FXTAS in de Volkskrant

SIR EDMUND / 12 SEPTEMBER 2015
WETENSCHAP
NEUROLOGIE
RECENTELIJK ONTDEKT SYNDROOM FXTAS
Duizenden grootvaders liepen lang rond met klachten die
maar niet geduid konden worden. Totdat er een verband ontdekt
werd met de verstandelijke beperking van hun kleinkinderen.
Nu moet die kennis haar weg naar de spreekkamer nog vinden.
Door Ellen de Visser Foto Linelle Deunk
Verbonden
(en lang verborgen)
gebrek
e foto van Mannus Schurink en zijn
familie vertelt het verhaal. Allemaal
hebben ze een dna-verandering in
hetzelfde gen, maar niet allemaal
hebben ze dezelfde aandoening. De
kleinkinderen hebben een verstandelijke beperking, grootvader Mannus heeft een ernstig neurologisch probleem en zijn dochters hebben milde
klachten. Oorzaak: een defect gen op het X-chromosoom dat bij de overdracht naar de volgende generatie kan gaan stotteren en daardoor compleet verschillende ziektebeelden oplevert.
Schurink (62) praat moeilijk, zijn handen en armen trillen. Zijn werk als administrateur heeft hij
moeten opgeven omdat zijn geheugen en zijn concentratievermogen achteruit zijn gegaan. Jarenlang liep hij met klachten die hij niet kon duiden.
Het waren opmerkelijk genoeg zijn kleinkinderen
die hem de weg wezen. Zijn dochter las een artikel
en liet haar kinderen genetisch onderzoeken,
waarna een dna-test ook hun opa duidelijkheid gaf.
De verstandelijke handicap van de kleinkinderen kreeg 25 jaar geleden een naam, toen Rotterdamse wetenschappers het gendefect opspoorden.
Ze noemden de aandoening het fragiele X-syndroom omdat de dna-afwijking op het X-chromosoom ligt en daar een gat slaat in een van de lange
armen, alsof het uiteinde aan een draadje bungelt.
Pas tien jaar later werd duidelijk dat die diagnose
D
impact heeft op de hele familie. De
Amerikaanse kinderarts Randi Hagerman hoorde van veel moeders van
fragiele X-patiënten dat ze zich zorgen maakten over hun vader. Omdat
hij zo vaak viel. Hagerman deed onderzoek en kwam met een ontdekking die aanvankelijk tot wetenschappelijk ongeloof leidde: de verstandelijke handicap van de kleinkinderen heeft een genetisch voorsta-
Het bleef niet bij
problemen met zijn
evenwicht, zijn gedrag
veranderde ook.
Hij werd agressief
dium bij de opa’s van moeders kant.
De grootvaders hebben tot hun
vijftigste nergens last van maar kunnen daarna worden getroffen door
een hersenziekte, die leidt tot neurologische en cognitieve klachten die
gaandeweg verergeren. Hagerman
noemde het syndroom naar de twee symptomen
die de aandoening kenmerken, ataxie (bewegingsproblemen) en tremor (trillende ledematen):
FXTAS, Fragiele X-geassocieerd Tremor-Ataxie syndroom.
Het verhaal treft duizenden families: het fragiele
X-syndroom is de meest voorkomende erfelijke verstandelijke handicap. Maar de kennis over het verwante syndroom van de grootvaders vindt maar
lastig haar weg naar de spreekkamer. Rob Willemsen, hoogleraar functionele neurogenetica in het
Erasmus MC, kent tal van FXTAS-patiënten die pas
na een zoektocht van jaren de juiste diagnose kregen en soms zelfs zijn behandeld voor een ziekte die
ze niet hebben, parkinson bijvoorbeeld. Hoogleraar
neurologie Berry Kremer (UMCG) vertelt dat ook hij
aanvankelijk sceptisch was over de beweringen die
uit Amerika kwamen, maar inmiddels raakt de aandoening onder neurologen steeds bekender, zegt
hij. Dat geldt nog niet voor huisartsen, die patiënten moeten doorverwijzen. Daarom organiseert de
Fragiele X Vereniging vandaag een symposium over
het onderwerp. Samen met het Nederlands Huisartsen Genootschap, de wetenschappelijke vereniging van huisartsen, heeft de patiëntenvereniging
een brochure gemaakt over FXTAS.
Huisartsen moeten de symptomen leren onderscheiden, zegt Willemsen, en bovendien het
47
DE VOLKSKRANT
WETENSCHAP
NEUROLOGIE
RECENTELIJK ONTDEKT SYNDROOM FXTAS
Dna-verandering van opa
naar kleinkind
verband zien tussen een kleinkind met fragiele
X en een opa met klachten. Dat is lastig, erkent Kremer: ‘Er zijn tientallen aandoeningen van de kleine
hersenen. En de symptomen van FXTAS-patiënten
verschillen nogal.’
