNA
 Sequentie
o Werd bepaald in 1981
o ~16.500 nucleotiden groot
o mtDNA is een circulaire structuur  dubbele helix maar niet lineair
o Mitochondrium bestaat uit 37 genen (Weinig vergeleken met een nucleair genoom dat
bestaat uit 20.000 genen  het is onvoldoende om hiervan te overleven/groeien 
gebruiken dus ook genen uit de kern)
 2 van die genen coderen voor rRNA
 22 van die genen coderen voor tRNA
 13 van die genen zijn een onderdeel van enzymen die belangrijk zijn in de oxidatie
fosforylatie (celademhaling)
 Oxidatieve fosforylatie
 Oxfos
o Het is een stofwisselingsreactie die bestaat uit verschillende enzymcomplexen
o Belangrijkste mechanisme van energieproductie in de cel, uitgaande van
zuurstof en suikers
o Speelt een rol in geprogrammeerde celdood (apoptose)
 Wanneer een cel deelt gaat die na een tijd dood
o Zwemvliezen in de buik zijn na de geboorte weg
 Kankercellen hebben het vermogen om dood te gaan verloren
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Mitochondriaal DNA
62
DNA vs. mitochondriaal DNA
 Nucleair genoom
o Is groter
o Lineair en dubbelstrengig
o Bevat een eiwitmantel van histon
waar DNA rond gewikkeld zit
 Mitochondriaal genoom
o Is kleiner
 Doordat het zo klein is kan het
gebruikt worden om slachtoffers
te identificeren
o Circulair en dubbelstrengig
o Bevat geen eiwitmantel waardoor er
veel mutaties kunnen optreden
o Bevat 3 bijzondere eigenschappen
 Replicatieve segregatie
 Fenomeen van hetero en homoplasmie
 mtDNA is volledig afkomstig van de moeder
3 kritische parameters van mtDNA
Replicatieve segregatie
 Replicatieve segregatie
o Bij iedere celdeling gaan de multipele kopieën van het
mtDNA repliceren
o Ze worden dan willekeurig verdeeld over de
verschillende mitochondriën
o Die mitochondriën gaan zich dan op hun beurt verdelen
over de verschillende dochtercellen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Homoplasmie
63
 Homoplasmie
o De cel/mitochondriën bevat allemaal dezelfde mtDNA
moleculen
o Dit kan
 Mutant mtDNA: bevat mutatie
 Normaal/ wild mtDNA: bevat geen enkele fout
Heteroplasmie
 Heteroplasmie
o De cel/mitochondriën bevat verschillende mtDNA
moleculen
o De weerslag van de celluaire functie zal afhangen van
de aard van de mutatie en de hoeveelheid mutante
mtDNA molecule per cel
 Is belangrijk voor het herhalingsrisico want we
kunnen niet voorspellen hoe ernstig de mutatie gaat zijn bij het kind
mtDNA afkomstig van de moeder
 Afkomstig van de moeder
o Oorzaak: eicel brengt cytoplasma aan en dus ook de mitochondriën.
o Het cytoplasma van de spermacel gaat volledig verloren bij de bevruchting.
o Alle kinderen van een vrouw met mutatie in het mtDNA erven die mutatie
o Een man met een mutatie in het mtDNA zal deze niet doorgeven aan zijn kinderen
 Maternele overerving
 Defect in mtDNA treffen vooral organen die grote energiebehoefte hebben
 Hersenen
 Dwarsgestreepte spieren
 Ogen (netvlies)/ oren (binnenoor)
 Nieren
 Hartspier
 De graad en de weefseldistributie ( verminderde penetrantie, variabele
expressie) van heteroplasmie bepaalt de fenotypische variabiliteit (= ernst van
het fenotype)
 Er zijn 40 verschillende types mitochondriale aandoeningen bekend
 Bij zo’n aandoening is ofwel één of meerdere lichaamssystemen
betrokken
 Bij gevolg is zo’n aandoening vrij moeilijk te identificeren
vanwege hun variabele expressie (zeer mild – ernstige aantasting)
 Variabele expressie
o Moeder met milde symptomen kan eicellen leveren met
veel gemuteerd mtDNA doro random selectie 
moeilijk te voorspellen hoe kind zal zijn
 Symptomen kunnen aanwezig zijn vanaf de geboorte of op volwassenen leeftijd
 3 types van mitochondriale effecten
 Deleties/ duplicaties (stukje af of bij)
 Missens mutatie in genen van oxfos: een base vervangen  andere codon 
ander enzym
 Puntmutaties in tRNA of rRNA
3 types van mitochondriale deffecten
Deleties of duplicaties
 Deleties of duplicaties
o Meestal sporadisch (niet overdraagbaar/familiair)
o 5% is het gevolg van maternele transmissie
o 2 belangrijke deleties
 Kearns-Sayre syndroom
 Progressieve myopathie (spierzwakte)
 Progressieve oftalmoplegie (verzwakking van oogspieren)
 Cardiomyopathie (hartspierzwakte)
 Ataxie (onregelmatige en onhandige beweging van romp en ledematen)
 Diabetes (suikerziekte
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Mitochondriale aandoeningen
64
 Ze zijn hetroplasmatisch : ze hebben zowel mutant als wilde
mtDNA
 Pearson syndroom
o Insufficiëntie van pancreas (onvoldoende werking van de pancreas of
alvleesklier)
o Pancytopenie ( te kort aan alle soorten witte bloedcellen)
o Lactaatacidose (melkzuuropstapeling)
 Heteroplasmatisch
Missense mutaties
 Missense mutatie
 LHON ( Leber Herreditary Optic Neuropathie)
o Plotse blindheid op volwassen leeftijd
o 3 Hotspot mutatie (95%): m.11778G>A (ND4), m.3460G>A (ND1) of m.14484T>C (ND6)
 Het is niet nucleair maar mitochondriaal omdat er anders een p voor stond
o De meerderheid van de patiënten heeft enkel mutant mtDNA = homoplasmisch
o Meer mannen dan vrouwen aangetast
o De ziekte wordt gekenmerkt door onvolledige penetrantie: 50% van de mannen in een
familie zijn aangestat, 10% van de vrouwen in de familie zijn aangetast
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Puntmutaties
65
 Puntmutaties
o Mutaties in tRNA of rRNA
 MELAS( Myopathie Encefalopathie Lactaat Acidose Stroke-like episodes)
o Een speciale vorm van doofheid
o Hotspot mutatie : 3243A>G
o Patiënt heeft zowel een mutant als wild type mtDNA = hetereoplasmatisch
o De mutaties worden door materenele transmissie overgeërfd
o De ziekte wordt gekenmerkt door een variabele expressie
 MERF (Myclone Epilepsie met Ragged Red Fibers, myopathie, ataxie, doofheid, dementie)
o Hotspot mutatie: 8344 A>G
 Speciale vorm van doofheid
o Progressieve sensorineuraal (doofheid)
o Niet-syndromisch sensorineurale doofheid (doofheid zonder ander symptoom )
o Patiënt met deze vorm van doofheid hebben enkel mutante mtDNA moleculen =
homoplasmisch
o Maternele overerving
Mitochondriale overerving
 Mitochondriale overerving
o Verticale transmissie
o Zowel mannen als vrouwen aangetast
o Geen man op kind transmissie
 De aandoening wordt alleen in vrouwelijke lijn doorgegeven
 Maternele transmissie
Hoofdstuk 8A: Genetica en kanker
Kanker is een belangrijk gezondheidsprobleem
Classificatie van kanker
 Classificatie van kanker volgens celtype
o Vaste tumoren
 Carcinomen: tumor afkomstig van epitheliaal weefsel
 Darm, bronchi, borstklier
 Sarcomen : tumor afkomstig van mesenchymaal weefsel
 Bot, spier, bindweefsel
o Bloedkankers
 Leukemieën
 Lymfomen
 Classificatie van kanker volgens orgaantype
o Borstkanker
o Huidkanker
 Melanoom
o Botkanker
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Kanker
o Komt bij ¼ mensen in de loop van hun leven voor
 Meerderheid ontwikkelt kanker na 60 jaar
 Maar soms ook op jongere leeftijd
 Kanker is naast ongevallen de belangrijkste doodsoorzaak bij kinderen
 Zij krijgen meestal leukemie, beenmergkanker en
hersentumoren
o Veroudering van de bevolking  verdere toename van het aantal mensen die kanker
ontwikkelen
 Wat is kanker?
