Rippling Muscle Disease

N E U R O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Rippling Muscle Disease
een bijzondere neuromusculaire aandoening
T
R
E
F
RIPPLING
W
O
O
R
D
E
Casus
N
MUSCLE DISEASE; NEUROMUSCULAIR;
S P I E R R E L A X AT I E STO O R N I S ; C R E AT I N E K I N A S E ;
C A L C I U M H O M E O STA S E .
door H.J. Gilhuis, J.H. Veerkamp, G.W.A.M.
Padberg, B.G.M. van Engelen
Samenvatting
In dit artikel wordt aan de hand van de eerste
Nederlandse familie "Rippling Muscle Disease"
besproken. Dit is een zeldzame, dominant
overervende spieraandoening, die gekenmerkt
wordt door stijfheid na een periode van rust
en EMG-stille, onwillekeurig golvende bewegingen na percussie of fysieke inspanning.
Het mogelijk onderliggend mechanisme van
dit ziektebeeld wordt besproken in samenhang
met de andere musculaire aandoeningen die
gekenmerkt worden door EMG-stille spiercontracties.
Inleiding
Rippling (‘golvende’) Muscle Disease (RMD) is
een zeldzame, autosomaal dominante aandoening,
die gekenmerkt wordt door spierstijfheid na een
periode van rust en door onwillekeurig optredende,
golvende bewegingen van de spieren na fysieke
inspanning. Het karakteristieke aspect van RMD
is de verhoogde mechanische prikkelbaarheid van
spieren. Dit betekent dat na percussie of na knijpen
in een spier een lokale zwelling ontstaat, zonder
elektrische activiteit op het EMG.1,2
Tot nu toe zijn er slechts vijf families en enkele
individuen beschreven.1-6
De exacte pathofysiologie van deze aandoening,
die waarschijnlijk berust op een stoornis van de
intramusculaire calcium homeostase, is nog onduidelijk. Een kandidaat gen is nog niet bekend.
Onlangs werd in het Academisch Ziekenhuis
Nijmegen de eerste Nederlandse familie met
RMD onderzocht.
408
NR.
6 - 1999
Een negentienjarige bakker heeft sinds zijn 18e
jaar stijfheid in de spieren van romp, armen en
benen, wanneer hij na rust opstaat of van houding
verandert. Hij bemerkt golvende bewegingen van
spieren en moet eerst armen of benen strekken
voor hij weer verder kan. Na lang staan of na lichamelijke inspanning, zoals voetballen, heeft hij
meer klachten. Die beginnen aan de benen maar
na enkele maanden doen ook armen en romp mee.
Tevens bemerkt hij een lokale zwelling van de spieren
in arm of been na een mechanische prikkel.
Krachtverlies is afwezig en patiënt kan zonder problemen sporten. Hij verricht als bakker zwaar
lichamelijk werk 's nachts en heeft dan de volgende
ochtend de meeste klachten. Tijdens vakanties
heeft hij die nauwelijks. De kleur van de urine is
altijd normaal geweest en de forse temperatuurswisselingen op zijn werk hebben geen invloed op
de klachten.
Lichamelijk onderzoek toont een goed gespierde,
gezonde man zonder paresen. Na een tik met een
reflexhamer op de spieren van benen, romp of
armen ontstaan golvende spierbewegingen dwars
op de spiervezelrichting, gedurende 3 tot 4 seconden.
Hetzelfde gebeurt wanneer de patiënt plotseling
zijn been of arm extendeert na die enige tijd te
hebben gebogen. De golfbewegingen zijn het meest
uitgesproken in de mm.quadriceps en pectoralis.
De lengte van de golf bedraagt de helft tot driekwart van de lengte van de gepercuteerde spier.
Tevens ontstaat ter plaatse van de percussie een
zwelling, die 8-10 seconden aanhoudt. Het golven
van de onderzochte spier is pijnloos; wel leidt het
tot een gevoel van stijfheid in de spieren. Het overig
neurologisch onderzoek is niet afwijkend.
