Neurobiologische behandeling bij suicidaal gedrag

Neurobiologische behandeling
van suïcide-risico
Kurt Audenaert
Vakgroep Psychiatrie en Medische Psychologie
Universiteit Gent
Studiedag Vlaamse Multidisciplinaire Richtlijn
30.3.2017
Acknowledgment
• Dank voor de inspirerende voordracht van Kate Saunders (Centre for
Suicide Research, Oxford University, UK) op de BCBNP Regionale meeting
te Gent (21/10/2016)
Achtergrond
• Suïcide risico is frequent geassocieerd aan psychiatrische
pathologie
• Vooral:
 Depressieve stoornis *
 Bipolaire stoornis *
 Psychotische stoornissen
 Borderline persoonlijkheidsstoornis *
• Lithium
• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)
• Anti-psychotica
• Anti-depressiva
• Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT
• rTMS
• Lithium
• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)
• Anti-psychotica
• Anti-depressiva
• Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT
• rTMS
Lithiumzouten
• Sinds einde jaren ‘40: “rust bij manische patiënten”
• Indicatie: bipolaire stoornissen: acuut + profylaxe
• Werking:
• Onbekend
• Oa. Effect op Natrium-pomp, Effect op NOR en DOPA (niet: serotonine)
• Bij gebruik:
• Noodzaak aan spiegelcontrole wegens nauw therapeutisch spectrum.
• Bijwerkingen:
• Tremor
• Diabetes Insipidus (Niertubuli)
• Schildklierschade
Vraag: Heeft lithium een preventief anti-suïcidaal effect bij
patiënten met unipolaire en bipolaire stemmingsstoornis
Studie: Meta-analyse, 48 RCTs (Lithium vs placebo of actief
product), N=6674
Lithium
Meta analysis of RCTs; suïcides
Cipriani 2013 BMJ
Lithium
Meta analysis of RCTs; suicides
Cipriani 2013 BMJ
Lithium
Meta analysis of RCTs; suicides
Cipriani 2013 BMJ
Meta analysis of RCTs; suicides; UNIPOLAR DISORDER
Cipriani 2013 BMJ
Meta analysis of RCTs; Deaths from all causes; UNIPOLAR DISORDER
Cipriani 2013 BMJ
Meta analysis of RCTs; Deliberate Self Harm
Cipriani 2013 BMJ
JAMA Psychiatry. 2016;73(6):630-637.
Lithium en drinkwater
Lithium als anti-suicidaal middel
Lithium werkt sterker anti-suicidaal dan op depressieve symptomen
• Ten dele: anti-depressief effect
• Mogelijk: ook anti-agressief, anti-impulsief
• Effect op Natrium-pomp, Effect op NOR en DOPA (niet: serotonine)
• Maar:
• Nauw therapeutisch spectrum
• Potentieel lethaal bij overdoses
• Bijwerkingen
Seven-Up
Wikipedia Seven Up
• 7 Up was created by Charles Leiper Grigg, in 1920.
• Grigg came up with the formula for a lemon-lime soft drink in 1929.
• The product, originally named "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda", was
launched two weeks before the Wall Street Crash of 1929.
• It contained lithium citrate, a mood-stabilizing drug, until 1950
• Lithium
• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)
• Anti-psychotica
• Anti-depressiva
• Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT
• rTMS
Anti-epileptica
• Gebruikt als behandeling van epilepsie, van neuropathische pijn, …
• Ook gebruikt als Stemmingsstabilisatoren
• Valproaat (Depakine®)
• Carbamazepine (Tegretol®)
• Lamotrigine (Lambipol®)
• 2008: FDA warning: Increased suicidal thoughts and behaviors with anticonvulsants
• Psychiatrische literatuur:
• Toegenomen risico bij stop lithium en switch naar valproaat
• Deense strudie toont protectief effect als therapie-trouw (Smith 2009)
• Grote longitudinale (50 jaar) retrospectieve studie (database gezondheidszorg)
• Inruilen van voorschriften geassocieerd met reductie qua suïcide
 “Stemmingsstabiliserend effect” > “suïcidaliteit genererend effect”
• Lithium
• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)
• Anti-psychotica
• Anti-depressiva
• Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT
• rTMS
Anti-psychotica
• RCTs: geen significant verschil tussen FGA/SGA met placebo inzake
suïcide en suïcide poging (Khan et al, Am J Psychiatry 2001)
• Patiënten geswitch naar clozapine vertoonden een vermindering in suïcide
pogingen (Meltzer 1995)
• Evidentie voor protectief effect voor clozapine (zie oa InterSePT studie)
• Recente publicatie (Pompili et al Int J Molec Sci 2016)
•
•
•
•
Systematisch literatuur onderzoek
N=19 studies: anti-psychotica en suïcidaal gedrag
Clozapine > SGA > FGA
Binnen SGA: olanzapine meest prominent
• Vooral: via anti-psychotisch en stemmingsstabiliserend effect
Schizophrenia Bulletin, 30(3):577-586, 2004.