o  1 ziekte  benaming van meerdere vormen van maligne (kwaadaardige) neoplasie
 Neoplasie
o Proces met ongecontroleerde proliferatie (snelle vermenigvuldiging) van
cellen met het ontstaan van maligne tumor
 Maligne tumor (kwaadaardig)
o Wanneer de tumor zijn celdeling ongecontroleerd
verloopt met invasie (vijandige inval) van
omliggende weefsels en uitzaaiing naar meer op
afstand gelegen weefsels = Metastasering
 Benigne tumor (goedaardig)
o Een cel die niet metastaseert
 Kanker is het gevolg van een snelle en ongecontroleerde groei van
abnormale cellen
 Vorming van lokaal gezwel
 Invasie van het omliggend gezonde weefsel
 Uitzaaiing naar andere weefsels op afstand
 Leidt tot verstoorring van verschillende lichaamsfuncties
o Kanker is het gevolg van accumulatie van meerdere gendefecten
66
o
 Osteosacroom
 Ewing sacroom : zeldzamen en zeer kwaadaardige vorm van botkanker
Testis
 seminoom
Hoe treden verandering/mutaties in genen op?
 Verandering/ mutatie van genen
 Omgevingsfactoren
 Roken, voeding, omgevingspolluenten, ioniserende en UV-straling (kan leiden tot
melanoom= huidkanker) , virussen
 Spontane DNA schade
 Opmerking
o Kanker is een genetische ziekte, maar niet alle vormen van kanker zijn erfelijk
 Kiembaan mutatie
o Fout aanwezig in sperma of eicel
 Somatische mutatie
 Mutatie treedt op in een van de lichaamscellen
 Voorbeeld: borstkanker  niet doorgegeven aan nakomelingen want alleen
cellen in borstweefsel zijn aangetast
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Er zijn 6 essentiële veranderingen in een kankercel
67
Kankergenen
 We kunnen 3 categorieën van genen bij kanker onderscheiden
 Proto-oncogenen
 Tumorsuppressor genen
 DNA herstelgenen
 Om daadwerkelijk kanker te krijgen moeten de mutaties optreden in genen die betrokken zijn
bij het reguleren en controleren van de celdeling.
Tumorsuppressor genen vs. proto-oncogenen
Proto-oncogenen
 Oncogenen
ontstaan doorgaans
door ‘gain-of-function’ mutatie waardoor maligne transformatie bevorderd wordt door
o Overproductie van groei stimulerende factoren
o Overproductie van celmembraan receptoren
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Oncogenen
o Is een mutant gen die aanleiding geeft tot abnormale stimulatie van celdeling en
proliferatie
 Groeibevorderend
 Normale functie van proto-oncogenen
 Stimuleren van de celgroei
 Verhinderen van de apoptose (celdood)
 Stimuleren van bloedvatvorming
 Stimuleren van invasie
 Activatie van een van deze genen kan aanleiding geven tot een kankergezwel
68
Chronische myeloide leukemie
 Chronische myeloide leukemie
o Activatie van oncogenen door translocatie en vorming van nieuw fusie-gen
 Translocatie komt voor wanneer 2 chromosmale regio’s abnormaal gefuseerd
worden tot een nieuwe fusie-gen
 Bij chronische myeloide leukemie gebeurt er een translocatie tussen
chromosoom 9 en 22.
o Een gedeelte van de lange arm van chromosoom 22 gaat over
naar de lange arm van chromosoom 9.
o Terwijl een stukje van de lange arm van chromosoom 9 (dat
hetABL oncogen draagt) naar de lange arm van chromosoom 22
overgaat.
 Het fuseert met een gen dat BCR wordt genoemd
 Die wordt het BCR/ABL fusiegen genoemd
o Er ontstaat een fusiegen: Philadelphiachromosoom
 Verantwoordelijk voor de
sterke groei en abnormale
ontwikkeling van de witte
bloedcellen bij CML
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Tumorsupprerssor genen
69
 Tumorsuppressor genen
o Genen die de celdeling afremmen
 Inactiviteit van één van deze genen kan leiden tot een ongecontroleerde groei
 Ontdekking van eerste tumorsuppressor gen (RB1)
 Mede dankzij de studie van de zeldzame erfelijke vorm van oogkanker bij kinderen
 Retinoblastoom (RB)
 Knudson ‘two hit’ hypothese
o Observatie van mensen met de erfelijke vorm RB en de sporadische vorm van RB
 Bij familiale/erfelijke vorm
 treden tumoren op jongere leeftijd op
 Het is vaak multifocaal/bilateraal  op meerdere plekken
 Bij sporadische vorm
 Geen familiale voorgeschiedenis
 Oudere kinderen
 Unifocaal  op 1 gebied
 Conclusie: RB ontstaat door twee genetische defecten waarvan één reeds overgeërfd is
bij familiale vormen van RB
 Bij een ontwikkeling van een tumor heb je twee mutaties nodig. Bij familiale vormen
van kanker is slechts één mutatie overgeërfd waardoor er nog één bijkomende mutatie
nodig is om een tumor te ontwikkelen
Sporadische RB  geen familiale
voorgeschiedenis
Familiale RB  Er is een voorgeschiedenis
 In alle cellen ontstaat er een tumor na de 2de hit
 Ander voorbeeld van tumorsuppressor gen
 APC-gen
 Controleert de celdeling van de darmepitheelcellen
 FAP  germinale mutatie in één van beide allelen van het APC-gen
o Familiale adenomateuze polyposis coli (FAP)
o Erfelijke vorm van darmkanker met op jonge leeftijd groot aantal
poliepen die later ontaarden in darmkanker
 DNA-herstel genen
 Hereditary Non Polyposis Colon Cancer (HNPCC)
o Erfelijke vorm van darmkanker zonder een verhoogd aantal darmpoliepen.
o Wordt veroorzaakt door inactiverende mutaties in DNA herstelgenen
 BRCA1, BRCA2 genen
o Erfelijke vorm van borstkanker
o Genproduct spelt ook een rol in DNA herstel
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
DNA-herstel genen
70
Besluit
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Kanker is een genetische aandoening
o Kanker ontstaat door verandering in het erfelijke materiaal van een cel
o Deze verandering veroorzaakt een toename/afname van expressie van bepaalde
genen
o Als gevolg hiervan is er een toename/afname van bepaalde eiwitten
o Deze eiwitten spelen een rol in processen die de celdeling controleren,
bloedvatvorming,…
o Meestal gaat het om defecten die optreden in de loop van het leven (sporadische
kanker)
o Soms zijn de defecten overgeërfd (erfelijke kanker)
o Genetische verandering kunnen veroorzaakt worden door: inactiverende/activerende
mutaties
o Genetisch onderzoek van kankercellen is van diagnostisch belang vermits de genetische
defecten zeer divers zijn en vaak karakteristiek voor welbepaalde types van kanker.
Aanwezigheid van bepaalde genetische defecten kan een belangrijke diagnostische en
prognostische betekenis hebben en soms een rol speel in de keuze van de behandeling.