Aanvullend onderzoek: creatine kinase (CK) 1310 u/l
(normaalwaarde < 200 u/l). Hematologisch en
chemisch onderzoek, BSE, schildklier-parameters
en lactaat zijn normaal, evenals de ischemische
onderarm (Fishbein) test. Het EMG vertoont een
normaal motorisch en sensibel geleidingsonderzoek. Gedurende de golfbewegingen van de spieren
is er geen elektrische activiteit zichtbaar op het
EMG. Bij lichtmicroscopisch onderzoek van de
spier valt een verhoogd percentage centrale kernen
(6 %, normaal < 3 %) en een licht verlaagd percentage type II- vezels (43%, normaal: 50-65 %) op.
De Ca2+-ATPase activiteit in het sarcoplasmatisch
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
Figuur 1. Het excitatie-contractie mechanisme van de
spier is als volgt: Excitatie van de pre-synaptische zenuwmembraan leidt tot Ach-release. Hierdoor worden de
post-synaptische sarcolemmale Na+ kanalen geactiveerd
en ontstaat een actiepotentiaal waardoor de cytoplasmatische Na+ concentratie stijgt en de intracellulaire
K+ concentratie daalt. Ten gevolge hiervan worden de
DHPR en RyR (Ca2+ vrijzettingskanalen) geactiveerd
en vindt een vrijzetting plaats van Ca2+ vanuit het SR
in het cytoplasma. Vervolgens ontstaat de contractie.
Door deze Ca2+ vrijzetting ontstaat er actine-myosine
crossbridge formatie waardoor de spier contraheert.
Na de contractie wordt het Ca2+ weer teruggepompt in
het SR met behulp van Ca2+-ATPase en relaxeert de spier.
(afkortingen: Ach = acetylcholine; AchR = acetylcholinereceptor, DHPR = dihydropyridine receptoren, SR =
sarcoplasmatisch reticulum; RyR = ryanodine receptoren)
reticulum van de spier is normaal. Dantrium® doet
de spierstijfheid afnemen. Een 15-jarig broertje
heeft geen spierproblemen. Bij percussie zijn er wel
lichte golfbewegingen van de spier zichtbaar en de
serum CK is 345 u/l. De vader heeft, zij het in lichte
mate, dezelfde klachten als de patiënt. Bij percussie
heeft ook hij een lokale spierzwelling. De CK aktiviteit bedraagt 224 u/l. De overige familieleden
hebben geen spierklachten.
Discussie
De patiënt presenteert zich met onwillekeurig golvende spierbewegingen en spierstijfheid.
Omdat de spierbewegingen "EMG-silent" zijn, is
een spierkramp syndroom of een myotoon syndroom uitgesloten. Dantrium® doet de klachten
verminderen, wat een stoornis in het calcium-meta-
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
bolisme suggereert. De Ca2+-ATPase activiteit in
de spier is evenwel normaal, wat de ziekte van
Brody uitsluit. Zowel de vader als de broer hebben
vergelijkbare klachten en verschijnselen, wat past
bij een autosomaal dominante overervingsmodus.
Het klinisch beeld van RMD is variabel. Sommige
patiënten hebben slechts last van enige spierstijfheid na inspanning, anderen hebben reeds op jonge
leeftijd moeite mee te komen met sport en hebben
golvende spierbewegingen na inspanning.2,4,6,7
Spierstijfheid na inspanning en krampen zijn de
meest voorkomende klachten. Golvende spierbewegingen bij percussie ontbreken frequent.2,7 Een
recente studie van twee families met 19 patiënten
rapporteerde bij alle patiënten lokale zwelling bij
percussie doch slechts 12 hadden golvende spierbewegingen.7 De symptomen lijken meer uitgesproken bij mannen dan bij vrouwen.2 De leeftijd
waarop deze zich manifesteren varieert, doch ligt
doorgaans rond de puberteit.7,8 De klachten nemen
licht af met de leeftijd.2 Gezien de vaak geringe
klachten en de variabiliteit in fysieke inspanning
tussen mensen, bezoeken veel patiënten geen arts.
