Zelfde gen, andere aandoening

Tekst Gert-Jan van den Bemd
Beeld Tom de Vries Lentsch
Onbekend maakt niet herkend
Zelfde gen,
andere
aandoening
Iemand van rond de zestig komt bij de huisarts
met licht trillende handen. Ouderdom, wordt dan
vaak gedacht. Prof. dr. Rob Willemsen vindt die
veronderstelling te gemakzuchtig.
“Die symptomen vragen juist om extra alertheid. Ze kunnen ook duiden op FXTAS”, zegt
Willemsen, hoogleraar Functionele Neurogenetica in het Erasmus MC. Hij heeft het over Fragiele X-geassocieerd Tremor-Ataxie Syndroom.
Mensen met FXTAS hebben last van trillingen
(tremor) en/of een onevenwichtige motoriek
(ataxie). Als de klachten mild zijn, zullen veel
huisartsen de patiënt niet verwijzen naar een
12
neuroloog. Dat gebeurt pas wanneer de klachten ernstiger worden, maar ook dan is het niet
zo evident dat de diagnose ‘FXTAS’ wordt gesteld. Dergelijke klachten worden namelijk ook
waargenomen bij veel andere neurologische
aandoeningen, zoals de ziekte van Parkinson.
Wereldfaam
FXTAS is een nog redelijk onbekende aandoe-
ning. Willemsen: “Pas in 2001 werd het syndroom voor het eerst beschreven in de vakliteratuur. Daarom zijn huisartsen er nog niet
goed mee bekend en ook veel neurologen zijn
er niet op bedacht. We denken dan ook dat er
veel meer mensen met FXTAS rondlopen dan
we nu weten.”
Willemsen is leider van een onderzoeksgroep
die het mechanisme achter de aandoening
probeert te ontrafelen. Dat juist hij zich bezighoudt met de bestudering van FXTAS, is geen
toeval: “Er bestaat een verband tussen FXTAS
en een ander syndroom waar wij in het Erasmus MC al jarenlang onderzoek naar verrichten en wereldfaam mee hebben verworven:
het fragiele X-syndroom. Dat is een verstandelijke handicap die wordt veroorzaakt door
een DNA-afwijking in een gen op het X-chroMonitor • december 2015
mosoom. Het is een zeldzame aandoening.
Een huisarts met een middelgrote praktijk ziet
gedurende zijn carrière waarschijnlijk maar
één patiënt met het fragiele-X syndroom.”
Fragiele X-syndroom
Het fragiele X-syndroom wordt veroorzaakt
door een mutatie, een genetische fout, in het
FMR-1 gen op het X-chromosoom. Die fout
bestaat uit een lange herhaling van drie DNAbouwstenen: CGG. Bij gezonde mensen komen die CGG-herhalingen ook voor, maar niet
meer dan 55 keer. Bij mensen met het fragieleX syndroom is de herhaling er 200 keer of meer
(dit wordt een volle mutatie genoemd). Het
gevolg: het gen functioneert niet goed en er
wordt geen FMR-1 eiwit gemaakt. Dat eiwit
speelt een belangrijke rol in de communicatie
13
Microscopische opname van hersenmateriaal van een overleden patiënt met FXTAS. De
insluitsels (bruin neerslag) in de kern van de
zenuwcellen zijn duidelijk te zien.
Beeld: Lies-Anne Severijnen, Erasmus MC
tussen zenuwcellen. Het ontbreken ervan
veroorzaakt een verstandelijke beperking en
gedragsproblemen.
Samenklonteren
De Amerikaanse kinderarts Randi Hagerman
ziet juist wél veel kinderen met het fragiele
X-syndroom in haar praktijk. Zij merkte als
eerste op dat veel opa’s van moeders kant last
hebben van trillende handen of armen, en
dat zij moeilijk lopen en regelmatig vallen.
De klachten treden meestal voor het eerst op
na het vijftigste levensjaar en worden met het
toenemen van de leeftijd erger.
Willemsen: “Het bleek dat ook de opa’s een
afwijking hebben in het FMR-1 gen op het
X-chromosoom. Ook hier zijn het CGG-herhalingen, maar minder uitgesproken dan bij het
fragiele X-syndroom: tussen de 55 en de 200.
