Opportuniteit van borstkankerscreening bij vrouwen tussen 40 en 49
advertisement
Centrum voor Operationeel Onderzoek in Volksgezondheid Ministerie van de Vlaamse Gemeenschap Departement Welzijn Volksgezondheid en Cultuur Administratie Gezondheidszorg Opportuniteit van borstkankerscreening bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar Stand van zaken in België elementen voor een gezondheidsbeleid Marina Puddu, Jean Tafforeau IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 001 IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 001 Opportuniteit van borstkankerscreening bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar Stand van zaken in België elementen voor een gezondheidsbeleid Marina Puddu, Jean Tafforeau IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 001 IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 001 Marina Puddu - Jean Tafforeau Opportuniteit van borstkankerscreening bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar Afdeling Epidemiologie, 2005, Brussel (België) Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, , IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 001 Depot N°: D/2005/2505/03 Opportuniteit van borstkankerscreening bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar Stand van zaken in België elementen voor een gezondheidsbeleid Laatste update: maart 2005 Herlezen door opdrachtgevers: J.Binon, H.Cloots, L.Crapanzano, P.Demoulin, J.de Roubaix, P.Vandenbulcke, Y.Pirenne Externe reviewers: Prof. D.Beghin, ULB Prof. A.Vandenbroucke, UCL Dr P. Jonckheer, SSMG Dr D. Faverly, anatomopathologiste Dr D. Vander Steichel, Stichting tegen kanker Dr P. Van Landeghem, RUG, Gent Dr G. Van Hal, UA, Antwerpen Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Afdeling Epidemiologie 14, Juliette Wytsmanstraat 1050 Brussel 32 2 642 57 92 fax. 32 2 642 54 10 email: [email protected] http://www.iph.fgov.be/epidemio/ IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 001 IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 001 Voorwoord Dit document is opgesteld door het Centrum voor Operationeel Onderzoek in de Volksgezondheid (COOV) van het Wetenschappelijk Instituut van Volksgezondheid (WIV) op vraag van de Franse en Vlaamse Gemeenschappen. Het onderwerp is gekozen door de Directie Comité van het COOV. Deze tekst is boven alles bestemd voor de opdrachtgevers, kabinetten en administraties van de Ministers van Volksgezondheid en de Vlaamse en Franse Gemeenschappen. Het voornaamste objectief van dit dossier is te verifiëren in welke mate het gepast kan zijn om het nationaal borstkankerscreeningsprogramma (bestemd voor vrouwen tussen 50 en 69 jaar) uit te breiden met de populatie van vrouwen tussen 40 en 49 jaar. Vrouwen met gemiddeld risico worden hierin geviseerd, die geen borstkanker antecedenten of familiale voorgeschiedenis kennen. Op basis van een kritische analyse van de over dit onderwerp beschikbare wetenschappelijke literatuurgegevens, presenteert dit document een synthese over de actuele staat van wetenschappelijk kennis, met het doel aanbevelingen voor te stellen ter ondersteuning van de besluitvorming door beleidsmakers. In het bijzonder wil men op volgende vragen antwoorden: 1. Brengt de systematische borstkankeropsporing een aantoonbaar voordeel voor deze leeftijdsgroep? 2. Dient de systematische borstkankeropsporing uitgebreid te worden met de vrouwen tussen 40 en 49 jaar oud? 3. Met welk interval dient een eventuele screeningsmammografie in deze leeftijdsgroep uitgevoerd te worden? De antwoorden op deze vraagstellingen zijn gebaseerd op epidemiologische gegevens, het natuurlijk verloop van de aandoening, de performance van de opsporingstechnieken, de doeltreffendheid van opsporing in termen van vermeden mortaliteit, de verhouding kosten-efficaciteit. Door zijn toegankelijkheid via het Internet, is dit document eveneens bestemd voor een breder publiek: de onderzoekers, de medische pers, het medisch en paramedisch personeel, het onderwijzend personeel en studenten. I II Inhoudstafel SAMENVATTING ........................................................................................................................................... 1 1. INLEIDING............................................................................................................................................... 7 2. DEFINITIES, HISTOPATHOLOGIE, CLASSIFICATIES................................................................. 9 2.1. DEFINITIES......................................................................................................................................... 10 2.2. BORSTGEZWELLEN ............................................................................................................................ 11 2.2.1. Goedaardige borstgezwellen..................................................................................................... 11 2.2.2. Carcinoma in situ...................................................................................................................... 14 2.2.3. Infiltrerende borstkankers......................................................................................................... 16 2.3. DE TNM-CLASSIFICATIE VAN KWAADAARDIGE GEZWELLEN ............................................................ 17 2.4. BORSTKANKER VOLGENS DE INTERNATIONALE CLASSIFICATIE VAN ZIEKTEN (WGO) ..................... 20 2.4.1. De ICD-10 codes voor borstkanker .......................................................................................... 21 2.4.2. De ICD-9 codes voor borstkanker ............................................................................................ 22 2.5. BORSTKANKER VOLGENS DE INTERNATIONALE CLASSIFICATIE VAN ZIEKTEN VOOR ONCOLOGIE (ICD-O, WGO) ............................................................................................................................................. 23 3. RISICO- EN BESCHERMINGSFACTOREN..................................................................................... 25 3.1. HORMONEN ....................................................................................................................................... 28 3.1.1. Endogene hormonen ................................................................................................................. 28 3.1 2. Exogene hormonen (orale voorbehoedsmiddelen en hormonale substitutietherapie) .............. 31 3.2. FAMILIALE ANTECEDENTEN ............................................................................................................... 34 3.3. ERFELIJKHEIDSFACTOREN ................................................................................................................. 36 3.3.1. De verantwoordelijke genen ..................................................................................................... 36 3.4. LEEFSTIJL .......................................................................................................................................... 40 3.4.1. Lichaamsbeweging.................................................................................................................... 40 3.4.2. Tabaksgebruik........................................................................................................................... 40 3.4.3. Alcoholgebruik.......................................................................................................................... 41 3.4.4. Zwaarlijvigheid ......................................................................................................................... 41 3.4.5. Deodorants en antitranspiranten .............................................................................................. 41 3.4.6. Antibiotica................................................................................................................................. 42 3.4.7. Aspirine..................................................................................................................................... 43 3.4.8. Borstprotheses........................................................................................................................... 43 3.5. VOEDINGSASPECTEN ......................................................................................................................... 44 3.5.1. Vetstoffen .................................................................................................................................. 44 3.5.2. Geraffineerde suikers en koolhydraten ..................................................................................... 44 3.5.3. Vitamine A en carotenoïden, vitamine D en calcium ................................................................ 44 3.5.4. Heterocyclische amines............................................................................................................. 45 3.5.5. Soja ........................................................................................................................................... 45 3.5.6. Koffie en thee ............................................................................................................................ 45 3.5.7. Foliumzuur................................................................................................................................ 46 3.6. OMGEVINGSFACTOREN ...................................................................................................................... 46 3.6.1 Ioniserende stralen.................................................................................................................... 46 3.6.2. Radiografie (mammografie)...................................................................................................... 47 3.6.2. UV stralen ................................................................................................................................. 48 3.6.3. Pesticiden.................................................................................................................................. 48 3.7. VOORGESCHIEDENIS .......................................................................................................................... 49 3.8. BORSTKANKERRISICOFACTOREN NAAR DE STATUS VAN DE HORMOONRECEPTOREN ......................... 50 3.9. BESCHERMINGSFACTOREN ................................................................................................................ 50 3.10. SCHATTING VAN HET BORSTKANKERRISICO................................................................................... 51 3.10.1 Waarom het individueel risico op borstkanker schatten? ........................................................ 51 3.10.2 Hoe wordt het individueel borstkankerrisico geschat? ............................................................ 51 3.11. VROUWEN MET VERHOOGD RISICO OP BORSTKANKER .................................................................. 57 III 4. NATUURLIJK VERLOOP VAN DE AANDOENING, PROGNOSE .............................................. 59 4.1. 4.2. 4.3. 5. NATUURLIJK VERLOOP VAN BORSTKANKER....................................................................................... 59 PROGNOSTISCHE FACTOREN .............................................................................................................. 61 BESLUIT ............................................................................................................................................. 69 DIAGNOSE EN BEHANDELING........................................................................................................ 71 5.1. DIAGNOSE ......................................................................................................................................... 72 5.2. BEHANDELING ................................................................................................................................... 76 5.2.1. Chirurgie................................................................................................................................... 78 5.2.2. Radiotherapie............................................................................................................................ 80 5.2.3. Systemische behandelingen....................................................................................................... 82 6. EPIDEMIOLOGISCHE GEGEVENS ................................................................................................. 99 6.1. BORSTKANKER IN BELGIË................................................................................................................ 100 6.1.1. Sterftecijfer............................................................................................................................. 101 6.1.2. Incidentie ............................................................................................................................... 107 6.2. INTERNATIONALE VERGELIJKINGEN (JAAR 2000) ............................................................................ 115 6.3. GEBRUIK VAN DE SCREENINGSMAMMOGRAFIE IN BELGIË ............................................................... 118 6.3.1. Gezondheidsenquête door middel van Interview (HIS).......................................................... 119 6.3.2. Gegevens van het Intermutualistisch Agentschap .................................................................. 120 6.3.3. Het netwerk van Huisartsenpeilpraktijken (HP) .................................................................... 121 6.4. SAMENVATTING VAN BORSTKANKERGEGEVENS IN BELGIË ............................................................. 123 7. PREVENTIE ......................................................................................................................................... 127 7.1. PRIMAIRE PREVENTIE....................................................................................................................... 128 7.1.1. Epidemiologische studies betreffende borstkankerpreventie .................................................. 128 7.2. SECUNDAIRE PREVENTIE: OPSPORING .............................................................................................. 131 7.2.1 Voordelen van opsporing ........................................................................................................ 133 7.2.2. Nadelen van opsporing ........................................................................................................... 134 7.2.3. Opvolging (follow-up)............................................................................................................. 134 7.3. VROUWEN MET «VERHOOGD RISICO» .............................................................................................. 135 7.3.1. Specifieke maatregelen bij vrouwen met hoog risico............................................................. 137 8. PERFORMANCE VAN SCREENINGSTECHNIEKEN BIJ 40-49 JAAR.................................... 149 8.1. DE SCREENINGSMAMMOGRAFIE....................................................................................................... 152 8.1.1 Principe................................................................................................................................... 152 8.1.2. Kwaliteitscontrole ................................................................................................................... 153 8.1.3 De mammografische densiteit ................................................................................................. 155 8.1.4 Performance van de screeningsmammografie bij de 40-49 jarigen........................................ 157 8.1.5. Interval tussen twee screeningsmammografieën voor de 40-49 jarigen. ................................ 159 8.1.6 Besluiten.................................................................................................................................. 160 8.2 ANDERE BEELDVORMINGTECHNIEKEN EN NIEUWE TECHNIEKEN: DIGITALE MAMMOGRAFIE, MAGNETISCHE RESONANTIE EN ECHOGRAFIE ............................................................................................... 161 8.2.1. Digitale mammografie ............................................................................................................ 161 8.2.2. Magnetische resonantie (MRI)................................................................................................ 162 8.2.3. Echografie............................................................................................................................... 163 8.2.4. Besluiten.................................................................................................................................. 165 8.3 KLINISCH ONDERZOEK ..................................................................................................................... 166 8.4 ZELFONDERZOEK ............................................................................................................................. 166 9. DOELTREFFENDHEID VAN SCREENINGSPROGRAMMA BIJ 40-49 JARIGEN ................. 169 9.1 METHODOLOGISCHE EN ANALYTISCHE VRAGEN BIJ DE BEOORDELING VAN DE DOELTREFFENDHEID VAN SCREENING ........................................................................................................................................... 170 9.1.1 Beschikbare studies................................................................................................................. 171 9.1.2 Evaluatie van een opsporingsprogramma............................................................................... 176 9.2 DOELTREFFENDHEID VAN SCREENINGSMAMMOGRAFIE ................................................................... 177 9.2.1. Gerandomiseerde en gecontroleerde studies ......................................................................... 178 9.2.2. Therapeutische studies ”niet gerandomiseerde” ................................................................... 187 9.2.3 Studies in uitvoering .............................................................................................................. 189 IV 9.2.4. 9.2.5. Meta-analyses ........................................................................................................................ 190 Vertraagd optreden van het effect van screeningsmammografie bij vrouwen tussen 40-49 jaar 196 9.2.6. Voordelen en nadelen van screeningsmammografie.............................................................. 197 9.2.7. Bespreking en besluiten ......................................................................................................... 202 9.3 DOELTREFFENDHEID VAN OPSPORING DOOR ZELFONDERZOEK ........................................................ 207 9.3.1 Overlevingsstudies ................................................................................................................. 207 9.3.2 Gerandomiseerde en gecontroleerde studies – cohort studies............................................... 208 9.3.3 Besluiten................................................................................................................................. 210 9.4. DOELTREFFENDHEID VAN OPSPORING DOOR KLINISCH ONDERZOEK ................................................ 210 10. HUIDIGE AANBEVELINGEN....................................................................................................... 211 10.1. CONSENSUS VAN BETHESDA ........................................................................................................ 213 10.2. AANBEVELINGEN VAN DE EUROPESE COMMISSIE, WENEN, 18-19 NOVEMBER 1999................... 215 10.3. AANBEVELINGEN VAN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE, 2 DECEMBER 2003............................ 215 10.4. U.S. PREVENTIVE SERVICES TASK FORCE 2002 (USPSTF)......................................................... 216 10.5. AMERICAN CANCER SOCIETY, 2003 ............................................................................................ 216 10.6. CANADESE STUDIEGROEP OVER DE PREVENTIEVE GEZONDHEIDSZORGEN (GECSSP), 2001........ 217 10.7. AANBEVELINGEN VAN «AGENCE NATIONALE D’ACCRÉDITATION ET D’EVALUATION EN SANTÉ (ANAES) », FRANKRIJK, 2004 ................................................................................................................... 218 11. SOCIO-ECONOMISCHE ASPECTEN VAN BORSTKANKERSCREENING ........................ 219 11.1. KOSTEN-BATEN VAN BORSTKANKERSCREENING.......................................................................... 220 11.1.1. Economische evaluatiemethode ............................................................................................. 220 11.1.2. Elementen van de kosten-baten in het kader van borstkankerscreening................................ 221 11.1.3. Gepubliceerde studies ............................................................................................................ 222 11.2. KOSTEN-BATEN VAN BORSTENKANKERSCREENING BIJ VROUWEN VAN 40-49 JAAR .................... 223 11.2.1. Besluit ..................................................................................................................................... 225 12. BORSTKANKERSCREENINGSPROGRAMMA’S .................................................................... 227 12.1. BORSTKANKERSCREENINGSPROGRAMMA’S IN BELGIË ................................................................ 228 12.1.1. Franse Gemeenschap............................................................................................................. 229 12.1.2. Vlaamse Gemeenschap .......................................................................................................... 231 12.2. BORSTKANKERSCREENINGSPROGRAMMA IN EUROPA .................................................................. 232 13. BESLUITEN EN AANBEVELINGEN ........................................................................................... 235 BIJLAGEN.................................................................................................................................................... 239 AANBEVELINGEN GEKLASSEERD VOLGENS DE BEWIJSKRACHT .................................................................... 245 BIBLIOGRAFIE........................................................................................................................................... 247 V Tabellen Tabel 2-1: TNM-classificatie volgens UICC, 2002 (15) ...................................................................... 19 Tabel 2-2: Indeling van borstkanker in een bepaald stadium (13) ................................................... 20 Tabel 2-3: Structuur van de lokalisatie code......................................................................................... 21 Tabel 2-4: Structuur van de morfologische code ................................................................................ 24 Tabel 2-5: Volledige structuur van de ICD-O code ............................................................................. 24 Tabel 3-1: Risicofactoren bij mutaties in BRCA bij vrouwen met een familiale voorgeschiedenis (57) .................................................................................................................................................................. 39 Tabel 3-2: Kenmerken van de risicomodellen van de Gail et Claus* ................................................ 53 Tabel 3-3 Relatief Risico van borstkanker volgens het model van Gail *(57)................................. 56 Tabel 5-1: Classificatie van de aromatase inhibitors (170).................................................................. 89 Tabel 5-2: Risicocategorieën voor patiënten met negatieve sentinelknop (177) ............................. 96 Tabel 5-3 Adjuvante behandeling voor patiënten met een operabele borstkanker (177).............. 97 Tabel 6-1 : Proportioneel sterftecijfer (PMR) (%) door borstkanker, vrouwen, per leeftijdsgroep, België, 1997............................................................................................................................................ 104 Tabel 6-2 : Naar leeftijd gestandaardiseerde incidentie (Europese referentiepopulatie), borstkanker, volgens Gewesten, België, 1998.......................................................................................................... 112 Tabel 6-3: Proportie van de vrouwen met een mammografisch onderzoek de loop van de twee laatste jaren, die tot de doelgroep 50-69 jaar behoorden, volgens Gewest (190)......................... 119 Tabel 6-4: Totale screeningsgraad per periode van 2 jaar per Gewest, vrouwen 50-59 jaar (191) .... 120 Tabel 6-5: Omstandigheden van de borstkankerdiagnose in het Waalse en Vlaamse Gewest bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar in %, 1998-2000 in vergelijking met 2001-2002 (185)................... 122 Tabel 7-1: Performance van de mammografie bij vrouwen met of zonder familiale antecedenten (205) 136 Tabel 7-2: Bijkomend aantal gedetecteerde kankers via echografie bij vrouwen met verhoogd genetisch risico ..................................................................................................................................... 137 Tabel 7-3: Aanbevelingstrategie bij vrouwen met verhoogd risico, met familiale antecedenten (215) ................................................................................................................................................................ 138 Tabel 7-4: Studieresultaten omtrent de doeltreffendheid van Tamoxifen in de preventie van borstkanker (221).................................................................................................................................. 142 Tabel 7-5: Bewerkingen geregistreerd in de NSABP P-1 studie NSABP P-1 (221)........................ 143 Tabel 8-1: Interpretatie van de testresultaten........................................................................................... 151 Tabel 8-2: Voornaamste factoren met invloed op de borstdensiteit...................................................... 155 Tabel 9-1: Relatief risico van het borstkanker sterftecijfer, gerandomiseerde en gecontroleerde studies betreffende screeningsmammografie bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar bij opname in de studie, meta-analyse van Hendrick (259). ........................................................................................ 179 Tabel 9-2: Relatief Risico van het borstkanker sterftecijfer, meta-analyses van studies betreffende screeningsmammografie bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar op het ogenblik van studieopname. ................................................................................................................................................................ 191 Tabel 9-3: Potentiële effecten van screeningsmammografie niet met sterfte verbonden (291) ......... 198 Tabel 9-4: Percentage vals positieven bij screeningsmammografie naar leeftijd (336)....................... 199 Tabel 9-5: Resultaten van de gerandomiseerde studie omtrent het zelfonderzoek van borsten in St. Petersburg (Rusland) (357)............................................................................................................ 209 Tabel 12-1: Algemene kenmerken van borstkankerscreeningsprogramma’s georganiseerd in Europa. Aangepaste versie (96).......................................................................................................... 233 VI Figuren Figuur 2-1: Anatomisch tekening van de borst ................................................................................. 11 Figuur 3-1: Cumulatief borstkankerrisico bij draagsters van mutaties in BRCA (52).................. 38 Figuur 4-1: Relatief risico van sterfte volgens leeftijd bij diagnose en al (boven) dan niet (onder) systemisch behandeld (130).................................................................................................................. 65 Figuur 4-2: Overleving volgens de tumorgrootte (133)..................................................................... 66 Figuur 5-1: Actiemechanisme van aromatase inhibitors en van Tamoxifen (170) ........................ 90 Figuur 6-1: Borstkanker bruto sterftecijfer (/100.000), per leeftijdsgroep, vrouwen, België, 1997. .. 102 Figuur 6-2: Evolutie van het borstkanker bruto sterftecijfer per leeftijd, vrouwen, België, 1987-1997 ................................................................................................................................................................ 103 Figuur 6-3: Evolutie van bruto en naar leeftijd gestandaardiseerd(*) sterftecijfer (/100.000) sterftecijfer (ASMR) voor borstkanker, België, 1954-1996 (178)..................................................... 105 Figuur 6-4: Evolutie van specifieke naar leeftijd gestandaardiseerde* sterftecijfers, borstkanker, vrouwen, volgens Gewest, België, 1987-2001................................................................................... 107 Figuur 6-5: Absolute aantallen en leeftijdspecifieke incidentie van borstkanker, vrouwen, België, 1998............................................................................................................................................ 111 Figuur 6-6: Leeftijdspecifieke incidentiecijfer, borstkanker, vrouwen, Vlaanderen, 1997-2000........ 113 Figuur 6-7: Leeftijdspecifieke incidentie, borstkanker, vrouwen, Antwerpen, 2000 .......................... 114 Figuur 6-8: Naar leeftijd gestandaardiseerde incidentie (Wereld referentiepopulatie), geschat in alle landen van de wereld, borstkanker, 2000 (187). .............................................................................. 116 Figuur 6-9: Naar leeftijd gestandaardiseerde incidentie (Wereld referentiepopulatie), borstkanker, Europa, 2000. ................................................................................................................. 117 Figuur 6-10: Naar leeftijd gestandaardiseerd sterftecijfer (wereld referentiepopulatie), geschat in alle landen van de wereld, borstkanker, 2000 (187). ....................................................................... 118 Figuur 7-1: Natuurlijk verloop van de aandoening met opsporingsinterventie (96).................. 131 Figuur 9-1: Resultaten van de meta-analyses naar de opvolgingsduur (RR en B.I. bij 95%)............. 192 VII Bijlagen Bijlage 1: De bronnen van de beschikbare gegevens betreffende borstkanker in België ............ 241 Bijlage 2: ACR Classificatie (American College of Radiology) (2;3) ............................................. 243 Bijlage 3: USPSTF: classificatie van de aanbevelingen en Kwaliteit van de bewijzen................. 244 Bijlage 4: Canadese studiegroep over preventieve gezondheidszorg: kwaliteit van de bewijzen en classificatie van de aanbevelingen................................................................................................ 