Eén patiënt kreeg pas klachten toen hij als soldaat
over lange afstanden moest marcheren.6 Daarnaast
kunnen de verschijnselen zo subtiel zijn dat de
diagnose makkelijk kan worden gemist. De diagnose wordt gesteld aan de hand van het typische
klinische beeld, de overervingsmodus (autosomaal
dominant) en EMG onderzoek (ontbreken van
elektrische activiteit gedurende de golvende spierbewegingen waarmee de aandoening gedifferentieerd kan worden van myotonieën).
Het spierbiopt toont lichte, a-specifieke afwijkingen.
Het CK varieert van licht verhoogd tot fors verhoogd (10 keer de bovengrens5,7). RMD is gelokaliseerd op chromosoom 1q41 en erft autosomaal
dominant over.2,7 Dantrium® is effectief tegen de
spierkrampen en stijfheid, doch patiënten prefereren
vaak de klachten boven de bijwerkingen van dit
geneesmiddel.6
Het mechanisme, verantwoordelijk voor de golvende
spierbewegingen en de lokale zwelling bij percussie,
is onbekend. De afwezigheid van elektrische activiteit
op het EMG tijdens de abnormale contracties wijst
er op dat het defect niet in de zenuw, de neuromusculaire overgang of het sarcolemma ligt, maar
meer ‘distaal’ in het excitatie-contractie mechanisme
gezocht moet worden (zie ook Figuur 1). In een
gezonde spier induceert depolarisatie van het sarcolemma via activatie van het dihydropyridine/
ryanodine receptor-complex een Ca2+-vrijzetting
N E U R O L O G I E
NR.
6 - 1999
409
Tabel 1. Aanvullend onderzoek bij verdenking op Rippling Muscle Disease (RMD).
1 EMG tijdens provocatie van de golvende
spierbewegingen.
2 Creatine Kinase (CK).
3 Ca2+-ATPase activiteitsmeting in de spier
(uitsluiting van de ziekte van Brody).
4 Ischemische onderarm (Fishbein) test
(uitsluiting van de ziekte van Mc Ardle).
uit het sarcoplasmatisch reticulum, waardoor actinemyosine "crossbridge" formatie optreedt en de
spier contraheert. Na de contractie wordt het calcium
direct weer teruggepompt in het sarcoplasmatisch
reticulum met behulp van het enzym Ca2+-ATPase
(zie Figuur 1). Relaxatie is een energie-vragend proces.
Auteurs veronderstellen dat bij RMD percussie of
mechanische rekking intracellulaire veranderingen
teweeg brengt die een Ca2+-vrijzetting induceren.5
Deze abnormale Ca2+-vrijzetting kan niet worden
gecompenseerd door de Ca2+-heropname, waardoor er een accumulatie van Ca2+ in het cytosol
ontstaat met als gevolg spierstijfheid en onwillekeurig golvende spierbewegingen.7 Het gunstige
effect van Dantrium®, een remmer van afgifte van
calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum, op de
spierstijfheid bij RMD, ondersteunt deze hypothese.6
De ziekte van Brody die ook verschijnselen geeft
van een spierrelaxatie-stoornis, spierstijfheid en
spierkrampen zonder EMG activiteit, en eveneens
gunstig reageert op Dantrium®, berust op een deficiëntie van het Ca2+-ATPase. Hierdoor vindt er na
AANWIJZINGEN
contractie een verminderde heropname van Ca2+
plaats met als gevolg een verminderde relaxatie van
de spier.9,10 Bij patiënten met de ziekte van Brody is
een reductie in Ca2+-ATPase activiteit gevonden
van 50%.9 Bij deze patiënt was de Ca2+-ATPase
activiteit in het sarcoplasmatisch reticulum echter
normaal, waardoor het uitgesloten is dat RMD een
Ca2+-ATPase probleem is. De derde spieraandoening
met EMG-stille spiercontracties, de ziekte van Mc
Ardle, berust op een myophosphorylase deficiëntie.11
De lactaat-concentratie bij deze RMD patiënt is
normaal na inspanning (Fishbein test), hetgeen
een stoornis in het koolhydraat metabolisme
(inclusief de ziekte van Mc Ardle) onwaarschijnlijk
maakt. Tabel 1 geeft een overzicht van het aanvullend onderzoek bij de verdenking RMD.