71
Hoofdstuk 8B: Risicoberekening, mutatie detectie en medische
genoom analyse
Deel 1 Risicoberekening
 Enkele begrippen uit de kansrekening
 De additieve wet (law of addition)
 De multiplicatieve wet (law of multiplication)
 Bayes’ theorema
De additieve wet
 De additieve wet
o Wanneer ofwel gebeurtenis 1 of gebeurtenis 2 kan voorkomen (maar nooit samen) en
wanneer
 De kans op gebeurtenis 1 = P1
 De kans op gebeurtenis 2 = P2
o Dan is de kans dat of wel gebeurtenis 1 ofwel gebeurtenis 2 optreedt: P= P1 + P2
 Voorbeeld
o Kans op een meisje (Pmeisje) is ½ en kans op een jongen (Pjongen) is ½
 De kans dat het ofwel een jongen ofwel een meisje is bij de geboorte = 1
 Pmeisje + Pjongen = 1
 De multiplicatieve wet
o Wanneer gebeurtenis 1 én gebeurtenis 2 onafhankelijk van elkaar kunnen optreden en
wanneer
 De kans op gebeurtenis 1 = P1
 De kans op gebeurtenis 2 = P2
o Dan is de kans dat zowel gebeurtenis 1 als gebeurtenis 2 optreden: P = P1XP2
 Voorbeeld
o Kans op een meisje (Pmeisje) is ½ en kans op een jongen (Pjongen) is ½
 De kans op telkens een jongen bij 2 zwangerschappen = ¼
 Pjongen X Pjongen = ¼
Bayes’ theorema
 Bayes theorema
o Bij de berekening van de uiteindelijke kans wordt rekening gehouden met anterieure
en posterieure informatie
 Prior probabiliteit: initiële probabiliteit (anterieure informatie)
 Conditionele probabiliteit: probabiliteit op de posterieure informatie gegeven
een bepaalde voorwaarde
 Joint probabiliteit: Finale probabiliteit = product van de prior en de
conditionele probabiliteit
 Posterieurre probabiliteit: joint probabiliteit/som van de joint probabiliteiten
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
De multiplicatieve wet
72
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Voorbeeld: X-gebonden recessieve overerving
o Wat is de kans dat II-2 draagster is?
 Er zijn 2 aangetaste mannen = X-gebonden recessieve
aandoening
 Ze heeft 3 gezonde zonen: kans dat ze draagster is is
klein.
 A priori kans is ½ maar het feit dat II-2 drie
gezonde zonen heeft verlaagt het finale riscio
 Ze had al 3x de kans om het door te geven
o Oplossing
 Prior probabiliteit
o de kans dat II-2 draagster is zonder rekening te houden dat ze 3
gezonde zonen heeft, is gezien de X-gebonden recessieve overerving ½.
De kans dat ze geen draagster is , is eveneens ½
 Conditionele probabiliteit
o de kans dat II-2 3 gezonde zonen heeft als ze draagster is, is (1/2)3 of
1/8. De kans dat ze 3 gezonde zonen heeft als ze geen draagster is, is 13
of 1.
 Joint probabiliteit
o product van prior en conditionele probabiliteit
 Posterieure probabiliteit
o joint probabiliteit/som van de joint probabiliteiten: de kans dat ze
draagster is, is 1/9, kans dat ze geen draagster is, is 8/9.
 Het finale risico werd dus gereduceerd van ½ naar 1/9!
73
 Voorbeeld: Autosomale dominante neurologische aandoening
o Wat is de kans dat III-1 het afwijkende gen heeft geërfd, wanneer II-2
een normale hersenscan heeft op 50 jaar?
 Autosomaal dominante neurologische aandoening die
ontstaat op oudere leeftijd
 60% van de individuen met een afwijkend gen vertonen een
afwijkende scan van de hersenen op de leeftijd van 50 jaar
 We moeten eerst II-2 bepalen vooralleer we een besluit
kunnen trekken voor III-1
o Oplossing
 De posterieure informatie
o II-2 heeft normale hersenscan op 50 jaar
 De kans dat III-1 drager is van het afwijkend gen is dus 2/7 x ½ = 1/7
Risicoberekening voor chromosomale, monogenetische en multifactoriële
aandoeningen
Risicoberekening voor chromosomale afwijkingen
Numerieke chromosoomafwijking
 Voor numerieke chromosomale afwijkingen
 Trisomie 21 ten gevolglen van nondisjunctie tijdens meiose
 Wanneer de karotype van de ouders normaal is, kans op nogmaals trisomie in
volgende zwangerschap = 1% (empirische risico)
 Trisomie 21 bij 2 opeenvolgende zwangerschappen kan verklaard worden door
 Gonadaal mosaïcisme (in de gonaden bevindt zich een groep cellen die
trisomisch zijn)
 Genetisch predisposities tot non-disjunctie bij de vorming van gameten
(hypothese! Onvoldoende bewezen)
 Toeval
 Voor structurele chromosoomafwijkingen
 Trisomerie 21 ten gevolge van Robertsoniaanse translokatie bij één van beide ouders

 Voorbeeld
 Kind
o trisomie 21 (syndroom van Down
 Vader
o Wanneer de vader drager is is er een herhalingsriscio op het
syndroom van Down bij de volgende zwangerschap 1-3%
o Monosomie 21 en 14 en trisomerie 14 leiden tot een miskraam
 Moeder
o Wanneer de moeder draagster is van een Robertsoniaanse
translokatie, is het risico op Down syndroom voor elke volgende
zwangerschap ongeveer 10%. De reden voor dit groter risico
(vergeleken met vader) is niet bekend.
Risicoberekening voor monogentische aandoeningen
Autosomaal-dominant
 Autosomaal-dominant
o Het risico voor de kinderen op een aangetaste individu is in de regel 50%
o Cave non-penetrantie : vb penetrantie is 80%  het risico worddt ½ X 8/10 = 0,4 ipv 0,5
o Hou rekening met gonadaal mosaÏcisme bij een nieuwe mutatie
 Risico voor volgende zwangerschap bijgevolg moeilijk te bepalen: ong 1-3%
 Gonadaal mosaïcisme
o Mosaïcisme: de mutatie is slechts aanwezig in een deel van de cellen
o Gonadaal: de abnormale cellen bevinden zich in de geslachtsklieren (gonaden)
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Structurele chromosoomafwijking
74
Autosomaal recessief
 Autosomaal recessief
o In de regel zijn beide ouders van een aangetast kind drager, en is het herhalingsrisico
voor broers/zussen 25%
o Cave uniparentale disomie: kan een mogelijke verklaring zijn wanneer we bij één van
beide ouders het dragerschap niet kunnen vaststellen
o Cave non-paterniteit: steeds aan denken wanneer je het dragerschap bij één van beide
ouders niet kan vaststellen  vader is toch niet de vader!
o Besluit: indien mogelijk steeds het dragerschap bij beide ouders bevestigen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
X-gebonden recessief
75
 X-recessieve aandoening
o 3 mogelijkheden
 De moeder is draagster en het risico op een aangetaste zoon bij een volgende
zwangerschap (indien het een jongen is) is ½.
 De moeder is geen draagster: het betreft een nieuwe mutatie tijdens de
maternele meiose met verwaarloosbaar klein herhalingsrisico.
 De moeder vertoont gonadaal mosaïcisme: klein herhalingsrisico.
 In de praktijk kan men moeilijk onderscheid maken tussen deze 3 mogelijkheden
tenzij een dragerschapstest voorhanden is.
 Voorbeeld
o Ziekte van Duchenne
o Dragerschapstest bij vrouwen: bepaling van CK in bloed
 (CK: creatine kinase  spierenzym dat in het bloed kan bepaald worden)
 2/3 van de obligate draagsters vertonen een verhoogde CK
o Voorbeeld
 Wat is de kans dat II-2 draagster is?
 A priori kans is ½ maar ze heeft drie gezonde zonen en CK is normaal
 Conditionele probabilitiet
o Kans op 3 gezonde zonen gegeven al dan niet drager
 Posterieure probabiliteit
o Joint probabiliteits/som van de joint probabiliteiten
 Het finale risico werd dus gereduceerd van ½ naar 1/25!