245 VIII Samenvatting Samenvatting Met ongeveer 6.000 nieuwe gevallen en 2.500 sterfgevallen per jaar in België, is borstkanker de eerste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit door kanker bij de vrouw. De borstkanker incidentie neemt toe met de leeftijd, in het bijzonder tussen 35 en 55 jaar. Tot de leeftijd van 35 jaar neemt zij licht toe, en daarna stijgt ze tot de leeftijd van 80 jaar. Deze stijging is het meest uitgesproken in de leeftijdsgroep 35-55 jaar. Drie op vier borstkankers treden op bij vrouwen van 50 jaar of meer. In 1998, worden 1.154 nieuwe gevallen van borstkanker gerapporteerd bij vrouwen in België tussen 40 en 49 jaar, op een totaal van 6.628 gevallen. Vrouwen tussen 40 en 49 jaar stellen geen homogene groep voor: het incidentie percentage bij vrouwen tussen 45 en 49 jaar is het dubbel van het incidentiepercentage bij vrouwen tussen 40 en 44 jaar. Dit verschil doet vermoeden dat er twee subpopulaties in de groep 4049 jaar bestaan. Met deze observatie dient rekening gehouden te worden bij de reflecties betreffende de leeftijd waarop het wenselijk is met systematische borstkankeropsporing aan te vangen. Meerdere risicofactoren zijn bekend voor wat borstkanker betreft maar de leeftijd blijft het meest determinerende element. In ongeveer 5-10% van de gevallen betreft het een erfelijke vorm van borstkanker met aanwezigheid van genetische mutaties. Het risico op borstkanker is verhoogd: • • • • in het geval van familiale antecedenten in het geval van vroegtijdige eerste maandstonden of laattijdige menopauze in afwezigheid van zwangerschap of als het eerste kind op gevorderde leeftijd wordt geboren in aanwezigheid van bepaalde goedaardige aandoeningen zoals lobulaire neoplasie in situ, atypische hyperplasie Bepaalde risicofactoren zijn minder goed omlijnd: namelijk voedingswijze, obesitas, alcoholgebruik, tabaksgebruik, pesticiden, de contraceptieve pil of de HST. Borstvoeding evenals lichaamsbeweging zou een beschermend effect hebben. In de meerderheid van de gevallen bestaat er geen bijzondere risicofactor. Nochtans hebben bepaalde vrouwen een hoger risico omwille van familiale antecedenten, of omdat zij draagsters zijn van een genetische mutatie of omdat zij antecedenten hebben, zoals een atypische hyperplasie ontdekt naar aanleiding van een borstbiopsie. De meest frequente vorm van borstkanker (invasief ductaal adenocarcinoom) volgt uit een woekering van cellen die lijken op diegenen die de melkgangen of de melkklieren vormen (ductaal epitheel) en die het fibreuse of adipeuse deel van de borst (bindweefsel) overwoekeren. In het begin ontwikkelen de tumorcellen zich in de melkkanalen zonder het bindweefsel te overwoekeren. Dit stadium wordt aangeduid met in situ. Deze “carinoma in situ” kunnen gedurende een langere periode bestaan alvorens te evolueren naar invasieve kankers die potentieel metastatisch worden, d.w.z. in staat zijn kankercellen ter hoogte van de borst vrij te maken en andere organen aan te tasten. Eens 1 Samenvatting zich aan het verplaatsen, gaan deze laatsten zich uitzaaien, hetzij via de lymfevaten om de nabije lymfeknopen te bereiken, in het bijzonder in de oksel, hetzij via de bloedvaten om metastases op afstand te geven, hoofdzakelijk ter hoogte van de lever, de longen en de botten. Borstkanker is een heterogene aandoening met variaties van de ene vrouw tot de andere in termen van groeitijd en metastase potentieel. Borstkankersterfte wordt het meest veroorzaakt door metastase verspreiding, zelden door lokale of regionale evolutie. Meerdere studies suggereren dat borstkanker agressiever is bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar. Het percentage van kankers met ongunstige prognose (hoge histologische graad, afmeting >2 cm, lymfeknoop aantasting) zou hoger zijn bij vrouwen tussen 40-49 jaar dan bij vrouwen van 50 jaar of meer. De tumorale progressie zou ook sneller zijn bij een verkorte preklinische fase. Deze karakteristieken kunnen gevolgen hebben voor wat betreft het interval tussen twee opsporingsmammografieën bij deze vrouwen: logischerwijze zou de tussentijd korter zijn dan dit voorzien voor vrouwen boven 50 jaar. Evenwel is de methodologische kwaliteit van de beschikbare wetenschappelijke gegevens betreffende het natuurlijk verloop van de aandoening te zwak om besluiten te kunnen trekken over de mogelijke verschillen tussen borstkanker bij vrouwen van 40-49 jaar en deze van 50 jaar of meer. Bijkomende onderzoeken zijn vereist in dit domein. Meerdere omstandigheden nopen de vrouw te consulteren, het frequentst is de palpatie van een tumor, een « knobbel » in de borst. De diagnose berust op de resultaten van volgende technieken: klinisch onderzoek (anamnese, inspectie en palpatie), diagnostische mammografie, echografie, dunne naaldbiopsie of biopsie (microbiopsie en/of chirurgische biopsie). Vandaag is de behandeling vaak het resultaat van de associatie van verschillende beschikbare behandelingen waarvan de voornaamste chirurgie, radiotherapie, chemotherapie en hormoontherapie zijn. De keuze tussen de verschillende behandelingscombinaties is gebaseerd enerzijds op de leeftijd van de vrouw, en anderzijds op de karakteristieken van de tumor: afmeting, type en histologische graad, stadium en aanwezigheid van hormoonreceptoren. In afwezigheid van doeltreffende primaire preventiemethoden, is de enige beschikbare preventiemaatregel op het ogenblik de opsporing. Meerdere technieken worden voorgesteld: zelfonderzoek, klinisch onderzoek en mammografie. De conventionele mammografie is de enige methode waarvan het bewijs geleverd is betreffende de doeltreffendheid in reductie van het specifiek borstkanker sterftecijfer bij vrouwen boven 50 jaar. Het klinisch onderzoek en het zelfonderzoek van de borsten daarentegen zijn niet aan te bevelen als opsporingstesten. De opsporingsmammografie laat tumordetectie toe in een vroegtijdig stadium, waarbij de tumoren nog klein zijn en een goede prognose hebben. Dankzij opsporing is de behandeling vaker borstsparend (zonder mastectomie) en zijn de kansen op genezing verhoogd. Baserend op resultaten van uitgevoerde studies, kan men dus stellen dat 2 Samenvatting borstkankerscreening verantwoord is bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar. Er wordt aanbevolen om een mammografie te laten uitvoeren om de twee jaar. Meerdere factoren kunnen de performance van de mammografie beïnvloeden, namelijk factoren verband houdend met de gebruikte apparatuur, met de technische activiteit (positionering en compressie) en met de lezing van de clichés. De borstdensiteit vermindert eveneens de sensitiviteit van de mammografie; zij is bijna 100% in borstweefsel met hoog vetgehalte, en maar 48% in borstweefsel met de hoogste densiteit. Borstweefseldensiteit op haar beurt wordt beïnvloed door de leeftijd, bepaalde factoren verband houdend met het voortplantingsleven zoals de menstruele cyclus, het gebruik van hormonale substitutie therapie of van Tamoxifen. De literatuurgegevens suggereren dat de performances van de opsporingsmammografie minder goed zijn bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar vergeleken met die van 50 jaar en ouder wegens een hogere densiteit van de borsten. De actuele gegevens laten niet toe om een andere opsporingstest aan te bevelen (magnetische resonantie, echografie) ter vervanging van de klassieke mammografie. De rol van echografie is beperkt tot bijkomend onderzoek na de mammografie om verdachte letsels te karakteriseren en ter begeleiding van de naald bij het uitvoeren van een biopsie. Zij is eveneens aangewezen bij vrouwen onder 50 jaar en bij vrouwen met dens borstweefsel, als aanvulling bij de mammografie om de sensitiviteit van de opsporing te verhogen. Het lijkt dat de magnetische resonantie (MRI), om reden van de hogere sensitiviteit, een goed alternatief is voor de conventionele mammografie ter opsporing van borstkanker en de bewaking van vrouwen met hoog risico van het erfelijke type. In het kader van massascreening heeft een aantal studies de gelijkwaardigheid tussen de klassieke en de digitale mammografie aangetoond. Steeds meer beeldvormingsdiensten gebruiken enkel nog de digitale technieken. In 2003 bijvoorbeeld, werd in Brussel in het kader van het nationaal borstkankerscreeningsprogramma een telemammografie project gelanceerd. De Vlaamse Gemeenschap van haar kant wenst zo snel mogelijk de conventionele mammografie te vervangen door de digitale. Niettemin blijven de technische obstakels en kost van de digitale mammografie een rem op de algemene verspreiding van de techniek. De afname van het borstkanker sterftecijfer bij vrouwen tussen 50-69 jaar die hebben deelgenomen aan gerandomiseerde studies over de doeltreffendheid van borstkankerscreening, wordt geschat op ongeveer 30%. Voor wat vrouwen tussen 40 en 49 jaar betreft, beschikt men momenteel slechts over beperkte aanwijzingen wat betreft de afname van het sterftecijfer. De resultaten afkomstig van 8 gerandomiseerde en gecontroleerde studies en van de metaanalyses die alle gegevens van deze studies samenvoegen, geven een reductie van 20% van het sterftecijfer aan voor vrouwen in de leeftijdsgroep 40-49 jaar. Het uitgangspunt van de meeste van deze studies was echter niet om de doeltreffendheid van screening bij vrouwen in de leeftijdsgroep 40 tot 49 jaar te bestuderen. De vastgestelde 3 Samenvatting afname van de sterfte wordt dus in vraag gesteld. Ze zou deels te wijten kunnen zijn aan het feit dat er vrouwen jonger dan 50 jaar deelnamen aan de studie. In Groot-Brittannië werd een studie opgezet die vrouwen van 40 of 41 jaar insluit, om deze vraag te kunnen oplossen; alvorens deze vrouwen de leeftijd van 50 jaar bereiken is een regelmatige opvolging verspreid over 10 jaar verzekerd. Het staat in elk geval vast dat borstkankeropsporing bij vrouwen van 40-49 jaar minder doeltreffend is dan bij vrouwen van 50 jaar en ouder. Dit fenomeen wordt toegeschreven aan de lage kanker incidentie in deze leeftijdsgroep, aan de tumorkarakteristieken die agressiever zijn en aan de minder goede sensitiviteit van de mammografie. Naast de onduidelijke voordelen, die later optreden bij de jongere vrouwen in vergelijking met de oudere, heeft de opsporing door mammografie ook meer nadelen bij vrouwen van 40-49 jaar dan bij de oudere vrouwen: meer vals positieven en vals negatieven, meer overdiagnose, meer overbehandeling en een hoger stralingsrisico. Een conferentie van deskundigen werd georganiseerd in Bethesda in 1997. De aanbeveling van een meerderheid van de deskundigen was om de systematische borstkankerscreening te beperken tot de leeftijdsgroep 50-69 jaar. Desondanks beginnen in de Verenigde Staten de meeste systematische borstkankerscreeningsprogramma’s vanaf de leeftijd van 40 jaar. Op basis de consensus van deskundigen van de Europese Commissie, wordt de opsporingsmammografie voor vrouwen tussen 40 en 49 jaar niet aanbevolen. Er wordt geoordeeld dat er onvoldoende bewijzen zijn omtrent de voordelige effecten in termen van overleving. Deze stelling wordt eveneens in Canada verdedigd. Het is nog niet mogelijk geweest om te verifiëren of borstkanker bij vrouwen met hoog risico een ongunstiger prognose heeft dan bij de andere vrouwen. Talrijke debatten worden gevoerd omtrent de noodzaak van het al dan niet aanpassen van de preventieve maatregelen bij vrouwen met hoog risico. De discussie wordt ingewikkelder door het feit dat bij deze vrouwen het merendeel der kankers optreden voor de leeftijd van 50 jaar. Daarbij is het aangetoond dat de performance van de screeningsmammografie bij de minder dan 50 jarigen minder goed is door de hogere borstweefseldensiteit. Een surveillanceprotocol voor vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker omvat een klinische opvolging, een intensere mammografische bewaking, met indien nodig een echografie en een MRI, primaire preventiemaatregelen voor wat voedingsgewoonten en leefstijl betreft, en eventueel profylactische wegname van beide borsten (in aanwezhigheid van BRCA-genen). Een aantal internationale studies bestudeerden het kosten-bateneffect van opsporing in de verschillende leeftijdsgroepen. Vergelijking van deze studieresultaten is niet gemakkelijk door de grote verschillen tussen de bestudeerde opsporingsprogramma’s in zowel de frequentie van de opsporingsonderzoeken als de leeftijdsgroepen die deelnamen aan de opsporing. Niettemin toonden alle studies aan dat systematische borstkankeropsporing bij 4 Samenvatting vrouwen tussen 40 en 49 jaar een minder gunstig kosten-bateneffect heeft dan opsporing bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar. Deze verschillen zouden verband houden met de lagere borstkanker incidentie bij jonge vrouwen, maar ook met de hogere frequentie van vals positieve onderzoeken. In België is een veralgemeend borstkankeropsporingsprogramma van start gegaan in 2001 voor vrouwen tussen 50 en 59 jaar. Zij kunnen om de twee jaar genieten van een gratis screeningsmammografie op basis van een uitnodigingsbrief of van een voorschrift door de huisarts of gynaecoloog. De mammografie wordt uitgevoerd in door de Gemeenschappen erkende mammografische eenheden. Het programma voorziet in een dubbele lezing om de sensitiviteit van de opsporing te verhogen. Vrouwen tussen 40 en 49 jaar worden niet opgenomen in het programma. Voor het ogenblik kent dit programma een matig succes. Vrouwen nemen nog onvoldoende deel en een deel van het medisch korps geeft nog steeds de voorkeur aan een volledig senologisch onderzoek. Dit laatste omvat een klinisch onderzoek, een mammografie en een echografie, maar zonder voldoende kwaliteitsgaranties die nodig zijn voor een screeningsprogramma. De mammografie wordt uitgevoerd in radiologische eenheden die niet noodzakelijk erkend zijn voor screeningsmammografie en bijgevolg de kwaliteitscriteria, gedefinieerd in het kader van het programma, niet respecteren. Voor het echografisch onderzoek liggen geen kwaliteitscriteria vast, laat staan voor het klinisch onderzoek. Voor de jaren 2001 en 2002 wordt in België de totale participatiegraad aan de mammografie (opsporing - en diagnostische mammografie) geëvalueerd op ongeveer 50%. Indien alleen rekening gehouden wordt met de screeningsmammografie daalt dit percentage tot 14%. Maar een dergelijk programma dient, om doeltreffend te zijn, een participatiegraad van tenminste 70% van de vrouwen te bereiken. Het is dus noodzakelijk om de vrouwen te blijven informeren over de mogelijkheid die hen geboden wordt om gratis deel te nemen aan een opsporingsprogramma en om hen tot deelname te motiveren. Tegelijkertijd dient men de voordelen van het programma bij het medisch korps te onderstrepen en hen te overtuigen om bij vrouwen uit de doelgroep een screeningsmammografie (Mammotest genaamd in de Franse Gemeenschap) voor te schrijven in plaats van het klassiek senologisch onderzoek. Vooraleer het nationaal programma van start ging, waren er pilootprojecten op initiatief van universiteiten, de provincies, de gemeenten of huisartsenassociaties. De leeftijdsgroep van vrouwen met deelname aan deze programma’s was 50-69 jaar, met uitzondering van de programma’s in Gent en Luik waar opsporing voorgesteld werd vanaf 40 jaar. Al deze pilootprojecten zijn sindsdien stilgelegd, met uitzondering van de provincie Luik, waar men verder een gratis opsporing aanbiedt aan vrouwen tussen 40 en 49 jaar. Het overgrote deel van de Europese landen heeft georganiseerde borstkankeropsporingsprogramma’s ingevoerd, zij het op nationaal of op regionaal vlak. Bijna allen zijn gebaseerd op een systeem van uitnodiging gericht aan vrouwen om zich 5 Samenvatting om de twee jaar voor een mammografie aan te bieden. Bepaalde programma’s voorzien eveneens in een klinisch onderzoek. Van de momenteel 19 programma’s in uitvoering, zijn er vier die opsporing vanaf de leeftijd van 40 jaar aanbevelen en één vanaf de leeftijd van 45 jaar. Tot slot kan gesteld worden dat de actuele wetenschappelijke gegevens niet van die aard zijn om aan te bevelen het nationaal borstkankeropsporingsprogramma in België uit te breiden tot vrouwen tussen 40 en 49 jaar. Het opsporingsvoordeel is voor deze vrouwen onzeker en controversieel. De voorrang dient verder uit te gaan naar de doelgroep van vrouwen tussen 50 en 69 jaar. Het is noodzakelijk om het programma voor deze leeftijdsgroep te optimaliseren in overeenstemming met de kwaliteitscriteria gedefinieerd op het Europese niveau. In afwachting van de resultaten van nieuwe studies, dient de arts tijdens de individuele arts-patiëntcontacten, een dialoog aan te gaan met de vrouwen van 40 tot en met 49 jaar. De voor - en nadelen van opsporing dienen dan besproken te worden, zodat de vrouw met kennis van zaken een beslissing kan nemen. 6 Inleiding 1. Inleiding Bij vrouwen is borstkanker de frequentst voorkomende kanker en voornaamste oorzaak van kankersterfte. De incidentie is laag vóór 35 jaar, om daarna op regelmatige wijze te stijgen tot aan 80 jaar. Deze toename is meer uitgesproken in de leeftijdsgroep 35-55 jaar. Hierdoor is het belangrijk doeltreffende preventiemaatregelen te zoeken voor het verminderen van de borstkankersterfte. Het enige preventieinstrument dat tot op vandaag het bewijs leverde doeltreffend te zijn bij het verminderen van de borstkanker sterfte is het mammongrafisch onderzoek. Een opsporing bestaat uit het identificeren van de aandoening in een vroegtijdig stadium of van een detecteerbare risicofactor voor de aanzet van de aandoening, bij een populatie die verondersteld wordt gezond te zijn. Als gevolg van opsporing door mammografie in het kader van georganiseerde screeningsprogrammas, is duidelijk een reductie met ongeveer 30% aangetoond in de reductie van het sterftecijfer door borstkanker. Dit is zonder controverse aanvaard voor vrouwen tussen 50 en 69 jaar. In deze leeftijdsgroep is de systematische opsporing dus aanbevolen. Sinds de eerste significante resultaten in de gerandomiseerde en gecontroleerde studies hebben de meeste westerse landen aanbevelingen opgesteld voor opsporing van borstkanker door mammografie bij vrouwen boven de 50 jaar. De correctheid van deze aanbevelingen wordt ondersteund door de resultaten van meta-analyses. Ook al is het nut van screening in deze leeftijdsgroep thans een vaststaand feit, ondanks de talrijke kritieken van de Deense auteurs Gøtzsche et Olsen (1), gaat dit niet op voor de screening van vrouwen in de leeftijdsgroep 40 tot 49 jaar: de vraag omtrent de uitbreiding van de screening naar deze jongere vrouwen blijft een controversieel onderwerp. Onder de 19 landen in Europa die een opsporingsprogramma ingevoerd hebben, zijn er slechts vier landen die de beginleeftijd van opsporing op 40 jaar vastgelegd hebben (IJsland Zweden,Portugal en Griekenland). Eén land legt de limiet vast op 45 jaar (Spanje). In België is een georganiseerd borstkanker opsporingsprogramma bij de algemene bevolking van start gegaan in 2001 volgens de aanbevolen modaliteiten van het Europees « Europa tegen Kanker » programma. De opsporingsmodaliteiten voorzien in de uitvoering van een mammografie om de twee jaar bij alle vrouwen tussen 50 en 69 jaar, die niet reeds behandeld worden voor borstkanker en die geen regelmatig controleonderzoek ondergaan wegens een verhoogde kans op borstkanker.1. Beleidsmakers stellen de vraag en willen weten of het momenteel gepast is om dit programma uit te breiden tot vrouwen met een leeftijd van 40 tot 49 jaar. 1 Belgisch Staatsblad Protocolakkoord tot samenwerking tussen de Federale Overheid en de Gemeenschappen inzake mammografische borstkankerscreening 7 Definities, histopathologie, classificaties 8 Definities, histopathologie, classificaties 2. Definities, histopathologie, classificaties Samenvatting ________________________________________________________________________________________ De term «borstkanker of kwaadaardige tumoren van de borst» vertegenwoordigt een zeer heterogene groep van celwoekeringen, neoplasma van het borstklierweefsel genaamd, die zowel op histologisch vlak (morfologie en microscopische weefselstructuur) als op vlak van hun potentiële ontwikkeling verschillen. Alle cellulaire woekeringen zijn echter niet kwaadaardig (potentieel agressief) en bepaalde massa’s of “knobbeltjes” in de borst kunnen zeer goed overeenkomen met die van goedaardige tumoren (term afgeleid van zwelling) zoals de veelvoorkomende fibroadenomen en cysten. Het vroegste stadium van borstkanker, zogenaamd in situ, is een zeer specifieke vorm van kwaadaardige cellulaire woekering die beperkt blijft tot de melkgangen en neemt dus niet het voorkomen aan van een massa of een knobbeltje, maar eerder van een microscopisch capillair draadvormig netwerk. Deze groep van in situ kanker vormt de voorloper van de invasieve kankers die dus in staat zijn uit te zaaien via de lymfevaten of het bloed. De in situ vorm evolueert echter niet altijd onverbiddelijk naar een infiltrante vorm en kan soms stagneren, misschien zelfs afnemen. Deze carcinoma in situ zijn meestal onvoelbaar, maar zijn opspoorbaar door de mammografie dankzij microcalcificaties waarmee ze gepaard gaan. Meerdere classificaties van carcinoma in situ bestaan; ze zijn gebaseerd op het histologisch type en de graad en de aanwezigheid van necrose. Het “canalaire” carcinoom in situ komt meer voor; het maakt ongeveer 17% van de borstkankers uit. Het “lobulaire” carcinoom in situ, sinds 2004 lobulaire neoplasma in situ benoemd door de WGO, komt veel minder voor; het maakt slechts 1% van de kwaadaardige aandoeningen uit en wordt eerder beschouwd als een risicofactor dan als een echte kanker. De invasieve capaciteit van de klassieke vorm van borstkanker is het belangrijkste teken van kwaadaardigheid, van agressiviteit van de tumor: deze trekt los van de plaats van oorsprong (d.w.z. de melkgangen van de in situ vorm) om zich te verspreiden in de nabije weefsels (vet- of bindweefsel van de borst), om vervolgens via de lymfen- en bloedvaten verder te gaan (metastase).Het histologische type van de invasieve kanker heeft een gekende prognostische waarde. De histologische graad (van I tot III) van de tumoren is op morfologische parameters gebaseerd: zij geven het niveau van differentiatie van de kanker aan. De kankers van graad I zijn beter gedifferentieerd terwijl de kankers van graad III dit het minst zijn. Ongedifferentieerde kankers hebben gewoonlijk een ernstiger en snellere evolutie dan gedifferentieerde, maar zijn in het algemeen ook gevoeliger aan behandelingen. De TNM classificatie is gebaseerd op het principe van de anatomische uitbreiding vastgesteld door de kliniek en de histopathologie. Aan de basis van het systeem T (tumor), N (lymfeknoop), M (metastase) ligt het idee van lokale, regionale of veralgemeende uitbreiding. De Internationale Classificatie van Ziekten (ICD) wordt gebruikt om de doodsoorzaken te coderen. Sinds 1998 is de 10de versie van deze classificatie in gebruik. De ICD-9 wordt in België nog gebruikt voor de codering van gehospitaliseerde patiëntengegevens in het kader van het Minimaal Klinische Gegevens dossier. De ICD-O is een dubbele classificatie die tegelijk in coderingssystemen voorziet voor de lokalisatie (topografie) en de histologie (morfologie). Zij is momenteel aan haar derde versie toe. ________________________________________________________________________________________ 9 Definities, histopathologie, classificaties 2.1 Definities 2.2 De tumoren van de borst 2.3 De TNM classificatie van kwaadaardige tumoren 2.4 Borstkanker volgens de Internationale Classificatie van Ziekten 2.5 Borstkanker volgens de Internationale Classificatie van Ziekten voor Oncologie 2.1. Definities Het begrip « borstkanker » valt onder een generieke nomenclatuur die verwijst naar een geheel van neoplastische woekeringen van de borstklier die zowel histologisch gezien als wat hun ontwikkelingsgedrag betreft verschillen. De term ”borstkanker” wijst uitsluitend kwaadaardige borstgezwellen aan, potentieel agressieven, terwijl de term “borstgezwellen” zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren omvat. De term “carcinoom” wordt soms gebruikt als synoniem van “kanker”. In werkelijkheid is carcinoom een specifieke term van microscopische morfologie (histologisch) dat verwijst naar de meest frequente borstkankers van epitheliale oorsprong, d.w.z. afgeleid van de melkklieren (lobuli) of -gangen (2). Borstkanker bestaat uit een kwaadaardige woekering van epitheelcellen ter hoogte van de melkgangen of melkklieren (Figuur 2-1). Borstkanker bij de mens is een clonale aandoening: één enkele getransformeerde cel - eindresultaat van een reeks somatische mutaties, verworven of in aanleg aanwezig (erfelijk) – kan het volledige vermogen tot kwaadaardigheid uitdrukken, en de reeks van voorvallen die elkaar kunnen opvolgen zijn wisselvallig en onzeker. Op deze wijze kan borstkanker voor langere tijd bestaan als een gelokaliseerde maar niet-invasieve vorm (in situ), of onder invasieve maar nietgemetastaseerde vorm of invasieve et gemetastaseerde. 10 Definities, histopathologie, classificaties Figuur 2-1: Anatomisch tekening van de borst Bron: http://www.cancer.org/cancerinfo 2.2. Borstgezwellen De beschrijving van de borstletsels is gebaseerd op het lexicon van het American College of Radiology (3). 2.2.1. Goedaardige borstgezwellen Goedaardige borstgezwellen ontwikkelen zich ten nadele van de epitheliale structuren (melkgangen en -klieren), de bindweefsels (vezel en vet) en soms beiden. Door de veralgemening van vroegtijdige borstkankeropsporing, zij het individueel of bij georganiseerde massaopsporing, worden veel goedaardige letsels of goedaardige borstgezwellen ontdekt die enkel opspoorbaar zijn door radiologie doordat zij van microcalcificaties zijn vergezeld. • Fibroadenomen Fibroadenomen zijn de frequentste goedaardige borstgezwellen. Dit borstgezwel komt meestal voor bij jongere vrouwen tussen 15 en 30 jaar en wordt gewoonlijk gediagnosticeerd voor de leeftijd van 30 jaar. Het gaat om knobbelige borstgezwellen van gemengde oorsprong, kliervormig epitheliaal (adeno) en bindweefsel (fibro) van verschillende grootte, enkelvoudig of meervoudig. 11 Definities, histopathologie, classificaties Over het algemeen komen geen recidieven voor na operatie. De kans op latere degeneratie of associatie met een kanker is zeldzaam (0,1% van fibroadenomen). Bepaalde fibroadenomen verdwijnen spontaan terwijl andere zich omvormen tot een phyllodes tumor (“cystosarcoma phyllodes”). • Borstcysten Cysten vallen onder de frequentst geziene borstletsels. Het kan gaan om een solitaire cyste met grote afmeting of om meervoudige cysten. Ze zijn gevuld met een vloeistof afgescheiden door de cellen van één of meerdere afgesloten melkgangen. De eenvoudigste behandeling is verwijdering van de vloeistofophoping door punctie. Zij komen voor tussen 25 en 45 jaar met een piek rond de leeftijd van 40 jaar. Kwaadaardige omvorming is zeldzaam en klassiek verdwijnen zij bij de aanvang van de menopauze. • Phyllodes tumor ( of het “cystosarcoma phyllodes”) Ongeveer 0,3 tot 4% van de borsttumoren bij vrouwen zijn phyllodes tumoren. Deze tumor komt voor in vier stadia: van goedaardig (stadium I) tot kwaadaardig (stadium IV sarcoom). Gewoonlijk gaat het om een zachte, beweeglijke goedaardige massa, gedeukt of met kwabben. Deze kan het omringend weefsel wegdrukken en bij grotere afmeting soms onrustwekkende letsels ter hoogte van de bovenliggende huid veroorzaken. Deze tumor tast de nabijgelegen lymfeknopen niet aan, maar in 20% van de gevallen kennen de lymfeknopen een reactieve vergroting door ontsteking. Ongeveer drievierde van de gevallen treden op tussen 40 en 50 jaar, maar een voorkeursleeftijd bestaat er niet. Een phyllodes tumor is zeldzaam vóór de leeftijd van 20 jaar, dit in tegenstelling tot het fibroadenoom, aandoening strikt kwaadaardig behorende tot dezelfde familie als de fibro-epitheliale tumoren. De behandeling is heelkundig en het percentage recidieven is omgekeerd evenredig met de breedte van de gepreleveerde tumorvrije randen. • Het adenoom Het adenoom is een woekering van louter epitheelcellen (het lactatie adenoom van de zwangere of lacterende jonge vrouw vóór de leeftijd van 40 jaar en het tubuleus adenoom). De diagnose wordt histologisch gesteld naar aanleiding van een heelkundige ingreep. Er bestaat geen kans tot kwaadaardige degeneratie. 12 Definities, histopathologie, classificaties • Het lipoom Het lipoom is een goedaardige woekering, tamelijk zeldzaam, van het vettig bindweefsel (ook "vetbol" genoemd); het is omgeven door een kapsel dat ingeperkt wordt door vetweefsel. Het betreft een zachte en beweegbare massa die geen behandeling vergt. Lipomen kennen geen kwaadaardige degeneratie. Meestal ontstaat dit lipoom rond de leeftijd van 45 jaar. • Het ductaal papilloom Het ductaal papilloom is een goedaardige gezwel ontwikkeld vanaf de melkgangen en dat groeit binnenin de melkgang zoals bij een knop. De tumor is ofwel enkelvoudig en vaak retromaillair (solitair papilloom) ofwel meervoudig en periferisch op het vlak van de melkklieren. Het solitair papilloom verschijnt meestal na de leeftijd van 50 jaar terwijl meervoudige papillomen doorgaans vroeger opgemerkt worden (40 jaar). Deze laatsten zijn erkend door bepaalde auteurs als een risicofactor om een borstkanker te ontwikkelen. • Calcificaties Calcificaties zijn samengesteld uit een afzetting van calciumzout in de weefsels (fosfaat of calciumoxalaat). Deze calcificaties kunnen opduiken in geval van modificatie van de secreties op cellulaire niveau met een hogere concentratie calciumzouten die bijvoorbeeld neerslaan binnenin een melkgang of een cyste Een ander mechanisme in het ontstaan van de calcificaties is gebaseerd op het cellulaire afsterven door bijvoorbeeld een hyperplasie (niet kankerachtige cellulaire woekering). De cel gaat zijn calciuminhoud verhogen, die is vastgelegd op het niveau van de mitochondrieën en van het cellulair membraan. Het celmembraan voert “kalkblaasjes” geladen met calcium af wat leidt tot de vorming van microcalcificaties (in histologische zin, dwz. onzichtbaar op mammografie). Vaak eindigt dit in celdood en de opgestapelde celoverblijfselen, geladen met calciumzouten, kunnen dan aanleiding geven tot onregelmatige calcificaties zichtbaar op mammografie. In dit geval zullen de microcalcificaties belangrijk zijn bij een cellulaire afsterving, waarvan sommigen de oorzaak zijn : onderliggende goedaardige of kwaadaardige aandoeningen. Calcificaties zijn zeer variabel wat grootte, aantal, vorm en verdeling betreft; dit resulteert in meervoudige radiologische aspecten. Bijvoorbeeld, op basis van grootte meten macrocalcificaties 1 mm of meer, en microcalcificaties tussen 0,1 - 0,2 tot 1 mm. 13 Definities, histopathologie, classificaties De radiologische vaststellingen (3;4) laten niet toe om met absolute zekerheid de aard (goedaardig of kwaadaardig) van de weefselletsels, geassocieerd met de calcificaties, vast te stellen toch onderscheidt men binnen de grote variatie in calcificaties, 3 categorieën2 : 1. Vormen waarvan de goedaardigheid bijna zeker is (ronde, puntvormige, ringvormige, meervoudige calcificaties of in napjes komen het vaakst overeen met cysten, microcysten, adenofibromen enz.) 2. Vormen die onder voorbehoud het vaakst geassocieerd worden met goedaardige letsels (fijne, zeer uitgespreide, stoffige calcificaties komen vaak overeen met hyperplastische fenomenen, met microscopische fibrocystische veranderingen, maar soms met een canalaire carcinoom in situ van lage graad. 3. Vormen verdacht van kwaadaardigheid (groepen van onregelmatigere, ruwere microcalcificaties, vaak vertakt kenmerkend voor een ductaal carcinoom in situ met intermediaire of hoge graad) 3 2.2.2. Carcinoma in situ Er zijn twee vormen van carcinoma in situ: het ductaal carcinoom in situ (DCIS) en het lobulair carcinoom in situ (LCIS) tegenwoordig benoemd lobulaire neoplasie in situ (LNIS) (5). Onder de niet-infiltrerende vormen van carcinomen komt het DCIS het frequentst voor; het DCIS vertegenwoordigt 3-4% van de asymptomatische borstkankers en 17% van de borstkankers opgespoord door mammografie (6). Het betreft een kanker in een zeer vroeg stadium waarbij neoplastische cellen niet buiten de grenzen van melkgangen zijn gegroeid. Het DCIS onderscheidt zich van het infiltrerend carcinoom door de afwezigheid van basale membraan doorbraak, de basale membraan waarop zij rusten en die hen scheidt van het bindweefsels en bloedlymfevaten. Er is dus geen uitbreiding in het bindweefsel waardoor men van precancereus letsel spreekt. Toch heeft een carcinoma in situ een verhoogde kans op invasief gedrag, de cellen kunnen op elk ogenblik de basale membraan doorbreken en zich verder verspreiden. Het DCIS evolueert niet altijd naar de infiltrerende vorm en kan soms stilstaan of eventueel spontaan afnemen. Verschillende studies hebben het risico van het DCIS bepaald om, in afwezigheid van behandeling, te evolueren naar een invasieve kanker (6): in een 10-18 jaar follow-up hebben ongeveer een derde van de vrouwen een invasieve tumor in dezelfde borst ontwikkeld. Er bestaan meerdere classificaties van calcificaties. Hier wordt het systeem BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) gebruikt van het ’American College of Radiology’(3) 3 De criteria vermelden door verschillende auteurs zijn talrijk: aantal calcificaties (<30 eerder goedaardig); groeperingvorm (afgerond geruststellender dan driehoekig of lijnvormig); aantal groeperingen (indien meerdere, wantrouwen); het uitzicht der calcificaties (puntvormig, afgerond beter dan hoekig); heterogene vormen binnen eenzelfde groep zijn twijfelachtig; leeftijd > 40 jaar maant aan tot voorzichtigheid 2 14 Definities, histopathologie, classificaties Er bestaan verschillende histologische classificaties van DCIS gebaseerd op de graad, de nucleaire graad, de aanwezigheid van necrose en de celpolarisatie. De meest gebruikte classificatie beschreven door Van Nuys (7) omschrijft 3 categorieën: 1. Het DCIS met hoge nucleaire graad (graad III) Cellen met onregelmatige kernen, pleomorf met of zonder cellulaire necrose 2. Het DCIS met lage nucleaire graad (Graad I) Cellen met enkelvoudige regelmatige kernen of lichte pleomorfen zonder necrose. 