We spreken dan van een premutatie. In tegenstelling tot het fragiele X-syndroom wordt bij
mensen met FXTAS het FMR-1 eiwit wél gevormd, maar gaat er iets mis met het kopiëren,
het overschrijven van het gen. Dat kopiëren
is een noodzakelijke stap in de vorming van
het eiwit. Bij FXTAS gaan die kopieën aan
elkaar vast zitten. Er ontstaan aggregaten,
samenklonteringen van die gekopieerde stukken met andere eiwitten in de hersenen. Dat
veroorzaakt de trillende handen, ongecontroleerde motoriek en er kunnen ook gedragsveranderingen optreden.”
14
Hoe vaak komt FXTAS voor?
Prof. dr. Rob Willemsen: “Een huisarts ziet
in zijn hele carrière misschien maar één
patiënt met het fragiele X-syndroom. Maar
de premutatie komt veel vaker voor, bij 1
op de 250 vrouwen en 1 op de 800 mannen.
Als een huisarts 1500 patiënten heeft - laten
we uitgaan van een gelijke man-vrouwverdeling - dan zitten daar drie vrouwen
en waarschijnlijk een man tussen met een
premutatie. Wereldwijd zijn er 20 miljoen
premutatie-dragers.”
De ernst van het syndroom varieert.
Hoe komt dat?
“Sommigen krijgen op hun 52e de eerste
klachten: trillende handen en een lichte
instabiliteit. Zij blijven zo tot hun 70e en
overlijden dan aan iets anders. Er zijn ook
mensen die het syndroom op hun 55e of 60e
krijgen en binnen twee jaar in een rolstoel
belanden. Een verklaring? Het verloop is
waarschijnlijk afhankelijk van andere genetische factoren én van omgevingsfactoren.
Er is geen consensus over welke factoren dat
precies zijn. Er zijn enkele gevallen bekend
waaruit blijkt dat een algehele narcose kan
leiden tot verslechtering van het klinisch
beeld. Daar zijn wel wetenschappelijke
artikelen over verschenen, maar het bewijs
is te dun om te overtuigen dat een algehele
narcose daadwerkelijk een rol speelt.”
Hoe kan de diagnose ‘FXTAS’ worden
gesteld?
“De premutatie kan met DNA-onderzoek
in het bloed worden bevestigd. En met een
MRI-scanner kunnen in de kleine hersenen
wit-oplichtende gebieden worden aangetoond, maar lang niet bij alle mensen met
FXTAS. De diagnose kan soms pas na overlijden worden vastgesteld, door het brein te
onderzoeken op de aanwezigheid van aggregaten. Er valt nog veel aan deze aandoening
te onderzoeken, maar betrouwbaar klinisch
onderzoek valt of staat met de grootte van de
patiëntengroep. Meestal komen de huidige
wetenschappelijke onderzoeken niet verder
dan een stuk of vijftig mensen met FXTAS.
Ter vergelijking: bij onderzoek naar de ziekte
van Alzheimer worden vaak duizenden
mensen bestudeerd. Om de invloed van
bijvoorbeeld rookgedrag, opleidingsniveau
of het effect van hoge bloeddruk of diabetes
op FXTAS te kunnen vaststellen, zouden we
onze groep graag vergroten. Daarom willen we op landelijk niveau werken aan een
goede registratie van FXTAS-patiënten.”
Krijgt iedereen met een premutatie
daadwerkelijk FXTAS?
“Alle dragers van de premutatie vormen
waarschijnlijk aggregaten in het brein. Bij de
een zullen die aggregaten meer voorkomen
dan bij de ander, waardoor de een ook eerder klachten ontwikkelt. Maar ik ben ervan
overtuigd dat alle premutatie-dragers het
syndroom zullen ontwikkelen als ze maar
oud genoeg worden.”
Wat zou u de huisartsen willen
meegeven?
“Wanneer een patiënt klaagt over een tremor (trillingen) en evenwichtsproblemen,
wees dan alert dat er ook sprake kan zijn van
FXTAS. Het is dan goed om ook de vraag te
stellen: ‘Komen in uw familie verstandelijke
beperkingen voor?’ Als het antwoord ‘ja’ is,
is verwijzing naar een klinisch genetisch
centrum verstandig. Hier kan worden vastgesteld of de patiënt drager is van een premutatie. Als dat het geval is dan is verwijzing
naar een neuroloog de volgende stap. In het
Erasmus MC en de universitair medische
centra van Groningen en Nijmegen heb je
neurologen die goed bekend zijn met het
syndroom.”