•
•
•
•
•
Olanzapine vs clozapine
Gerandomiseerd, multicentrisch
Schizofrenie / Schizo-affectief
N=980
Follow up: 18 M
Intersept (International Suicide Prevention Trial)
Alphs et al, Schizophrenia Bulletin, 30(3):577-586, 2004
Clozapine en anti-suicidaal effect
• Meer dan alleen anti-psychotisch effect of betere
symptoom controle bij schizofrenie
• Complexe farmacologie als verklaring ?
• Simultane modulatie van multiple neurotransmitters
• Invloed op hormonen (oa cortisol)
• Intracellulaire systeem beïnvloeding (oa NMDA receptor
expressie)
• Lithium
• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)
• Anti-psychotica
• Anti-depressiva
• Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT
• rTMS
Anti-depressiva
• Controversieel !
• Illustratie:
90% van de depressieve symptomen zijn onbehandeld op moment van
overlijden
door suïcide (Leon 2004)
)
FDA Black Box Warning (2004, 2007): Toegenomen risico op suïcidaal
gedrag bij kinderen, adolescenten en jong volwassenen bij gebruik
antidepressiva
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen:
• Invloed op aantal suïcides
• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen:
• Invloed op aantal suïcides
• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
BMJ 2016;352:i65
- Doel:
- Evalueren van “harm” door SSRIs en SNRIs
- Primaire outcome: mortaliteit en suïcidaliteit
- Secundaire outcome: agressiviteit en mortaliteit
- Methode:
- Systematische review en meta-analyse
- N=70 studies, N=18526 patiënten
- Limitation:
- Evidentie voor onderrapportage van “harms”
Meta-analysis of suicidality in participants receiving SSRIs of SNRIs
compared with placebo post-randomisation (ADULTS)
Sharma et al 2016 BMJ
Meta-analysis of suicidality in participants receiving SSRIs of SNRIs
compared with placebo post-randomisation (CHILDREN / ADOLESCENTS)
Idem Forest Plot (“significant”): voor agressief gedrag bij kinderen/adolescenten
Sharma et al 2016 BMJ
Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587.
Doel:
Bestuderen van Veiligheid van AD (suicidal gedachten en gedrag) en het
mediërend effect van veranderingen in depressieve symptomen
Methodologie:
Meta-analyse van RCTs met fluoxetine and venlafaxine
N= 9185
Resultaat:
- daling suïcidale gedachten en gedrag over de tijd voor volwassen en geriatrische
patiënten, verklaard via reductie van depressie
Opm: Geen verschillen voor jongeren
Gibbons et al, Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587.