3. Het DCIS met intermediaire nucleaire graad (Graad II) Cellen met enkelvoudige regelmatige kernen of lichte pleomorfen met necrose, in het algemeen focaal, niet verspreid Andere benaderingen van classificatie zoals die van Holland et coll. (8) en van de European Community Working Group for Breast Pathology (9) onderscheiden zich door het belang toegekend aan bepaalde criteria . Recent blijkt dat borstletsels bestaande uit cellen met hoge nucleaire4 graad agressiever zijn. Momenteel is er geen echte consensus tussen de anatoompathologen om een atypische hyperplasie5 en een CCIS van lage graad te onderscheiden. Bepaalde auteurs schatten dat een letsel niet groter dan 2-3 mm beschouwd zou moeten worden als een atypische hyperplasie en niet als een in situ carcinoom van lage graad (6). Het lobulaire neoplasie in situ (LNIS) komt veel minder frequent voor dan het DCIS; LNIS vertegenwoordigt 0,5% van de asymptomatische en 1% van de door mammografie opgespoorde kankers. Dit letsel is vaak een toevallige microscopische vondst in een borstweefselfragment, dat initieel verwijderd werd om andere reden. Het LNIS evolueert vaker naar een infiltrerende vorm. Slechts 15 tot 20% van de vrouwen met een diagnose van LNIS ontwikkelen een invasieve kanker in dezelfde borst of in de controlaterale borst (kanker in de andere borst) (6), waardoor zij eerder beschouwd wordt als een bilaterale risicofactor. De nucleaire graad verwijst naar de graad van atypie in celnesten: hoe hoger de graad hoe frequenter mitosefiguren aanwezig zijn. 5 Hyperplasie is in feite een preneoplastisch stadium dat zich of kan stabiliseren, of eerder tot goedaardige letsels uitgroeit zonder zich obligaat in een kwaadaardige tumor te transformeren (10). Atypische hyperplasie is lang gezien als een voorafgaande fase in het natuurlijk verloop van borstkanker aan het carcinoma in situ. Momenteel wordt dit concept door bepaalde pathologen in vraag gesteld. Verschillende studies tonen een verhoogd risico op borstkanker aan bij patiënten met atypische hyperplasie 4 15 Definities, histopathologie, classificaties 2.2.3. Infiltrerende borstkankers De infiltrerende kankers zijn samengesteld door cellen die gelijken op die van de melkgangen of –klieren en worden dus omschreven als respectievelijk canalair (de meest frequente vorm) en lobulair. Invasie is het voornaamste teken van kwaadaardigheid van een gezwel: het barst uit het oorspronkelijke weefsel (de in situ vorm) om zich te verspreiden in het omliggende weefsel en eventueel op afstand (uitzaaiing). Dit invasieve karakter uit zich in het verlies van de gewone celkenmerken. Normaal kleven epitheelcellen aan elkaar zoals aan de basale membraan van de melkgang. Kwaadaardige cellen verliezen deze normale kenmerken en er doen zich nieuwe eigenschappen voor. De verbindingen tussen de cellen worden losser en de cellen komen los van elkaar. Ze verwerven een beweeglijkheid waardoor ze zich losmaken van de oorspronkelijke melkgang en dringen binnen in de omliggende weefsels (infiltratie). Daarna dringen ze binnen in het lymfe- of bloedvatenstelsel waar ze circuleren, zich verplaatsen in het lichaam en op termijn nieuwe gezwellen vormen. Dit noemt men uitzaaiingen of metastasen. Voor de epitheels gewoonlijk omboord door een basaal membraan en voor de daaruit ontstane carcinomen, vormt dit basaal membraan het eerste obstakel om te doorbreken alvorens invasief te worden. 2.2.3.1 Histologische graad Het histologisch type van de infiltrerende kanker heeft een erkende prognostische waarde. Tegenwoordig is de rol van de histologische graad bij invasieve tumoren ruim erkend; het meest gehanteerde graadsysteem is deze volgens « Scarff Bloom Richardson » (SBR) (11), herzien door de groep van Nottingham (12) en terug opgenomen door de European Community Working group for Breast Pathology (9). De methode ter bepaling van de SBR-graad bestaat uit de beoordeling van drie morfologische parameters: • De vorming van tubuli • Het nucleair pleomorfisme • De frequentie van de mitosefiguren. Een score gaande van 1 tot 3 wordt toegekend aan elk van deze parameters. De verschillende scores worden opgeteld om een globale histologische graad te bekomen. • Graad I = score 3-5 • Graad II = score 6-7 • Graad III = score 8-9. 16 Definities, histopathologie, classificaties Kankers met graad I zijn beter gedifferentieerd6 en deze met graad III minder. De ongedifferentieerde kankers hebben gewoonlijk een ernstigere en snellere evolutie dan de gedifferentieerde, maar zij zijn wel gevoeliger (zie hoofdstuk 5) aan neo-adjuvante behandeling (11). 2.3. De TNM-classificatie van kwaadaardige gezwellen Tegenwoordig wordt niet meer gesproken over vroege of late stadia. Deze terminologie is achterhaald en berust op het begrip van een regelmatige tumorale progressie. Een recenter concept laat toe om tumoren op prognostisch en therapeutisch vlak te hergroeperen in homogene groepen. Dit is helemaal niet gemakkelijk: het groot aantal factoren dat in de prognose intervenieert, zou, indien alles in rekening wordt genomen, wel leiden tot het definiëren van homogene groepen, maar zouden te talrijk. De noodzakelijke vereenvoudiging leidt dus tot de heterogeniteit van de stadia. Naarmate de kennis omtrent tumoren toeneemt is het belangrijk een grote variatie aan tumoromschrijvingen toe te laten maar tegelijk is er nood aan een stabiliteit in de methode van classificatie.” De TNM-classificatie voorgesteld, door Pierre Denoix, beantwoordt aan deze eisen. Zij wordt weerhouden als basis van classificatie door het Comité voor Nomenclatuur en Statistiek van het UICC ( Internationale Unie tegen Kanker) (13). Zij is gebaseerd op het principe van de anatomische uitbreiding, bepaald door klinische en histopathologische kenmerken. Aan de basis van het systeem T (tumor), N (nodes-dichtbijgelegen lymfeklieren), M (metastasen) ligt het idee om de uitbreiding van de tumor op lokaal, regionaal of algemeen vlak te coderen. 6 Het betreft een proces waarbij dochtercellen nieuwe kenmerken verwerven ten opzichte van de ongedifferentieerde moedercellen. Differentiatie bestaat bij bepaalde kankers, maar is allereerst onmisbaar bij de vorming van het embryo: vertrekkend van het ei, unieke initiële cel, verschijnen cellen met eerst algemene kenmerken (bijvoorbeeld secretie of een cellaag aanleggen), vervolgens ontstaan steeds meer precieze eigenschappen, zoals het aanmaken van een hormoon, een enzym of een pigment typisch voor deze cel) Elke cel bevat het DNA in totaliteit en het geheel van de genetische informatie eigen aan een bepaald individu, maar slechts een klein deel van deze informatie wordt door één cel uitgedrukt: slechts enkele genen (op ongeveer 100.000 genen in chromosoomnesten) zijn functioneel, terwijl alle andere onderdrukt worden in deze cel (maar tot uitdrukking komen in andere cellen). In dit proces van differentiatie wordt een ‘jonge’ ongedifferentieerde cel na enkele generaties gestuurd om ‘rijpe’ gedifferentieerde cellen aan te maken, om later af te sterven na hun rol vervult te hebben. Een kwaadaardige woekering kan de onderscheiden kenmerken van het oorspronkelijke weefsel aanmaken - vandaar de term goed gedifferentieerde kanker ofwel verliezen - een anaplastische of ongedifferentieerde kanker. Bij goed gedifferentieerde tumoren kan op basis van morfologische en biochemische kenmerken, de oorsprong en natuur van de kanker goed achterhaald worden. Bij ongedifferentieerde tumoren, wordt de oorsprong moeilijk determineerbaar, omdat er onvoldoende specifieke herkenningstekens aanwezig zijn. 17 Definities, histopathologie, classificaties Op algemene wijze worden aan de drie letters cijfers toegevoegd (waarvan de waarde toeneemt met toenemende ernst) variërend van 0 tot 4 voor T, van 0 tot 3 voor N, en ofwel 0 ofwel 1 voor M (Tabel 2-1). De voornaamste te volgen classificatieregels voor borstkanker zijn: • Classificatie enkel toepasbaar op kwaadaardige tumoren • Altijd histologische confirmatie • Indien meerdere T’s in één borst wordt de hoogste T weerhouden • Bij bilaterale aandoening krijgt elke borst zijn eigen classificatie • Voor T: klinisch en radiologische onderzoeken • Voor N: klinisch onderzoek of histologisch • Voor M: klinisch onderzoek en medische beeldvorming Bijkomende symbolen die regelmatig gebruikt worden zijn : cTNM: classificatie op basis van klinische vaststellingen pTNM: classificatie op basis van postoperatieve histologische yTNM: classificatie tijdens of na een initiële behandeling rTNM: classificatie van een recidief 18 Definities, histopathologie, classificaties Tabel 2-1: TNM-classificatie volgens UICC, 20027 (15) Primaire tumor (T) pTx Vaststelling van de primaire tumor onmogelijk pT0 Er is geen bewijs van een primaire tumor pTis Carcinoma in situ (DCIS) pT1ab Tumor ≤ 10 mm in zijn grootste dimensie pT1c Tumor > 10 mm en ≤ 20 mm in zijn grootste dimensie pT2 Tumor > 20 mm en ≤ 50 mm in zijn grootste dimensie pT3 Tumor groter dan 50 mm in zijn grootste dimensie PT4 Tumor van gelijk welke omvang met directe uitbreiding naar de borstwand† of de huid Regionale lymfeklieraandoening (N) Nx Onvermogen om aantasting van de lymfeklieren in te schatten ‡ N0 Geen tekens van aantasting van de regionale lymfeklieren N1 Homolaterale axillaire lymfeklieren zijn beweeglijk N2 Homolaterale axillaire lymfeklieren zitten onderling vast of vast aan andere structuren N3 Homolaterale inwendige borstlymfeklieren Metastasen op afstand (M) Mx Onvermogen om graad van metastase vast te stellen M0 Afwezigheid van metastasen op afstand M1 Aanwezigheid van metastasen op afstand (inclusief uitzaaiingen naar de lymfeklieren boven het sleutelbeen) †: De borstwand omvat de ribben, de intercostale- en serratus spieren, met uitsluiting van de borstspieren (mm pectoralis) ‡ : als gevolg van een vroegere excisie Het samenvoegen van de drie letters met cijfers geeft een afgekorte beschrijving van de uitbreiding van de kwaadaardige tumor. Dit vermogen van combineren leidt tot een groot aantal mogelijkheden in de TNMclassificatie. Men kan dus hergroeperen volgens stadia, die gedefinieerd worden naar homogeniteit in de overlevingsduur. Carcinoma in situ behoren steeds tot stadium 0, en kankers met metastasen tot stadium IV. Deze groepering wordt veel gebruikt in de Verenigde Staten. Er bestaat een nieuwe versie van deze classificatie gepubliceerd door UICC in 2005. Zij stelt dus meer categorieën voor op niveau van de regionale adenopathieën (14) 7 19 Definities, histopathologie, classificaties Tabel 2-2: Indeling van borstkanker in een bepaald stadium (13) Stadium T N M Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIA T0 N1 M0 T1 N1 M0 T2 N0 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T0 N2 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 T4 Elke N M0 Elke T N3 M0 Elke T Elke N M1 Stadium IIB Stadium IIIA Stadium IIIB Stadium IV 2.4. Borstkanker volgens de Internationale Classificatie van Ziekten (WGO) De Internationale Classificatie van Ziekten (ICD) kent haar ontstaan in 1893 met het oog op het coderen van doodsoorzaken, maar zij is ook altijd gebruikt geweest voor morbiditeitstatistieken. Momenteel wordt de negende herziene versie (ICD-9) het meest gebruikt (16) ondanks de introductie van de tiende herziene versie (ICD-10) in (17;18)1993 (2;17;17;18;18). Pas sinds 1998 doen Belgische mortaliteitsstatistieken beroep op de tiende herziening (ICD-10) ter codering van de doodsoorzaken. De ICD-9 wordt nog gebruikt in België ter codering van de gegevens van gehospitaliseerde patiënten in het kader van de Minimale Klinische Gegevens. De ICD wordt gebruikt om tumoren te identificeren op basis van hun lokalisatie (topografie). Deze classificatie is gegroeid uit de Internationale Classificatie van Ziekten voor Oncologie tweede versie (19) (ICD-O-2) met behulp van een omzettingsprogramma ontworpen door de IARC8 dat toelaat de oorspronkelijke codes (ICD-O) om te zetten in ICD-10 codes. Hieronder volgen de ICD-9 en ICD-10 codes met hun omschrijvingen. 8 IARC, International Agency for Research on Cancer, Lyon, WGO 20 Definities, histopathologie, classificaties 2.4.1. De ICD-10 codes voor borstkanker De structuur van de topografische code is als volgt: Tabel 2-3: Structuur van de lokalisatie code C___ ___ . ___ categorie subcategorie Voorbeeld: borst 50.2 Binnenste bovenkwadrant van de borst Borstkanker wordt teruggevonden in de ICD-10 in het hoofdstuk «Tumoren» onder de volgende categorieën: C50 maligne neoplasma van mamma (met inbegrip van het borstbindweefsel maar met uitsluiting van de huid) Het gaat hier om infiltrerende carcinomen van de borst. C50.0 C50.1 C50.2 C50.3 C50.4 C50.5 C50.6 C50.8 C50.9 Tepel en tepelhof Centraal deel van mamma Binnenste bovenkwadrant van mamma Binnenste onderkwadrant van mamma Buitenste bovenkwadrant van mamma Buitenste onderkwadrant van mamma Axillaire uitloper van mamma Neoplasma met overlappende lokalisatie van mamma* Mamma, niet gespecificeerd * Een neoplasma dat gedeeltelijk samenvalt met 2 of meer aangrenzende lokalisaties binnen een categorie op drie-tekenniveau en waarvan het punt van oorsprong niet kan worden vastgesteld, dient onder subcategorie .8 (“neoplasma met overlappende lokalisatie”) te worden geklasseerd, tenzij de combinatie specifiek elders in de classificatie is opgenomen. D05 Carcinoma in situ van mamma Deze categorie valt onder de rubriek Tumoren in situ (D00-D09). Men beschouwt talrijke in situ of niet-infiltrerende tumoren als behorend tot een morfologisch overgangsstadium tussen dysplasie en een invasieve kanker. D05.0 D05.1 D05.7 D05.9 Lobulair carcinoma in situ Intraductaal carcinoma in situ Overig gespecificeerd carcinoma in situ Carcinoma in situ van mamma, niet gespecificeerd 21 Definities, histopathologie, classificaties D24 Benigne neoplasma van mamma Deze categorie valt onder de groep « Goedaardige tumoren (D10-D36) » D48.6 Neoplasma met onzekere of ongekende gedrag van overige en niet gespecificeerde lokalisatie, mamma Deze subcategorie valt onder de categorie « Tumor met onzekere of ongekende evolutie bij andere en niet gespecificeerde lokalisatie (D48) » deel uitmakend van de groep « Tumoren met onzekere of ongekende evolutie (D37-D48) ». Het betreft hier tumoren met onzekere evolutie of van een niet nader omschreven aard: de twijfel omtrent het goed- of kwaadaardig karakter is aanwezig. 2.4.2. De ICD-9 codes voor borstkanker Borstkanker wordt teruggevonden in de ICD-9 in het hoofdstuk « Tumoren » onder de volgende categorieën: 174 Maligne neoplasma van de mamma 174.0 174.1 174.2 174.3 174.4 174.5 174.6 174.8 174.9 217 Tepel en tepelhof Centraal deel bovenste-binnenste kwadrant onderste-binnenste kwadrant bovenste-buitenste kwadrant onderste-buitenste kwadrant Axillaire uitloper overige gespecifieerde lokalisaties van de borst Borst, niet gespecifieerd Benigne neoplasma van de mamma Deze categorie valt onder de groep « Benigne neoplasma (210-229) » 233.0 Carcinoma in situ - mamma Subcategorie van de categorie «carcinoma in situ van de borst en van het urogenitaal stelsel (233) » behorend tot de groep « carcinoma in situ (230-234) » 238.3 Neoplasmata onzeker gedrag - mamma Het betreft histologisch goed omschreven tumoren waarvan de evolutie op het ogenblik niet kan voorzien worden. 239.3 Neoplasma van niet gespecificeerde aard - mamma Het betreft tumoren met niet nader omschreven histologische kenmerken of evolutie. 22 Definities, histopathologie, classificaties De bijzonderheid aan de ICD-10 in vergelijking met de ICD-9 is het grotere aanbod aan categorieën voor het overgrote deel der ziekten samen met combinaties van ziekten die nieuwe categorieën vormen. Voor wat borstkanker betreft, is in de categorie carcinoma in situ in de ICD-10 (233.0 in de ICD-9) voorzien in 4 subcategorieën D05.0, D05.1, D05.7, D05.9. De 2 subcategorieën «Neoplasmata onzeker gedrag (238.3 in de ICD-9)» en «Neoplasma van niet gespecificeerde aard (239.3 in de ICD-9)» worden één enkele subcategorie « Neoplasma met onzekere of ongekende gedrag van overige en niet gespecificeerde lokalisatie, mamma (D48.6) in de ICD-10. 2.5. Borstkanker volgens de Internationale Classificatie van Ziekten voor Oncologie (ICD-O, WGO) De ICD-O is een classificatiesysteem dat al bijna 30 jaar (eerste uitgave 1976) wordt gehanteerd, vooral bij kankerregisters en bij anatoompathologische laboratoria, als standaardinstrument ter codering van tumoren. In 2000 werd de derde uitgave ICD-O-3, gepubliceerd (20). De ICD-O bestaat uit een dubbel classificatiesysteem, een codering voor de lokalisatie (topografie) en een codering voor de histologie (morfologie). De codering voor topografie beschrijft de oorspronkelijke lokalisatie van de kanker en heeft dezelfde structuur als de ICD-10 (tabel 2-3). De codering voor de morfologie beschrijft de intrinsieke kenmerken van de kanker inclusief het soort cellen (histologie), hun gedrag en hun graad. Het omvat een code bestaand uit 5 cijfers tussen M-80000/0 en M-9989/3. De vier eerste cijfers duiden het histologische type aan; het vijfde cijfer na de « slash » is de code voor gedrag9 en geeft het karakter weer als goed-, kwaadaardig, in situ of niet nader omschreven. Een bijkomend cijfer duidt de differentiatie van de tumor aan (graad). De structuur van de morfologische code is als volgt: 9 Code betreffende het gedrag van de tumor (20) 0/ goedaardig 1/ onzeker indien goed- of kwaadaardig 2/ carcinoom in situ 3/ kwaadaardig, primaire lokalisatie /6* kwaadaardig, metastase lokalisatie (secondaire lokalisatie) /9* kwaadaardig, onzeker indien primair of metastase *niet toegepast in kankerregisters 23 Definities, histopathologie, classificaties Tabel 2-4: Structuur van de morfologische code ___ ___ ___ ___ / ___ histologie gedrag Voorbeeld: ___ graad M- 8140 / 3 1 Tumor, soort cellen Graad: goed gedifferentieerd Gedrag :kwaadaardige tumor M: morfologie De structuur van een volledige ICD-O code is als volgt: Tabel 2-5: Volledige structuur van de ICD-O code Diagnostische term Weinig gedifferentieerde kanker in situ van het centrale deel van de borst C50.1 M-8522/3 3 24 Risico- en beschermingsfactoren 3. Risico- en beschermingsfactoren Samenvatting ________________________________________________________________________________________ Het verband tussen borstkanker en een reeks van risicofactoren is op onweerlegbare wijze aangetoond; het betreft namelijk de leeftijd, familiale antecedenten en erfelijkheid , bepaalde hormonale condities, leefstijl en enkele omgevingsfactoren. Andere factoren worden nog bestudeerd: tabaksgebruik, een voeding rijk aan vetstoffen en arm aan groenten en fruit, het gebruik van de contraceptieve pil en hormonale substitutietherapie (HST). Het blijkt dat verlengde borstvoeding en regelmatige lichaamsbeweging een beschermend effect hebben. De leeftijd op het ogenblik van de menarche bevat kan een risicofactor zijn. Vrouwen met eerste maandstonden op de leeftijd van 11 jaar of vroeger hebben een hoger risico om borstkanker in de premenopauze te ontwikkelen dan vrouwen met eerste maandstonden op 15 jaar of later. In vergelijking met « vroegtijdige » zwangerschappen (< 20 jaar) lijkt een « laattijdige » eerste zwangerschap (≥30 jaar) het risico op borstkanker voor de menopauze te verhogen. Her risico op borstkanker daalt met toenemende pariteit, alhoewel deze bescherming enkel geobserveerd wordt bij vrouwen in de menopauze. De gegevens betreffende orale voorbehoedsmiddelen zijn controversieel. Enerzijds doen bepaalde resultaten denken aan het bestaan van een laag risico tot borstkankerontwikkeling geassocieerd aan contraceptief pilgebruik. Anderzijds tonen onderzoeken een gedaald risico op ovarium kanker aan bij contraceptief pilgebruik. HST verhoogt het risico op borstkanker. Dit risico neemt toe met de behandelingsduur. Een familiale voorgeschiedenis van borstkanker verhoogt het risico op borstkanker. Dit risico neemt toe met toenemend aantal getroffen familieleden in de eerste graad. Het merendeel der vrouwen met familiale antecedenten zullen geen borstkanker ontwikkelen. Diegenen onder hen die wel de aandoening ontwikkelen zullen op het ogenblik van de diagnose waarschijnlijk ouder zijn dan 50 jaar. Vijf tot 10% van de borstkankers kunnen rechtstreeks in verband gebracht worden met erfelijke factoren. Bijna de helft hiervan zijn toe te schrijven aan anomalieën (mutaties) ter hoogte van de zogenaamde BRCA genen (Breast Cancer). In elk geval zijn slechts een kleine proportie van vrouwen met familiale antecedenten draagsters van een mutatie ter hoogte van deze genen. Lichaamsbeweging blijkt een beschermend effect te hebben, doch slechts bij gemenopauzeerde vrouwen en mits gedurende het hele leven op intense wijze lichaamsbewegingen werd beoefend. Wat sigarettenrook betreft zijn de studies tegenstrijdig. Sommige studies tonen aan dat sigarettenrook het borstkankerrisico doet toenemen andere tonen het omgekeerde aan. De vraag blijft nog steeds open en nieuwe onderzoeken zijn noodzakelijk. Onderzoeksresultaten geven aan dat alcoholgebruik het risico op borstkanker doet toenemen en dat het risico functie is van de hoeveelheid alcohol. 25 Risico- en beschermingsfactoren Zwaarlijvigheid, en meer bepaald gewichtstoename in het begin van de menopauze, verhoogt het risico op borstkanker in de postmenopauze. Ioniserende stralen vertegenwoordigen een belangrijk borstkankerrisico vooral bij blootstelling op jonge leeftijd (<20 jaar). Na de leeftijd van 30 jaar lijken zij geen carcinogene effect op borstweefsel te hebben. De opsporingsmammografie zou voor een verwaarloosbare verhoging van de borstkankerincidentie zorgen zowel bij vrouwen ouder dan 50 jaar als jonger. Het merendeel van de vrouwen hebben geen bijzondere risicofactor. Daarentegen hebben bepaalde vrouwen een hoger risico op basis van hun familiale antecedenten, of door een BRCA mutatie of door een geschiedenis van atypische hyperplasie. In dit geval spreken we over vrouwen met « verhoogd risico ». Verschillende risicomodellen zijn beschikbaar op basis waarvan voor elke vrouw afzonderlijk het risico tot borstkankerontwikkeling kan berekend worden. Het door Gail ontworpen model, gebaseerd op de software van het « National Cancer Institute », helpt het risico inschatten van elke vrouw van minstens 35 jaar om over een periode van 5 jaar een invasieve borstkanker te ontwikkelen. _______________________________________________________________________________________ 3.1 Hormonen 3.2 Familiale antecedenten 3.3 Erfelijkheid 3.4 Leefstijl 3.5 Voedingsgewoonten 3.6 Milieufactoren 3.7 Voorgeschiedenis 3.8 Risicofactoren volgens hormonale status 3.9 Beschermingsfactoren 3.10 Schatting van borstkankerrisico 3.11 Vrouwen met verhoogde risico “Anything that increases a person’s chance of developing a disease is called a risk factor” De rechtstreekse oorzaken van borstkanker zijn nog niet met zekerheid gekend, maar op basis van epidemiologische studies (“trials”) zijn bepaalde risicofactoren aangetoond. Anderzijds zijn er ook mogelijke risicofactoren waarvan de wetenschappelijke bewijzen weinig samenhangend zijn. 26 Risico- en beschermingsfactoren Bekende risicofactoren • Geslacht (vrouw zijn): meer dan 99% van alle borstkankers komen voor bij vrouwen. 70% van de vrouwen die een borstkanker ontwikkelen hebben geen ander risicofactor dan vrouw te zijn. • Leeftijd (verouderen): het risico stijgt met de leeftijd; ongeveer drie op vier gevallen van borstkanker worden ontdekt bij vrouwen ouder dan 50 jaar. • Factoren verbonden met het voortplantingsysteem van de vrouw zoals nullipariteit (nooit kinderen gebaard), voortijdige menarche (eerste maandstonden gekregen voor de leeftijd van 11-12 jaar), laattijdige eerste zwangerschap (eerste zwangerschap de leeftijd van 30 jaar), laattijdige menopauze (menopauze treedt pas in na de leeftijd van 55 jaar). • Familiale antecedenten: verhoging van het risico om borstkanker te ontwikkelen indien familieleden in de eerste graad van verwantschap (moeder en/of zuster) borstkanker hebben gekregen, vooral op jonge leeftijd. • Persoonlijke antecedenten zoals de aanwezigheid van kanker aan de eierstokken, het endometrium, de borsten of histologische letsels ondekt ter gelegenheid van een biopsie (atypische ductale hyperplasie, lobulaire neoplasie in situ). • Genetische antecedenten (of erfelijkheid): ongeveer 5 tot 10% van de gevallen van borstkanker zijn veroorzaakt door een genmutatie. Overerving van een genmutatie verbonden met borstkanker verhoogt aanzienlijk het risico op het ontwikkelen van borstkanker gedurende de levensloop. • Gebrek aan lichaamsbeweging: matige lichaamsbeweging kan de kans op borstkanker verminderen • Zwaarlijvigheid en toename van het lichaamsgewicht tijdens de volwassen jaren vormt een aanzienlijke risicofactor na de menopauze. • Overmatige alcoholgebruik. Resultaten duiden aan dat vrouwen die alcohol consumeren een hoger risico tot ontwikkeling van borstkanker hebben. • Hormonale substitutietherapie (HST): behandelingen op basis van oestrogenen en progestagenen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker. • Blootstelling aan ioniserende stralen voor 20 jaar wordt eveneens geassocieerd met een verhoogd risico. Mogelijke risicofactoren • Voedingsgewoonte. Volgens sommige gegevens, zou er een verband bestaan tussen een voeding rijk aan vetstoffen en arm aan fruit en groenten en het risico op borstkanker. Zeer recente gegevens weerleggen echter het beschermend effect van fruit en groeten t.o.v. borstkanker. • Afwezigheid van borstvoeding: het geven van borstvoeding (langdurig) lijkt sommige vrouwen te beschermen tegen borstkanker. 27 Risico- en beschermingsfactoren 3.1. • Actief en/of passief roken: Sommige studies spreken van een verband tussen borstkanker en het actief of passief roken (blootstelling aan omgevingsrook). De effecten zijn nog niet duidelijk. De vraag blijft nog altijd open en nieuwe onderzoeken zijn nodig. • Anticonceptiepil. De gegevens betreffende anticonceptiepil zijn omstreden. Enerzijds zeggen sommige studies dat anticonceptiepil geassocieerd is met een gering risico op ontwikkeling van borstkanker, anderzijds wijzen onderzoeken eveneens op het gedaald risico op ontwikkeling van eierstokkanker bij anticonceptiepil. • Deodorants en anti-transpiranten: op internet en in de media circuleert het gerucht als zouden deze producten het risico op borstkanker verhogen. Zeer weinig resultaten van epidemiologische studies hierover confirmeren deze hypothese: bijkomende onderzoeken zijn nodig, alvorens alternatieven voor te stellen voor deze courant gebruikte hygiënische producten. • Gebruik van antibiotica: Een recente studie bevestigt het bestaan van een verband tussen antibioticagebruik en een verhoogd risico op borstkanker. De resultaten van deze studie betekenen niet dat vrouwen antibioticagebruik ter behandeling van hun infecties dienen te ontzeggen, doch wel met omzichtigheid dienen te gebruiken. Verdere uitdieping van de wetenschappelijke kennis op dit vlak is nodig. • Gebruik van aspirine lijkt het risico op borstkanker te reduceren, alhoewel de beschikbare gegevens onvoldoende zijn om aspirineconsumptie als preventiemiddel aan te moedigen. • Natuurlijke en kunstmatige UV-stralen zijn carcinogeen, maar een associatie met borstkanker is niet vastgesteld. Hormonen 3.1.1. Endogene hormonen Borstkanker is een veel gevallen een hormoongevoelige aandoening (21). De geslachtshormonen beïnvloeden de ontwikkeling van de borstklier. Onder de geslachtshormonen spelen in het bijzonder de oestrogenen een regelende of stimulerende rol in de kankerwoekering. Oestrogenen kunnen van de eierstokken of de bijnieren afkomstig zijn. De totale en cumulatieve dosis aan oestrogenen, waaraan het borstklierweefsel wordt blootgesteld, lijkt de belangrijkste factor te zijn met betrekking tot de ontwikkeling van borstkanker (22). Vaststellingen die dit aantonen zijn: borstkanker komt niet tot ontwikkeling bij vrouwen met een voortijdige bilaterale ovariëctomie (operatieve verwijderen van beide eierstokken) die nooit oestrogeenvervanging gekregen hebben; de ratio vrouwen/mannen bij deze aandoening is ongeveer 100 tegenover 1. De drie beslissende tijdstippen in het leven van een vrouw met belangrijk impact op de incidentie van borstkanker zijn de leeftijd bij puberteit en/of bij menarche, de leeftijd bij 28 Risico- en beschermingsfactoren de eerste voldragen zwangerschap en de leeftijd bij menopauze. Een voortijdige menarche (kleiner of gelijk aan 11 jaar) en een laattijdige menopauze (groter of gelijk aan 55 jaar) zijn geassocieerd met een verhoogd risico. Een menstruele cyclusduur korter dan 28 dagen is ook geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker (23). Het risico op borstkanker is ongeveer 35% lager als de menopauze 10 jaar vroeger dan de mediaan leeftijd (52 jaar) voorkomt, onafhankelijk of dit nu op fysiologische wijze dan wel door een heelkundige ingreep bekomen wordt.Een eerste relatief ‘laattijdige’ zwangerschap (op of na de leeftijd van 30 jaar) verhoogt het risico in vergelijking met ‘voortijdige’ zwangerschappen (jonger dan 20 jaar). Een uitgebreide Amerikaanse studie (24) analyseert gegevens uit 4 Amerikaanse Staten en heeft zeer goed de associatie onderzocht tussen de leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap, de nullipariteit en het risico op borstkanker. Volgens de resultaten van deze studie, brengt elke vermeerdering met vijf jaar van de leeftijd van eerste zwangerschap een verhoging van het risico met 7% met zich mee (Odd’s Ratio (OR) = 1.07; BI bij 95%: 1,01-1,13). Nochtans, de leeftijd bij opeenvolgende zwangerschappen heeft geen impact op het borstkankerrisico. Eveneens suggereren de resultaten een daling van het risico van borstkanker naarmate de pariteit toeneemt: beginnend bij een OR van 0,83 bij vrouwen met 3-4 voldragen zwangerschappen, naar een OR van 0,78 bij vrouwen met 5 voldragen zwangerschappen tot een OR van 0,71 bij vrouwen met 6 voldragen zwangerschappen. Deze studie bestudeert eveneens het effect van spreiding der zwangerschappen. De resultaten tonen aan dat bij vrouwen die tot 5 voldragen zwangerschappen doormaken, de tijd tussen twee zwangerschappen geen effect heeft op het borstkankerrisico. Daarentegen, bij vrouwen met hoge pariteit (>5) zou een korte termijn tussen de zwangerschappen bij jonge vrouwen (<30 jaar) een beschermend effect hebben. Een ander recent uitgevoerde Franse cohort-studie met ongeveer 100.000 vrouwen bestudeert het effect van voortplantingsaspecten op het borstkankerrisico, en hoe dit risico varieert in functie van de leeftijd bij diagnose (25). De resultaten, in overeenstemming met vorige studie, tonen een stijgend globaal risico op borstkanker naarmate de leeftijd bij menarche daalt, de leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap toeneemt en in geval van nullipariteit. De effecten van deze verschillende reproductieve factoren verschilt in functie van de menopauzale status. Meer bepaald, de leeftijd bij menarche zou een effect hebben op het borstkankerrisico in de premenopauzale periode. Vrouwen met een eerste menstruatie rond 15 jaar, hebben in verhouding met vrouwen met eerste menstruatie rond 11 jaar of vroeger, een Relatief Risico (RR) van 0,66 in de premenopauzale periode. De leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap zou een effect hebben op het borstkankerrisico zowel voor als na de menopauze. Een eerste voldragen zwangerschap rond of boven de leeftijd van 30 jaar vertegenwoordigt een RR van 1,63 voor de groep vrouwen in premenopauze, en een RR van 1,35 voor de groep vrouwen in postmenopauze. Dit risico blijft vervolgens toenemen met stijgende leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap. Bij vrouwen met een hoog aantal zwangerschappen wordt enkel een beschermend effect waargenomen in de postmenopauzale groep. 