Bij Barend Kristians liet de diagnose jaren op zich
wachten. Tien jaar geleden begon hij zich anders te
gedragen, vertelt zijn vrouw Petra Krist: hij kreeg
bewegingsproblemen, begon afspraken te vergeten. Artsen dachten aan het syndroom van Korsakov, een ziekte die voorkomt bij alcoholisten. Pas jaren later stelde de neuroloog FXTAS vast, nadat bij
hun kleinzoon fragiele X-syndroom was geconstateerd.
De afgelopen jaren is hij gestaag achteruitgegaan, zegt ze. Het bleef niet bij evenwichtsproblemen, vooral zijn gedrag veranderde. Hij werd agressief, begon stemmen te horen. ‘Hij is een compleet
andere man geworden. En hij reageert zich vooral
op mij af. Dat maakt het erg zwaar. Veel mensen,
zelfs mijn eigen familieleden, begrijpen het niet,
zien niet wat zich werkelijk afspeelt. Er is hulp voor
hem. Ik sta ernaast, maar ik sta alleen.’
Een medicijn tegen FXTAS is er niet; hooguit kunnen de klachten worden verlicht. Toch is de diagnose van groot belang, zegt Mannus Schurink. Hij
herinnert zich zijn opluchting toen hij vijf jaar geleden hoorde wat hij had. ‘Het is moeilijk om in het
ongewisse te leven.’
Dna-fout op
X-chromosoom
Gezond
dna
Opa Oma
XY
XX
Y X
Zoon gezond
X X
Dochter
XY
XX
X X X X
Zoon
Er is nog een reden voor oplettendheid, zegt Willemsen: als genetisch onderzoek uitwijst dat sprake
is van FXTAS, dan is meteen duidelijk dat er in de
hele familie een dna-fout kan circuleren. Met familie-onderzoek kan soms erger leed worden voorkomen. Willemsen kent gezinnen waar drie kinderen
het fragiele X-syndroom hebben, omdat kennis te
laat kwam.
Het haperende gen dat de ziekte veroorzaakt die
opa’s en hun kleinkinderen op zo’n verschillende
manier treft, heet FMR-1. Het ligt op het X-chromosoom en het eiwit waarvoor dat gen de code bevat
is nodig voor het functioneren van de hersenen.
FMR-1 kent drie bouwstenen die bij gezonde mensen tussen de tien en vijftig keer achter elkaar geplakt zitten.
De grootvader met FXTAS heeft veel meer van die
herhalingen: tussen de vijftig en tweehonderd.
Daardoor maken zijn cellen te veel dna-kopieën van
het FMR-1 gen aan. Op jonge leeftijd merkt hij daar
niets van, pas later beginnen die overtollige kopieën hun tol te eisen.
Dochters erven van hun vader het X-chromosoom, met daarop de genetische fout. Bij de overdracht van vader op dochter blijft het aantal herhalingen in het gen gelijk. Maar zodra de dochter zelf
48
XY
XY
Dochter
Gezond
Ziek
XX
XX
Dna-fout
verergert
in eicel
50% kans op
verstandelijke
beperking
Minder dan 50% kans
op verstandelijke
beperking
120915 © de Volkskrant - wm
‘Het zou al geweldig zijn als we
het ziekteproces met een jaar of
tien kunnen uitstellen’
kinderen krijgt en haar dna overdraagt, kan het gen
ernstig gaan stotteren en wordt het aantal herhalingen fors langer. ‘Het is alsof de plaat blijft hangen’, zegt Willemsen. Dat onderscheid tussen mannen en vrouwen heeft vermoedelijk te maken met
het verschil in productietijd tussen zaadcellen en
eicellen, legt hij uit. Sperma wordt regelmatig ververst waardoor er te weinig tijd is voor het gen om
te ontsporen. Bij eicellen is die tijd er wel.
Als het aantal herhalingen bij de overdracht van
moeder op kind doorschiet naar tweehonderd of
meer, raakt het gen zo beschadigd dat het zijn werk
niet meer kan doen, met grote gevolgen voor de
hersencellen. Dan ontstaat het fragiele X-syndroom, een verstandelijke beperking.
Nederland telt zo’n 2.500 patiënten met fragiele
X en bij nog eens eenzelfde aantal oudere patiënten, vermoedt Willemsen, is de diagnose nooit gesteld. Het voorstadium, een gen met veel
herhalingen, komt veel vaker voor, vaak zonder
dat mensen het weten. Een op de achthonderd
mannen is drager van dat afwijkende gen, en een
op de 250 vrouwen. Dat komt alleen al in Nederland neer op tienduizend mannen en enkele tienduizenden vrouwen. Allemaal vrouwen die een
kans hebben van 50 procent om het gen, stotterend en al, aan hun kinderen door te geven.