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen van FDA warning:
• Invloed op aantal suïcides
• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
2. Gevolgen van FDA-warning:
Invloed op aantal suïcides
Gibbons et al, Am J Psychiatry 2007
USA
Netherlands
Gibbons et al, Am J Psychiatry 2007
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen van FDA warning:
• Invloed op aantal suïcides
• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
2. Gevolgen van FDA-warning:
Invloed op aantal suïcide-pogingen (intox)
Lu C et al, BMJ 2014;348: 3596
DOEL: Evaluatie van gevolgen van FDA waarschuwingen in jongeren aangaande
AD gebruik en suïcidaal gedrag
STUDIE: Healthcare data (2000-2010) met 1.1 X 106 adolescenten, 1.4 X106 jong
volwassenen en 5 X 106 volwassenen
Rates of antidepressant use and psychotropic drug poisonings, before and after the warnings
In kinderen/adolescenten
AD: -31%
SP: +22 %
In jong-volwassenen
AD: -25%
SP: +31 %
In volwassenen
AD: -14%
SP: +5 %
Lu C et al, BMJ 2014;348: 3596
BMJ 2014;348: 3596
Lu C et al
RESULTATEN:
 Abrupte vermindering van AD gebruik
 Toename van suïcide pogingen (in jonge mensen)
BESLUIT:
aandacht voor ongewenste gevolgen van FDA waarschuwingen
en de rapportage in de media
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen van FDA warning:
• Invloed op aantal suïcides
• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
• Observationele studie van voorschriften AD (UK) en fatale en niet fatale
intoxicaties met
• Periode: 2000-2006
• fatal toxicity index = rates of deaths to prescriptions
Fatal toxicity index
- Verschillen tussen de klassen
- TCA > VLFX/ MTZ > SSRI
- Verschillen binnen de klassen
- Citalopram > andere SSRI’s
-  Keuze bij patiënten met suïcide risico
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen van FDA warning:
• Invloed op aantal suïcides
• Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
Simon G & Savarino J, Am J Psychiatry 2007; 164:1029–1034
From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment
Simon G, ,Savarino J, Operskalsk B, Wang P
American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47
• KADER: FDA Maa 2004 publieke waarschuwing (over
“verergering van depressie en suïcidaliteit in pediatrisch en
volwassen populatie in patiënten die behandeld worden met
10 nieuwe antidepressiva  “nauwlettende observatie van
suïcidaliteit bij start van medicatie of bij dosis toename”
• STUDIE: Health Plan population study; N=65,103 pts met
82,285 episodes met AD behandeling (1992-2003)
• “Death by suicide”
• “Serious Suicide attempt (met hospitalisatie)”
• VASTSTELLINGEN…
From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment
Simon G, ,Savarino J, Operskalsk B, Wang P
American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47
S-poging
K en ado: 314/100000
VOLW: 78/100000
(per behandelingsepisode)
Opm. Suïcide 40 / 105
From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment
Simon G, ,Savarino J, Operskalski B, Wang P
American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47
• Lithium
• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)
• Anti-psychotica
• Anti-depressiva
• Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT
• rTMS
Minor tranquilisers
-
Epidemiologische studies: toegenomen suïcide risico
- Methodologisch zwakke studies
- Weinig gecontroleerd voor depressie en andere
psychiatrische pathologie
-
Suïcides geassocieerd met overdoses hypnotica
-
Insomnia soms geassocieerd met suïcidaliteit
• Lithium
• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)
• Anti-psychotica
• Anti-depressiva
• Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT
• rTMS
Geen gerandomiseerde trials
Ketamine
= NMDA receptor antagonist
• Anestheticum
• Drugsmisbruik
Sub-therapeutische doses
- groeiende evidentie voor behandeling v resistente depressie (TRD)
- Onderzoek naar “nasale toediening”
- Bijwerkingen:
- Droge mond, tachycardie en hypertensie, rusteloosheid, visuele
stoornissen, dissociatie (kortdurend)
Fond et al, Psychopharmacology (2014) 231:3663–3676
Single infusion ketamine (vs midazolam)
Murrough et al 2015
Mechanisme van ketamine bij suïcidalteit
• ??
Lijkt geassocieerd aan een aantal domeinen geassocieerd met suicidaliteit
Angst
Anhedonie
Ruminatie
ECT
- Geen gerandomiseerde studies
- Wel ondersteund door expert consensus
• Lithium
• Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren)
• Anti-psychotica
• Anti-depressiva
• Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT
• rTMS
Geen gerandomiseerde trials
Study
• sham-controlled
• 3 dagen, 3 X 6000 pulsen/dag, 120% motor threshold, 10 Hz, 10 s intertrain-interval
• Patiënten: Enkel PTSD, mildTBI of PTSD+mildTMBI
• Completer: N=10 actieve rTMS vs N=17 SHAM
• Beck Scale Suicidal Intention, bij aanvang: gemiddeld 21
Results
* Goed getolereerd bij suicidale inpatients
George et al, Brain Stimulation 2014
Conclusie:
-
Belang van goede behandeling ziektebeeld is protectief
 Lithium
- Consistent: protectief; ook in unipolaire stoornissen
- Bijwerkingsprofiel
 Anti-depressiva
- Protectief
- Voorzichtigheid
Anti-psychotica
- Clozapine
 Ketamine
-
IV behandeling; Veelbelovende intra-nasale vorm ?
Met dank voor uw aandacht