29 Risico- en beschermingsfactoren De associatie tussen reproductieve aspecten en borstkankerrisico werd eveneens bestudeerd in een grote Japanse studie (26). Volgens deze studieresultaten, daalt het borstkankerrisico met toenemende pariteit en met het geven van borstvoeding aan het laatste kind. Bij opdeling van de vrouwen in twee leeftijdsgroepen, jongere (<=49 jaar) en oudere ( 50 jaar of meer), bemerkt men dat pariteit een invloed op zou hebben bij de oudere leeftijdsgroep, terwijl bij de jongere leeftijdsgroep het borstkankerrisico eerder beïnvloed wordt door de familiale antecedenten en de borstvoeding. Deze variaties tussen leeftijdsgroepen suggereren dat verschillende onderliggende mechanismen aan de basis liggen van voortijdige en late ontwikkeling van borstkanker. Deze op internationaal niveau vastgestelde verschillen geven aanleiding tot een aantal mogelijke ontstaansmechanismen van borstkanker, waaronder de belangrijkste deze is van de hormonale carcinogenese (21). Een vrouw die tot de leeftijd van 80 jaar in NoordAmerika leeft, heeft 1 kans op 9 om een infiltrerende borstkanker te ontwikkelen. In vergelijking met Noord-Amerikaanse en West-Europese vrouwen zien Aziatische vrouwen hun borstkankerrisico vijf tot tienmaal lager liggen. En inderdaad, bij Aziatische vrouwen liggen de concentraties aan oestrogenen en progesteron beduidend lager. Deze verschillen kunnen niet op genetische basis verklaard worden, aangezien Aziatische vrouwen in een westerse omgeving een identiek risico hebben als hun westerse soortgenoten. Daarenboven vertonen Aziatische vrouwen in een westerse omgeving een andere lengte en gewicht dan diegenen in Azië. Precies lengte en gewicht beïnvloeden de leeftijd bij eerste menstruatie; zij hebben een belangrijk effect op oestrogeenplasmaconentratie. Epidemiologische studies tonen aan dat het borstkankerrisico voor de menopauze geassocieerd is met verhoogde plasmawaarden van insuline en testosteron en met een insufficiëntie van het corpus luteum (lage concentraties van progesteron) (27). Inderdaad, in tegenstelling tot synthetisch progesteron, heeft natuurlijk progesteron een beschermend effect op het borstkankerrisico. Verhoogde plasmaconcentraties aan vrij testosteron zouden het borstkankerrisico verdrievoudigen. Voor wat insuline betreft, zal bij insulineresistentie, een verhoogde insulinemie de productie van androgeen ter hoogte van de eierstokken stimuleren en een inhibitie veroorzaken in de lever van de aanmaak der geslachtshormoonbindende proteïnen en het IFG-1 (insuline-like-growth factor 1) bindende proteïne. Als gevolg hiervan, is de gelijktijdige biologische beschikbaarheid van geslachtshormonen en van IFG-1, die in combinatie kwaadaardige borstkankercel proliferatie stimuleren, verhoogd. Spontane en geïnduceerde abortus zouden geen effect hebben op het borstkankerrisico. Tot op heden heeft geen enkele studie onweerlegbare en consistente wetenschappelijke bewijzen geleverd omtrent een verband tussen abortus en het optreden van borstkanker. Evenwel, op basis van bekomen resultaten in de cohort-studie E3N (28), wordt de hypothese omtrent een toenemend borstkankerrisico in functie van het aantal misvallen, geformuleerd. Volgens dezelfde studie, is een interactie met de menopauzale status van de 30 Risico- en beschermingsfactoren vrouw, geloofwaardig. De auteurs observeren dat tijdens de premenopauze het borstkankerrisico daalt bij toenemend aantal spontane abortussen, terwijl het stijgt tijdens de menopauze. Borstkanker in de premenopauze verschijnt minder frequent bij vrouwen met meerdere spontane misvallen. Aldus besluit de studie dat er geen enkele associatie bestaat tussen borstkanker en geïnduceerde abortus, maar dat er een mogelijke associatie bestaat met spontane abortus, en dat dit afhankelijk kan zijn van de menopauzale status. Andere studies ondersteunen deze hypothese niet. Bij een studie uitgevoerd in Los Angeles bij jonge vrouwen (<= 40 jaar) (29) werd geen verhoging vastgesteld van het borstkankerrisico bij geïnduceerde abortus noch bij spontane misvallen. 3.1 2. Exogene hormonen (orale voorbehoedsmiddelen en hormonale substitutietherapie) 3.1.2.1. Orale voorbehoedsmiddelen De potentiële rol van exogene hormonen bij de ontwikkeling van borstkanker is van kapitaal belang, vooral omwille van de orale voorbehoedsmiddelen die op wereldschaal door miljoenen vrouwen worden gebruikt. Bijna alle studies omtrent het verband tussen gebruik van orale voorbehoedsmiddelen en borstkankerrisico suggereren een verwaarloosbaar effect. Volgens Wingo (30) varieert het verband tussen oraal contraceptiegebruik en het borstkankerrisico in functie van de leeftijd, de pariteit en andere factoren uit de voortplantingsgeschiedenis. De auteurs tonen een lichte stijging van het risico bij jonge vrouwen ( 20-34 jaar), maar geen enkele associatie wordt aangetoond voor vrouwen in de leeftijdsgroep 35-44 jaar. De resultaten bij vrouwen tussen 45-54 jaar tonen een lichte daling van het risico, maar zeer weinig studies confirmeren deze waarneming. De duur van oraal contraceptiegebruik zou geen invloed hebben op een verhoging van het borstkankerrisico (31). Nochtans leverde een grootschalige Noorse studie (32) uitgevoerd bij 100.000 vrouwen tussen 30 en 70 jaar studie verbazende resultaten. Volgens deze studie, is bij vrouwen die gedurende meer dan drie jaar orale voorbehoedsmiddelen van de tweede generatie gebruikten, het risico op de ontwikkeling van borstkanker toegenomen met 45%. Dit percentage daalt tot 25% wanneer men alle vrouwen beschouwt die orale voorbehoedsmiddelen van de tweede of derde generatie hebben gebruikt. De studie lijkt effectief een toename van het borstkankerrisico aan te tonen als gevolg van het gebruik van tweede generatie orale voorbehoedsmiddelen, ondanks het lager gehalte aan oestrogenen dan in de eerste generatie. Het gehalte aan oestrogenen is nog lager in de derde generatie orale voorbehoedsmiddelen. Hierbij mag men niet uit het oog verliezen dat het ontstaan van kanker multifactorieel bepaald is. Met andere woorden, men dient niet één, maar meerderde verklarende factoren in overweging te nemen. 31 Risico- en beschermingsfactoren Wat er ook van zij, voorzichtigheid is aangewezen. Elke vrouw dient in samenspraak met haar arts of gynaecoloog te evalueren aan welke eventuele risico’s ze zich blootstelt bij langdurige gebruik van orale voorbehoedsmiddelen. Deze risico’s variëren in functie van de aanwezigheid van andere aandoeningen, in het verleden of heden, van de aanwezigheid van erfelijke factoren, van een ongunstige leefstijl (tabaksconsumptie, ...), enz. Orale voorbehoedsmiddelen hebben een beschermende werking op epitheelceltumoren van de eierstokken en op endometriumcarcinoom en dit onafhankelijk van de gebruiksduur (33). 3.1.2.2. Hormonale substitutietherapie Sedert de verschijning van de resultaten van de Britse ‘The Million Women Study’ (34), bestaat er geen enkel twijfel meer omtrent het verhoogd borstkankerrisico bij hormonale substitutietherapie (HST). Daarbij is dit risico extra verhoogd bij HST gebaseerd op een combinatie van oestrogenen en progestatieven. Deze behandeling beoogt een vermindering van de typische menopauze symptomen, van de problemen van osteoporose en heupfracturen. Doch, een HST met oestrogenen alleen of bestaande uit een combinatie van oestrogenen met een progestatief, verhoogt het risico op een hartinfarct. Gedurende de studie ‘Women’s Health Initiative’ (WHI) (35) werd een overmaat aan gevallen van hartinfarct geobserveerd: bij de zuivere oestrogeen HST behandeling werden 8 incidenten van hartinfarct meer geregistreerd per 10.000 vrouwen per jaar. Om die reden werd de studie door het National Instute of Health (NHI) vroegtijdig stopgezet. Hormonale substitutietherapie bestaande uit enkel oestrogenen verhoogt het risico op endometriumcarcinoom. Vaak wordt een progestatief toegevoegd om dit verhoogde risico te neutraliseren. Het is daarom noodzakelijk het progestatief op een continue of sequentiële wijze gedurende tenminste 12 dagen per cyclus toe te dienen. Bij deze oestroprogestatieve combinatie is niet duidelijk of de bescherming tegen cardiovasculaire aandoeningen en osteoporose bewaard blijft. Ondertussen zijn progestatieven wel copromotoren van borstkanker in experimentele modellen, en kunnen op deze wijze mogelijks bijdragen tot een verhoogd risico op borstkanker. Eerdere HST-studies plaatsen een stijging van de borstkankerincidentie op de voorgrond, in het bijzonder bij hoge doseringen en langdurige behandeling (36). Toch is er altijd van uitgegaan dat dit verhoogd risico grotendeels gecompenseerd werd door de beschermende werking op beenderstelsel en hart. Eén van deze studies (37) toonde duidelijk een stijging van het relatieve risico (RR) na 15 jaar HST gebruik. Bij gebruiksters van oestrogenen, is het relatieve risico op borstkanker 1,3 (BI bij 95%: 1,2 – 1,6). Onder vrouwen met familiale antecedenten van borstkanker, vertonen zij die reeds oestrogeensubstitutie gebruikten, een significant hoger risico (RR 3,4; BI bij 95%: 2,0 – 6,0) dan vrouwen die er nooit hebben gebruikt (RR 1,5; BI bij 95%, 1,2 – 1,7). Andere meta-analyses (38;39) tonen geen significante stijging aan van het risico op borstkanker bij vrouwen die reeds oestrogenen gebruikten. Nochtans verzamelden Grady 32 Risico- en beschermingsfactoren en coll. (38) geschatte relatieve risico’s uit case-control en cohort-studies waarin vrouwen gedurende 8 jaar of meer HST gebruiken, en kwamen uit op een globaal relatief risico van 1,25 (BI bij 95%: 1,04 – 1,51). Maar het tot nu toe sterkste bewijs dat HST behandelingen het risico op borstkanker verhogen komt uit de cohort-studie “The Million Women Study”. In deze Engelse studie wordt een cohorte van iets meer dan één miljoen gemenopauzeerde vrouwen met een leeftijd van 50 tot 64 jaar gevolgd (34). Het risico op borstkanker is beduidend hoger bij combinatie van twee hormonen, namelijk oestrogeen en progestageen, dan bij behandelingen berustend op oestrogeen alleen. De resultaten tonen een stijging van de borstkanker incidentie bij vrouwen die een HST behandeling genieten, met een relatief risico van 1,3 bij behandeling op basis van oestrogenen alleen, een relatief risico van 2 op basis van oestrogenen en een progestatief, en een relatief risico van 1,45 voor Tibolone (een synthetisch steroïde waarvan de chemische structuur nauw verwant is met progestatieven en waarbij de diverse metabolieten de hormonale werking lijken te moduleren. Tibolone vertegenwoordigt een alternatief voor de klassieke hormonale substitutie therapie). De Million Women Study toont ook aan dat het risico op borstkanker stijgt met de duur van HST: er is een graduele toename van het risico na het eerste behandelingsjaar. Toch wordt de toename in borstkankerincidentie bij HST gebruiksters, in vergelijking met nietgebruiksters, slechts statistisch significant na een behandelingsduur van 3 jaar. Voor 1.000 vrouwen met een leeftijd tussen 50 en 64 jaar die gedurende 10 jaar een combinatie van oestrogeen en een progestatief nemen, kan men 5 bijkomende gevallen van borstkanker verwachten bij de HST behandeling op basis van oestrogenen alleen, en 19 bijkomende gevallen van borstkanker bij de HST behandeling op basis van oestrogeen en een progestatief. Met andere woorden, het aantal bijkomende gevallen van borstkanker is vier maal hoger bij behandeling met combinatie van de twee hormonen dan bij de behandeling met oestrogeen alleen. Fundamenteel onderzoek bevestigt de relatie tussen de toediening van synthetische hormonen en een verhoogd risico op borstkanker. Een analyse techniek laat immers toe om het beschadigde genetisch materiaal in de borstkanker aan te tonen en om de rol van oestrogenen hierin te beschrijven (40). Gezien een verhoging van het borstkankerrisico geassocieerd is met HST gebruik, dient men voorzichtig te zijn met de toediening van deze hormonale preparaten. En het is van het grootste belang, alvorens een HST behandeling aan te vangen, om bij elke vrouw een balans op te maken van zowel de te verwachten als de mogelijke risicovolle effecten. Men beschikt over voldoende bewijzen die bevestigen dat hormonale substitutietherapie botverlies vertraagt, en over aanvaarbare gegevens die wijzen op een daling van het percentage aan fracturen. In het verleden legden studies een verband tussen HST en een daling van het sterftecijfer veroorzaakt door hart- en vaatziekten. Dit laatste voordelige effect zou dan zeker meer gewicht toegekend krijgen dan de reductie van het risico op fracturen, gezien de hoge incidentie van cardiovasculaire aandoeningen. 33 Risico- en beschermingsfactoren Gerandomiseerde studies, uitgevoerd bij vrouwen getroffen door hart- en vaatziekten, gaven echter geen bevestiging omtrent deze mogelijk gunstige effecten. Integendeel, deze studies suggereren onder andere een stijging van het cardiovasculaire risico (41). Indien, ondanks alles, HST dient voorgeschreven te worden, is een korte behandelingsduur (3 maanden) aan te raden met bij voorkeur een behandeling op basis van oestrogenen, en dit exclusief bij belangrijke klachten verbonden aan de menopauze (opvliegers, urogenitale atrofie) (42). Het is noodzakelijk de behandelingsduur en de patiëntenwensen tegen elkaar af te wegen, na de patiënt in kwestie voldoende ingelicht te hebben over de risico’s en voordelen. Patiënten onder HST behandeling vereisen regelmatig mammografische controle en worden best van nabij gevolgd. Een regelmatig herevalueren en zo nodig herzien van de behandeling is in elk geval onontbeerlijk. De behandeling van menopauze symptomen bij vrouwen met een diagnose van borstkanker blijft een problematische onderwerp. Aangezien, dankzij screening, steeds meer vrouwen met borstkanker in een vroegtijdig stadium behandeld worden , zullen talrijke premenopauzale vrouwen borstkanker overleven. Ze worden dan door de hormonale behandeling of door de chemotherapie in een toestand gebracht die equivalent is aan de menopauze gebracht (zie hoofdstuk 5). De Scandinavische studie HABITS (43) probeerde te antwoorden op de vraag of het gebruik van HST bij vrouwen met een borstkankerdiagnose zonder gevaar is. De resultaten van de studie tonen een verhoogde incidentie van contralaterale borstkanker of een recidief van borstkanker bij vrouwen behandelt met HST, dit in vergelijking met de controlegroep. Analyses van subgroepen tonen onder andere aan dat vooral ER+ vrouwen, in vergelijking met ER- vrouwen, een verhoogd risico hebben (zie hoofdstuk 5). Evenwel is, vooral door het kleine aantal bestudeerde vrouwen, de statistische significantie van dit verschil niet aangetoond. De auteurs van de HABITS -studie suggereren dat het niet aangewezen is vrouwen met een borstkankerdiagnose te behandelen met HST. Het is onontbeerlijk om een alternatieve behandeling te zoeken voor vrouwen waarvan de menopauze prematuur wordt uitgelokt als gevolg van een borstkankerbehandeling. 3.2. Familiale antecedenten Het begrip “familiale geschiedenis” van borstkanker wordt in meerdere epidemiologische studies geïnterpreteerd als teken van genetische vatbaarheid. Het is herhaaldelijk bevestigd dat een familiale geschiedenis een risicofactor is voor de aandoening. Dit kan veroorzaakt worden door gelijksoortige genetische factoren onder nauw verwante familieleden: 34 Risico- en beschermingsfactoren • Vrouwen waarvan een familielid met een verwantschap van de eerste graad (moeder, zuster, dochter) getroffen is lopen een twee - tot driemaal hoger risico om borstkanker te ontwikkelen. Bij een verwantschap van de tweede graad is dit risico bijna tweemaal hoger. • Het risico verhoogt onder andere als twee familieleden in de eerste graad getroffen zijn, of indien een getroffen familielid een contralaterale kanker ontwikkelt, of indien de kanker gediagnosticeerd wordt voor de leeftijd van 40-45 jaar. • Eens boven de leeftijd van 50 jaar is het risico om een aandoening met familiale oorsprong te ontwikkelen minimaal • De jonge leeftijd bij ontwikkeling van de kanker is de beste indicator omtrent het bestaan van een genetische vatbaarheid. Bij bijna 15 tot 20% van de vrouwen getroffen door borstkanker wordt verwezen naar een familiale geschiedenis, doch slechts 12% van deze kankers vinden hun oorsprong in genetische mutaties (44). Ongeveer 10% der vrouwen getroffen door borstkanker hebben een verwant in eerste graad met borstkanker (45). Ongeveer 35% van de vrouwen jonger dan 50 jaar getroffen door borstkanker hebben op zijn minst één verwant in de eerste of tweede graad met borstkanker (45). Een meta-analyse (46), uitgevoerd op 52 epidemiologische studies, laat een schatting van het cumulatieve borstkankerrisico tot de leeftijd van 50 jaar toe: • Voor vrouwen zonder getroffen familieleden in de eerste graad is het risico 1,7% • Voor vrouwen met een getroffen familielid in de eerste graad is het risico 3,7% • Voor vrouwen met twee getroffen familieleden in de eerste graad loopt het risico op tot 8%. Indien het cumulatief risico wordt berekend tot aan de leeftijd van 80 jaar stijgen de waarden respectievelijk tot 7,8%, 13,3% en 21,1%. Dit betekent ook dat op 9 vrouwen die borstkanker ontwikkelen, er 8 vrouwen zijn waarvan de familieleden geen borstkanker krijgen. Bovendien zal, zelfs indien vrouwen met getroffen familieleden in de eerste graad een verhoogd borstkankerrisico hebben, de meerderheid onder hen toch geen borstkanker ontwikkelen, en zullen diegenen die de aandoening wel ontwikkelen, meestal boven de leeftijd van 50 jaar zijn op het ogenblik van de diagnosestelling. Aanbevelingen voor vrouwen met familiale antecedenten zijn gepubliceerd (47). Ze zijn uitgewerkt door een groep van internationale experts, op basis van de huidige beschikbare wetenschappelijk bewijzen. Hun voorstel tot strategie voor vrouwen met een familiale geschiedenis van borstkanker bevat maatregelen zoals: genetische onderzoek, chemopreventie, verkleining van het risico door chirurgie en radiologische opsporing (zie hoofdstuk 7). 35 Risico- en beschermingsfactoren 3.3. Erfelijkheidsfactoren 3.3.1. De verantwoordelijke genen Slechts 5 tot 10% van alle borstkankers wordt in verband gebracht met erfelijke factoren en bij ongeveer de helft hiervan is er een verband met genen, die op dominante wijze worden overgeërfd (5,3% voor 40 jaar, 2,2% tussen 40 en 49 jaar, en 1,1% tussen 50 en 70 jaar) (48). Daarenboven is slechts een kleine proportie van vrouwen met familiale antecedenten draagster van een mutatie van de bekende borstkankergenen. • BRCA: de onderdrukkende genen Dit domein van de senologie is op merkwaardige wijze geëvolueerd naar aanleiding van de identificatie van meerdere genen, die verantwoordelijk zijn voor de familiale gevallen van borstkanker. De eerst geïdentificeerde mutaties situeren zich ter hoogte van het vatbaarheidsgen p53 (21). Hoewel het nog niet helemaal duidelijk is welke effecten deze mutaties teweeg brengen, wat trouwens nog verder bekeken wordt in het kader van het syndroom van Li-Fraumeni, observeert men een verhoogde incidentie van borstkanker, maar ook van osteogene sarcomen en andere kwaadaardige tumoren. In de vroege jaren 90 werd op chromosoom 17q21 (49) een ander vatbaarheidsgen geïdentificeerd; dit gen codeert een proteïne functionerend als transcriptiefactor, en wordt BRCA-1 genoemd naar het engelse woord voor borstkanker BReast CAncer. Mutaties in BRCA-1 liggen aan de oorsprong van een voorbestemdheid tot borstkanker. Enkele jaren later werd bij een nieuw gen, BRCA-2, gelokaliseerd op chromosoom 13, een sterke associatie met verhoogde borstkankerincidentie vastgesteld. Sindsdien werd een derde gen, BRCA-3, nader bekeken, en het lijkt waarschijnlijk dat nog andere vatbaarheidsgenen een rol kunnen spelen. Onder normale omstandigheden zijn de BRCA-genen “tumoronderdrukkers”. Deze genen zijn bij iedereen aanwezig en voorkomen een ongebreidelde deling van de cellen. Bij mutatie verliest dit gen zijn doeltreffendheid en kan zich een kanker ontwikkelen. Op deze wijze wordt een BRCA-gen, drager van een mutatie die de aanmaak van een abnormaal proteïne uitlokt, een vatbaarheidsgen. Dit gen draagt op erfelijke wijze het verhoogd borstkankerrisico over, en eveneens dat van eierstokkanker. • De erfelijke overdracht van mutaties in BRCA-genen De mutaties in BRCA-genen worden constitutioneel genoemd omdat zij teruggevonden worden in alle cellen van het organisme, inclusief de voortplantingscellen. BRCA genmutaties zijn autosomaal dominant. De mutaties kunnen van de ene generatie op de andere overgedragen worden door zowel de moeder als de vader. Bij 1 op de 2 kinderen, met een ouder die drager is van een abnormaal gen, wordt de anomalie overgeërfd. Een vader kan het vatbaarheidsgen overdragen op zijn dochter. De aanwezigheid van het gen betekent niet automatisch dat borstkanker zal optreden, maar wel dat het borstkankerrisico verhoogd is. Vandaar dat de term “vatbaarheid” gehanteerd wordt. 36 Risico- en beschermingsfactoren • Frequentie van BRCA-genen Mutaties ter hoogte van BRCA-genen zijn uiterst zeldzaam buiten populaties met verhoogd risico, zoals de joodse Ashkenazi bevolking van Oost-Europa, waar de prevalentie van deze mutaties boven de 2% ligt (50). Op basis van beschikbare statistieken, schat men dat ongeveer 1 individu op 250 drager is van het vatbaarheidsgen. Bij 1 op 1000, zou het om een mutatie in BRCA-1 (48) gaan. Voor België betekent dit ongeveer 3.300 vrouwen in de leeftijdsgroep van 25 tot 70 jaar. • Het risico in verband met de gekende mutaties Een mutatie bij BRCA-1 en BRCA-2 genen verhoogt duidelijk het risico tot ontwikkeling van borstkanker en/of van eierstokkanker. Dit risico varieert volgens de bestudeerde families. Wat borstkanker betreft, kan het risico 10 maal hoger liggen dan in de algemene bevolking. Wat eierstokkanker betreft, kan het risico, in bepaalde gevallen, tot 40 maal verhoogd zijn. Daarenboven zal de aanwezigheid van een mutatie in BRCA-1, in sommige families, zowel borst - als eierstokkanker veroorzaken, terwijl in andere families, enkel een borstkanker of enkel een eierstokkanker veroorzaakt wordt. De mutatie in BRCA-1 is verantwoordelijk voor bijna 4% van alle borstkankers, alle leeftijdsgroepen bijeen genomen, maar is verantwoordelijk voor 25% van de gediagnosticeerde borstkankers voor de leeftijd van 40 jaar (51). Bij vrouwen die van beide ouders een gemuteerd allel van dit gen erven is de kans bijna 65% om borstkanker te ontwikkelen vóór hun 70ste verjaardag, en bij meer dan de helft van hen zal de diagnose gesteld worden vóór 50 jaar. Voor draagsters van een mutatie in BRCA-2 stijgt het cumulatieve risico tot 45% (44). Wat de mutaties in BRCA-2 betreffen, verhogen deze bij de vrouw vooral de frequentie van borstkanker, eerder dan van eierstokkanker. Ook bij de man induceren deze mutaties een verhoogd risico op borstkanker. Het risico om in de gehele levensduur een borstkanker te ontwikkelen (Figuur 3-1) lijkt hetzelfde te zijn bij zowel draagsters van de mutatie in BRCA-1 en BRCA-2, maar sommige auteurs suggereren dat bij de BRCA-2 draagsters het risico voor de leeftijd van 50 jaar veel lager is (52). De aandacht wordt gevestigd op het feit dat de peilingen naar borstkankerrisico voor vrouwen draagsters van een mutatie, afgeleid zijn uit studies uitgevoerd bij families met verhoogd risico (joodse Ashkenazi bevolking). De mogelijkheid bestaat dat deze cijfers niet van toepassing zijn op alle draagsters van mutaties in BRCA-1 en BRCA-2 (50). 37 Risico- en beschermingsfactoren Figuur 3-1: Cumulatief borstkankerrisico bij draagsters van mutaties in BRCA (52) 100 90 80 Cumulatief risico (%) 70 60 BRCA1 50 BRCA2 40 Algemene bevolking 30 20 10 0 30 35 40 45 50 55 60 65 70 Leeftijd (jaren) • Klinische aspecten Borstkankers verbonden met mutaties in BRCA verschillen klinisch weinig van de nieterfelijke of sporadische borstkankers, zelfs als de gemiddelde leeftijd van optreden voortijdiger is (43 jaar tegenover 60 jaar). Maar bij histologische analyse zijn deze tumoren veel proliferatiever en minder gedifferentieerd (heel vaak histologische graad 3) en hebben ze negatieve hormoonreceptoren (53). Daarbij zijn er frequenter bilaterale aantastingen of multifocale vormen, evenals een verhoogde kans om multipele kankers te ontwikkelen (borst en eierstok). Over het algemeen is de prognose minder goed dan deze bij sporadisch kankers Tot op heden is er nog geen duidelijkheid of deze erfelijke vorm van borstkanker aan dezelfde risicofactoren (eerder beschreven in dit hoofdstuk) blootstaat dan de sporadische vormen. • Analyse van de genetische vatbaarheid Meerdere studies bepaalden de familiale karakteristieken die wijzen op een verhoogde kans om drager te zijn van een BRCA-1 of BRCA-2 mutatie. Deze zijn bijvoorbeeld: • Een vroegtijdig optreden van een borst - of eierstokkanker • Beschikken over joods Ashkenazi voorouders (54) (55). In twee welbepaalde omstandigheden is een test ter bepaling van mutaties in BRCA-1 of BRCA-2 een belangrijk instrument om het borstkankerrisico te voorspellen (56): het betreft hier allereerst families met draagsters van gekende mutaties in BRCA-1 of BRCA-2, 38 Risico- en beschermingsfactoren waarbij verder bepaald wordt welke vrouwen al dan niet draagster zijn. (Vrouwen die geen draagster zijn hebben eenzelfde risico als de vrouw zonder familiale antecedenten). Ten tweede is de genetische test belangrijk bij families met risicofactoren voor de aanwezigheid van een BRCA mutatie, maar die nog niet voor zo’n test werden uitgenodigd, omdat hierdoor een groot aantal vrouwen met een BRCA mutatie geïdentificeerd kan worden. Alhoewel de waarschijnlijkheid om draagster te zijn van mutaties in functie van de verschillende combinaties van risicofactoren die circuleren, dient de aanwezigheid van bepaalde hoge risico’s of erkend te worden als redelijke criteria die de noodzakelijkheid genetische onderzoeken ondersteunen (Tabel 3-1). in BRCA sterk varieert in een gegeven familie hun combinatie ervan en wenselijkheid voor Tabel 3-1: Risicofactoren bij mutaties in BRCA bij vrouwen met een familiale voorgeschiedenis (57) Risicofactoren Aanwezigheid van een gekende mutatie in BRCA-1 of BRCA-2 Borstkanker of eierstokkanker Twee of meer familieleden<50 jaar getroffen door borstkanker Borstkanker bij mannen Twee of meer familieleden<50 jaar getroffen door borstkanker samen met een Ashkenazi herkomst Eierstokkanker samen met een Ashkenazi herkomst De verdere beschrijving van de genetische testen is opgenomen in hoofdstuk 7. • Een nieuwe genetische afwijking: CHEK 2 Onlangs stelde aan de universiteit van Cambridge (58) een groep onderzoekers een nieuwe genetische afwijking vast die aanleiding geeft tot een verdubbeling van het borstkankerrisico. Dit gen “CHEK 2” is bestudeerd bij meer dan 20.000 vrouwen in Engeland, Nederland, Duitsland, Finland en Australië. Onafhankelijk van eventuele voorgeschiedenis in de familie, hebben vrouwen, draagster zijn van een abnormaal CHEK 2-gen, tweemaal meer risico om borstkanker te ontwikkelen. 39 Risico- en beschermingsfactoren 3.4. Leefstijl 3.4.1. Lichaamsbeweging Er bestaan een aantal wetenschappelijke gegevens die lijken aan te tonen dat lichaamsbeweging kanker in het algemeen helpt voorkomen. Een case-control studie uitgevoerd in Canada (59) toont het beschermende effect (OR=0,58; BI bij 95%: 0,41-0,83) bij vrouwen die gedurende hun hele leven intense lichaamsbeweging hebben in vergelijking met inactieve vrouwen. De studie toont slechts een beschermend effect aan bij postmenopauzale en niet bij premenopauzale vrouwen (60). Deze daling in risico zou verband kunnen houden met het hormonale klimaat: lichaamsbeweging vertraagt namelijk de menarche en vermindert het aantal ovulatoire menstruele cycli. Volgens een andere hypothese zou de beschermende rol van lichaamsbeweging berusten op een vermindering van de centrale vetafzetting. Controle van het lichaamsgewicht kan een belangrijke rol spelen in een daling van het risico, gezien de associatie tussen overgewicht en een stijgend kankerrisico voor meerdere lokalisaties is vastgesteld. Blijkbaar spelen metabole mechanismen ter hoogte van centrale vetafzettingen in de kaart van carcinogenese. Om een beschermend effect te bekomen, wordt matige tot intense lichaamsbeweging gedurende 30 minuten aangeraden, en dit 5 dagen per week (61). 3.4.2. Tabaksgebruik Tegenstrijdige studies omtrent sigarettenrook wijzen zowel op een stijgend als dalend borstkankerrisico. Een daling van de incidentie bij rokers zou berusten op een daling van zowel plasma - als urineoestrogenen. Een stijging van het risico zou te wijten zijn aan het effect van de vele carcinogene substanties in sigarettenrook, vooral verhoogd bij vrouwen met genetische vatbaarheid tot lage acetyleringsgraad van aromatische amines. Volgens andere studies (62), zou tabak geen invloed hebben op het borstkankerrisico. Evenwel is het verband tussen tabak en borstkanker plausibel, maar moeilijk om aan te tonen waarschijnlijk door de lage hoeveelheid van de carcinogenen (63). Een Amerikaanse studie (64) uitgevoerd bij 116.544 vrouwen, tussen 1996 en 2000, toont dat bij rooksters het risico op ontwikkeling van borstkanker 30% hoger ligt dan bij niet rooksters. Het risico is het hoogst bij vrouwen die voor de leeftijd van 20 jaar met roken zijn begonnen, of bij vrouwen die tenminste 5 jaar voor hun eerste zwangerschap met roken zijn begonnen, en voor vrouwen die reeds zeer lang roken of 20 sigaretten of meer per dag roken. Bij vrouwen met familiale antecedenten wordt bij rooksters geen verhoogd risico vastgesteld in vergelijking met niet-rooksters. Wat het passief roken betreft wordt er geen verschil genoteerd op het borstkankerrisico tussen vrouwen die niet roken maar die aan rook blootgestelde zijn en zij die niet aan rook zijn blootgesteld. 40 Risico- en beschermingsfactoren 3.4.3. Alcoholgebruik Na het herbekijken van de gegevens uit 53 epidemiologische studies omtrent alcoholgebruik en borstkankerrisico werd aangetoond dat alcoholgebruik het risico op kanker doet toenemen en dat het risico functie is van de hoeveelheid alcohol (65). In vergelijking met abstinente vrouwen, is het relatief risico op borstkanker 1,32 (BI bij 95%: 1,19-1,45) bij een gemiddelde consumptie van 35-44 g alcohol/dag, en 1,46 (BI bij 95%: 1,33-1,61) bij een gemiddelde consumptie van 45 g alcohol of meer per dag. Het risico stijgt met 7,1% (BI bij 95%: 5,5-8,7) voor elke bijkomende 10 g alcohol per dag (wat overeenstemt met dagelijks één glas meer per dag). Volgende hypothese werd geformuleerd om het effect van alcohol te verklaren: alcohol zou het gehalte aan geslachtshormonen in het bloed verhogen (66). Bij vrouwen die regelmatig alcohol gebruiken, betekent een vermindering tot zelfs abstinentie, een zeer goede preventieve maatregel ter reductie van borstkankerrisico (67). 3.4.4. Zwaarlijvigheid Zwaarlijvigheid verhoogt het borstkankerrisico bij postmenopauzale vrouwen; dit lijkt gekoppeld aan een hormonaal mechanisme; in vergelijking met de controlegroep is bij zwaarlijvige postmenopauzale vrouwen het plasmaoestrogeen gehalte verhoogd. In de vetcellen zouden de androgenen (door de bijnier geproduceerd) omgezet worden tot oestrogenen. Het betreft de belangrijkste oestrogenenbron bij menopauzale vrouwen. Bij zwaarlijvige vrouwen wordt in het vetweefsel op een extreme manier de normaal circulerende androgenen afkomstig van de bijnierschors omgezet tot oestrogenen (68). Evenwel dient gezegd dat het vooral een gewichtstoename in het begin van de menopauze is dat een gevaar inhoudt (69). 