Risicoberekening bij multifactoriële
aandoeningen
 Risicoberekening multifactoriële
aandoeningen
o Meestal gebaseerd op observaties uit familiestudies
Geen theoretische berekeningen
Men spreekt van empirische risico’s
Kenmerken:
 Het risico voor 1ste graadsverwanten is ongeveer de vierkantswortel van het
populatierisico (meestal 3-5%)
 Het risico voor 2de en verdere graadsverwanten neemt exponentieel af
 Het risico voor 1ste graadsverwanten wordt groter wanneer verschillende
individuen binnen een familie aangetast zijn en naarmate de aandoening
ernstiger is.
 Wanneer de aandoening meer frekwent is bij het ene dan bij het andere
geslacht, is het risico groter voor de 1ste graadsverwanten van een aangetast
individu van het geslacht waar de aandoening het minst frekwent bij voorkomt
 Consanguiniteit bij de ouders verhoogt het risico voor de kinderen.
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
o
o
o
76
Deel 2: Mutatie detectie
Introductie
 De recente vooruitgang van identificatie en karakteristiek van ziektegenen maakte diagnostiek
van genetische aandoeningen mogelijk
o Maakte genetische testen op sequentieniveau mogelijk
o Ontwikkeling van de polymerase kettingreactie PCR waardoor DNA-sequenties
exponentieel kunnen amplificeren tot een PCR product
Klinische context
 Perceptie
o Genetische aandoeningen zijn zeldzaam
 ~3-7% ontwikkelt genetische aandoening
 50% kindersterfte is te wijten aan een erfelijke aandoening
o Frequente aandoeningen: Alzheimer’s dementie, diabetes, hypertensie, kanker
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Klinische relevantie
77
 Klinische relevantie
o Waarom is het belangrijk om genetisch onderzoek te doen?
 Diagnose
 Identificatie van ziektegen
 Herhalingsrisico achterhalen
 Prenatale en pre-implantatie diagnose
 Pre-implantatie diagnose: ivf procedure waarbij we op
voorhand eicel en zaadcel samenbrengen en één cel eruit
nemen waarop we genetisch onderzoek doen om te kijken of er
genetische afwijkingen zijn.
 Presymptomatisch onderzoek in niet-aangedane verwanten
 Vóór de symptomen bij kankers,…
 Prognose
 Idee krijgen van het ziekteverloop
 En de te verwachte symptomen
 Therapie
 Momenteel: zeer beperkte therapie
Vraagstellingen
 We kunnen niet
o iedereen screenen op verschillende aandoeningen omdat dit te duur is
 We kunnen wel beantwoorden van…
o Is patiënt drager van een mutatie in elk van de ziektegenen die betrokken zijn bij een
specifieke ziekte?
 Vroeger was dit niet mogelijk omdat de vraag niet doelgericht was
 Erfelijke doofheid, retinitis pigmentosa (RP)
o Is patiënt drager van een mutatie in specifiek ziektegen dat verantwoordelijk is voor
een specifieke ziekte?
 Door wijze van mutatiescreening
 Screenen van het volledige gen = gen onderzoek
o
Is patiënt drager van (een) specifieke mutatie(s) in bepaald ziektegen?
 Door middel van directe mutatiedetectie
 Gericht mutatieonderzoek
 Goedkoper dan wanneer je één volledig gen moet onderzoeken
 CF, HFE
 Beperkt aantal mutaties vertegenwoordigen groot % van het
mutatie spectrum
 DNA
 Elke cel met kern kan gebruikt worden voor DNA onderzoek ( dus niet de rode
bloedcellen)
 Moleculaire genetische test kunnen uitgevoerd worden op genetisch materiaal van
verschillende bronnen zoals:
 Bloed
o EDTA bloedstalen, gedroogd bloed (Guthrie kaart)
 Meest frequente bron van DNA
 Uit bloed kan je kwaliteitsvol DNA uithalen
 Bucalle cellen
o Wang brush
 Niet invasief ( er wordt geen naald in de huis aangebracht)
 Chorion villus biopsie (CVS)
o Prenataal afnemen
 Beste bron van foetaal DNA
 Afname tussen 11-12 weken
 Amniocyten
o Vruchtwater
o Bron van foetaal DNA
 1 cel uit 8-cellig embryo halen
o Na IVF vóór pre-implantatie diagnostiek (PGD)
 Haar, sperma
o Wordt vooral gebruikt bij forensisch onderzoek
 Pathologische specimens (paraffine)
o Typering van individuen, analyse van tumoren
o Gefragmenteerd, alleen analyse van korte fragmenten mogelijk
 Minder kwalitatief
 Guthrie kaart
o Gedroogde bloeddruppels om papier
o Neonatale screening PKU
 Genetische testen worden meestal uitgevoerd op genetisch materiaal dat
geamplificeerd wordt door PCR.
 Voordeel
o Genomisch DNA bevat info over exonen, info in sequentie zoals promoters, splice sites
die niet aanwezig zijn in het mRNA
 Nadeel
o De genen zijn groot met een complexe organisatie van intronen en exonen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
DNA
78
RNA
 RNA
o In theorie kunnen we ook starten vanuit het RNA
 Voordelen
o RT-PCR
 Is interessant voor mutatiescanning
o Omdat er minder materiaal moet onderzocht worden omdat intronen
eruit geknipt zijn
 Aantonen van effecten op ‘splicing’
o Confirmatie effect sequentieveranderig gDNA op RNA niveau
o Identificatie ‘splicing’ defect wanneer genomische verandering gemist
wordt  bij activatie van cryptische ‘splice site’ diep in intron
 Nadelen
o RNA degradeert sneller dan gDNA  enkelstrengig en niet stabiel
o Het doelwit gen moet tot expressie komen in het beschikbare weefsel
 Je kan niet bij erfelijke blindheid een stukje van het oog afnemen om te
onderzoeken, ookal vind je de mutatie niet in het bloed terug
Strategieën voor moleculair genetisch onderzoek : PCR
 PCR
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
o
o
79
Polymerase kettingreactie = Polymerase Chain Reaction
De ziekte is veroorzaakt door een triplet repeat expansie
 Strategie is gericht op bepaling van de lengte van de repeats
o Dit is een techniek die gebruikt wordt voor een DNA-amplificatie (vemenigvuldiging)
 Door wijze van een DNA fragment te vermenigvuldigen
 Benodigdheden om PCR uit te voeren
 2 primers of oligonucleotiden: 15-20 bp
o Zowel ‘forward’ als ‘reversed’ primer
o Corresponderen met DNA sequenties die doelwitsequentie flankeren
 DNA polymerase
o Moet thermisch stabiel zijn
o Nodig voor primer extensie
 Vrije DNA nucleotide
 gDNA of RNA (RT-PCR)
 liefs DNA omdat dit stabieler is
 met kleine hoeveelheden starten
 dit omdat ze zich uiteindelijk tot vermenigvuldigen
 De verschillende stappen in het proces
1. DNA streng uit elkaar halen door
verhitting zodat er twee
enkelstrengige DNA’s onstaan =
Denaturatie/smelten
2. Er komt plaats vrij waar de primers
zich kunnen binden op het stukje
waarmee ze complementair zijn =
annealing /binden
3. Het verlengen van de primers met
behulp van DNA polymerase door
extentie. Er onstaat een
dubbelstrengige streng = extentie
4. Dit proces herhalen we zodat we
genoeg DNA hebben om te
amplificeren. (omdat we dit nodig
hebben voor DNA-onderzoek
 Verder onderzoek naar PCR product
o De DNA-fragmenten worden gescheiden door middel van gel-elektroforese
o De lengte va het PCR product kan men hierdoor verifiëren
 DNA fragmenten worden gescheiden op basis van hun grote
 Het kleinste DNA fragment migreert het snelt (onderaan de gel)
 ‘zandkorrel’
 Het grootste DNA fragment migreert het laagst (bovenaan de gel)
 ‘steentje’
 Deze DNA fragmenten worden vervolgens gekleurd door middel van ethidium
bromide en gevisualiseerd met Uv-licht
 Op deze manier weet men of de PCR reactie geslaagd is
 Deze DNA fragmenten kunnen nu verder geanalyseerd worden (door
bijv. sequenering)
 Mutatie scanning
o Doel
 Detectie van spectrum van mutaties (gekende en niet gekende) in doelwitgen
 Sequencing gebruik we als een en veel mutaties kan hebben
 Bij grote allelische heterogeniteit
o Methode
 DNA sequenering = gouden standaard
 Het is het bepalen van de basenvolgorden van een DNA sequentie.