Dragers worden niet allemaal ziek. Vrouwen zijn
deels beschermd, omdat zij nóg een X-chromosoom hebben, van hun moeder, waardoor de gevolgen van het defecte gen deels worden
gecompenseerd. Naar schatting 15 procent van de
vrouwelijke dragers van het gen krijgt FXTASklachten. Bij mannen is dat afhankelijk van hun
leeftijd. Hoe ouder ze worden, hoe groter de kans
dat de ziekte toeslaat. Tussen de 50 en 60 jaar
kampt 17 procent van de dragers met ziekteverschijnselen, boven de 80 jaar is dat al 75 procent.
Het Rotterdamse Erasmus MC, dat met de ontdekking van het fragiele X-gen de ziekte van de
kleinkinderen op de kaart zette, voert nu ook de wetenschappelijke zoektocht aan naar een medicijn
voor hun opa’s. Toen de Amerikaanse kinderarts Hagerman hersenen van overleden FXTAS-patiënten
onderzocht, ontdekte ze plukjes eiwit in hun zenuwcellen. Willemsen en zijn collega’s vonden bij
muizen met de ziekte niet alleen eiwitophopingen
in de hersenen maar ook in organen, zoals de
schildklier, het hart en de nieren. Dat kan verklaren
waarom FXTAS bij patiënten zulke uiteenlopende
klachten veroorzaakt, legt hij uit.
Bij de muizen slaagden Rotterdamse wetenschappers erin om met medicijnen het ziekteproces stop te zetten. Of dat ooit bij mensen zal lukken?
Er is net een flinke subsidie binnen om dat uit te
SIR EDMUND / 12 SEPTEMBER 2015
PLACEBO-EFFECT
De afgelopen jaren hebben wetenschappers gepoogd om een medicijn
te ontwikkelen tegen het
fragiele X-syndroom.
Het geneesmiddel had
bij muizen een verbazingwekkend effect: de
aangetaste zenuwcellen
herstelden zich, de dieren gingen beter communiceren en hun gedrag veranderde ten
goede. Maar dat effect
bleek bij kinderen niet
aantoonbaar. Het klinische onderzoek had
vooral last van een heel
hoog placebo-effect: het
gedrag van de kinderen
moest deels door de ouders worden beoordeeld
en zij rapporteerden
graag verbeteringen.
De familie Schurink:
de kleinkinderen hebben het fragiele Xsyndroom, bij opa
werd vijf jaar geleden
FXTAS vastgesteld.
zoeken. Willemsen kan er nog niets over zeggen. De
bloed-breinbarrière, de beschermende slotgracht
om de hersenen, moet de medicijnen eerst maar
eens doorlaten en dan zijn er bovendien eiwitophopingen in zo veel zenuwcellen. ‘Het zou al geweldig zijn als we het ziekteproces met een jaar of tien
kunnen uitstellen.’
Nu via de kleinkinderen de grootvaders in het
vizier zijn gekomen, wordt duidelijk dat er tussen
die twee een generatie zit met weer andere zorgen:
de dochters die niet weten of ze ziek worden en hoe
ziek, en die beseffen dat ze hun toekomstige kind
met een ernstige handicap kunnen belasten. Drie
jaar geleden werd bij de vader van Emma (30) FXTAS
vastgesteld en sindsdien maakt ze zich zorgen, over
hem maar ook over zichzelf. Haar handen trillen als
ze iets oppakt en als ze moe wordt, helt ze naar een
kant – kenmerken van de ziekte. De neuroloog vond
haar klachten nog te vaag om er iets over te kunnen
zeggen. ‘Dat geeft veel onzekerheid. Ik zie van dichtbij hoe snel de aftakeling gaat. Steeds als ik iets voel
denk ik: het zal toch niet?’
Na de diagnose bezocht ze met haar man een klinisch geneticus. Die vertelde over PGD, een techniek
waarbij embryo’s voorafgaand aan de ivf-behandeling worden getest op een bepaalde aandoening. In
oktober is haar zoon geboren. ‘We hebben de ketting doorbroken. De spanning die ik erover voel,
draag ik niet op hem over. Als ik, onwetend, een
kind met fragiele X had gekregen, dan had ik dat natuurlijk geaccepteerd. Maar als ik mijn kind de
beste kans kan geven op een gezond leven, dan doe
ik dat.’
Haar familieportret vertelt nu een heel ander verhaal: de grootvader heeft FXTAS, de dochter heeft
milde klachten maar de kleinzoon is gezond.
49