3.4.5. Deodorants en antitranspiranten Hoewel de hypothese nog niet wetenschappelijk bewezen is, zou het gebruik van deodorants en/of anti-transpiranten in de buurt van de borsten, evenals het gebruik van okselontharingsmiddelen een rol spelen in de ontwikkeling van borstkanker (70). Indien deze gewoonte effectief het borstkankerrisico verhoogt, dient men het vroegtijdig optreden van borstkanker te verwachten bij vrouwen die intensief gebruik maken van deodorants of anti-transpiranten, dit in vergelijking met vrouwen die dit slechts occasioneel gebruiken. In een vrij recente (71) studie omtrent de blootstellingintensiteit in een cohorte van overlevende vrouwen met borstkanker, wordt een verband gelegd tussen productgebruik en het vroegtijdig optreden van borstkanker. Het chemisch bestanddeel met rechtstreekse betrokkenheid is nog niet definitief geïdentificeerd. Een literatuurstudie wijst op een gefaciliteerde absorptie van aluminiumzouten op basis van de permeabiliteit van de huid. 41 Risico- en beschermingsfactoren Andere studies lijken sporen parabens gedetecteerd te hebben in tumorale weefselstalen afkomstig van borstkanker (parabens is een antimicrobieel bewaarmiddel klassiek aanwezig is een groot aantal deodorants, andere cosmetica en bepaalde voedingswaren) (72). Aangezien de oestrogeen werking van parabens erkent wordt, is de geformuleerde hypothese, dat parabens evenals andere scheikundige componenten uit okselcosmetica zouden kunnen bijdragen tot een verhoogde borstkankerincidentie. Nochtans, het is niet omdat parabenssporen in borsttumoren worden gevonden dat dit een oorzakelijk verband bewijst. Studies uitgevoerd op een groter aantal stalen, met inbegrip van controle stalen (dwz gezond weefsel), zijn nodig om deze vraag te beantwoorden, en alvorens alternatieven voor te stellen in de courant gebruikte okselhygiëne producten. 3.4.6. Antibiotica In een recent gepubliceerde studie uitgevoerd aan de Universiteit van Washington (73), stellen de auteurs een statistisch verband vast tussen langdurig antibioticagebruik en een verhoging van het borstkankerrisico bij de vrouw. Gedurende 17 jaar werd het medisch dossier van 10.000 vrouwen gevolgd, waarvan 2.000 vrouwen borstkanker hadden of een borstkanker ontwikkelden en 8.000 vrouwen die in goede gezondheid verkeerden. De onderzoekers stellen een verband vast tussen langdurige antibioticagebruik en borstkankerontwikkeling. Hoe meer antibiotica de geobserveerde vrouwen gebruikten, hoe hoger hun borstkankerrisico. Tegenover vrouwen die gedurende de studieperiode geen antibiotica innemen, hebben vrouwen met meer dan 500 dagen antibioticagebruik, gespreid over 17 jaar, tweemaal meer kans om een borstkanker te ontwikkelen. Dit risico is kleiner bij vrouwen die zeer weinig antibiotica gebruikten, maar is niet verwaarloosbaar. Vrouwen met een antibioticagebruik tussen één en 25 voorschriften over 17 jaar hebben 1,5 maal meer kans dan zij die nooit antibiotica gebruikten. De verhoging van het risico wordt vastgesteld voor alle klassen van antibiotica in de studie opgenomen. De onderzoekers benadrukken evenwel dat het hier om een statistisch verband gaat en niet om een oorzakelijk verband. Andere factoren kunnen het bestaan van dit verband verklaren. Zo kan bijvoorbeeld het gebruik van hoge doses antibiotica het immuunsysteem verstoren. Langdurige inname kan de intestinale flora aantasten door beschermende darmbacteriën te vernietigen, wat op zijn beurt aanleiding kan geven tot een verlies van bescherming tegenover schadelijke stoffen die kwaadaardige processen in gang kunnen zetten. 42 Risico- en beschermingsfactoren Voorlopig wil dit niet zeggen dat antibiotica te mijden zijn, maar wel dat een doordacht gebruik aangewezen is. Zoals in het voorbeeld van ongecompliceerde griep of verkoudheid, waar antibiotica totaal ondoeltreffend zijn aangezien het hier om virussen gaat en niet om bacteriën. De onderzoekers van deze studie wijzen erop dat verder onderzoek noodzakelijk is. 3.4.7. Aspirine Een studie uitgevoerd door onderzoekers van de Universiteit van Columbia, New York, wijst erop dat aspirinegebruik het risico op borstkankerontwikkeling reduceert. De resultaten van deze studie zijn gepubliceerd in het ‘Journal of the American Medical Association’, mei 2004 (74). De onderzoekers analyseren de gegevens, in deze case-control studie, bij 1.442 vrouwen met borstkanker (gemiddeld 59 jaar oud) en bij 1.420 gezonde vrouwen. Het gaat om een bevraging omtrent het gebruik van pijnstillers (aspirine evenals acetaminofeen en ibuprofen). De beschermingsgraad neemt toe bij frequenter gebruik: vrouwen met een inname van 1 tablet in 6 maanden verwerven reeds een zekere bescherming. Daartegenover staat dat vrouwen die wekelijks één aspirine nemen hun borstkankerrisico zien dalen met 20%. Dit percentage loopt op tot 28% voor vrouwen die 7 tabletten en meer per week nemen. Ondanks deze beloftevolle resultaten, is het te vroeg om aspirine gebruik aan te raden voor borstkankerpreventie. Aspirine heeft veel secundaire effecten (vooral op lange termijn), zoals maagzweren en -bloedingen. De nevenwerkingen van een langdurige behandeling zijn nog niet gekend en bijkomende studies zijn nodig, vooraleer aanbevelingen te kunnen formuleren. 3.4.8. Borstprotheses De vraag of kunstmatige borstimplantaten een verhoogd risico op de ontwikkeling van borstkanker hebben stelt zich. Dit onderwerp is zeer controversieel. Resultaten tonen aan dat bij vrouwen die een borstkanker hadden ontwikkeld de prognose niet ongunstiger was bij vrouwen met een esthetisch borstimplantaat dan bij vrouwen die zo’n chirurgische ingreep niet hadden ondergaan. Aangezien borstimplantaten radio-opaak zijn, is de gevoeligheid van de mammografie bij vrouwen met implantaten iets minder goed. Momenteel probeert men dit euvel te omzeilen door bij het nemen van de mammografie, het eigen borstweefsel op de voorgrond te brengen en het kunstmatige weefsel op de achtergrond (75). De auteurs van de studie besluiten dat borstimplantaten geen aanleiding geven tot een verhoogd risico om later borstkanker te ontwikkelen, doch waakzaamheid en vroegtijdige opsporing is bij deze vrouwen evenzeer nodig als bij alle andere vrouwen. 43 Risico- en beschermingsfactoren 3.5. Voedingsaspecten De rol van het voedingsdieet in de etiologie van borstkanker is omstreden. Er zou vast en zeker een relatie bestaan tussen de calorieëninname et het totale risico op borstkanker. De link tussen het totale vetgebruik en het risico op borstkanker is echter nog niet bewezen (76). Hogerop is reeds het verband met alcoholgebruik beschreven. Aanbevelingen in de richting van geheelonthouding worden geëvalueerd en afgewogen tegenover de sociale druk ten voordele van matig alcoholgebruik en tegenover de beschermingsgraad die matige alcoholgebruik biedt tegen hart- en vaatziekten (77). 3.5.1. Vetstoffen Het lijkt alsof vooral de totale hoeveelheid opgenomen energie belangrijk is, eerder dan de vetstoffenconsumptie op zichzelf. Tot nu toe slaagt geen enkele analytische epidemiologische studie erin een rechtstreeks verband aan te tonen tussen voedingsvetstoffen en borstkanker. Enkele prospectieve studies (78) wijzen toch op de associatie tussen dierlijke vetstoffenconsumptie, vooral deze in rood vlees, en een dieet rijk aan vetstoffen in de premenopauzale periode en de verhoging van het borstkankerrisico. Diëten rijk aan vetstoffen en eiwitten zouden een rol spelen via de omzetting van het vetweefsel in oestrogenen. 3.5.2. Geraffineerde suikers en koolhydraten Bovenmatig gebruik van geraffineerde suiker en koolhydraten zijn een belangrijke oorzaak van hyperinsulinemie en insulineresistentie. Het mechanisme dat aan de basis ligt van de insulineresistentie, verklaart het verhoogd borstkankerrisico (79). Voor vrouwen kan men algemeen aanraden om het insulineniveau laag te houden door in de voeding geraffineerde suikers en koolhydraten te beperken, evenals dierlijke vetten en rood vlees, en de voorkeur te geven aan de consumptie van groenten en fruit (80). 3.5.3. Vitamine A en carotenoïden, vitamine D en calcium In experimentele modellen wordt een anticarcinogeen rol toebedeeld aan deze elementen. De retinolen komen in vitro tussen in de celdifferentiatie en carotenoïden vertegenwoordigen sterke antioxidanten. Epidemiologische studies omtrent voedselconsumptie en borstkanker doen vermoeden dat een dieet rijk aan groenten en fruit een beschermend effect heeft (81). Een zeer recente studie heeft deze associatie echter weerlegd. Het betreft een studie die het geheel van resultaten van belangrijke gepubliceerde cohort-studie betreffende het gebruik van fruit en groenten en het risico op borstkanker heeft geanalyseerd. Het gaat over 285.526 vrouwen van 25 tot 70 jaar. De resultaten van de studie suggereren dat het gebruik van fruit en groeten nog niet in verband is gebracht met een vermindering van het risico op borstkanker (82). 44 Risico- en beschermingsfactoren Tot op heden zijn evaluatiestudies omtrent de eventuele beschermende rol van specifieke nutriënten zoals vitamine A, C, E en bètacaroteen er niet in geslaagd een significant voordeel aan te tonen. Nochtans, er lijkt een associatie te bestaan tussen vitamine A consumptie bij rooksters en een daling van het borstkankerrisico (83). Andere studies uitgevoerd bij premenopauzale vrouwen wijzen op een associatie tussen de consumptie van magere melkproducten en een daling van het borstkankerrisico (84). 3.5.4. Heterocyclische amines Heterocyclische amines, vooral opgenomen via geroosterd voedsel hebben zowel in vivo als in vitro een potentieel carcinogeen effect. Eén van de mutagene bestanddelen, het 2amino-1-metyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine, induceert bij de rat borstkanker en zou het risico op borstkanker doen toenemen (85). 3.5.5. Soja In de Aziatische populatie is de incidentie van borstkanker veel lager dan bij ons. Dit wordt toegeschreven aan een verhoogde consumptie van plantaardige oestrogenen, aanwezig in producten op basis van soja, zoals bijvoorbeeld in tofu (86). Het gaat hier om de fyto-oestrogenen die zeer dicht bij oestradiol staan. De beschermende rol van soja wordt enkel aangetoond bij premenopauzale vrouwen, alwaar soja in synergie optreedt met de natuurlijke oestrogenen (87). Toch zijn de bewijzen omtrent de effectief beschermende rol van soja ten opzichte van borstkanker weinig standvastig. De hypothese is evenwel interessant en bijkomende studies zijn nuttig in dit domein. Ondertussen is goed gekend dat genesteine, een isoflavoon aanwezig in soja, de groei van borstkanker met oestrogeen positieve receptoren ER+ kan stimuleren (zie hoofdstuk 5) en eveneens interfereert met de werking van antikanker middelen en Tamoxifen. Het is duidelijk dat vrouwen met een ER+ borstkanker beter de consumptie van plantaardige oestrogenen beperken. Daarentegen, bij vrouwen met een ER- borstkanker zouden plantaardige oestrogenen een remwerking op de kankergroei hebben en zou verhoogde consumptie van soja en andere plantaardige oestrogenen dus aan te raden zijn. Omtrent de optimale dosis en type van soja bestaat nog geen eenduidigheid (88). 3.5.6. Koffie en thee Van thee, één van de meest populaire dranken ter wereld, wordt beweerd dat het kanker uitlokt. Heel wat epidemiologische studies zijn hieraan gewijdwaarvan de resultaten tegenstrijdig zijn: zowel carcinogene als beschermende werkingen worden beschreven. Bepaalde substanties in thee (polifenolen) remmen de celgroei en meer bepaald de vorming van nieuwe bloedvaten af en inactiveren carcinogene producten door hun antioxidant effect. 45 Risico- en beschermingsfactoren Bij muizen heeft groene thee op basis van de polifenolen erin aanwezig, een inhiberende werking op borstkankergroei (89). Aangezien dezelfde celreceptoren aanwezig zijn bij de mens, gaat men uit van de hypothese dat groene thee, indien ingenomen in hoge dosissen (meer dan 10 koppen per dag), zou tegen borstkanker kunnen beschermen. Men heeft voorgesteld dat koffie en elke cafeïne bevattende drank, zou een rol spelen in de carcinogenese van borstkanker, en eveneens in het versnellen of onderdrukken van de groei van tumoren. Voorlopig is er geen epidemiologische evidentie omtrent een associatie tussen cafeïneconsumptie en borstkanker, hoewel in bepaalde studies de inname van cafeïne laag is en de kans bestaat dat de resultaten hierdoor beïnvloed zijn. De associatie tussen cafeïneconsumptie en borstkanker wordt nader bekeken in een recente Zweedse cohort studie waarbij 59.036 vrouwen tussen de leeftijd van 40 en 76 jaar naar aanleiding van een screeningsmammografie bevraagd worden (90). De Zweden staan bekend als de grootste verbruikers ter wereld van cafeïne per persoon. De studie geeft aan dat er geen verschil is in borstkankerrisico tussen vrouwen die grote koffie drinkers of thee drinkers zijn (minstens 4 koppen per dag) en vrouwen met een consumptie beperkt tot 1 kop per dag. De resultaten dienen bevestigt te worden met bijkomende studies. 3.5.7. Foliumzuur Op basis van zijn biochemische functies werd de hypothese geformuleerd dat een vermindering van het foliumzuur het ontstaan van kanker zou kunnen bevorderen door aantasting van de genetische expressie en toename van de beschadiging op niveau van het DNA. De associatie tussen foliumzuur en kanker in de epidemiologische studies werd voor het eerst duidelijk geobserveerd bij patiënten die lijden aan een dikke darmzweer. Verschillende case-control alsook prospectieve studies hebben een vermindering van het risico op colorectale kanker bij meer foliumzuur aangetoond. Onlangs hebben vrij overtuigende epidemiologische studies deze zelfde associaties tussen borstkanker en het foliumzuurstatuut vastgesteld (91). 3.6. Omgevingsfactoren 3.6.1 Ioniserende stralen Het borstkankerrisico is verhoogd bij vrouwen die blootgestaan hebben aan hoge doses ioniserende stralen ter hoogte van de thorax (>100-200 cGy) (92). Vrouwen die voor de leeftijd van 20 jaar zijn blootgesteld aan stralingen, zelfs bij lage doses, hebben een veel groter borstkankerrisico (OR 1,4 ; BI bij 95% 1,2-1,8) dan vrouwen die na de leeftijd van 20 jaar zijn blootgesteld. 46 Risico- en beschermingsfactoren Bovendien lijkt dit risico verhoogd bij vrouwen met familiale antecedenten en bij vrouwen met goedaardige tumoren van de borst (OR 2,4 ; BI bij 95% 1,6-3,7). Daarentegen, blootstelling aan stralen na de leeftijd van 30 jaar zou geen significant carcinogeen effect hebben op het borstklierweefsel. 3.6.2. Radiografie (mammografie) Voor wat het risico betreft verbonden aan de X-stralen blootstelling naar aanleiding van de mammografie, is de grootte orde van de toegediende dosis van kapitaal belang. De blootstelling van de borsten aan de stralen is de doorslaggevende factor bij de overwegingen van het risico. Aangezien het klierweefsel het kwetsbaarste weefsels van de borst is, zijn sommige auteurs van mening dat de gemiddelde dosis geobserveerd ter hoogte van het klierweefsel de meest geschikte dosimetrische hoeveelheid is om het risico op kanker ten gevolgen van mammografische bestraling te voorspellen. In de jaren ’70 is de gemiddelde dosis ongeveer 20mGy (93). Ondertussen zijn de mammografie toestellen veel verfijnder waardoor de geabsorbeerde dosis terugvalt tot op 1 mGy. Door het invoeren van digitale beeldvormingreceptoren zou de dosis nog kunnen dalen. Een aantal publicaties ramen het risico verbonden aan een screeningsmammografie. De resultaten worden weergegeven in aantal gevallen, of in aantal sterfgevallen door kanker, soms enkel onder vorm van het duiden van de voor - en nadelen van een mammografie De resultaten worden weergegeven hetzij in aantal gevallen, hetzij in aantal overlijdens door kanker, hetzij enkel de verhouding van het risico t.o.v. het voordeel van de mammografie. Sommige studies introduceren uiteindelijk indicatoren verbonden aan de gevolgen van de mammografie, zoals bijvoorbeeld het cumulatief borstkankerrisico over de volledige levensduur per 1 miljoen vrouwen. Onderlinge vergelijking van de verschillende studies is moeilijk omdat er zowel verschillen zijn in de waarden van toegediende bestralingsdoses, als in de gehanteerde risicomodellen, als in de leeftijdsgroepen en het interval tussen de screeningsmammografieën. Hier worden enkele studies besproken die de incidentie of het aantal sterfgevallen per miljoen vrouwen/mGy weergeven, voor zoverre deze studies eveneens de leeftijdsgroep 40-49 jaar bevatten. De Canadese studie van Howe et coll. (94) vertrekt van de hypothese dat vrouwen in de leeftijdsgroep 40-59 jaar reeds 5 maal aan een screeningsmammografie zijn blootgesteld gedurende de studieperiode, en dit met een stralingsdosis van 0,7-2,5 mGy per onderzoek. De incidentiecijfers worden niet weergegeven, maar de auteurs verklaren dat het aantal gevallen uitgelokt door stralingen helemaal verwaarloosbaar is in vergelijking met de natuurlijke incidentie. 47 Risico- en beschermingsfactoren Mattsson en coll. (95) in Zweden vergelijken het risico bij vrouwen opgenomen in screeningsprogramma’s; enerzijds vrouwen tussen 40 en 49 jaar oud met een 18maandelijkse blootstelling aan 13 mGy en anderzijds vrouwen tussen 50 en 69 jaar oud met een 2-jaarlijkse blootstelling aan 33mGy. Het gaat hier om theoretische modellen. In een fictieve cohorte van 100.000 vrouwen van 40 jaar oud die tot op de leeftijd van 100 jaar gevolgd worden, varieert het aantal sterfgevallen als gevolg van stralingsblootstelling tussen 5 en 24 en het aantal verloren levensjaren ligt tussen 71 en 325 jaar. Säbel en collegas (93) in Duitsland bepaalden het risico door screeningsonderzoek met een dosis van 2 mGy en dit volgens leeftijdscategorie. Bij vrouwen tussen 40-49 jaar worden 4,5 bijkomende borstkankers geïnduceerd per 1 miljoen vrouwen, terwijl in de leeftijdsgroep 50-59 jaar het risico beperkt blijft tot 1,5 bijkomende gevallen. Ondanks de verschillen tussen de studies, tonen de resultaten op samenhangende wijze dat het aantal borstkankers geïnduceerd door stralingen naar aanleiding van een mammografie beperkt blijft. Indien het opsporingsprogramma aanvangt op de leeftijd van 50 jaar zullen ongeveer over de duur van de verdere levensloop - tussen 10 en 50 vrouwen overlijden aan stralings geïnduceerde borstkanker op de 1 miljoen vrouwen die regelmatige blootstellingen (van 2 tot 5 mGy per mammografie) ondergaan. Begint een regelmatige opsporing vanaf de leeftijd van 40 jaar dan zal dit cijfer stijgen tot tussen 100 en 200 vrouwen per 1.000.000 vrouwen. Het relatief lager aantal vrouwen getroffen eens boven de leeftijd van 50 jaar zou wijzen op een verminderde gevoeligheid van het borstweefsel aan straling na de menopauze (96). Er dient te worden opgemerkt dat de screeningsmammografie een groter nadelig effect kan hebben bij vrouwen die draagster zijn van genmutaties in BRCA. Deze BRCA mutaties zijn veel gevoeliger aan stralingsgeïnduceerde borstkanker. Inderdaad, de BRCA genen komen tussen in het herstellen van DNA beschadigingen veroorzaakt door ioniserende stralen (97) (Zie hoofdstuk 7) 3.6.2. UV stralen Blootstelling aan natuurlijke UV stralen (zonlicht) en kunstmatige UV-stralen (zonnebanken) kan kankerverwekkend zijn. Een verhoogde blootstelling aan zonlicht of aan zonnebanken verhoogt de kans op melanomen. Daarentegen zou het zonlicht geassocieerd zijn met een lagere incidentie van borstkanker. De hypothese hier is dat vitamine D een beschermende rol speelt en het risico op borstkanker vermindert (98). 3.6.3. Pesticiden Bepaalde polluenten uit ons milieu, zoals de organochloriden, hebben oestrogene effecten. Het frequentst in deze groep is DDT en zijn metabolieten die de eigenschap hebben zich op te stapelen in het vetweefsel, met een halfwaardetijd tussen 10 en 50 jaar. 48 Risico- en beschermingsfactoren Organochloriden zouden het ontstaan van borstkanker bevorderen, maar de hypothese blijft omstreden. Het merendeel van de uitgevoerde studies hieromtrent leveren tegenstrijdige resultaten, en vaak bevatten deze studies vrouwen met blootstelling aan zeer hoge doses van organochloriden gedurende een relatief korte periode. Nochtans wordt de algemene bevolking langdurig blootgesteld doch aan zeer lage concentraties aanwezig in de voedselketen en het drinkwater. Bepaalde deskundigen zijn echter overtuigd van het oorzakelijke verband, en schatten dat een beperking van blootstelling van de algemene bevolking een goed preventiemiddel is. In een Luikse case-control studie, (99) vertonen vrouwen getroffen door borstkanker veel hogere concentraties aan pesticiden in het bloed (DDT en HCB-hexachlorobenzeen) dan de vrouwen in de controlegroep (vrouwen die geacht worden in goede gezondheid te verkeren). Een studie uitgevoerd door Krieger en collega’s (100) toont dat deze verschillen in concentraties in het bloed niet toepasselijk is op Aziatische vrouwen. Hun fytooestrogeenconsumptie (op basis van soja) zou dit fenomeen kunnen verklaren. Om deze hypothese te bevestigen of te ontkrachten zijn grootschalige epidemiologische studies noodzakelijk. Uiteindelijk is carcinogenese een multifactorieel proces, en op dit vlak is het nodig om het effect van chemische substanties uit het milieu te preciseren. 3.7. Voorgeschiedenis Een toenemend aantal studies toont aan dat blootstelling aan diverse gebeurtenissen gedurende bepaalde periodes in het leven een belangrijke rol speelt in het ontstaan van borstkanker (101). Vooral zeer vroege gebeurtenissen in het leven worden geviseerd. Een associatie wordt gelegd tussen geboortegewicht en borstkanker, waarbij verondersteld wordt dat gebeurtenissen in de baarmoeder in verband kunnen staan met het optreden van borstkanker op volwassen leeftijd. Daarnaast zouden er ook bewijzen zijn ter ondersteuning van een associatie tussen lichaamsgewicht en borstkanker. De hypothese benadrukt het belang van het soort voedsel opgenomen op jonge leeftijd evenals de invloed van groeifactoren. Geen enkel associatie is aantoonbaar tussen het borstkankerrisico en het gewicht tijdens de kindertijd of adolescentie, de beoefening van lichaamsbewegingen op jonge leeftijd, vroegtijdige alcohol - of tabaksgebruik. Dit soort studies is in elk geval bijzonder interessant voor de ontwikkeling van preventiestrategieën op jonge leeftijd. 49 Risico- en beschermingsfactoren 3.8. Borstkankerrisicofactoren naar de status van de hormoonreceptoren Bij het evalueren van borstkankerrisicofactoren, dienen epidemiologische studies rekening te houden met aanwezigheid van oestrogeen (ER) en progesteron receptoren (PR) in de kankercellen (zie hoofdstuk 5). Naargelang de status van de hormoonreceptoren ER en PR worden verschillen in incidentie en bepaalde borstkankerrisicofactoren geobserveerd (102). Om het borstkankerrisico juist in te schatten dienen retrospectieve studies de gevallen van borstkanker te klasseren volgens de ER en PR status van de kanker. 3.9. Beschermingsfactoren Beschermende factoren, mogelijke of waarschijnlijke, ten opzichte van borstkanker: • Voeding: de plantaardige oestrogenen aanwezig in soja, consumptie van vis, de vitaminen aanwezig in groenten en fruit • Factoren verbonden aan het voortplantingsleven, zoals pariteit en langdurige borstvoeding Het opnieuw analyseren in de collaboratiestudie van de gegevens uit 47 eerder uitgevoerde studies in 30 verschillende landen, en bestaande uit 50.302 vrouwen met borstkanker en 96.973 vrouwen zonder de aandoening, toont aan dat hoe meer een vrouw borstvoeding geeft, hoe beter zij beschermd is tegen borstkanker (103) • Lichaamsbeweging • Aspirine: voorlopig zijn onvoldoende wetenschappelijke gegevens beschikbaar om een veralgemeende aspirineconsumptie aan te raden Aanbevelingen ter reductie van het borstkankerrisico: • De blootstelling aan pesticiden beperken • Regelmatig deelnemen aan vroegtijdige borstkanker opsporingsprogramma’s • Het vermijden van blootstelling aan ioniserende stralen voor de leeftijd van 20 jaar • Een beperking van de alcoholconsumptie • Het vermijden van Hormonale substitutietherapie • Het vermijden van een toename in lichaamsgewicht op volwassen leeftijd • Het vermijden van voedingswaren die de insulinemie stimuleren, zoals geraffineerde suikers, melkproducten, rood vlees, … 50 Risico- en beschermingsfactoren 3.10. Schatting van het borstkankerrisico Niemand weet precies waarom sommige vrouwen een borstkanker ontwikkelen en andere vrouwen niet. Natuurlijk onderzoekers hebben een reeks risicofactoren geïdentificeerd die bij de vrouw de waarschijnlijkheid om borstkanker te ontwikkelen verhogen. Toch blijft het voorlopig nog steeds zo, dat het merendeel van de vrouwen die een borstkanker ontwikkelen geen enkel van de gekende risicofactoren dragen (op de leeftijd na), en dat het merendeel van de vrouwen met gekende risicofactoren geen borstkanker ontwikkelen. Nochtans is het duidelijk dat borstkanker vaker op latere leeftijd voorkomt. 3.10.1 Waarom het individueel risico op borstkanker schatten? Meerdere medische besluitvormingen zoals het voorschrijven van hormonale substitutietherapie, op welke leeftijd beginnen met screeningsmammografie, wanneer Tamoxifen gebruik aan te raden is, wanneer moet worden overgegaan tot profylactische mastectomie of ovariëctomie, kunnen beïnvloed worden door de kennis van het individueel borstkankerrisico van elke vrouw. 3.10.2 Hoe wordt het individueel borstkankerrisico geschat? 3.10.2.1 Het gemiddelde risico Het bepalen van het gemiddelde borstkankerrisico in de algemene bevolking is noodzakelijke om een inschatting te kunnen maken van het individueel risico. Wat betreft de Belgische bevolking, is volgens epidemiologische gegevens, het gemiddelde risico van een vrouw om in de loop van haar leven een borstkanker te ontwikkelen, bij haar geboorte gelijk aan 8%. Of anders uitgedrukt, 1 vrouw op 12 zal in de loop van haar leven getroffen worden door een borstkanker (zie hoofdstuk epidemiologie). 3.10.2.2 • Epidemiologisch risicofactoren Welke zijn de te overwegen risicofactoren bij de evaluatie van het borstkankerrisico van een welbepaalde vrouw? Meerdere studies laten een evaluatie toe van de verschillende borstkankerrisicofactoren. Hierbij wordt van bepaalde factoren een zeer sterke associatie gezien met bijgevolg een hoog risico op borstkanker, en bij andere factoren een zwakkere associatie. Enkel de risicofactoren waarvan een sterke statistische associatie is aangetoond, worden betrokken in de evaluatie van het individueel risico. 51 Risico- en beschermingsfactoren 3.10.2.3 Risicomodellen Een aantal modellen om het borstkankerrisico te voorspellen zijn beschikbaar. Er bestaan eveneens modellen die de waarschijnlijkheid weergeven dat een bepaald persoon drager is van een mutatie in BRCA-1 of BRCA-2. Niet alle modellen zijn op alle patiënten van toepassing. Een model is van toepassing als de patiëntkarakteristieken en haar familiale antecedenten dicht bij de populatiekenmerken liggen waarop het model gebaseerd is. In wetenschappelijke studies en de klinische praktijk wordt uitvoerig gebruik gemaakt van twee modellen met het oog op borstkankerrisico: het model van Claus (104) en het model van Gail (105) (tabel 3-1). Ieder model heeft zijn beperkingen en de beoordeling van de graad van risico afgeleid uit de twee modellen kan verschillen bij eenzelfde individu. Ondanks hun beperkingen zijn deze modellen vandaag de beste beschikbare methodes voor de evaluatie van het individueel risico. Het is belangrijk om te onthouden dat deze twee modellen op significante wijze het borstkankerrisico onderschatten bij vrouwen afkomstig uit families met erfelijke syndromen van vatbaarheid voor borstkanker (zoals het syndroom van Li-Fraumeni bijvoorbeeld). Alvorens eender welk model toe te passen, worden de familiale antecedenten opgezocht bij drie generaties. Algemeen zijn de modellen van Claus of van Gail niet bruikbaar voor patiënten uit families met volgende karakteristieken: • Drie individuen getroffen door borst - of ovariumkanker (zeker indien één of meerdere borstkankers gediagnosticeerd zijn voor de leeftijd van 50 jaar); • Een vrouw die zowel getroffen is door borstkanker als eierstokkanker; • Een Joods Ashkenazi herkomst met minstens een geval van borst - of eierstokkanker (aangezien deze families een groter waarschijnlijkheid van een erfelijke syndroom van vatbaarheid voor kanker hebben). 52 Risico- en beschermingsfactoren Tabel 3-2: Kenmerken van de risicomodellen van de Gail et Claus* Gail Model Claus Model *bewerking door Domcheck ,(106) Rubenstein (107), en Rhodes (108) Herkomst van de gegevens Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP) Study Cancer and Steroid Hormone (CASH) Study Studiepopulatie 2.852 gevallen, leeftijd ≥ 35 4.730 gevallen, leeftijd 20-54 Carcinoma in situ en invasieve kanker Invasieve kanker 3.146 controles 4.688 controles Kaukasisch Kaukasisch Jaarlijkse opsporing Geen systematische opsporing Eerste graad familielid van verwantschap met borstkanker Eerste of tweede graad familielid met borstkanker Familiale antecedenten Leeftijd van optreden borstkanker bij familieleden Andere kenmerken Huidige leeftijd Huidige leeftijd Leeftijd bij menarche Leeftijd bij 1ste voldragen zwangerschap Aantal biopsieën borstweefsel Atypische hyperplasie Ras (inbegrepen in meest courante model van Gail) Sterke punten Het model houdt rekening met: Het model houdt rekening met: Andere risicofactoren naast familiale antecedenten Moederlijke en vaderlijke voorgeschiedenis Leeftijd bij aanvang kanker Familiale antecedenten van eierstokkanker Beperkingen Onderschatting van het risico bij erfelijk belaste families Mogelijke onderschatting bij erfelijk belaste families Vals verhoogde waarde van het risico bij afwezigheid van atypische hyperplasie Niet steeds toepasbaar bij elke combinatie van getroffen familieleden Het aantal borstbiopsies zonder atypische hyperplasie kan een overschatting van het risico veroorzaken Bevat geen andere risicofactoren dan familiale antecedenten Het model houdt geen rekening met: Vaderlijke geschiedenis van borstkanker of enige familie voorgeschiedenis van ovariumkanker Leeftijd van aanvang kanker bij familieleden Overige gekende risico’s voor borstkanker (108) Meest geldend voor Individuen zonder familiale antecedenten of zonder familieleden in de eerste graad getroffen door borstkanker >= 50 jaar Het bepalen van de toelaatbaarheid van getroffen personen voor preventieve chemotherapie studies 53 Individuen met 0, 1, of 2 familieleden in de eerste graad getroffen door borstkanker Risico- en beschermingsfactoren Het model van Gail is tegenwoordig het meest gehanteerde model en bevat gegevens van het Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP) (109), een grootschalig borstkanker opsporingsprogramma uitgevoerd in de jaren 70. Dit model beschouwt: • het aantal familieleden in eerste graad getroffen door borstkanker ( 0, 1 of>= 2) • de leeftijd bij menarche (<12, 12-13, of >=14) • de leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap (<20, 20-24, 25-29 of nullipara, of >=30 jaar) • het aantal biopsieën (0, 1, >=2) Dit model voorspelt het cumulatieve borstkankerrisico in de leeftijdsgroep van 10 tot 90 jaar. Een herziene versie van het Gail model houdt rekening met ras, de aanwezigheid van atypische hyperplasie en enkele epidemiologische gegevens incidentie en het sterftecijfer. Het model van Gail is erkend als redelijk betrouwbaar om borstkankerrisicovoorspellingen te doen bij groepen van vrouwen die regelmatig en jaarlijks een screeningsmammografie ondergaan (110). Het model van Gail, ontwikkeld om het risico op borstkanker te schatten bij blanke vrouwen jaarlijks gescreend door mammografie, laat toe om op een vrij preciese manier het risico te voorspellen van vrouwen met familiale antecedenten en die instemmen met de aanbevelingen van de American Cancer Society betreffende screening zie hoofdstuk 10). Bijgevolg zou het model enkel gebruikt moeten worden voor deze vrouwen. Het risico kan overschat worden bij : • Vrouwen die niet deelnemen aan opsporingsprogramma’s (110;111). • Vrouwen behorend tot de hoog risico groep (112). Daarentegen kan het risico onderschat worden bij vrouwen behorend tot de laag risico groep(112). Vroegere studies (110;111) (111) suggereren een overschatting bij jonge vrouwen en een onderschatting bij oudere vrouwen. Recentere studies (112;113) die beroep doen op de herwerkte versie van het Gail model vinden dat het model zich goed aanpast aan alle leeftijden. De berekening volgens het model van Gail van het borstkankerrisico omvat verschillende stappen. De risicofactoren aanwezig bij een gegeven vrouw worden omgezet tot een score van globaal risico, en vermenigvuldigt met de risico’s van de familieleden met meerdere categorieën (leeftijd bij menarche, aantal biopsieën, familiale voorgeschiedenis, leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap) (Tabel 3-2) 54 Risico- en beschermingsfactoren De bekomen score wordt erna vermenigvuldigd met het gestandaardiseerd borstkankerrisico van de algemene bevolking, om het individuele borstkankerrisico te bepalen. Aangezien de effecten van verschillende risicofactoren variëren met de leeftijd, kan het borstkankerrisico gemakkelijker berekend worden met behulp van een beschikbaar module (Breast Cancer Risk Assessment Tool) op de website van het National Cancer Institute (http://bcra.nci.nih.gov/brc). Dit interactieve programma, beschikbaar op het Internet, en vertrekkend van het model van Gail, is ontwikkeld door wetenschappers van het National Cancer Institute (NCI) samen met het National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Biostatistics Center . Gezondheidspersoneel kan door middel van het instrument het individueel risico berekenen van een vrouw van minstens 35 jaar om in de loop van de komende 5 jaar een invasieve borsttumor te ontwikkelen. Het is eveneens mogelijk een berekening te maken van het individueel risico uitgaande van de huidige leeftijd tot op de leeftijd van 90 jaar. Volgende gegevens worden geïntroduceerd bij de berekening van het risico: • Leeftijd van de patiënt • Voorgeschiedenis van carcinoma in situ ductaal of lobulair • Leeftijd bij menarche • Leeftijd bij eerste zwangerschap • Aantal familieleden in de eerste graad (moeder, zuster(s) en/of dochter(s) getroffen door borstkanker • Aantal genomen biopsieën (ongeacht positief of negatief resultaat) • Biopsieën met atypische hyperplasie Tijdens het gebruik van de interactieve module voorziet dit Internet instrument eveneens in bijkomende informatie omtrent de factoren waarover gegevens gevraagd worden en het waarom bij de risicoberekening. 