 Door het direct sequenering van een PCR product verkrijgt men
informatie over de aard en de precieze lokalisatie van een mutatie
 Sequenering
o Wanneer het DNA zichtbaar is nadat het geamplificeerd is kijken we welke fouten erin
zitten aan de hand van sequentie
o Het ziektegen is gekend, er zijn veel mogelijke mutaties
 Sanger-methode : dideoxy terminatie methode
 Sequentering reactie  PCR reactie
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Strategieën voor moleculair genetisch onderzoek : Sequenering
80




 Er is ook een DNA – primer – polymerase – nucleotide maar ook een
deoxyribonnucleotide
 Wordt er een dideoxynucleotide ingebouwd dan wordt de aanmaak
van de streng gestopt
Fluorescente automatische sequenering
o Ipv met gel nu met capillaire elektroforese
Elektroherogram
o Sequentieprofiel  goede leeslengte = 500-1000bp
Voordelen
 Accuraat
 Lange leeslengte : 500-1000bp
 Gouden standaard
 Geeft informatie over de aard en locatie van de mutatie
Nadelen
 Duur
 Arbeidsintensief
 Beperkte doorvoer (100.000bp/u)
Ziekte van Huntington
 Ziekte van Huntington
o Het is een progressieve neuromotore, psychiatrische en cognitieve aantasting
o Het is een autosomale dominante overerving
o Diagnostiek: PCR, gel elektroforese
o + zie oefening op pagina 382 van de syllabus
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Strategieën voor moleculair genetisch onderzoek : Koppelingsonderzoek =
indirecte analyse
81
 Koppelingsonderzoek
o Dit werd vroeger gebruikt
o Het was gebaseerd op DNA polymorfisme.
o Het is een vergelijking tussen de overerving van polymorfe merkers in of rond een gen
met de overerving van een ziekte
o Het gen dat verantwoordelijk is voor het ziektebeeld wordt niet gezocht, wel de locus
omdat we merkers gebruiken die op die plaats gelegen ligt.
 Voorwaarde
 Ziektelocus moet gekend zijn door gebruik van merkers die gekoppeld zijn aan de
ziektelocus.
 Dit gebeurt wanneer in een door de ziekte aangedane persoon geen duidelijke
erfelijke veranderingen gevonden kan worden/ geen directe genetische testen
kunnen worden gedaan. Hierbij worden dan die markers gebruikt die dienen als
indirecte genetische kenmerken die het deel van de genetische code markeren
waarin de verandering zou moeten liggen.
 Stambomen + beschikbaarheid van voldoende stalen voor bepalen van de fase
 Je moet de hele familie engageren om de ziekte te kunnen voorspellen
 Zekerheid over de klinische diagnose
 Mogelijk voor autosomale dominante, autosomale recessieve en X-linked
aandoeningen.
 3 stappen
 Genotyperen 2 chromosomen in relevante ouders
 Gebruik van informatieve polymorfe merkers die dicht tegen ziektelocus
gelegen zijn (= gekoppeld)
 Bepalen van de fase = puzzelen
 Opstellen haplotypes (= combinatie van allelen op 1 chromosoom)
 Welk haplotype draagt ziekte-allel
 Bepalen van welk chromosoom transmissie naar indexpatiënt
Mutatie-analyse
Opsporen van een causale mutatie; Analyse
van het causale gen
De DNA-sequentie van het gen moet bekend
zijn
Enkel onderzoek van het aangetaste individu
Soms tijdrovend en omslachtig
De techniek laat niet altijd toe om de mutatie
te vinden
Koppelingsonderzoek
Analyse van polymorfe merkers in of rond het
causale gen
De DNA-sequentie van het gen is onbekend,
enkel de genlocus moet bekend zijn
Analyse van zowel aangetaste als nietaangetaste individuen in een bepaalde familie
Relatief eenvoudig
Pas op wanneer verschillende genen voor de
ziekte verantwoordelijk kunnen zijn (locus
heterogeniteit)
Exclusietest
 Exclusietest
o Prenatale test voor de risicodrager van een late onset neurodegeneratieve aandoening
die zijn eigen status niet wil kennen
 Niet willen weten of je de ziekte hebt maar wel willen weten of je toekomstig
kindje het allel van de ziekte zou hebben = vóór de zwangerschap
o Doel
 Voor het toekomstig kindje het risico op late onset neurodegeneratieve
aandoening uitsluiten
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Samengevat van Mutatie -analyse en koppelingsonderzoek
82
Via  vlokkentest (PD) of PGD
Voorwaarde
 Moet vóór de zwangerschap
 DNA-materiaal van ouders risicodrager moet gekend zijn
 Voorbeeld 1
 Nagaan of foetus langs vaderszijde grootmoederlijk of grootvaderlijk chromosoom 4
heeft gekregen.
Indien grootmoederlijk = 50% kans op zvH.
 Gevolg: zwangerschapsonderbreking
 Psychologisch gevolg:
 Recht op het niet-weten voor ‘at-risk’ ouders = het recht op het niet willen weten
of ze de ziekte hebben
 Helft van de zwangerschappen breekt men onnodig af (dit om geen risico’s te
nemen) µ
 Voorbeeld 3
 Hierbij heeft de foetus geen kans om de ziekte te
ontwikkelen omdat het geen afwijkend allel heeft
gekregen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
o
o
83
Deel 3: medische genoom analyse
Het humane genoom project
 HGP
o
o
o
 WES
o
o
 WGS
o
Doel: een gedetailleerde genetische en fysische kaart van het volledige menselijk
genoom maken.
Gestart in 1990 – eerste draf in 2000. Semi-finale fase: 2003
Vroeger: $3miljard – tiental labs  1 genoom  Vandaag: goedkoper – 1 laborant 1
genoom
Whole exome sequencing
aanrijking van het exoom, sequeneren van alle exonen in 1 experiment
 Wat verwachten we als we een genoom sequenceren?
 Dat er veel variatie is maar dit is moeilijk te interpreteren
 Oplossing: enkel kijken naar coderende genoom = EXON
Whole Genoom sequencing
 Te moeilijk als je variant wilt zoeken
 Ethiek en WES/WGS
o Voordelen
 Verbeterde genetische diagnostiek
 Prognose
 Predicitief onderzoek
 Prenataal onderzoek
 Therpaie
o Risico’s
 Onverwachte bevindingen over andere aandoeningen
 Risico neemt toe: NGS<WES<WGS
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
De ultime genetische test?
84
Hoofdstuk 9A: prenataal onderzoek
Prenatale diagnostiek
 Prenatale diagnostiek
o Laat toe om een aantal, vaak ernstige, genetische afwijkingen of aangeboren
misvormingen reeds tijdens de zwangerschap op te sporen
 Detectie van aandoeningen tijdens de zwangerschap
 Zorgt voor geruststelling bij normale uitslag
 Zorgt ervoor dat een zwangerschap tijdig afgebroken kan worden
o Om ‘zeker’ van te zijn dat het kind gezond is is het wenselijk om voor de zwangerschap
genetisch advies te vragen = pre-conceptueel
Voornaamste indicaties voor prenataal onderzoek
Prenataal cytogenetisch onderzoek
 Prenataal cytogenetisch onderzoek
o Prenataal onderzoek is aangewezen als er verhoogde risico’s zijn op een genetische
aandoening:
 De leeftijd van de moeder (>35j)
 Geboorte van een vorig kind met een afwijking
 Genetisch defect bij één van de ouders of genetische aandoening in de familie.