Conclusie
RMD is een unieke aandoening waarvan de pathofysiologie nog niet is opgehelderd, maar die mogelijk nieuw licht kan werpen op de regulatie van
spiercontractie en -relaxatie. Identificatie van het
RMD-gen en het bijbehorend eiwit kan inzicht
geven in de homeostatische processen van gezonde
en aangedane spiervezels. De aandoening wordt
waarschijnlijk "ondergediagnostiseerd" omdat veel
patiënten, gezien de vaak geringe klachten, geen
arts bezoeken en omdat als de patiënt een arts bezoekt, het ziektebeeld relatief onbekend is. Dit is de
reden dat in deze casus RMD ter sprake is gebracht.
Referenties
1. Torbergsen T. A family with dominant hereditary myotonia,
muscular hypertrophy, and increased muscular irritability, distinct from myotonia congenita thomsen. Acta Neurol Skand
1975;51:225-232.
2. Stephan DA, Buist NRM, Chittenden AB, Ricker K, Zhou J,
VOOR DE PRAKTIJK
1 RMD hoort in de differentiaal diagnose van patiënten met klachten over spierstijfheid en
"krampen" na inspanning.
2 Het uitvragen van de familie-anamnese en het neurologisch onderzoek van familieleden kan
een belangrijke bijdrage leveren aan het stellen van de diagnose (autosomaal dominante overerving).
3 Onderzoek de patiënt met een verdenking op RMD in aansluiting op de fysieke inspanning
die de klachten veroorzaakt.
410
NR.
6 - 1999
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
Hoffman EP. A rippling muscle disease gene is localized to 1q41:
evidence for multiple genes. Neurology 1994;44:1915-1920.
3. Ansevin CF, Dimitris P, Agamanolis P. Rippling muscles and
myasthenia gravis with rippling muscles. Arch Neurol
1996;53:197-199.
4. Alberca R, Rafel E, Castilla JM, Gil-Peralta A. Increased
mechanical muscle irritability syndrome. Acta Neurol Skand
1980;62:250-254.
5. Burns RJ, Bretag AH, Blumbergs PC, Harbord MG. Benign
familial disease with muscle mounding and rippling. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1994;57:344-347.
6. Ricker K, Moxley RT, Rohnkamm R. Rippling muscle disease.
Arch Neurol 1989;46:405-408.
7. Vogerd M, Bolz H, Patzold T, Kubisch C, Malin J-P, Mortier
W. Neurology 1999;52:1453-1459.
8. Stephan DA, Hoffman EP. Physical mapping of the rippling
muscle disease locus. Genomics 1999;55:268-274.
9. Benders AAGM, Veerkamp JH, Oosterhof A, et al. Ca2+
homeostasis in Brody’s disease. J Clin Invest 1994;94:741-748.
10. Brody IA. Muscle contracture induced by exercise. New Eng
J Med 1969;281:187-192
11. Wilkinson DA, Tonin P, Shanske S et al. Clinical and biochemical features of 10 adult patients with muscle phosphorylase
kinase deficiency. Neurology 1994;44:461-466.
Correspondentie gaarne richten aan:
Drs. H.J. Gilhuis
Academisch Ziekenhuis Nijmegen
Instituut voor Neurologie
Reinier Postlaan 4
6500 HB Nijmegen
Tel: 024-3618860
Fax: 024-3541122
E-mail: H. Gilhuis@[email protected]
Co-auteurs:
Prof. Dr. G.W.A.M. Padberg1
Dr. B.G.M. van Engelen1
Prof.Dr. J.H. Veerkamp2
Neuromusculair Centrum Nijmegen,
Instituut voor Neurologie, Academisch
Ziekenhuis Nijmegen
2
Afdeling Biochemie, Universiteit van
Nijmegen
1