55 Risico- en beschermingsfactoren Tabel 3-3 Relatief Risico van borstkanker volgens het model van Gail *(57) RISICOFACTOR Relatief Risico Groep A Leeftijd bij menarche >= 14 jaar 12-13 <12 1,00 1,10 1,21 Groep B Aantal biopsieën en leeftijd van de vrouw 0 Alle leeftijden 1 < 50 jaar >=50 jaar >=2 < 50 jaar >=50 jaar 1,00 1,70 1,27 2,88 1,62 Groep C Aantal familieleden in de eerste graad getroffen door borstkanker en leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap 0 <20 jaar 20-24 jaar 25-29 jaar of nullipara >= 30 jaar 1 <20 jaar 20-24 jaar 25-29 jaar of nullipara >= 30 jaar >=2 <20 jaar 20-24 jaar 25-29 jaar of nullipara >= 30 jaar 1,00 1,24 1,55 1,93 2,61 2,68 2,76 2,83 6,80 5,78 4,91 4,17 *De risicoscores voor vrouwen<50 jaar en >=50 jaar worden bekomen door de overeenstemmende relatieve risico’s voor elke groep A, B en C met elkaar te vermenigvuldigen. Daarna worden deze scores omgezet in risico op 5 jaar en over de ganse levensloop, gebruik makend van het gestandaardiseerd borstkankercijfer. Andere risicofactoren (zoals leeftijd bij menopauze, dichtheid van het borstweefsel, gebruik van orale behoedmiddelen of oestrogeensubstitutie therapie, een voeding rijk aan vetten, alcoholgebruik, lichaamsbeweging, zwaarlijvigheid en blootstelling aan ioniserende stralingen ) worden niet in overweging genomen bij het berekenen van het risico. Hiervoor zijn twee redenen: enerzijds zijn de wetenschappelijke bewijzen niet afdoend en anderzijds blijft het moeilijk om te bepalen in welke mate deze factoren bijdragen tot de berekening van het individueel risico. Dit instrument is niet van toepassing op vrouwen met een voorgeschiedenis van carcinoma in situ, lobulair of ductaal, aangezien deze vrouwen een hoger risico dragen tot het ontwikkelen van een invasieve borstkanker. 56 Risico- en beschermingsfactoren Eveneens dient herhaald dat voor vrouwen die reeds getroffen zijn door een borstkanker, het berekende risico onderschat is en daarbij houdt dit instrument ook helemaal geen rekening met de genetische vatbaarheid van de vrouw (aanwezigheid van mutaties ter hoogte van BRCA-1 of BRCA-2). Om betrouwbare schattingen te bekomen wordt verondersteld dat de betrokken vrouw eveneens regelmatig deelneemt aan de screeningsmammografie. De aanbevelingen in functie van de risicoscore zijn beschreven in hoofdstuk 7 3.11. Vrouwen met verhoogd risico op borstkanker Vrouwen met familiale antecedenten, draagsters van een mutatie in borstkankergenen (BRCA-1 of BRCA-2) evenals vrouwen met een voorgeschiedenis van atypische hyperplasie, DCIS (ductaal carcinoom in situ) of LNIS (lobulaire neoplasie in situ) behoren tot wat algemeen vrouwen met “verhoogd risico” genoemd wordt. Vrouwen met een voorgeschiedenis van een invasieve borstkanker hebben een verhoogd risico op een tweede kanker. Bovendien worden vrouwen blootgesteld aan therapeutische bestralingen, vooral dan op jonge leeftijd, zoals bij de ziekte van Hodgkin of bij thymus-bestraling of bij radioscopie van de thorax, eveneens beschouwd als behorend tot de groep vrouwen met verhoogd risico. De preventieve aanpak bij vrouwen met een verhoogd risico wordt behandeld in hoofdstuk 7. 57 Risico- en beschermingsfactoren 58 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose 4. Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose Samenvatting ________________________________________________________________________________ Borstkankers zijn een heterogene groep aandoening met sterke variaties zowel op vlak van groeitempo als metastasering. De doodsoorzaak bij borstkanker is gewoonlijk op basis van verspreiding van metastasen, zelden door lokale of regionale uitbreiding. Meerdere studies suggereren dat borstkanker bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar agressiever is. Het percentage kankers met ongunstige prognose (hoge histologische graad, afmeting >2 cm, lymfknoop aantasting) zou hoger zijn bij vrouwen tussen 40-49 jaar dan bij vrouwen van 50 jaar of meer. De tumorale progressie zou eveneens sneller verlopen bij vrouwen onder 50 jaar door een verkorting van de preklinische fase. Deze karakteristieken hebben consequenties op het vlak van de organisatie van een borstkankeropsporingsprogramma voor vrouwen van 40 tot 49 jaar. Men zou een kortere tussentijd tussen twee opsporingsmammografieën moeten voorzien dan in een programma voor oudere vrouwen. De beschikbare wetenschappelijke gegevens betreffende dit onderwerp zijn niet overtuigend genoeg om te besluiten dat borstkanker bij 40-49 jarigen verschilt van borstkanker bij vrouwen ouder dan 50 jaar. Bijkomende onderzoeken zijn vereist. ________________________________________________________________________________ 4.1 Natuurlijk verloop van borstkanker 4.2 Prognostische factoren 4.3 Besluit 4.1. Natuurlijk verloop van borstkanker Het natuurlijk verloop van borstkanker heeft als doel de ontwikkelingsfases, van het ontstaan tot het klinische uitbreken, te reconstrueren. De kennis omtrent het natuurlijk verloop van de aandoening is van allergrootst belang. Kennis van het uitbreidingsrisico bij verschillende vastgestelde letsels laat toe om bestaande behandelingen te verbeteren en deze aan te passen aan de noden van de patiënt. Tevens geeft dit informatie over de mate waarin verder diagnostisch onderzoek nodig is en over de vereisten waaraan bevolkingsgerichte opsporingsstrategieën moeten voldoen. Dit kan bijvoorbeeld toelaten het effect in te schatten van het tijdsinterval tussen twee opsporingsonderzoeken op de doeltreffendheid van het opsporingsprogramma, enz... Vanzelfsprekend is het ethisch onverantwoord tumoren te laten groeien tot aan het terminale stadium om zo hun natuurlijk verloop te kunnen bestuderen. Om dit probleem op te lossen hebben de onderzoekers gebruik gemaakt van modellen waarin de follow-up 59 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose gegevens van patiënten met borstkanker in verschillende stadia worden geanalyseerd, ook uit de tijd toen mastectomie de enige mogelijke behandeling was omdat adjuvante therapie nog niet bestond (114) (115). Bij borstkanker gaat het om een heterogene aandoening met substantiële variaties tussen patiënten onderling voor wat betreft groeisnelheid en metastasevorming. Het overlijden bij borstkanker wordt veroorzaakt door de gevolgen van de metastasen, en slechts uitzonderlijk door een lokale of regionale uitbreiding (114). Het risico op metastase kan 15 tot 20 jaar na chirurgische verwijdering van de tumor blijven bestaan. Een oude studie rapporteert het overlevingscijfer bij patiënten die geen behandeling genoten: 44% na 3 jaar, 18% na 5 jaar, 3,6% na 10 jaar en 0,8% na 15 jaar. Een fatale afloop is onafwendbaar, maar de spontane evolutie kan over vele jaren verlopen (116). Momenteel ligt de globale overleving zonder recidief in de grootte orde van 50 tot 60% na 5 jaar (70 tot 80% voor kleine tumoren zonder lymfknoop aantasting). Laattijdige recidieven tot 10 en 20 jaar, en zelfs nog later, kunnen voorkomen. Lokale - of systeemaandoening? Twee opvattingen staan tegenover elkaar voor wat betreft de theorie omtrent de ontwikkeling van borstkanker. De oudste theorie bevestigt dat borstkanker een lokale aandoening is met progressieve ontwikkeling: met toename in de tumorgrootte, met huid – en spieruitbreiding, om vervolgens via lymfatische weg de lymfklieren aan te tasten en om uiteindelijk via de bloedbaan de viscerale weefsels te treffen. De school van Fischer in de Verenigde Staten heeft deze vrije mechanische opvatting, die tot in de jaren 60 verdedigd werd, terug in vraag gesteld. Zich beroepend op de mislukkingen van radicale chirurgie, gaat Fischer ervan uit dat borstkanker een systeemaandoening is (117). Een ondersteuning van de systeemtheorie komt van resultaten van bepaalde gerandomiseerde studies, die aantonen dat verschillende locale behandelingen geen invloed hebben op het borstkanker sterftecijfer (118). Doch, de resultaten van gerandomiseerde studies omtrent de doeltreffendheid van de mammografische borstkankeropsporing lijken deze hypothese te verwerpen. Deze studies tonen aan dat opsporing het sterftecijfer met 30% doet dalen bij vrouwen boven 50 jaar (zie hoofdstuk 9). Volgens Tabar (119), is borstkanker bij aanvang geen systeemaandoening, maar gaat het eerder over een progressieve aandoening waarvan de ontwikkeling gestopt kan worden door vroegtijdige behandeling. Bij vrouwen boven de leeftijd van 50 jaar, is kwaadaardige uitzaaiing een stadium dat relatief laat optreed in het natuurlijk verloop. Bijgevolg kunnen deze vrouwen op doeltreffend geholpen worden door een vroegtijdige opsporing en behandeling.Een bevolkingsopsporingsprogramma kan een effectief voordeel opleveren in termen van daling van het sterftecijfer. 60 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose Nochtans toont diepgaander onderzoek van deze studies aan dat screening enerzijds een verlenging van de overlevingsduur meebrengt, maar anderzijds niet in staat is het sterfterisico helemaal te elimineren. Bijgevolg zou opsporing bijdragen tot een vroegtijdige diagnose van de aandoening gevolgd door een vroegtijdig ingestelde behandeling, waardoor er een vertraging in het heroptreden ontstaat, eerder dan het rechtstreeks beïnvloeden van het sterfterisico. Men kan speculeren dat bij vroegtijdige extirpatie van een primaire tumor, het aandeel van uitzaaiingen vermindert, waardoor het immuunsysteem weer ten volle zijn werk kan doen. Of, het voordeel van vroegtijdige opsporing zou evengoed te wijten kunnen zijn aan het vroegtijdig toedienen van een systemische behandeling op een ogenblik dat de belasting door uitzaaiingen nog laag is. De resultaten van doeltreffendheidstudies omtrent vroegtijdige opsporing zijn ook niet in tegenspraak met de systeemhypothese. Een langdurige follow-up van deelnemende vrouwen aan screeningstudies kan trouwens ook bijdragen tot een beter begrip van het natuurlijk verloop van borstkanker. Voor wat kanker in situ betreft bestaan heel wat twijfels over de evolutie naar de invasieve vorm. Is de in situ vorm obligaat alvorens invasief te worden? Hebben alle in situ kankers het vermogen om invasief te worden? De antwoorden op deze vragen zijn niet altijd duidelijk. Het ductaal carcinoom in situ (en niet het lobulair carcinoom in situ) is waarschijnlijk een overgangsstadium in het natuurlijk verloop van een borstkanker (120). Bepaalde studies tonen dat de aanwezigheid van een proliferatieve aandoening kan geassocieerd zijn aan een verhoogd risico tot borstkankerontwikkeling, vooral als het gaat om atypische ductale hyperplasie. Zo is het bekend dat goedaardige ductale of lobulaire letsels in associatie met een epitheelproliferatie met hyperplasie, vooral atypische hyperplasie, samengaan met een verhoogd risico tot borstkankerontwikkeling, en dat deze haarden zowel een neoplastische aandoening kunnen bevatten, als een tussenstadium kunnen zijn tussen bepaalde goed- of kwaadaardige processen. Nochtans kunnen deze letsels geenszins de verklaring zijn voor, noch aan de basis liggen van, alle vormen van borstkanker die tot ontwikkeling komen. Ondertussen kan ook de mening, als zou kanker onverbiddelijk evolueren van een atypie naar het stadium van carcinoom in situ, gevolgd door het invasieve stadium en uitzaaiingen, niet langer verdedigd worden (121). 4.2. Prognostische factoren De prognose heeft betrekking op de te voorziene evolutie van een ziekte. Dit houdt verband met de kennis omtrent de spontane evolutie van een bepaalde aandoening, 61 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose naargelang het stadium waarin de aandoening zich bevindt op het ogenblik van de diagnose. Een prognose is mee bepalend voor de aard van een aangepaste behandeling, die in verhouding staat met de ernst en met andere karakteristieken van de aandoening. Bovendien laat de prognose toe een inschatting te maken van het effect van de behandeling op de verdere evolutie van de aandoening. Het model van Tubiana et al. (115) betreffende borstkanker, is gebaseerd op ongeveer 4.000 patiënten getroffen door borstkanker, die opgevolgd werden gedurende 25 tot 30 jaar. Dit model laat toe de impact van bepaalde factoren in te schatten op de kans op metastasering. De associatie tussen bepaalde factoren, zoals de tumorgrootte, de histologische graad en de lymfknoop aantasting is aangetoond; deze factoren worden dus beschouwd als prognosecriteria van de aandoening. De voornaamste “prognostische” factoren zijn: • de tumorale verspreiding • de tumorgrootte • de verdubbelingtijd van de tumor • het klinische groeitempo • de histologische graad • de aantasting van de lymfknopen • de aanwezigheid van oestrogeen receptoren • bepaalde genetische factoren (zie hoofdstuk 3 en 5). Leeftijd Leeftijd lijkt eveneens een voorspellende factor te zijn maar het is moeilijk om aan te tonen dat leeftijd op zich een onafhankelijke prognostische factor is. Het is waar dat bij jonge10 vrouwen de prognose over het algemeen minder gunstig is in vergelijking met vrouwen van hogere leeftijd. Het is echter niet mogelijk om te bevestigen dat de leeftijd de rechtstreekse aanleiding is van deze situatie; het gaat hier eerder om de specifieke kenmerken van de kankers bij jonge vrouwen die de globale prognose beïnvloeden (122). Waarschijnlijk liggen specifieke biologische parameters aan de grondslag van deze fenotypische kenmerken. 10 De definitie van borstkanker bij vrouwen op jongere leeftijd is niet eenduidig. Naargelang de studies, wordt de grens gelegd bij vrouwen van minder dan 35 jaar, van minder dan 40 jaar, of de premenopauzale vrouw. 62 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose Indien een kanker vastgesteld wordt bij de jonge vrouw, kunnen zich twee situaties voordoen: getroffen zijn door een kanker die ofwel buiten alle genetische predispositie om voorkomt, ofwel het gevolg is van een genetische predispositie verbonden is aan de BRCA genen. Inderdaad een aantal van de vastgestelde tumoren bij jonge vrouwen passen in het kader van deze predisposities verbonden met de genen BRCA-1 of BRCA-2. Maar in talrijke studies omtrent de biologie van borsttumoren bij deze vrouwen, wordt geen gewag gemaakt van de familiale geschiedenis en werd, a fortiori, geen genmutatie van BRCA-1 of BRCA-2 onderzocht. Sinds het mutatie-onderzoek op deze twee genen mogelijk werd gemaakt, schat men dat 5% tot 10% van de borstkanker bij jonge vrouwen verband heeft met een van deze twee genen, en dit ook zonder familiale voorgeschiedenis van borstkanker (51). De jonge leeftijd waarop een borstkanker voorkomt is dus één van de criteria die bepalend is om te denken aan een aanleg voor borstkanker. De tweede situatie betreft de studie van het borsttumor fenotype, die voorkomt in het kader van een germinale mutatie geïdentificeerd in één van de twee genen BRCA. In de eerste groep (buiten alle genetische predispositie ) werden de “klassieke” biologische kenmerken, zoals de aan- of afwezigheid van hormonale receptoren en de proliferatiegraad (sterke vermenigvuldiging) van de tumor, bestudeerd. De meeste studies komen tot de vaststelling dat er meer tumoren die prolifireren, met histoprognostische graad 3 en zonder hormonale receptoren worden teruggevonden bij jonge vrouwen dan bij oudere vrouwen (123). Zelfs, moleculaire karakteristieken, vroeger beschreven als kenmerken van verhoogde tumorale agressiviteit, blijken bij de jonge vrouw frequenter voor te komen: het zou gaan om een overexpressie van bepaalde groeifactoren zoals het p53 (124). Men noteert evenwel dat hun ongunstige prognostische rol niet altijd aangetoond is. Verbazend is dat bij tumoren, die optreden in het kader van de aanleg tot borstkanker verbonden aan de genen BRCA-1 en BRCA-2, en in het bijzonder aan BRCA-1, er verhoogde frequenties zijn voor het geheel van de bovenvermelde karakteristieken: snelle groei, hogere histologische graad en afwezigheid van hormonale receptoren (125). Het is dus best mogelijk, zelfs waarschijnlijk, dat een bepaald percentage van tumoren bij de jonge vrouw overeenstemt met niet geïdentificeerde gevallen van tumoren optredend binnen een context van genetische aanleg. Maar dit betreft ongetwijfeld niet alle gevallen. Het zou dus interessant zijn de tumoren van jonge vrouwen te kunnen vergelijken met die van oudere vrouwen. Uiteindelijk blijft de prognose incidentie van sommige biologische bijzonderheden van deze kankers bij jonge vrouwen nog te bewijzen. Lee et al. (126) vergelijkt de overleving tussen vrouwen onder en boven de leeftijd van 30 jaar. De 5 jaar, 10 jaar en 30 jaar overleving bij vrouwen onder de leeftijd van 30 jaar is 10% tot 20% lager dan bij vrouwen boven de 30 jaar. De auteurs wijzen eveneens op een verhoogd risico op lange termijn om een controlaterale borstkanker en een tweede primaire tumor te ontwikkelen. 63 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose Deze gegevens worden bevestigd door de opvolging van 3722 patiënten met borstkanker (geïdentificeerd via het kankerregister van Connecticut). Hiervan waren er 210 jonger dan 40 jaar (127). Deze patiënten werden onderverdeeld in leeftijdsgroepen van 10 jaar (≤40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 et >80 jaar). Vóór de leeftijd van 40 jaar was de specifieke overleving van 5 jaar 69%, na 40 jaar 71 tot 84%. Resultaten van de Noord-Amerikaanse National Cancer Data Base (128) komen tot gelijkaardige vaststellingen. Deze ongunstige prognose is allereerst verbonden met de biologisch agressievere kenmerken van borstkanker bij jonge vrouwen. Men observeert bijvoorbeeld, een verhoogd percentage van expressie van het proteïne p53, een gedaalde expressie van de oestrogeen-receptoren en een hoog percentage aan hooggradige tumoren (123). Bij vrouwen onder de 35 jaar is het risico op een laattijdig lokaal recidief na een borstsparende operatie (tumorectomie in combinatie met radiotherapie) hoger dan bij vrouwen boven de 35 jaar (129). De factoren die gewoonlijk aanvaard zijn als voorspellend voor een lokaal recidief (tumorgrootte, breedte van de excisieranden, in situ samenstelling, aantasting van de oksel lymfknopen), zijn zowel van toepassing op jongere als op oudere vrouwen. Bijgevolg dient de indicatie voor mastectomie bij beide groepen op dezelfde wijze gesteld te worden. Een Deense retrospectieve studie bij 10.356 vrouwen jonger dan 50 jaar heeft het volgende vastgesteld: het risico van sterfte bij jonge vrouwen met een borstkanker met gunstige prognose, maar die niet behandeld werden door systemische therapie, was significant hoger t.o.v. behandelde vrouwen. Hoe jonger de vrouwen, hoe groter dit risico (figuur 4-1) (130): Leeftijdsgroep RR gestandaardiseerd leeftijd, 95% B.I. 45-49 jaar (referentie) 1 40-44 jaar 1,12 (0,89-1,40) 35-39 jaar 1,40 (1,10-1,78) <35 2,18 (1,64-2,89) naar Deze resultaten suggereren dat jonge vrouwen getroffen door borstkanker, op basis van de factor leeftijd alleen, dienen beschouwd te worden als patiënten met hoog risico, en dienen behandeld te worden met adjuvante therapie (zie hoofdstuk 5). 64 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose Figuur 4-1: Relatief risico van sterfte volgens leeftijd bij diagnose en al (boven) dan niet (onder) systemisch behandeld (130) Risque relatif Relatief sterfeterisico de décès Pas deadjuvante Geen thérapie adjuvante therapie Risque relatif Relatief sterfeterisico de décès Thérapie adjuvante Adjuvante therapie Leeftijd bijdiagnostic diagnose Age au Verspreiding van de kanker en uitzaaiingen Het prognostisch belangrijkste element in de loop van kankergroei is de verspreiding op afstand (131). De overleving van borstkankermetastase is gemiddeld 2 jaar, afhankelijk van de lokalisatie van de uitzaaiingen (132). Een carcinoom in situ is, per definitie, zeer gelokaliseerd en heeft de randen van de ducti of lobuli nog niet aangetast. Het risico op recidief na het wegnemen van deze in situ kanker is zeer klein. Het invasief carcinoom heeft zich ofwel lokaal ofwel op afstand reeds uitgebreid. Metastases ontstaan door de migratie van tumorale cellen langs de lymfvaten of de bloedvaten. De organen in het lichaam waarnaar borstkanker het frequentst metastaseert zijn de botten, de lever en de longen. Bij invasieve kankers hangt het recidief karakter af van de grootte, maar ook van het type van invasie. Bijvoorbeeld een invasie van het lymfatisch systeem in de borst is niet zo ernstig als dat in de huid of de aantasting van de borstspieren.Doorbraak van tumorcellen en invasie van de huid of de borstspieren verhoogt de aanwezigheid van tumorcellen elders in het lichaam, ongeacht de grootte van vastgestelde ‘primaire’ tumor. Op basis van de graad van de verspreiding worden de risicofactoren bepaald evenals de wenselijkheid en het type van behandeling. 65 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose De kwaadaardige verspreiding varieert ook in functie van de leeftijd. Onder de leeftijd van 40 jaar, is het percentage aan kwaadardige verspreiding met het optreden van van metastases 62%. Met de leeftijd daalt dit percentage om te eindigen rond 14% na de leeftijd van 70 jaar (10). Eveneens verschilt de lokalisatie van de metastases volgens de leeftijd, waarbij de botten en de lever een verhoogde frequentie vertonen bij vrouwen van minder dan 40 jaar (10). Tumorgrootte De grootte van de primaire tumor is een belangrijke factor in het optreden van metastases en staat rechtstreekse in verband met de overleving: patiënten met een kleinere tumor kennen een langere overlevingsduur dan deze met grotere tumoren (133). Kinetische cellulaire studies berekenen dat er gemiddeld 10 jaar (1,5 tot 20 jaar) verloopt tussen het verschijnen van de eerste kwaadaardige cellen en de klinische vaststelling van een tumor ter grootte van 0,5 tot 1,5 cm. Het klinische groeitempo zou veel trager zijn bij oudere vrouwen dan bij jongere vrouwen, met evidente weerslag op de overleving. Hierin lijkt de menopauze, spontaan of geïnduceerd, een niet te verwaarlozen rol te spelen wat weerspiegeld wordt in de overlevingsduur. De 5 jaarsoverlevingskansen op basis van de tumorgrootte, zonder aantasting van de lymfeknopen en in afwezigheid van behandeling is als volgt (133): • 90 % overleving voor tumoren kleiner dan 2 cm • tussen 70% en 80% voor tumoren tussen 2 cm en 5 cm • 60% voor tumoren van 5 cm of meer. Overleving (%) Figuur 4-2: Overleving volgens de tumorgrootte (133) Su rvie (% ) T u m orgrootte Jaren post-d iagnose 66 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose In het model van Tubiana (115) wordt een toenemende histologische graad opgemerkt bij een toenemende tumorgrootte, waardoor een histologisch verergeren van de kanker gedurende de groei gesuggereerd wordt. De auteurs besluiten dat vroegtijdige opsporing een dubbel voordeel oplevert, kleiner tumoren en met een lagere histologische graad. Een prospectief uitgevoerde cohort studie in een Canadees screeningsprogramma (134) rapporteert dat in de leeftijdsgroep 40-49 jaar het percentage aan invasieve tumoren van meer dan 2 cm groot 30% bedraagt, terwijl dit 21% is in de leeftijdsgroep 50-59 jaar en 16% in de leeftijdsgroep 60-69 jaar. Verdubbelingtijd De verdubbelingtijd11 afgeleid uit getroffen personen die behandeling weigeren is ongeveer 3 maanden (uitersten tussen 1 week en 1 jaar). De geschatte jaarlijkse progressie van een tumor van kleiner dan 2 cm naar groter dan 2 cm is in de leeftijdsgroep 40-49 jaar 31%, in de leeftijdsgroepen 50-59 jaar en 60-69 jaar is dit respectievelijk 22 % en 20% (119). Het is aangetoond dat de verdubbelingtijd van metastases verbonden is met deze van de primair tumor, maar dat die in het algemeen korter is (131). De berekeningen van Tubiana tonen aan dat indien patiënten 12 maanden vroeger behandeling hadden tegenover wat in werkelijkheid gebeurde, het aantal patiënten met metastases gereduceerd zou zijn met 30% (131). Deze resultaten zijn in overeenstemming met andere studies omtrent mammografische opsporing (beiden vanaf 50 jaar), waarbij een daling van de borstkankersterfte van 30% bekomen wordt. Vroegtijdige diagnose is dus primordiaal in de preventie van borstkanker. Histologische graad, aantasting van de lymfknopen Goed gedifferentieerde tumoren hebben een betere prognose. De histologische karakteristieken van tumoren, zijn gerapporteerd in de Zweedse studie “Two County trial” met een opvolging van 7 jaar (119) (zie hoofdstuk 10). De auteurs tonen dat tumoren bij vrouwen van 40-49 jaar, de neiging hebben om zich in een eerste tijd te evolueren van een lage graad kwaadaardigheid naar een hoge graad, terwijl de tumorale groei en de lymfknopen aantasting trager verloopt. Bij vrouwen ouder dan 50 jaar gaat de tumor eerder toenemen in grootte of de lymfeknopen aantasten vooraleer zich te differentiëren. De celkinetiek is het resultaat van versnellingen of vertragingen in mitosen met bijgaande stijging of daling van de proportie cellen in celdeling. De verdubbelingstijd zou korter zijn bij patiënten jonger dan 30 jaar en langer zijn vanaf 60 jaar. Maar het is moeilijk te begrijpen waarom een tumor zijn groei vertraagt met toenemende leeftijd, alsook op het ogenblik van de menopauze en versnelt op het ogenblik van metastases. Alles hangt af van de capaciteit van de celclonen, die waarschijnlijk niet hetzelfde potentieel hebben, een verschillende hormoondependentie bezitten en antwoorden op de humorale of cellulaire immuniteit (10). 11 67 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose Volgens de auteurs zouden deze kenmerken kunnen verklaren waarom het effect van screeningsmammografie bij vrouwen jonger dan 50 jaar trager optreedt Wat betreft de agressieve tumoren, zou er geen verschil in sterfte zijn tussen de gescreende groep en de niet-gescreende groep. Voor de minder agressieve tumoren werd er een verschil waargenomen, maar dit was slechts 7-8 jaar meetbaar na randomisatie. De prognose is gunstiger indien lymfknopen in de oksel niet aangetast zijn. Hoe hoger het aantal aangetaste lymfeknopen, hoe groter het risico op recidief, en dit risico is het hoogst bij patiënten die 10 of meer kwaadaardige oksellymfeknopen vertonen (135). Hoe groter de aangetaste lymfeknoop, hoe gereserveerder de prognose wordt. Eveneens verhoogt het risico op recidief bij tumoren met een doorbraak van het kapsel van de lymfeknoop. De gegevens van de Canadese studie (134) beschrijven dat bijna 30% van de gedetecteerde kankers in de leeftijdsgroep 40-49 jaar, vergezeld waren van aantasting van de lymfknopen (20%, 18% en 15% respectievelijk in de leeftijdsgroepen 50-59 jaar, 60-69 jaar en 70-79 jaar) en dat 34% van de tumoren weinig gedifferentieerd zijn (27%, 23% en 17% respectievelijk in de leeftijdsgroepen 50-59 jaar, 60-69 jaar en 70-79 jaar). Aanwezigheid van oestrogeen receptoren: De aanwezigheid van oestrogeen receptoren (zie hoofdstuk 5) laat toe om voorspellingen te maken omtrent de doeltreffendheid van hormonale behandeling; het gaat dus om een factor die de prognose gunstig beïnvloedt. De borstkankercellen kunnen geklasseerd worden als rijp (of gedifferentieerd) of immatuur (ongedifferentieerd): zie hoofdstuk 2. Over het algemeen zijn celdelingen bij gedifferentieerde cellen niet taalrijk, maar produceren de cellen grote hoeveelheden oestrogeen receptoren (hoofdstuk 3). Hoe minder rijp de cellen, hoe minder kans er bestaat dat zij hormonale receptoren produceren en hoe groter hun vermogen is om zich te vermenigvuldigen. De normale immature cellen vormen zich om tot specifieke mature cellen. In het geval van kanker, blijven deze cellen in het immature stadium hangen, en gaan zich meer vermenigvuldigen vooraleer de maturiteit te bereiken waarop de capaciteit ontstaat om oestrogeen receptoren te produceren (123). Het genetische materiaal van de cellen De aanwezigheid van één of meerdere van volgende karakteristieken is geassocieerd met een minder gunstige prognose: • Afwezigheid van DNA diploïdie: de kankercel verliest het vermogen om 2 kopies van elk chromosoom (diploïde) te maken dit in tegenstelling tot de normale cel. Het risico op recidief is 2 tot 3 maal groter bij afwezigheid van celdiploïdie. 68 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose • Hooggradig vermenigvuldiging ("S-Fase "): de "S-Fase" is de periode waarin de cel DNA aanmaakt met het oog op celdeling. Het risico op recidief is verhoogd indien meer dan 7% van de cellen in deze Synthese Fase verkeren. • Aanwezigheid van bepaalde "oncogenen": de overmatige aanwezigheid van het gen HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2) heeft een ongunstige prognose (zie herceptine, hoofdstuk 5). • Aanwezigheid van bepaalde "groeifactoren" zoals het proteïne aangemaakt door het gen p53 (hoofdstuk 3). • Necrose in de tumor: dit geeft aan dat de tumor agressief is en een snelle evolutie volgt. 