 Wanneer er een afwijkende triple-test is
o Het is een bloedonderzoek bij de zwangere vrouw waarbij berekend
wordt of er een verhoogd risico is om een kindje met syndroom van
Down te krijgen.
o Het is geen diagnostische test
 Echografische foetale afwijking
o Sommige echografische afwijkingen zoals een vochtophoping in de nek
kunnen te wijten zijn aan chromosomale afwijking.
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Opsporen van neurale buisdefecten (NBD)
85
 Opsporen van neurale buisdefecten
o Specifiek onderzoek tijdens de zwangerschap naar een NBD is aangewezen in volgende
situaties:
 Wanneer er een familiale voorgeschiedenis is van een NBD
 Is er een NBD bij de ouders, een vorige kind, broer of zus, ander
familielid, …
 Wanneer de vrouw lijdt aan epilepsie en hiervoor bepaalde anti-epileptica
neemt
 Wanneer een afwijkende alfafoetoproteïne (AFP) gevonden wordt in het bloed
van de moeder, zal aanvullend een AFP-bepaling dienen te gebeuren in het
vruchtwater. Een te hoge AFP-waarde kan wijzen op een kind met open rug of
open schedel
 Preventie: innemen van foliumzuur
Prenataal moleculair-genetisch onderzoek
 Prenataal moleculair-genetisch onderzoek
o Er is een verhoogd risico op een monogentische aandoening bij de foetus
 Wanneer één van de beide partners een ernstige autosomaal dominante
aandoening heeft (dan heeft kind 50% kans om de aandoening te hebben)
 Wanneer beide partners drager zijn van een autosomaal-recessieve aandoening
(dan heeft kind 25% kans om aandoening te hebben)
 Wanneer de vrouw draagster is van X-gebonden recessieve aandoening
Technische procedures voor prenatale diagnostiek
Niet-invasieve diagnostiek
 Echografie
o Niet-invasief
o Routineonderzoek bij elke zwangerschap om de normale ontwikkeling van de foetus te
volgen waarbij ook afwijking kunnen vastgesteld worden.
 1ste trimester screening ( 10-12 weken)
 Bevestiging van intra-uterine zwangerschap
 Opsporen van meerlingen
 Bepalen van zwangerschapsduur
 Opsporen van verdikte nekplooi (week 12)
de
 2 en 3de trimester
 Detecteren van foetale anomalieën
 Opvolgen van groei
o Echografische afwijkingen
 Verdikte nekplooi
 Hartafwijking
 IUGR (intra-uteriene groei-retardatie)
 Afwijking in de hersenen
 Nierafwijking
 Buikwanddefect
 SUA (single umbilical artery)  maar 1 slagader in de navelstreng
 Nekplooimeting (NT)
o Normale subcutane ruimte tussen huid en cervicale wervelzuil tijdens het eerste
zwangerschapstrimester
o Opsporing vanaf 12de week
o Verdikte nekplooi vanaf >3,00 mm
o 60-70% van alle Down syndroom
o Maar 13% van alle normale baby’s hebben een NT >2,5 mm
Maternele serumscreening
 Maternele serumscreening
o Bloed van zwangere vrouwen onderzoeken
 Men maakt een onderscheid tussen een 1ste trimester screening en een 2de
trimester screening
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
De echografie
86
o
 1ste trimster (10-12 weken): combinatietest
 Men doet een nekplooimeting, kijkt naar de aan-of afwezigheid van
een neusbeentje
de
 2 trimester (15-16 weken): triple test
 uit het bloed van de moeder worden drie componenten gehaald
 eiwit AFPP (alfafoetoprotëine): belangrijk eiwit bij de foetus
die een open ruggetje vrijkomt in het vruchtwater
 hormonen HCG en oestirol
 Bij een neurale buisdefect is er een stijging van AFP
 Berekening is onderhevig aan tal van variabelen
 Zwangerschapsleeftijd, gewicht,…
 Testresultaten worden beïnvloed door
 Zwangerschapdsuur
 Meerlingenzwangerschap
 Ziekten bij de moeder (diabetes)
 Aandoening bij de foetus
 Wanneer de waarde van de test hoer ligt dan de cut-off waarde
gaat men over tot vruchtwaterpunctie
Het biedt geen zekerheid  kan immers veel valse positieve waarde bevatten (kind is
toch gezond)
Invasieve diagnostiek
 Invasief
o Er gebeurt meer dan een bloedprik nemen. Er is een risico op een miskraam
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Vlokkentest of chorionbiopsie
87
 Vlokkentest
o Kan vrij vroeg: 10de week
o Gebeurt op echografische wijze, kan op twee manieren gebeuren
 De transcervicale methode
o Waarbij langs vaginale weg een biopsietangetje door het cervicale kanaal
opgevoerd wordt tot de tip in de placenta ligt
 De transabdominale methode
o Waarbij via een prik doorheen de buikwand een naald tot in de placenta
gebracht wordt
o Er wordt 5-30 ml weefsel genomen dat gebruikt kan worden voor
 Geslachtsbepaling
 Cytogenetisch onderzoek – chromoom onderzoek
 Biochemisch onderzoek
 DNA-onderzoek (opsporen van gekende mutaties)
o Risico op miskraam is 1% (moet wel toegevoegd worden aan de basisrisico’s op
spontane miskraam van 2-5% op deze zwangerschapsduur)
 Het risico op een miskraam wordt grotendeels bepaald door de ervaring van de
gynaeocoloog
o Voordeel
o
 Onderzoek kan vroeg in de zwangerschap gebeuren waardoor
zwangerschapsinterruptie door middel van currettage mogelijk is.
Nadeel
 Fenomeen van placentair mosaicisme
De vruchtwaterpunctie
De navelstrengpunctie
 Navelstrengpunctie
o Geen routineonderzoek
o Mogelijk vanaf week 20 = laat
o Gebeurt steeds onder echografische controle waarbij via het aanprikken van een
bloedvat in de navelstreng enkel ml bloed van de foetus wordt afgenomen
o Het bijkomend risico op een miskraam bedraagt 1-2%
Preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD)
 PGD
o
o
PGD is een zeer vroege vorm van prenatale diagnostiek
Genetische diagnose van een embryo, om een zwangerschap met een aangetast kind te
vermijden.
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 Vruchtwaterpunctie
o Vanaf de 14de week
o Via echogeleiding wordt een dunne naald doorheen de buikwand in het vruchtwater
gebracht
o 15-20 ml vruchtwater wordt opgenomen (wordt direct terug aangevuld= geen
probleem)
o 2ml wordt gebruikt voor FP ( bij vlokkentest lukt dit niet)
o de rest wordt gebruikt voor
 cytogenetisch onderzoek
 biochemisch onderzoek
 DNA-onderzoek (opsporen van gekende mutatie)
o Risico op een miskraam ligt tussen de 0,3-0,5% (moet wel toegevoegd worden aan de
basisrisico’s op spontane miskraam van 2-3% op deze zwangerschapsduur)
o Bij afwijkend resultaat kan zwangerschapsinterruptie enkel nog gebeuren door middel
van inductie van de arbeid
88
o
Na IVF (in vitro fertilisatie)
 Voordeel: je kan selecteren welke embreyo teruggeplaats wordt
 Werking
o In vitro fertilisatie
o Embryo-biopsie: wegname van 1à2 cellen van een jong embryo
 Embryo is ongeveer 8 cellen groot
o Genetische analyse (FISH of PCR)
o Transfer van niet-aangetaste embryo’s naar de baarmoeder
 Transfer op dag 3 of 4 na de bevruchting. Maar het zou beter zijn op dag 5
omdat er dan minder spraken is van mozaïken
 Het aangetaste embryo wordt niet teruggeplaatst
 Nadelen
o De terugplaatsing van meerdere embryo’s verhoogt het risico op een
meerlingzwangerschap
o Het is duur. Ongeveer 2000 euro per procedure
o Laag slaagpercentage op de geboorte van een kind ( 20% na transfer van 2-3 embryo’s)
o Het is nog niet duidelijk of er een verhoogd risico bestaat op numerieke afwijkingen van
de geslachtschromosomen
Niet-invasieve prenatale testing (NIPT)
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
 NIPT
o
89
Er wordt enkel bloed afgenomen van een zwangere vrouw (11de week)
 Dit komt omdat er materiaal van de foetus in het bloed van de vrouw zit.
Hoofdstuk 9B: De genetische raadpleging in de praktijk
Genetic counsling
 Genetic counsling = genetische erfelijkheidsadvies
o Communicatieproces waarin informatie wordt gegeven aan een individu met een
(vermoeden van een) genetische aandoening of met een risico op een genetische
aandoening bij zichzelf of bij de (toekomstige) nakomelingen
o Vindt plaats in een genetisch centrum
 België : 8 centra die verbonden zijn aan 1 Universiteit
 Multidisciplinaire teams: artsen-genetici- genetische counselors, psychologen en
verpleegkundigen staan in voor de genetische raadpleging
 Het is voor iedereen toegankelijk
 Terugbetaling door RIZIV
Multidisciplinaire begeleiding
 Genetische dienstverlening
o Is geen prestatiegeneeskunde
 Men voorziet genoeg tijd voor:
– Voorlichting: bespreking medische aspecten – diagnose als verloop van
de behandeling – risico’s (voor zowel voor de adviesvrager, familieleden
als toekomstige nakomelingen) – mogelijke opties – Begeleiding
– Bijstand: psychologische ondersteuning bij het verwerken van de
informatie, …
o Belangrijk is de niet-directieve aanpak
 Je mag geen advies geven
 Taak: enkel informeren zodat de adviesvrager een eigen, weloverwogen beslissing
kunnen nemen
 Bv. Het al dan niet nemen van kinderen
 Frequente vragen
o Genetisch advies na geboorte bij kind met één of meerdere lichamelijke afwijkingen
en/of verstandelijke beperking
o Voorkomen van een erfelijke ziekte in de familie
o Vraag naar prenatale diagnose bij verhoogde leeftijd van de moeder/echografische
afwijkingen of andere indicatie
o Na herhaald miskraam of vruchtbaarheidsproblemen
o Bij bloedverwantschap
o Vaderschapsonderzoek
Toepassing van de genetische tests
 Onderscheid tussen
 Diagnostisch onderzoek
 Dragerschapsonderzoek
 Voorspellend onderzoek
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Frequente vragen
90
Diagnostisch onderzoek
 Diagnostisch onderzoek
o Doel: genetisch defect opsporen bij een klinisch aangetaste persoon met een
vermoeden van een genetische aandoening of bij wie in de familie een erfelijke
aandoening voorkomt.
o Bevestigen/uitsluiting van diagnose wanneer mutatie van genetisch defect al dan niet
gevonden wordt
o Risico bepalen van verwanten
 Correcte diagnose kan maar gesteld worden via
o Persoonlijke en familiale anamnese
 Wat de patiënt met betrekking tot de voorgeschiedenis en relevante
omstandigheden van zijn ziekte aan de dokter kan vertellen
o Nazicht op medisch dossier
o Opstellen van zo’n volledig mogelijke stamboom
o Klinische evaluatie door arts/medicus
o Aanvullende onderzoeken
– Genetisch: chromosomenonderzoek, DNA-onderzoek
– Niet-genetisch: bloedanalyse, radiologisch onderzoek
Casus: Marfan syndroom
 Casus
o 10 jarige jongen – genetische raadpleging
o jongen heeft: lange vingers, platvoeten, borstbeenafwijking, verkromming van de
ruggengraat en een verplaatsing van de ooglens.
 Syndroom van Marfan
 Deze vaststelling duurt 6 maand omdat het een groot gen is.
 Marfan Syndroom
o Autosomaal dominante aandoening
 Wordt veroorzaakt door een mutatie in FBN1 gen
 FBN1 is een belangrijke bouwsteen in het bindweefsel
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Dragerschapsonderzoek
91
 Dragerschapsonderzoek
o Test waarbij wordt nagegaan of een gezond individu drager is van een overerfbare
aandoening, zonder dat het complicaties inhoudt voor zijn eigen gezondheid
o De informatie die men verkrijgt is enkel relevant voor de (toekomstige) nakomelingen.
o Wordt meestal toegepast boor autosomaal-recessieve aandoeningen
 Mucoviscidose
o Het gebeurt niet op kinderleeftijdom het recht op niet-weten te bewaren
o Het is wel zinvol in preconceptuele context (voor de zwangerschap) bij personen at-risk
 Dragerschap onderzoek voor mucoviscidose naar aanleiding van een
mucoviscidose patiënt in de familie
o Dragerschapsonderzoek in de bevolking
 Meestal 1 generatie aangetast
 Zowel jongens als meisjes
 25% van de nakomelingen aangetast
Dragerschap onderzoek voor mucoviscidose
 Mucovisidose = Taaislijmziekte
o Meest voorkomende autosomaal recessieve aandoening
o 1/25 drager
o ongeneeselijk
o levensverwachting: 30-35 jaar
o mutatie CFTR gen
 Bij genetische screening
o Test aanbieden aan alle koppels die een prenataal onderzoek ondergaan
 Bij individuen at-risk
o Enkel pas mogelijk als genmutaties in het aangetaste familielid gekend zijn, dus
wanneer DNA-ondezoek is verricht bij de patiënt met mucovisciode
 Doelstelling
o Is in ieder geval die koppels te identificeren die een verhoogd risico vertonen op
mucoviscidose bij hun kinderen
 Voorspellend onderzoek
o Test waarbij wordt nagegaan of een gezond individu een genetisch defect vertoont
waardoor hij/zij op latere leeftijd een erfelijke aandoening kan/zal ontwikkelen.
o Doel: dragerschap status bepalen voor een gekende mutatie ( mutatie van een
aandoening die reeds in de familie voorkomt)
o Het is geen diagnostisch onderzoek, het individu vertoont nog geen tekenen van de
ziekte.
o Geeft informatie over de toekomstige gezondheid van de testaanvrager en verwanten
o Meestal voor autosomale dominante aandoeningen
 Ziekte van Huntington, familiale borst-en eierstokkanker
 Richtlijnen presymptomatisch onderzoek
– 18+, die goed geïnformeerd zijn
– Recht op niet-weten
– Enkel in een genetisch centrum
 De richtlijnen zijn gebaseerd op pijlers van ethisch handelen
– Autonome beslissing
– Geïnformeerde beslissing
– Confidentialiteit
– Recht op niet-weten
Erfelijkheidsonderzoek voor neurodegeneratieve aandoeningen
 Erfelijke neurodegeneratieve aandoeningen
o Het zijn aandoeningen die meestal op (laat) volwassenen leeftijd beginnen en waarbij
bepaalde gebieden van de hersenen vroegtijdig verouderen of afsterven
o De specifiek getroffen gebieden in de hersenen bepalen grotendeels de verschijnselen
en de kenmerken van de aandoeningen: bewegingsstoornis of cognitieve stoornis
o Geen behandeling beschikbaar die het massaal afsterven van de hersencellen kan
voorkomen, vertragen of stoppen
 Ziekte van Huntington, familiale vorm van Alzheimer, CADASIL
(hersenaandoening), ALS (spierziekte)
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Presymptomatisch/voorspellend/predicief onderzoek
92
De ziekte van Huntington (zvH)
 zvH
o
o
o
Afsterven van hersencellen
Beginleeftijd: +- 35-50 jaar
Ongeneselijk, wel kunnen de symptomen behandeld worden om zo’n kwalitatief
mogelijk leven te verkrijgen
o Opname in gespecialiseerde instelling is overmijdelijk omdat de zorg te groot wordt
o Overlijden: +- 15-20 jaar na aanvang van de ziekte
 Neuromotorische lichamelijke afwijkingen
o Onwillekeurige bewegingen maken met handen, voeten en lichaam
o Evenwichts-en gangproblemen
o Slik-en spraakstoornissen
 Cognitieve achteruitgang
o Geheugenverlies
o Concentratiestoornissen
o Afgenomen beoordelingen-en organisatievermogen
 Psychiatrische symptomen
o Karakteriële veranderingen (stemmingswisseling, apathie, agressie)
o Depressieve episodes die kunnen leiden tot zelfmoord
o Angsten, psychosen
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Erfelijkheid van zvH
93
 Oorzaak
o Abnormale herhaling van het DNA-fragment CAG, die toxisch is voor de hersenscellen =
Huntingtine-gen
 ≤27CAG
o gereduceerd penetrant allel = normaal
o geen gendrager, ziekte ontwikkeld niet
o geen risico voor de volgende generatie
 ≥ 40 CAG
o volledig penetrant allel = 100%
o gendrager
o ziekte zal in de toekomst ontwikkelen
o alle nakomeling hebben genetisch risico van 50%
 27-35 CAG
o intermediair allel
o ziekte ontwikkelt niet
o zeer kleine kans op toename van aantal CAG
o herhaling van ziekterange in volgende generaties
 36-39 CAG
o gereduceerd penetrant allel
o kans op laattijdige en milde vorm van zvH
o kans op toename van aantal CAG herhalingen naar ziekterange in volgende generaties
Voorspellend onderzoek bij zvH
 Eens de aandoening in een familie voorkomt, kan het genetisch defect ook bij niet-aangetaste
at-risk familieleden worden opgespoord.