4.3. Besluit De literatuurgegevens suggereren dat een hoog percentage gediagnosticeerde tumoren bij vrouwen van 40 tot 49 jaar een histologische graad heeft die gerelateerd is aan een snelle progressie, een grotere kwaadaardigheid en een verminderende preklinische fase. Evenwel houden deze vaststellingen geen rekening met de tumorgrootte op het ogenblik van detectie, alhoewel dit volgens deskundigen in de leeftijdsgroep 40-49 jaar vaak belangrijker is. Dit zou gevolgen kunnen hebben voor het interval tussen twee screeningsmammografieën bij deze vrouwen, men moet inderdaad rekening houden met een opsporingsinterval dat in principe korter moet zijn. De opsporing gebeurt idealiter in de preklinische fase, «sojourn time» in het engels, waarbij de aandoening nog niet symptomatisch is maar met mammografie wel detecteerbaar (zie hoofdstuk 7). Het voordeeleffect van de opsporing zou bijgevolg liggen in het vermogen om een borstkanker met gunstige prognose te detecteren (kleine tumor, laaggradig, afwezigheid van lymfeknoop aantasting) (119). De beschikbare wetenschappelijke gegevens zijn niet overtuigend genoeg om te besluiten dat borstkanker bij de 40-49 jarigen verschilt van borstkanker bij vrouwen ouder dan 50 jaar. 69 Natuurlijk verloop van de aandoening, prognose 70 Diagnose en Behandeling 5. Diagnose en Behandeling Samenvatting ________________________________________________________________________________________ De diagnostische en therapeutische benaderingen van borstkanker zijn aanzienlijk geëvolueerd in de loop van de laatste 40 jaar. In het begin van de jaren zestig was de totale mastectomie de overwegende behandelingsvorm onafhankelijk van het soort tumor of van de patiënte. Momenteel hangt de behandelingskeuze van meerdere factoren af zoals de karakteristieken van de tumor, maar ook de leeftijd van de patiënte en haar algemene toestand. Anders uitgedrukt, de beslissingen inzake de behandeling wordt individueel genomen en is aangepast aan elke vrouw. Ook de diagnostiek van borstkanker onderging een uitgesproken evolutie: vroeger oefende men bij aanwezigheid van een palpabele anomalie een blinde punctie uit, zonder echografische begeleiding, met het wegnemen van enkele cellen die niet steeds toelieten om de diagnose te stellen. Daarna ging men over tot de chirurgische verwijdering, die zonder betrouwbare middelen tot letsellokalisatie, vaak een groter deel van de borst omvatte dan strikt nodig. Tot op het einde van de jaren zestig werd de mammografie uitgevoerd met een benige vrije radiografiebuis op een radiografische film die rechtstreeks op de huid geplaatst werd. Vandaag zijn de apparaten meer en meer gesofistikeerd en is men in staat beelden van een veel hogere kwaliteit met goede contrasten te bekomen met bijna 10 maal minder bestraling dan 40 jaar geleden. De diagnostische oppuntstelling vangt aan bij vermoeden van een borstkanker, namelijk bij aanwezigheid van symptomen of op basis van een afwijkend screeningsresultaat. De diagnose berust voornamelijk op de resultaten van volgende onderzoeken: klinisch onderzoek (anamnese, inspectie en palpatie), diagnostische mammografie, echografie, cytologische onderzoek (dunne naaldbiopsie) of meestal de naaldbiopsie. De diagnose door chirurgische biopsie is bestemd voor gevallen waarbij bewezen is dat de methoden van preoperatieve biopsieën nutteloos of niet vastgesteld (zelden) zijn. Vandaag is de behandeling heel vaak het resultaat van een multidisciplinaire aanpak met een associatie van verschillende methoden waaronder heelkunde, radiotherapie, chemotherapie en hormonale therapie. De keuze uit verschillende behandelingscombinaties is gebaseerd op de karakteristieken van de tumor: afmeting, histologische graad, aanwezigheid van oestrogeen receptoren. De leeftijd van de vrouw is ook een beslissende factor in deze keuze. Het genetisch profiel van de tumor is ook een belangrijke indicator die voorspellingen toelaat over enerzijds het risico op ontwikkeling van metastase en anderzijds over het antwoord op specifieke chemotherapeutische behandelingen. Dit prognostisch instrument is nog niet opgenomen in de meest recente therapeutische richtlijnen; het is noodzakelijk om klinische validatie studies op grote schaal uit te voeren vooraleer deze in de klinische praktijk aan te wenden. ________________________________________________________________________________________ 71 Diagnose en Behandeling 5.1 Diagnose 5.2 Behandeling Gedurende de laatste 40 jaar zijn zowel de diagnostische benaderingen als de behandelingsstrategieën aanzienlijk geëvolueerd In het begin van de jaren zestig, toen de eerste evaluaties door middel van mammografie begonnen, was de radicale mastectomie de overheersende behandelingsvorm, ongeacht de aard van de tumor of de patiënt. Vandaag wordt borstsparende chirurgie en adjuvante behandeling (chemotherapie, hormoontherapie, enz) op verschillende wijzen aangewend, naargelang de leeftijd, de grootte en het histologisch stadium van de tumor, en andere voorspellende factoren. De diagnostische benaderingen zijn eveneens geëvolueerd gedurende de laatste decennia om te voldoen aan de noodzaak steeds kleinere tumoren te detecteren, en zo de prognose en de overleving te verhogen bij vrouwen getroffen door borstkanker. 5.1. Diagnose De diagnostiek omvat opeenvolgende medische handelingen met het oog op het bepalen van de oorzaken van een symptoom, ziekteteken of klacht, met inbegrip van de omschrijving van de ernst van de aandoening. De diagnostische vertraging is de tijd die verloopt tussen de herkenning van een symptoom, ziekteteken of klacht en het eerste medische consult . Deze vertraging is nadelig voor de vroegtijdigheid in optreden, die de prognose conditioneert. De oorzaken van dergelijke vertraging zijn materieel, socio-economisch of psychologisch of een inadequaat optreden van de geconsulteerde hulpverlener. Vaak wordt de snelheid waarmee de patiënt een arts consulteert bepaald door de hinder door de geobserveerde afwijking: het consult treedt bijvoorbeeld vlugger op bij voelbare letsels of bij pijn. Pijn treedt echter zelden op bij het begin van een kanker. Bij een palpabele (voelbare)12, letsel, dient men steeds de diagnose van een kwaadaardig proces te overwegen, ook al zijn de meerderheid van de massa’s niet kwaadaardig. Ook vanaf het vermoeden van een aanwezige massa, of een verdachte verandering in de consistentie of de weerstand in een bepaalde zone van het borstklierweefsel, zijn een reeks beslissingen nodig die dienen om de diagnose van kanker aan te tonen of uit te sluiten. 12 Tumormassa of verdachte verandering in de consistentie van het borstklierweefsel 72 Diagnose en Behandeling De diagnose berust principieel op basis van de resultaten van volgende technieken13: • Klinisch onderzoek (anamnese, inspectie en palpatie); • Mammografie14; • Echografie; • Biopsie (dunne naaldbiopsie; microbiopsie; boordnaald-biopsie; chirurgische biopsie) Tijdens de anamnese worden de datum van vaststelling van de massa en de eventueel ermee gepaard gaande veranderingen sinds het optreden van het letsel, gedetermineerd. Daarenboven waakt men erover dat de persoonlijke antecedenten in verband met biopsieën of borstkanker nagetrokken zijn. Eveneens is het gepast de borstkanker risicofactoren te berekenen, maar de aan- of afwezigheid van dergelijke factoren mag echter de beslissing om over te gaan tot bijkomende onderzoeken niet beïnvloeden. Het klinisch onderzoek, inspectie en palpatie, onderzoekt een aantal tekens met de bedoeling een onderscheid te maken tussen kwaadaardige en goedaardige massa’s. Een massa, verdacht bij klinisch onderzoek, noopt tot bijkomende onderzoeken. De keuze van de volgende stappen (mammografie, echografie of dunne naaldbiopsie) en de volgorde ervan hangt af van de leeftijd van de vrouw, de aard van de massa, de beschikbaarheid en haalbaarheid van de diagnostische technieken op het lokale niveau en de voorkeur van de arts. De mammografie laat heel vaak toe de aard van de massa te omschrijven, en kleinere letsels te vinden in dezelfde of de andere borst, die door een klinisch onderzoek niet te ontdekken waren. Bij de jongere vrouw heeft het borstklierweefsel over het algemeen een hogere densiteit op mammografie, waardoor de foto vaak onvoldoende nuttige bijkomende informatie geeft (136). Nochtans neemt, vanaf de leeftijd van 30-35 jaar het belang van dit onderzoek toe zodat de mammografie vanaf die leeftijd meer en meer een integraal deel dient uit te maken van de bijkomende onderzoeken in geval van aanwezigheid van een verdachte borstmassa. Talrijke goedaardige letsels worden vastgesteld bij mammografie en soms is het moeilijk deze te onderscheiden van borstkanker. Om een groot aantal onnodige heelkundige ingrepen te vermijden, worden naast de diagnostische mammografie diverse technieken gehanteerd: de echografie, de dunne naaldbiopsie, de micro- en de boornaaldbiopsie. Zowel goed- als kwaadaardige letsels presenteren zich op mammografie als opaciteiten die zich onderscheiden wat de vorm, de randen en de densiteit betreft. Een korte beschrijving van de diagnostische technieken bevindt zich in hoofdstuk 9 De screeningssmammografie mag niet verward worden met de diagnostische mammografie uitgevoerd naar aanleiding van een vastgesteld palpabele letsel. Deze laatste wil de rest van het borstklierweefsel beoordelen op afwijkingen alvorens over te gaan tot een biopsie. 13 14 73 Diagnose en Behandeling Ziehier de voornaamste criteria van goedaardigheid en kwaadaardigheid van deze opaciteiten (137): Afgeronde opaciteiten Criteria van kwaadaardigheid Criteria van goedaardigheid Leeftijd >50 jaar+++ Leeftijd >35 jaar+++ Recente verschijning Stabiliteit Vergroting van de omvang Veelvuldigheid Verhoogde densiteit Macrocalcificaties Randen gedeeltelijk vervaagd + Vettige uitsparingen Spicula of convergentie+++ Lage densiteit Microcalcificaties Duidelijke randen Helder omzoming Het is belangrijk om in de differentiële diagnose van welomschreven opaciteiten rekening te houden met de leeftijd: • Bij een vrouw <25 jaar betreft het bijna uitsluitend een fibroadenoom; • Bij een vrouw tussen 25 en 40 jaar, betreft het vaak een fibroadenoom en soms cysten; • Bij een vrouw tussen 40 en 60 jaar, betreft het in 70 tot 80% van de gevallen cysten die gemakkelijk door echografie gediagnosticeerd worden. Fibroadenomen worden uitzonderlijk op deze leeftijd en men stelt een stijging in de frequentie van carcinomen vast; • Boven 60 jaar, komen 60 tot 70% van de welomschreven en nieuwgevormde opaciteiten overeen met carcinomen. De echografie is een waardevol bijkomend onderzoek bij de mammografie, vooral in geval van dens borstweefsel, vastgesteld op mammografie. Hierdoor wordt het soms mogelijk het onderscheid te maken tussen een goedaardig en kwaadaardig letsel. Indien een redelijke twijfel blijft bestaan omtrent het goedaardig zijn van een massa, kan de arts een biopsie uitvoeren. Men onderscheidt twee belangrijke typen van naaldverwijdering. De dunne naaldpunctie dat cellulair materiaal verwijdert voor op het cytologisch onderzoek, zodat de cytoloog het letsel kan karakteriseren. De boornaaldbiopsie (microbiopsie) verzamelt een weefseldeel (wortel) bestemd voor het histologisch onderzoek. Deze biopsieën kunnen begeleidt worden door beeldvormingstechnieken (mammografie of ultrasonen). In tegenstelling tot de vroegere opvatting, veroorzaakt een biopsie slechts een minimaal trauma ter hoogte van de tumor en bevordert dus geen metastatische verspreiding van de 74 Diagnose en Behandeling kwaadaardige cellen. Zij dient met voorzichtigheid uitgevoerd te worden maar is niet gevaarlijk voor de patiënt. Vooral het onschadelijke karakter en de snelheid waarop het resultaat bekomen wordt zijn de belangrijkste voordelen van de dunne naaldpunctie. De grootste beperking is de hoeveelheid afgenomen materiaal en de wisselende diagnostische performance. Vandaar dat de naaldpunctie vooral gebruikt wordt bij vermoeden van cysten of bij knobbelen. Bij de vaste letsels kan de cytologische analyse geen onderscheid maken tussen een carcinoom in situ en een invasieve kanker. Voor wat de vaste letsels betreft, vervangt de boornaald-biopsie (microbiopsie) progressief de dunne naaldbiopsie. De voordelen van deze techniek zijn de gemakkelijke uitvoerbaarheid van de techniek en de grotere hoeveelheid weefsel (≈ 20 mg) dat bekomen wordt om te analyseren. De nadelen van deze techniek zijn de noodzaak tot lokale verdoving en een zekere wachttijd op de histologische resultaten (24 tot 48 uren later). De diagnostische grens van deze techniek ligt bij infraklinische (‘niet-palpabele’) letsels en in het bijzonder bij haarden van microcalcificaties. Dit probleem houdt verband met onvoldoende staalafname voor deze afwijkingen. Weggenomen weefselstukjes met een diameter soms kleiner dan 2 mm zijn voor de anatoompatholoog een diagnostische moeilijkheid, zowel voor goedaardige pathologie, als bij de differentiaal diagnose tussen de hyperplasieën en sommige intraductale carcinomen (138). Er bestaan recentere en beter aangepaste technieken in geval van ongedetermineerde letsels of microcalcificaties. Het betreft, bijvoorbeeld, de macrobiopsie (Vacuum naaldbiopsie) die in vergelijking met de dunne naaldbiopsie een veel hogere sensibiliteit en specificiteit haalt. Deze techniek heeft ook het voordeel in grotere weefselstalen (≈ 80100 mg) te voorzien voor de histologische diagnose. De precisie van het afnemen van een weefselfragment onder echografische begeleiding blijft echter een cruciaal probleem (139). Macrobiopsies worden uitgevoerd met een Mammotoom® (Biopsys van de groep Johnson & Johnson). Het gaat om een systeem van aangepaste naalden geplaatst op een module voor staalname. De manier van staalafname verloopt over 2 of 3 opeenvolgende biopsieronden terwijl de naald ter plaatse blijft (140). Met zijn vacuümsysteem zuigt de Mammotoom® voldoende grote stalen weefselstalen weg: 95 mg met een naald van 11 Gauge en 35-40 mg met een naald van 14 Gauge tegenover slechts 20 mg bij een microbiopsie met automatisch pistool met een naald van 14 Gauge. De naald kan o.a. begeleidt worden door de mammografie en door de echografie. De macrobiopsie vervangt meer en meer de chirurgische biopsie. De betrouwbaarheid van deze techniek (met een negatieve predictieve waarde van 96% voor microcalcificatiehaarden) laat toe om op significante wijze het aantal chirurgische biopsieën bij goedaardige letsels te beperken (138). 75 Diagnose en Behandeling De macrobiopsie laat toe het onderscheid te maken tussen een carcinoom in situ en een invasieve kanker en de dosering van de hormoonreceptoren uit te voeren. Het gebeurt zelden dat er onvoldoende materiaal wordt bekomen. De huidige tendens bij vermoeden van kwaadaardige letsels is het uitvoeren een naaldbiopsie om naast een diagnose van kwaadaardigheid de meest precies mogelijke (tumortype, kenmerken,…) therapeutische modaliteiten te bepalen alvorens chirurgisch in te grijpen. In moeilijke gevallen van pre-operatieve diagnostische procedures of in bijzondere gevallen (contra-indicaties van deze procedures) is het diagnostische doel van chirurgische biopsie niet meer aangetoond. Bij de chirurgische biopsie, dient men de volledige massa samen met een gezonde rand, in één stuk, te verwijderen. Voert men een eenvoudige biopsie uit en wordt nadien vastgesteld dat onverwacht toch een carcinoom aanwezig is, dan is heel vaak een tweede excisie nodig om te verzekeren dat de chirurgische randen gezond zijn. Bij een tweede tussenkomst is adequate lokalisatie van het letsel moeilijker, omdat de ‘zetel’ vervormd is door de reactie op de eerste ingreep en het aspect veranderd is door de hematoomvorming na de ingreep. Bijgevolg is een volledige excisie dan moeilijker en wordt de pathologische evaluatie onzekerder waardoor de pre—operatieve diagnose bevoorrecht is. De niet palpabele letsels (infraklinisch) vertegenwoordigen natuurlijk een groter probleem. De ontwikkeling van de micro- en macrobiopsieën begeleid door medische beeldvorming laat in vele gevallen toe een diagnose van goedaardigheid vast te stellen, die zonder toevlucht tot deze analyses waarschijnlijk onrechtvaardig geopereerd zouden zijn geweest. Daarentegen, in geval van kwaadaardigheid, zal de heelkundige ingreep beter gepland zijn in functie van bijvoorbeeld de senologische balans van tweede intentie (veronderstelde grootte van het tumorale letsel die een conservatieve optie bepaald of niet, aanwijzing van de sentinelknop versus okseluitruiming…). Voorlopig ligt de waarde Nucleaire Magnetische Resonantie technieken nog niet vast, en het is , voor het ogenblik, geen courant gebruikte diagnostische techniek. Net zoals bij palpabele letsels, zal men, in geval er een vermoeden omtrent kwaadaardigheid aanwezig is, overgaan tot een chirurgische excisie van de zone rond de tumor. 5.2. Behandeling De primaire doelstelling van een behandeling is om de patiënt te genezen (curatieve behandeling). Indien genezing onmogelijk is, spreekt men over een palliatieve behandeling. Het onderscheid tussen de twee is kunstmatig: een curatieve behandeling heeft min of meer kansen om genezing te brengen, maar kan tegelijk fatale verwikkelingen veroorzaken of mislukken. Omgekeerd kan een palliatieve behandeling, niet in staat om te 76 Diagnose en Behandeling genezen, toch een langdurige remissie met goede levenskwaliteit met zich meebrengen, overeenstemmend met een bijna normaal leven gedurende talrijke jaren. Kankerbehandelingen omvatten het geheel van medische zorgen bedoeld om de evolutie van de aandoening te stoppen, de gevolgen ervan in te dijken, overlijden te voorkomen, de gezondheid te herstellen en een genezing te bekomen. Een onderscheid wordt gemaakt tussen specifieke kankerbestrijdende behandelingen, gericht tegen de tumor en de neoplastische cellen, en de niet-specifieke behandelingen van de kankerverwikkelingen of van de verwikkelingen van de specifieke behandeling. De specifieke behandelingen laten zich groeperen in vijf rubrieken: • De chirurgie, de oudste methode, en de radiotherapie hebben een lokale werking en zijn in staat het merendeel van de gelokaliseerde borstkankers te genezen. • De chemotherapie, de hormoontherapie hebben een algemene werking en richten zich op veralgemeende borstkankers (metastasen).. Vaak worden deze kankerbestrijdende behandelingen gecombineerd tot therapeutische associaties, om hun doeltreffendheid te versterken of om de hun schadelijkheid te beperken. Zo combineert men bijvoorbeeld, bij de behandeling van een lokale tumor, chirurgie met radiotherapie of, voor een verspreide tumor, een lokale behandeling en een chemotherapie. Deze behandelingen kunnen toegepast worden op één bepaald ogenblik, zoals bij de chirurgische ingreep, of over enkele weken gespreid zijn, zoals bij de radiotherapie, of over verschillende maanden lopen, in reeksen of in korte cycli, telkens herhaald om de drie of vier weken, zoals bij chemotherapie of op een continue wijze zoals bij de hormoontherapie. Sommige behandelingen vereisen een ziekenhuisopname, terwijl andere ambulant of aan huis kunnen verlopen. De term adjuvante15 therapie betekent elke bijkomende behandeling naast de hoofdbehandeling. Vroeger is deze term vooral in de postoperatieve context gebruikt. Men Een adjuvante behandeling wordt gewoonlijk ingezet in een tweede tijd, na het beëindigen van de initieële behandeling, en wanneer bepaalde parameters de noodzaak van een bijkomende behandeling rechtvaardigen. Zo bijvoorbeeld in het geval van borstkanker, na wegname van de borsttumor samen met de verwijdering van de oksellymfknopen: indien analyse van de stalen een microscopische verspreiding van tumorcellen bevestigt, is een algemene behandeling met antitumorale middelen (chemotherapie) of een hormonale therapie gerechtvaardigd om latere uitzaaiingen te verhinderen (141). Daarnaast kan het bij heelkunde ook gaan om een onvoldoende ruim geexciseerde tumor: het risico op persisterende kwaadaardige cellen in het operatiegebied is dan hoger en adjuvante radiotherapie is hier verantwoord om deze persisterende tumorcellen proberen te vernietigen. Er wordt eveneens van adjuvante therapie gesproken bij het toedienen van middelen die de immunologische reacties uitgelokt door een antigen en zijn vermogen tot vaccinatie te versterken, of in het algemeen, elke bijkomende behandeling die de effecten van de hoofdbehandeling versterken. 15 77 Diagnose en Behandeling schrijft dit steeds meer voor bij vrouwen met verhoogd risico van recidieven, of met een ongunstige prognose. Een aantal studies beoordelen de toepassing van adjuvante therapie in een preoperatieve context (142). Van zodra de bijkomende behandeling preoperatief wordt toegepast, wordt de term "neo-adjuvante therapie” gebruikt. De potentiële voordelen van een neo-adjuvante behandeling omvatten een regressie van de tumor, een borstsparende chirurgische ingreep, en het bepalen van de gevoeligheid van de tumor in vivo aan verschillende chemotherapeutische middelen. In vergelijking met 10 jaar geleden, kunnen ongeveer 15 tot 30% meer van de patiënten die een neo-adjuvante therapie kregen gebaseerd op chemotherapie, beroep doen op een borstsparende heelkundige ingreep. De primaire systemische behandeling was in het verleden voorbehouden voor patiënten getroffen door een niet-opereerbare of inflammatoire borstkanker. Na een neo-adjuvante therapie zijn ongeveer 80% van de tumoren voor een groot deel verdwenen. Bij 10 tot 20% van de patiënten ziet men zelfs lymfeknopen kankervrij worden (143;143). De neo-adjuvante benadering is zeer nuttig bij het bepalen van de correcte behandeling bij een bepaalde patiënt, want binnen een beperkte tijdspanne is het mogelijk te bepalen of een bepaald antitumoraal middel al dan niet effectief is en zoniet kan meteen overgestapt worden naar een andere behandeling. Verscheidene gerandomiseerde studies*, evenals de bekomen resultaten uit de studie« Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group » (144-147) bevestigen dat zowel premenopauzale als postmenopauzale vrouwen baat hebben bij adjuvante en neoadjuvante therapie. De beslissing om deze behandeling in te stellen dient te berusten op het afwegen van de potentiële voordelen tegenover de theoretische risico’s verbonden aan de therapie zelf; daarnaast is een geïndividualiseerde benadering op maat noodzakelijk (141). 5.2.1. Chirurgie De chirurgisch ingreep blijft de eerstelijns behandeling voor borstkanker. De huidige evoluties laten steeds meer borstsparende heelkunde toe. Momenteel worden borstsparende heelkundige technieken gecombineerd met een adjuvante behandeling (hormoontherapie, chemotherapie, radiotherapie) en dit op verschillende wijzen die afhankelijk zijn van de leeftijd van de patiënt, de grootte en het histologische stadium van de tumor. De algemene aanbeveling voor borstkanker van histologisch stadium I en II, bestaat uit een combinatie van borstsparende chirurgie en radiotherapie. De keuze tussen een 78 Diagnose en Behandeling borstsparende operatie en een mastectomie16, kan gebaseerd zijn op bijzondere omstandigheden of op de voorkeur van de patiënte, tenzij speciale redenen een mastectomie niet verantwoorden. Deze meer behoudsgezinde tendens wordt ondersteund door drie klinische studies met elk een opvolging van 20 jaar of meer (148-150), maar eveneens door de meta-analyse van Oxford (151), door de vooruitgang binnen het domein van de medische beeldvorming van de borst (vooral de Nucleaire Magnetische Resonantie) (MRI)) (152), door het toenemend gebruik van de macrobiopsie en door de opkomst van de biopsie van de sentinelknop als alternatief bij de conventionele okseluitruiming. Het toenemend gebruik van een borstsparende chirurgische ingrepen met behoud van het overgrote deel van de borst, geeft aan vrouwen (vooral de jongsten), een bijkomende motivatie om deel te nemen aan programma’s van vroegtijdige opsporing van borstkanker. Een borstsparende heelkundige ingreep wordt eveneens toegepast bij de behandeling van een carcinoom in situ. Vele artsen beschouwen een mastectomie in het geval van een carcinoom in situ als een overbehandeling , alhoewel er veel controverse bestaat over het feit of een lokale volledige excisie een afdoende behandeling is (153). Verschillende gerandomiseerde studies hebben geprobeerd deze vraag te beantwoorden, daar door de invoering van de vroegtijdige opsporingsprogramma’s, steeds meer carcinomen in situ vastgesteld worden. Een andere vorm van borstsparende chirurgie is de sentinelknopbiopsie als alternatief voor de conventionele okseluitruiming bij patiënten getroffen door een niet-uitgezaaide kanker (154). Deze laatste verhindert de nutteloze verwijdering van de oksel lymfeknopen, en voorkomt zo ook de risico’s op pijn, stoornissen in de gevoeligheid en het lymfoedeem van de arm aan de geopereerde zijde. Eveneens vindt zij haar toepassing bij bepaalde patiënten met een in situ kanker en bij de profylactische mastectomie. De klassieke mastectomie, die bijna gedurende een eeuw de standaardbehandeling was en niet te verwaarlozen gevolgen heeft op psychologisch vlak, krijgt momenteel een veel beperktere indicatie. Een chirurgische ingreep waarbij een borst verwijderd wordt om een kwaadaardige tumor te behandelen en die toelaat om tegelijkertijd en ‘en bloc’ zowel de gehele melkklier als de oksellymfknopen weg te nemen (okseluitruiming). In het verleden, bij de radicale mastectomie werden eveneens de grote borstspier die op de ribben liggen wegggenomen.Deze vrij mutilerende ingreep is gedurende bijna een eeuw de standaardbehandeling geweest, vooraleer vervangen te worden door de mastectomie met behoud van de borstspieren. De volledige verwijdering van de borst wordt steeds minder nodig geacht, omdat veel kleine tumoren vroegtijdig vastgesteld worden. Deze kleine tumoren kunnen selectief verwijderd worden (tumorectomie) met behoud van het overgrote deel van het omliggende borstweefsel en dit dankzij adjuvante behandelingen. Een borstamputatie kan gecorrigeerd worden door reconstructieve heelkunde of gecompenseerd worden door het dragen van een externe prothese. 16 79 Diagnose en Behandeling Vandaag wordt zij algemeen toegepast in de profylactische behandeling van vrouwen met verhoogd risico (zie hoofdstuk 7), bij jonge vrouwen (< 35-40 jaar ) en bij elke vorm van invasieve kanker. Worden resultaten van borstsparende operaties vergeleken tussen vrouwen die jonger en ouder zijn dan 35 jaar, dan blijkt dat de mogelijkheid tot borstsparende operatie bij jonge vrouwen niet moet worden uitgesloten, alhoewel er, bij vrouwen onder de 35 jaar, duidelijk in de meerderheid der literatuurgegevens een uitgesproken verhoogd risico op laattijdig lokaal recidief wordt aangetoond na tumorectomie en radiotherapie dan na mastectomie (129). Mastectomie wordt eveneens overwogen indien risicofactoren die lokale recidieven verhogen aanwezig zijn, zoals verspreide kwaadaardige calcificaties zichtbaar op de mammografie, bij multifocale letsels en bij het onvermogen om gezonde weefselranden te bekomen. Bij vrouwen met familiale antecedenten kan de ‘profylactische mastectomie’17 op significante wijze de incidentie van borstkanker verminderen (155). 5.2.2. Radiotherapie Naast chirurgie is radiotherapie de meest verspreide behandeling van borstkanker. Bij de uitwendige radiotherapie, de meest courante vorm, worden via een apparaat stralen18 afgegeven die door de huid tot in het te bestralen tumoraal volume doordringen. De curietherapie brengt de op zichzelf radioactieve bronnen in contact met de tumor zelf (plesiocurietherapie). Al deze technieken vereisen vooropgestelde maatregelen betreffende het stralingsveld, om zo doeltreffend mogelijk te zijn op de kwaadaardige weefsels en tegelijk de omliggende gezonde weefsels zoveel mogelijk te sparen. Men omschrijft de stralingsdosis aan de hand van de hoeveelheid stralen uitgezonden t.o.v. de duur van hun toediening: een hoge dosis over korte tijd heeft de hoogste activiteit. Het merendeel van de bestralingen zijn gefractioneerd onder vorm van dagelijkse korte bestralingszittingen gespreid over verschillende weken, dit om de kans te geven aan het normale weefsel om zich te herstellen tussen de zittingen. Gezond weefsel herstelt vlugger dan cancerogeen weefsel. Een beter aangepaste en actueel gebruikte term in de engelse literatuur is de « bilateral risk-reducing mastectomy » (of BRMx afgekort) 18 De stralen bestaan uit een bewegende stralenbundel en vinden hun toepassing in de radiologie en radiotherapie van de kwaadaardige aandoeningen. Het kan gaan om geladen deeltjes (electronen, protonen) of neutrale deeltjes (neutronen), of niet materiële golven, de fotonen. Bestralingen kennen in de geneeskunde en de biologie een brede toepassing. Het best gekend zijn de X-stralen van de radiologische diagnosestelling. Hun biologisch effect op cellen wordt benut in de radiotherapie. Kwaadaardige cellen vertonen vaak een hogere gevoeligheid aan ioniserende stralen dan gezonde cellen en herstellen zich daardoor na bestraling minder snel. Dit is het principe van de radiotherapie. 17 80 Diagnose en Behandeling Het frequentst wordt radiotherapie postoperatief toegepast, zelfs als de combinatie met andere behandelingen in het kader van de neo-adjuvante therapie is niet uitgesloten. De post-operatieve radiotherapie is verplicht in geval van borstsparende behandeling. • Carcinoom in situ Het aantal lokale recidieven van een carcinoom in situ wordt sterk beperkt door de combinatie van borstsparende heelkundige excisie en radiotherapie. De toevoeging van Tamoxifen (zie verder) aan dit behandelingsprotocol lijkt geen bijkomend voordeel met zich mee te brengen (156). Nochtans heeft de combinatie van radiotherapie en borstsparende heelkundige excisie geen voordeel in termen van overleving: er is geen enkel verschil in overleving tussen vrouwen behandeld met zowel bestraling als volledige heelkundige excisie en vrouwen die enkel een heelkundige excisie ondergingen . De radiotherapie kan dus aangeraden worden aan patiënten die een volledige lokale excisie van een carcinoom in situ ondergaan om lokale recidieven te voorkomen, zonder dat dit de overlevingskansen gunstig beïnvloedt; er is weinig bewijskracht omtrent de nuttigheid van Tamoxifen inname bij deze vrouwen. • Infiltrerende kankers Gerandomiseerde studies bevestigen op statistisch significante wijze een daling in het percentage lokale recidieven na borstsparende heelkunde gevolgd door postoperatieve radiotherapie (157). Het voordeel van postoperatieve radiotherapie is meer uitgesproken voor kleine tumoren en dan vooral voor deze tumoren zonder lymfeknoop aantastingen (115). Wat invasieve tumoren betreft, tonen meerdere gerandomiseerde studies een significant voordeel aan van postoperatieve radiotherapie (158). • Stadium T3 en T4 Een aantal studies wijzen op het voordeel van radiotherapie na mastectomie bij kankers in stadium T3 en T4 (zie hoofdstuk 2) en/of met aantasting van de oksel lymfeknopen en dit zowel voor premenopauzale als postmenopauzale vrouwen. Deze studies tonen eveneens een voordeel op vlak van 10-jaarsoverleving, en een vermindering van het risico op de ontwikkeling van een kanker in het contralaterale borst (159;160). Nochtans, blijft het effect van radiotherapie na een mastectomie onderwerp van discussie (161). Vooreerst is het moeilijk om het percentage lokale recidieven te beoordelen, aangezien dit mee bepaald wordt door het al dan niet insluiten van supraclaviculaire recidieven. Daarnaast kan de kwaliteit van de heelkundige uitgevoerde okseluitruiming een invloed hebben op het percentage lokale recidieven. 81 Diagnose en Behandeling De verschillende bestralingsschema’s zijn eveneens onderwerp van debat. Zo zal bij jonge vrouwen, de toediening van 16 Gy in overdosering19 na een borstsparende operatie en de bestraling van de volledige borst bij een invasief carcinoom, het percentage aan lokale recidieven significant doen dalen (158). Het dient gezegd dat er geen zekerheid bestaat omtrent het bijkomend voordeel van een hogere stralingsdosis (20 tot 25 Gy) bij groepen met verhoogd risico op recidief (bijvoorbeeld vrouwen < 40 jaar). • Toxiciteit De belangrijkste bijwerkingen van radiotherapie op lange termijn zijn als volgt: • Contralaterale kanker; • Tweede kanker met andere lokalisatie dan de borst; • Hart en vaataandoeningen; • Longontsteking; • Lymfœdeem De gegevens betreffende de schadelijkheid op lange termijn op basis van blootstelling aan bestralingen dienen voorzichtig geïnterpreteerd te worden(162). Onderscheid dient hierbij gemaakt tussen de kwaliteit van de "moderne radiotherapie" tegenover de vroegere bestralingen met kobalt fotonen, in afwezigheid van een dosismeter en bij hoge doses, met grote bestralingsoppervlakten en met zeer weinig fractionering van de stralen. Deze aspecten verklaren de hartschade opgelopen na bestralingstherapie beschreven in oudere studies. Na het verbeteren van de radiotherapeutische technieken is het sterftecijfer door bestraling tot bijna nul herleid. In twee Deense studies (159;160), bijvoorbeeld, is het sterftecijfer door hart- en vaataandoeningen identiek (minder dan 1%) na behandeling met lokale radiotherapie als bij niet-behandelde vrouwen (163). Deze recentere studies beschouwen eveneens het risico op het ontwikkelen van een contralaterale borstkanker als bijna verwaarloosbaar. Zo blijkt eveneens het risico op een secundaire slokdarmkanker of een longkanker zeer sterk gedaald en laag bij deze moderne bestralingstechnieken (162). 