 Wanneer en hoe de aandoening zich zal manifesteren kan men niet voorspellen met de
genetische test
Procedure bij voorspellend onderzoek
 Intake gesprek: door klinische-geneticus en psycholoog
o Familiale anamnese en opmaken stamboom
o Exploreren van reeds aanwezige kennis van de aandoening
o Bieden van accurate en relevante informatie
o Bespreken van de test en de testprocedure
 Psychologisch interview: evalueren van psychische klachten
o Persoonlijke betekenis van ziekte en risico
o Motivatiereden(en) voor de test
o Verwachtingen bij een (on)gunstig resultaat
o Aanwezigheid steunfiguren
 Psychometrische testing: evalueren van angst-en depressie, coping
mechanismen, lichamelijke en psychische klachten
 Neurologische evaluatie: klinisch neurologisch onderzoek
 Afrondingsgesprek: beslissing tot bloedafname/ uitstel of stopzetten
 Resultaatmededeling: door klinisch-geneticus en psycholoog: steeds persoonlijk nooit
schriftelijk of telefonisch
 Post-test opvolgingsgesprekken
 Motivatieredenen om te testen
o Opheffen van onzekerheid
o Toekomstige familieplannen
o Toekomst voorbereiden: studie, carrière (zelfstandig?), investeringen
o Genetische risico van de kinderen
 Motivatieredenen om niet te testen
o Afwezigheid van een behandeling
o Angst voor een ongunstig resultaat
Psychologische gevolgen van ongunstige testresultaten
 Gevolgen van ongunstige testresultaten
o Emoties
 Verdriet, wanhoop, boosheid, shock
o Genetische risico’s voor de nakomelingen is 50%
 Hoe de kinderwens vervullen?
 Wanneer/wat de kinderen informeren/meedelen?
o Angst en onzekerheid voor de toekomst
 Wanneer zal de ziekte beginnen?
 Hoe zal de ziekte zich manifesteren
o Voorbereiden op toekomstige ziekte
 Werk en invaliditeit, financiële voorzorg
 Hulpverlening in huis
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Motivatie voor (niet)-testen
94

Recht op waardig sterven: euthanasie
Psychologische gevolgen van gunstige resultaten
 Gevolgen van gunstige resultaten
o Moment van grote opluchting
o Genetisch risico (toekomstige) kinderen valt weg
o Identiteitsproblemen en levensstijl aanpassen
 Ze namen beslissingen die ze anders nooit genomen zouden hebben  geen
spaargeld hebben omdat ze dachten dat ze vroeger zouden dood gaan.
o Survivor guilt
 Schuldig voelen omdat jij niet ziek bent maar familieleden wel nog de kans
hebben om de ziekte te hebben
o Stress door leven in een Huntington familie
Erfelijkheidsonderzoek voor familiale kankersyndromen
Familiale borstkanker-en/of eierstokkanker (ovariumkanker)
 Borstkanker/eierstokkanker
o Meest voorkomende vorm van kanker
o 13% van de vrouwen van de algemene populatie heeft ooit borstkanker gehad.
o 1,4% van de vrouwen van de algemene populatie heeft ooit eierstokanker gehad.
 Multifactoriële oorzaken
o Leeftijd  kans stijgt naarmate men ouder wordt
o Hormonen
o Milieu
o Leefwijze
o Klein % is erfelijk bepaald
 Meestal niet door één specifieke oorzaak, maar door meerdere
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
BRCA genen en mutaties
95
 Gekende mutaties
o BRCA1 en BRCA2, CHEK2, PALB2
 Autosomaal dominant overervingspatroon
 Risico van ½ om mutatie door te geven
 BRCA
o BReast Cancer genes
o BRCA1: lange arm chromosoom 17
o BRCA2: lange arm chromosoom 13
 Deze genen zijn tumorsuppressor-genen die in normale omstandigheden
ongecontroleerde celdeling verhinderen
 CHEK2
o Checkpoint Kinase 2
 PALB2
o Partner and Localizer of BRCA2
Criteria voor onderzoek
Criteria voor diagnostisch onderzoek
 Criteria diagnostisch onderzoek
o Vrouwen mét borstkanker én één of meer van de onderstaande
– Borstkanker <35 jaar
– Borstkanker <50 jaar én een verwante met bilaterale borstkanker of
eierstokkanker <50 jaar, of mannelijke borstkanker
– Vrouwen met eierstokkanker, eender welke leeftijd
– Alle mannelijke verwanten met borstkanker
 Criteria voor voorspellend onderzoek
o Een niet-aangetaste eerstegraadsverwante van een persoon die drager is van een
mutatie
o Het erfelijkheidsonderzoek starten bij niet-aangetaste familieleden wordt enkel
overwogen wanneer er geen enkel aangetast familielid beschikbaar is. In dit geval wordt
het niet-aangetaste familielid met de hoogste kans op gen dragerschap getest.
 Procedure voor voorspellend onderzoek
o ~ richtlijnen zvH
o belang van geïnformeerde beslissing
– motivatie, verwachting, overtuiging, doelen genetisch onderzoek
 uit bekommernis voor zichzelf, of andere familieleden
– informatie over aandoening en manier van overerving
– risico familieleden
– bespreken voor-en nadelen van genetisch onderzoek
– bespreken mogelijke uitkomsten en implificaties
– bespreken psychische, sociale en economische aspecten
 psychologische gevolgen van voorspellend onderzoek
o individueel verschillend  moeilijk te voorspellen
o meerderheid heeft geen spijt  kans om preventief te behandelen
o Kwetsbare groepen die het moeilijker hebben met het verwerken van de testresultaten
– Personen die voor de testaanvraag veel stress hadden
– Vrouwen die in de puberteit/jong volwassenheid een aangetaste moeder hadden
– Vrouwen met jonge kinderen
– Personen die recent familielid hebben verloren aan kanker
o Steun en communicatie van naaste omgeving is belangrijk
Preventieve maatregelen
 Preventief maatregelen voor borstkanker
o Klinische borstonderzoek
o Medische beeldvorming
– Jaarlijks MRI vanaf 25 jaar
– Jaarlijkse mammografie vanaf 40 jaar
– Preventieve heelkunde
 Bilaterale mastectomie = borstamputatie van beide borsten
– Reconstructieve heelkunde
 Preventieve maatregelen voor eierstokkanker
o Preventieve heelkunde vanaf 35 jaar én na vervullen van kinderwens
Casus Pagina 460
Erfelijkheidsleer | Academiejaar: 2015-2016
Criteria voor voorspellend onderzoek
96