5.2.3. Systemische behandelingen De systemische behandelingen zijn de volgende: de chemotherapie, de hormoontherapie (voor kankers oestrogeen-positief), de Trastuzumab therapie (antilichamen gericht tegen de receptoren voor tumorale groei) en de bifosfonaat therapie (bij botmetastase). 19 Locale overdosering, vooral in de zone van de tumorectomie 82 Diagnose en Behandeling De systemische behandelingen worden in de huidige aanpak aan de meeste vrouwen, getroffen door een borstkanker, aangeboden en dit om verschillende redenen: de bestrijding van de symptomen, het voorkomen van recidieven, het verlengen van de levensduur en het verhogen van de levenskwaliteit. Net zoals bij de radiotherapie kan de systemische behandeling aangeboden worden in het kader van een neo-adjuvante of adjuvante therapie. Volgende factoren spelen een rol bij het bepalen van de meest geschikte systemische behandeling: de leeftijd van de patiënt, de beoordeling van het risico op recidief of op progressie van de aandoening, de histologische en klinische kenmerken die mede de kansen op succes bepalen, de aanwezigheid van hormoonreceptoren en herceptinereceptoren (HER-2), de genetische expressie van de tumor (gevoeligheid of resistentie aan bepaalde anti-kanker middelen), de beoordeling van het risico op bijwerkingen en de inspraak van de patiënt. 5.2.3.1. Hormoontherapie De hormoontherapie is gebaseerd op hormoongebruik in de behandeling van kanker. De laatste twintig jaar is grote vooruitgang geboekt wat betreft het begrijpen van het werkingsmechanisme van hormonen evenals op het vlak van de synthetische aanmaak van hormonen en antihormonen. Hormonen regelen zowel de functie als de ontwikkeling van specifieke organen. Hiervoor beschikken deze organen over specifieke celreceptoren voor de hormonen (hormooncelreceptoren)20, die hen toelaat een respons te geven op het hormoon in kwestie. Tumoren, ontstaan in deze weefsels, zijn in meerdere of mindere mate gevoelig aan hormonen. Deze gevoeligheid is bepaalbaar via de mate van receptor aanwezigheid. Borstkanker is een tumor waarvan de evolutie het meest duidelijk beïnvloed wordt door de hormonen, vooral de oestrogenen. De hormonale receptoren zijn proteinen die in staat zijn hormonen aangebracht via de bloedsomloop of aangemaakt in hun omgeving te herkennen. Zij regelen de celgroei en spelen hierdoor een rol in de hormonale behandeling van borstkanker. Hormoonreceptoren zijn zeer accuraat in het detecteren van circulerende hormonale stoffen, alsmede in het overdragen van de informatie naar de betrokken cellijnen. Hun specificiteit is hoog, waardoor één type receptor slechts één bepaalde molecule kan herkennen en de informatie overdragen. Cellen kunnen slechts gevoelig zijn aan een bepaald hormoon indien de vereiste corresponderende hormonale receptor aanwezig is . Zo beschikken de targetcellen gewoonlijk over een beperkt aantal hormonale receptoren (enkele 10.000den) voor een gegeven hormoon waardoor de mate van fysiologische werking van een bepaald hormoon geregeld kan worden .Door middel van biochemische dosagetechnieken kan met vrij grote precisie de hoeveelheid specifieke hormoonreceptoren in een weefsel bepaald worden. Toegepast op borstkanker, betekent dit dat in het gepreleveerde tumorale weefsel de aan- of afwezigheid van hormoonreceptoren wordt bepaald. Zijn deze receptoren aanwezig, dan is er meteen een bindingsplaats beschikbaar voor synthetische moleculen die deze kunnen bezetten, en op die manier bijdragen tot het beperken of onderdrukken van de hormonaal gevoelige tumorale celgroei. 20 83 Diagnose en Behandeling Onder de oestrogenen speelt het steroïde oestradiol een dominante rol in de ontwikkeling en verdere groei van de meeste borstkankers en is dus een target voor hormonale behandeling. In de laatste jaren, tonen preklinische en klinische studies, omtrent de moleculaire interacties tussen oestrogenen en de oestrogeen-receptoren (ER), aan dat er sprake is van een vrij complex model dat de keuze van bijzondere behandelingsmodaliteiten van verschillende letsels kan bepalen (164). De œstrogenen gaan door het celmembraan op basis van vrije diffusie en gaan zich binden op de ER, bijna uitsluitend onder vorm van œstradiol, in de kern van oestrogeengevoelige cellen. In de cel kunnen twee soorten receptoren (ER) aanwezig zijn: de ERα en de ERβ. Voorlopig lijkt ERβ geen enkele rol te spelen bij borstkanker en alles wat volgt is enkel op ERα toepasselijk. Afhankelijk van de aan– of afwezigheid van oestrogeen-receptoren spreekt men van “receptor-positieve” tumoren (ER+) of een hormoonafhankelijke tumor, om deze aan te duiden met hormoon-receptoren, en van “receptor-negatieve” tumoren (ER-) om deze aan te duiden zonder hormonale receptoren. Ongeveer 75-80% van de borstkankers zijn ER+ en dit percentage stijgt met toenemende leeftijd. Deze ER+ tumoren zijn potentiële target voor hormonale therapie, terwijl ERtumoren niet gevoeligheid zijn aan deze vorm van behandeling. De hormoontherapie is gebaseerd ofwel op het blokkeren van de stimulerende effecten van oestrogenen, die de proliferatie van de tumorcellen onderhouden, ofwel op de onthouding van oestrogenen, door hun productie te verhinderen. Deze behandeling kan bereikt worden door tussenkomst in de verschillende biologische etappes van de werking van hormonen, vanaf hun productie tot aan hun effect op het target weefsel. 1. Onderdrukking van de endocriene organen die œstrogenen produceren Voor de menopauze leidt ovariëctomie tot het uitschakelen van de voornaamste bron van oestrogeen. Maar de bijnieren (klieren gelegen boven de nieren) zullen zowel voor als tijdens de menopauze een substantiële hoeveelheid oestrogeen blijven produceren. Momenteel wordt geen heelkundige verwijdering van de bijnieren meer uitgevoerd. 2. Onderdrukking van de hormonen van hypofysaire oorsprong Deze hormonen regelen de werking van de eierstokken (gonadotropinens, FSH en LH) en de bijnieren, via androgenen (ACTH). Momenteel wordt chirurgische verwijdering van de hypofyse of het inactiveren door middel van bestraling niet meer toegepast. Bepaalde medicaties kunnen deze hormonen selectief blokkeren. Voor het blokkeren van de gonadotropinen, worden bepaalde androgeen-derivaten gebruikt. Momenteel beschikt men over een synthetische vorm van het hormoon die de productie van gonadotropinen in fysiologische omstandigheden regelt, en bij toediening de productie van de 84 Diagnose en Behandeling gonadotropinen onderdrukt en daardoor een analoog effect heeft als ovariëctomie (gosereline en leuproreline). Synthetische derivaten uit de cortison familie remmen de productie van de ACTH en inhiberen door dit mechanisme de productie van bijnierschorshormonen. 3. Blokkeren van de aanmaak Vertrekkend van cholesterol als bouwsteen worden de bijnier- en eierstokhormonen aangemaakt op basis van een reeks enzymatische reacties. Door toediening van substanties die specifieke tussenstappen blokkeren, zal de steroïdhormoonsynthese volledig verhindert worden gedurende de ganse duur van de behandeling (zie aromatase inhibitors). 4. Oppositie Bepaalde hormonen werken de effecten van andere hormonen tegen, alhoewel elk hormoon afzonderlijk zijn werking uitoefent via de eigen receptoren. Zo zullen, bijvoorbeeld, androgeen en progestatieven via verschillende mechanismen de werking van œstrogenen tegengaan. Omgekeerd werken oestrogenen de werking van androgeen tegen. 5. Antihormonen Antihormonen verhinderen de werking van het eigenlijke hormoon door zich op de bindingsplaats ter hoogte van de hormoonreceptor in de targetcel te zetten. Hun therapeutisch gebruik betekent een grote stap vooruit qua doeltreffendheid en aanvaardbaarheid voor de patiënten. Dit verklaart het succes van de antihormonen die steeds meer de traditionele hormonale behandelingen overtreffen. De reële doeltreffendheid van de behandeling hangt af van verschillende factoren: de affiniteit van het antihormoon voor de receptor, een lage affiniteit van het antihormoon in vergelijking met het lichaamseigen hormoon leidt tot een lage doeltreffendheid; daarnaast kunnen antihormonen eveneens partiële hormonale effecten uitlokken. De onderdrukking van oestrogenen vereist een verschillende aanpak bij premenopauzale en bij postmenopauzale vrouwen. De eierstok vertegenwoordigt de belangrijkste bron van oestrogenen voor de menopauze en is dus het hoofdmikpunt voor de onderdrukking van de oestrogenen, terwijl in de postmenopauze het vooral de bijnieren zijn die worden geviseerd. De belangrijkste antihormonen en aromatase inhibitors zijn de volgende: • • • Selectieve oestrogeen-receptor modulatoren (Tamoxifen, Toremifen en Raloxifen) Aromatase inhibitors Combinatie schema’s 85 Diagnose en Behandeling Selectieve oestrogeenreceptor modulatoren (SERMs) De moderne hormoontherapie is gebaseerd op het gebruik van substanties die Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren genoemd worden (MSRO in de franse en SERMs in de Angelsaksische literatuur). SERMs zijn ontwikkeld met de bedoeling een ideaal molecule te vinden, die de agoniste eigenschappen van oestrogenen bewaart voor wat betreft het effect op de beenderen en het hart en vaatsysteem, maar een antagonistische werking uitoefent ter hoogte van het borstweefsel. De SERMs zijn bijgevolg moleculen die zich binden aan de oestrogeen-receptoren en daar afhankelijk van het type weefsel zowel een oestrogene (agoniste) als antioestrogene werking (antagonist) induceren. Zo zullen de SERMs met hun oestrogene eigenschappen verlies van botdensiteit bij de postmenopauzale vrouw verhinderen, en de vruchtbaarheid bij de premenopauzale vrouw verhogen. Hun antioestrogene werking vermindert het borstkankerrisico door het effect van oestrogeen te blokkeren in het borstweefsel. De twee best gekende substanties zijn Tamoxifen en Raloxifen. • Tamoxifen Tamoxifen kent een breed gebruik, en is onweerlegbaar het populairste middel in de hormonale behandeling van borstkanker, dat sinds meer dan dertig jaar met succes voorgeschreven wordt. Tamoxifen is een synthetisch molecule met laagmoleculair gewicht waarvan de formule, ondanks bepaalde verwantschappen met steroïden, geen steroïde is. De werking is gebaseerd op een afdruk van oestrogeenwerking en het gaat meer specifiek om een nietsteroïdaal antioestrogeen. Tamoxifen gaat oestrogeen effecten op kwaadaardige cellen tegen, en vertraagt of stopt de tumorgroei. Naargelang de target weefsel, maakt Tamoxifen de receptor ondoeltreffend (antagonist) of ontwikkelt er een effect dat gelijkt, zonder echt identiek te zijn, op een oestrogeen met extreem lage werking (agoniste). Ten opzichte van snelgroeiende epitheelcellen (gewoonlijk gestimuleerd door oestrogenen), gedraagt Tamoxifen zich als antioestrogeen en verhindert dus de kwaadaardige vermeerdering. In tegenstelling hiermee ageert dit middel als oestrogeen in andere weefsels zoals endometrium en bot. Tamoxifen slaagt erin het optreden van nieuwe borstkankers met bijna de helft te verminderen (164). In de laatste decennia onder de beschikbare hormonale behandelingen is Tamoxifen het meest doeltreffend (zowel voor pre- als postmenopauzale vrouwen) en, zelfs na 86 Diagnose en Behandeling toediening over meerdere jaren, het minst belastend voor de levenskwaliteit. Tamoxifen wordt gebruikt als neo-adjuvante of adjuvante behandeling bij borstkanker in een vroegtijdig stadium. Als adjuvante behandeling verhindert Tamoxifen het recidief van de oorspronkelijke kanker (lokaal recidief of metastase op afstand) en eveneens de ontwikkeling van een nieuwe kanker in de contralaterale zijde. Grotendeels zijn de algemene effecten van Tamoxifen gunstiger dan bij een antioestrogeen. Vrouwen die Tamoxifen nemen profiteren van een aantal gunstige effecten (kenmerkend voor hormonale substitutie therapie) zoals het behoud van het oestrogeen effect ter hoogte van het vaginale slijmvlies, een lagere bloedcholesterolgehalte (de cholesterolsynthese ter hoogte van de lever wordt beperkt) en een daling van de botafbraak. Al deze effecten worden vooral bij premenopauzale vrouwen geobserveerd. Evenwel omvat de agoniste werking van Tamoxifen niet altijd een voordeel. Door zijn agoniste werking ter hoogte van het endometrium, draagt Tamoxifen bij tot een verhoogd risico van endometriale kanker (endometriale kankers zijn geobserveerd na langdurige behandeling bij patiënten getroffen door borstkanker). Een studie gepubliceerd in 2001 (162) toont dat bij vrouwen ouder dan 50 jaar met een Tamoxifen behandeling van 10 jaar, als adjuvante behandeling bij borstkanker, het risico op endometriale kanker toeneemt met 80 gevallen per jaar per 10.000 patiënten. Deze observaties leiden ertoe te denken dat Tamoxifen met grote voorzichtigheid dient gebruikt te worden en dat, net zoals bij alle hormonale behandelingen, bij de toediening men rekening dient te houden met de hormonale status van de persoon en de potentiële voordelige en nefaste effecten op het geheel van het organisme. De studie «National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project» besluit dat een ideale behandelingsduur tussen 3 tot 5 jaar ligt. Daarboven, nemen andere risico’s toe zonder voordeel ter hoogte van de borst (165). Onderzoek stelt alles in het werk om performanter nieuwe moleculen te ontwikkelen, met zo weinig mogelijk bijwerkingen, vooral om het probleem van het Tamoxifen agonisme ter hoogte van het endometrium uit te schakelen. Meerdere nieuwe chemische substanties zijn erg ontgoochelend en geen enkel vertoont een betere werking dan Tamoxifen of een significante werking bij patiënten met Tamoxifen-resistentie (166). Voorlopig wordt Fulvestrant, een zuiver steroïdaal antioestrogeen, gezien als een uiterst doeltreffend middel bij vrouwen met Tamoxifen-resistentie. Andere bijwerkingen van Tamoxifen lijken op sommige menopauzeachtige symptomen. De meest voorkomende zijn warmteopwellingen, onregelmatige maandstonden, hoofdpijn, vermoeidheid, misselijkheid, enz... 87 Diagnose en Behandeling Net zoals tijdens de menopauze, lijden niet alle vrouwen die Tamoxifen nemen aan dit soort symptomen. Verder onderzoek loopt naar de aanwending van Tamoxifen ter preventie van borstkanker (zie hoofdstuk 7). Ook wordt de substantie bestudeerd voor de behandeling van meerdere ander kankersoorten. Het is belangrijk te noteren dat Tamoxifen eveneens gebruikt wordt in de behandeling van borstkanker bij de man. Tot besluit: Tamoxifen wordt tegenwoordig aangewend ter preventie van borstkankerrecidieven bij postmenopauzale vrouwen; evenwel verliest Tamoxifen zijn doeltreffendheid na 5 jaar, vermoedelijk door resistentie ontwikkeling van de tumor (167). Deze vrouwen kunnen hun risico op recidief verkleinen door erna een Letrozole behandeling te volgen (zie verder). • Raloxifen Recenter dan Tamoxifen, wordt Raloxifen momenteel gebruikt ter behandeling en preventie van osteoporose. Raloxifen behoort eveneens tot de SERMs-groep, en is een niet-steroïdaal competitief antioestrogeen. Net zoals Tamoxifen, heeft dit substraat oestrogeen en antioestrogeen effecten met als groot voordeel neutraal te zijn op de baarmoeder. Raloxifen zou oestrogeenwerkingen hebben op het bot, het vetmetabolisme, de bloedstolling, maar blijft zonder oestrogeen effect op het borst- en endometriumweefsel. De molecule bindt zich op de oestrogeen-receptoren en blokkeert de oestrogeenwerking ter hoogte van het borst- en endometriumweefsel; hij activeert daarentegen de receptoren die een gunstig effect hebben op het bot. Deze karakteristieken vertalen zich in een gunstige werking op het skelet en op hart en bloedvaten (oestrogeen effect) met een daling van het risico op borst- en endometriumkanker (antioestrogeen). Het lijkt dat drie jaar Raloxifen behandeling (MORE studie Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation, met 7.290 vrouwen gedurende 4 jaar) het risico op vertebrale fracturen doet afnemen (maar niet andere fracturen), en het totaal cholesterol en LDL verminderd (168). Een 4 tot 10% reductie in LDL cholesterol en van 3 tot 6% in totaal cholesterol wordt geobserveerd, zonder modificatie van HDL en triglyceriden. Nochtans verhoogt deze behandeling het risico op trombo-embolische verwikkelingen (in de Raloxifen groep drie maal hoger dan in de placebogroep), waardoor de behandeling niet aangewezen is bij risicopatiënten. Bepaalde gegevens suggereren dat het antioestrogeen effect (beschermend) van Raloxifen ter hoogte van het borstweefsel het meest uitgesproken is in aanwezigheid van hoge oestrogeen plasmawaarden. 88 Diagnose en Behandeling Bij een recente op punt stelling van de resultaten uit de MORE studie, gepubliceerd in JAMA in 2002 (169), hebben postmenopauzale vrouwen met een oestradiolgehalte groter dan 10 pmol/l 6,8 maal meer borstkankerrisico dan vrouwen waarbij het gehalte niet detecteerbaar is. Raloxifen behandeling reduceert de neoplastische incidentie met 76%, of leidt tot een totale reductie van 47% der kankers in de cohorte van 7.300 vrouwen over 4 jaar. Een ander geobserveerd effect is de daling in fractuurrisico bij patiënten die aan osteoporose lijden en een Raloxifen behandeling volgen (60 mg of 120 mg/dag gedurende 3 jaar). Ter besluit, Raloxifen blijft vooral een behandeling van postmenopauzale osteoporose, maar de beschermende werking ten opzichte van het borstweefsel blijft interesse wekken in het domein van preventie van borstkanker (zie hoofdstuk 7). Aromatasinhibitoren De aromatase inhibitors bieden een originele benadering aan in de hormonale behandeling van borstkanker. Deze substanties vertegenwoordigen een echte uitdaging voor Tamoxifen die altijd de « gouden standaard » is geweest in de behandeling van postmenopauzale ER+ vrouwen (die het overgrote deel der patiënten met borstkanker vertegenwoordigen). Aromatase inhibitors van de derde generatie, ontwikkeld begin jaren 90, omvatten Anastrozol (Arimidex) en Letrozol (Femara), beiden niet steroïdale inhibitors, en het steroïde agens Exemestan (Aromasin) (Tabel 5-1). In tegenstelling tot de vorige generaties is hun specificiteit bij klinische dosis bijna volledig, met zeer weinig of geen effect op de basis cortisol- en aldosteronspiegels (170). Tabel 5-1: Classificatie van de aromatase inhibitors (170) Generatie Type 1 (het steroïdale inactiveren) Type 2 (niet-steroïdale inhibitor) Eerste Geen Aminogluthemide Tweede Formestane Fadrazole Rogletimide Derde Exemestan (Aromasin) Anastrazole (Arimidex) Letrozol (Femara) Vorozole 89 Diagnose en Behandeling Deze samenstellingen reveleren zich als zijnde beter dan Tamoxifen en omvatten de eerstelijns behandeling bij postmenopauzale vrouwen getroffen door invasieve borstkanker in een vroeg en gevorderd stadium (170). In tegenstelling tot Tamoxifen beschikken de aromatase-inhibitoren enkel over een antioestrogeen werking en niet over een agoniste oestrogeen effect. Nochtans zijn de gegevens betreffende hun toxiciteit op lange termijn (effect op minerale botdensiteit, lipemie, de cognitieve functies bijvoorbeeld) nog onvoldoende gekend om definitieve besluiten te trekken over de balans van voor- en nadelen van deze moleculen. Het is voorlopig nog te vroeg om een definitieve plaats te geven in het kader van de adjuvante behandelingen (171). Wat hun actiemechanisme betreft, doen aromatase inhibitors de plasmaconcentraties van de oestrogenen dalen door het inactiveren van het aromatase, een enzym verantwoordelijk voor de aanmaak van oestrogeen, vertrekkende van androgeen21. Figuur 5-1 stelt het actiemechanisme voor van aromatase inhibitors en van Tamoxifen Figuur 5-1: Actiemechanisme van aromatase inhibitors en van Tamoxifen (170) Bij de premenopauzale vrouw, bevindt de grootste bron van aromatase zich ter hoogte van de eierstokfollikels, die op hun beurt, via een terugkoppelingsmechanisme beïnvloed worden door de gonadotropinen. Bij de postmenopauzale vrouw dragen de eierstokken niet meer bij tot de aromatase productie., De overblijvende oestrogeenspiegels, veel lager dan bij jonge vrouwen, zijn te De bijnier produceert androgenen vertrekkend van cholesterol, en deze laatste wordt door het aromatase omgezet in oestrogenen. Het testosteron wordt omgezet in oestradiol en het androstenedione in oestron. 21 90 Diagnose en Behandeling wijten aan de aromatase werking in perifere weefsels, in het bijzonder in het onderhuids vetweefsel, de subcutane cellaag van de borst en de bijnieren. De toediening van een aromatase inhibitor bij premenopauzale vrouwen met normale functionele eierstokken is tegen aangewezen. De aromatase-inhibitoren worden gebruikt voor de behandeling van het ER+ gemetastaseerd borstcarcinoom bij post-menopauzale vrouwen. Combinatie van een aromatase inhibitor met een SERMs In de studie ATAC over hormonale adjuvante behandeling bij postmenopauzale vrouwen, wordt de combinatie van Tamoxifen en Anastrozole (aromatase inhibitor), bestudeerd. De geobserveerde doeltreffendheid lijkt op de doeltreffendheid van de Tamoxifen-alleen inname en ligt lager dan deze van de aromatase-inhibitor inname alleen (171). Dit wijst erop dat de agoniste werking van Tamoxifen dominant is in deze combinatie en suggereert derhalve geen enkel bijkomend therapeutisch voordeel van de combinatie. Daartegenover zijn de resultaten van een behandeling van Tamoxifen gevolgd door Letrozole wel veelbelovend. De internationale klinische studie geleid door een Canadese equipe, betrekt postmenopauzale vrouwen die een borstkanker in vroeg stadium overleefden. Deze vrouwen krijgen Letrozole na 5 jaar initiële Tamoxifen behandeling. Deze combinatie doet het risico op recidief beduidend dalen in vergelijking met vrouwen uit de placebogroep. (167). Tamoxifen wordt tegenwoordig aangewend ter preventie van borstkankerrecidieven bij postmenopauzale vrouwen; evenwel na 5 jaar zijn er echter alleen maar bijwerking, waarschijnlijk omdat volgens de onderzoekers de tumoren een resistentie t.o.v. het geneesmiddel ontwikkelen (167). Deze vrouwen kunnen hun risico op recidief verkleinen door erna een aromatasinhibitoren behandeling te volgen. 5.2.3.2. Chemotherapie Een anti-kankermiddel of chemotherapie bestaat uit een behandeling op basis van geneesmiddelen die toxisch zijn voor de kwaadaardige cellen (cytostatica). Zij kennen vooral hun ontwikkeling gedurende de laatste 20 jaar, op basis van het ontdekken van nieuwe moleculen en verbeterde inzichten over het gebruik ervan. Deze middelen blokkeren het celdelingproces (of mitose, vandaar hun naam van antimitotica) met celdood als gevolg. Een 50-tal beschikbare middelen worden op basis van hun werkingsmechanisme in verschillende groepen ingedeeld: • De antimetabolieten zijn analogen van natuurlijke metabolieten, die hun plaats innemen waardoor de normale celreactie en celfunctie belemmerd wordt. 91 Diagnose en Behandeling • De alkylerende middelen hebben vooral invloed op het DNA, vergelijkbaar met ioniserende stralingen en veroorzaken letsels die de celdeling verhinderen. • De antitumorale antibiotica onderbreken de normale duplicatie van een DNA streng door de invoeging van het antibioticum tussen de azobasen. • De antimitotica inhiberen de goede ontvouwing van de celdeling (mitose). Van alle beschikbare systemische behandelingsmiddelen tegen vroege borstkanker heeft de antikanker behandeling door chemotherapie de slechtste reputatie voor wat de ernstige ongewenste effecten betreft. Naast het beoogde effect om kankercellen te vernietigen, hebben zij ook hun weerslag op gezonde cellen van het lichaam, wat hun toxiciteit verklaard. De therapeutische index, de grens tussen doeltreffende werking en toxische werking is klein, waardoor het vrij moeilijk is antikankermiddelen te gebruiken bij doeltreffende dosis zonder buitenissige toxiciteit te berokkenen. Om de therapeutische index te verhogen worden combinaties gebruikt die de doeltreffendheid van meerdere geneesmiddelen concentreren op de tumor, maar met spreiding van hun toxiciteit over verschillende organen. Zodoende verhoogt men de doeltreffendheid zonder al te veel de schadelijkheid op te drijven. De toedieningen verlopen in herhaalde cycli met een tussenliggend interval van drie tot vier weken waarin de normale cellen zich, in principe sneller en beter dan de kwaadaardige cellen, herstellen. De plaats van chemotherapie in de behandeling van borstkanker wordt bepaald door het soort en stadium van de tumor. Chemotherapie volgt na de lokale heelkundige behandeling, bij aanwezigheid van slechte prognostische factoren (metastasen): in dit geval spreekt men van adjuvante chemotherapie. Eveneens kan de antikanker behandeling gelijklopen met een locoregionale radiotherapie (concomitante chemotherapie), deze aanpak is gebaseerd op het principe van de radiosensibilisatie. Zij kan, wanneer metastasering zeker is en de antitumorale gevoeligheid voldoende groot is, ook in neo-adjuvante context toegepast worden voor de lokale behandeling, die dan op een later tijdstip makkelijker of doeltreffender zal verlopen door een verkleinde tumor. De klassen van de actiefste cytotoxische middelen beschikbaar voor de behandeling van borstkanker zijn de antracyclines, de taxanen en de CMF-groep (cyclofosfamide, methotrexaat, fluorouracil). Klinisch gerandomiseerde studies uitgevoerd in de laatste 10 jaar, stellen de hogere doeltreffendheid van de antracyclines et taxanen tegenover CMF vast, en hun gebruik in de praktijk neemt toe, ondanks het feit dat deze middelen toxischer zijn dan CMF. 92 Diagnose en Behandeling Daarbij is de behandelingsduur met antracyclines en taxanen veel korter dan deze op basis van CMF, waardoor hun gebruik bij clinici een voorkeur krijgt (172). Chemotherapie in combinatie met hormonale therapie lijkt een terechte therapeutische maatregel voor personen getroffen door een ER + borstkanker. Bij patiënten met een ER+ kanker, leidt de chemo-hormonale therapie op basis van Tamoxifen en antracyclines tot een gunstiger overleving met minder recidieven, dit in tegenstelling tot een zuivere antihormonale behandeling (173). 5.2.3.3 Trastuzumab Trastuzumab (Herceptine) omvat een voorgeschreven in de fase van uitzaaiingen. immunologische behandeling en wordt Het is aangetoond dat Trastuzumab doeltreffend is in het verbeteren van de overleving bij borstkanker in metastase fase bij zowel ER+ als ER- patiënten. Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam dat de kankercellen, met het eiwit HER-2 op hun vlak, viseert. Evenwel is het noodzakelijk, voor de aanvang van de behandeling de HER status (de herceptine receptoren) na te gaan, om een doeltreffende behandeling te kunnen instellen: enkel HER+ tumoren zullen op Herceptine reageren. Bijna 25% tot 30% der borstkanker dragen herceptine receptoren. Deze kankers hebben de neiging zich sneller te ontwikkelen en hebben een hogere waarschijnlijkheid tot recidief dan de HER- kankers. 5.2.3.4. Identificatie van patiënten met nood aan adjuvante behandeling Wanneer bij borstkanker een adjuvante systemische therapie wordt overwogen, zijn de twee belangrijke taken voor de oncologen, de identificatie van patiënten met nood aan de behandeling en de keuze omtrent de meest aangepaste behandeling. Een adjuvante systemische therapie verhoogt gevoelig de overleving zonder recidief en de globale overlevingsduur, zowel voor premenopauzale als postmenopauzale vrouwen tot 70 jaar en deze met een gangliënaantasting of niet. Nochtans zal slechts een deel van de patiënten hieruit voordeel halen; dit wordt bepaald op basis van prognostische factoren. Om deze patiënten te identificeren, is het belangrijk de prognostische en voorspellende factoren die een fundamentele rol spelen in de behandeling van borstkanker, te bepalen. Hun bepaling zal de clinici toelaten om individuele behandelingen te ontwikkelen (tailored treatment in het engels) met een groter potentieel op slagen. 93 Diagnose en Behandeling De voornaamste prognostische factoren bij borstkanker zijn : • leeftijd; • tumorgrootte; • status van de lymfklieren; • histologische graad van de tumor; • status van hormoonreceptoren; • status van herceptinereceptoren (HER-2). In de zoektocht naar voorspellende waarden omtrent de prognose van de aandoening, zijn nog veel andere factoren bestudeerd, maar over het algemeen, is hun voorspellende waarde zeer beperkt. Een veelbelovende prognostische factor is het genetisch profiel van de tumor, ook bekend onder de term ‘genetische aantekening’ . • De genetische aantekening Een van de belangrijkste hindernissen bij een werkelijk doeltreffende aanpak in de behandeling van borstkanker, is de genetische variabiliteit tussen de tumoren onderling. Elke tumor is gekenmerkt door een genetisch profiel, of de genetische expressie, eigen aan elke tumor, die de sleutel van voorspellende factoren bevat omtrent het slaagcijfer van een behandeling (174). Het genetisch profiel laat toe het gedrag van de tumor te voorspellen, zoals bijvoorbeeld de kans tot het ontwikkelen van uitzaaiingen of de respons op specifieke antikanker behandelingsmiddelen. De analyse van de correlatie tussen de genetische expressie en het gedrag van de tumor zou dus toelaten om nieuwe voorspellende en prognostische factoren vast te stellen (175). De methode klassiek gebruikt om het genetisch profiel te bepalen is gebaseerd op een DNA technologie, namelijk de « microarray »22 Een microarray bevat op geordende wijze gekende of onbekende stalen van DNA gefixeerd op een vaste drager. Zo kan een microarray verschillende duizenden stalen bevatten die eveneens op verschillende wijzen afgenomen kunnen zijn. De peilstiften vastgemaakt op de vaste drager kunnen zowel DNA bevatten, als oligo-nucleotiden met wisselende lengte of genetische sequenties. De doelsequentie op hybride wijze vast aan de peilstiften van de microarray kunnen ofwel radioactief ofwel met fluorescentietechnieken gemarkeerd worden. Deze techniek laat toe ongeveer 30.000-40.000 genen van het menselijk genoom te analyseren op basis van hun expressie. Een groot voordeel van de analyse met microarray is de capaciteit om de karakteristieke celeigenschappen te herkennen door de graad van expressie in een groter geheel van genen. Vandaar de naam ‘genetische handtekening’ 22 94 Diagnose en Behandeling Het genetisch profiel bepaald door middel van het microarray-systeem toont zich veelbelovend op vlak van klinische resultaten bij verschillende kankers inclusief borstkanker (175). Informatie bekomen over het genetisch profiel van de chirurgische stalen van borstkanker hebben toegelaten prognose te maken over de overleving zonder recidief en de globale overleving (174). Naar aanleiding van het Congres in Hamburg23, is een nieuwe techniek ter bepaling van het genetisch profiel voorgesteld. Het betreft de « Breast Cancer Profile Chip » (BCPC) die nu in validatie fase is, en sinds eind 2004 beschikbaar is voor pathologische laboratoria (176). DE BCPC (Borstkanker profiel chip) is gebaseerd op de microarraytechnologie en de analyse van individuele moleculaire karakteristieken van elke tumor. De auteurs bevestigen dat een goed begrip omtrent de verschillen in genetische expressie zowel clinici als patiënten zou kunnen helpen in hun beslissingen omtrent de meest doeltreffende behandelingskeuze die het best aangepast is aan het individu. De genetische aantekening van de kanker cruciale informatie zal verstrekken omtrent de keuze van de hoofdbehandeling. Zij kan eveneens overbehandeling of te langdurige behandeling met ondoeltreffende middelen en hun bijkomende ongewenste effecten verhinderen. Eveneens laat deze methode toe de meest aangepaste adjuvante behandeling vast te leggen, de juiste antikanker middelen te kiezen, een striktere monitoring door te voeren bij geselecteerde patiënten, of een dosis te verhogen in geval van een verhoogd risico. • Aanbevelingen betreffende Adjuvante Behandeling, Achtste Consensus Conferentie Saint-Gall maart 2003. Verschillende initiatieven24 zijn gelanceerd met het oog op het analyseren en interpreteren van grote hoeveelheden resultaten van gerandomiseerde studies met betrekking tot de adjuvante behandeling. De doelstelling is om tot aanbevelingen te komen omtrent adjuvante therapie. Een van deze initiatieven is de achtste Consensus Conferentie van Saint-Gall (Zwitserland) in maart 2003. De consensus conferentie werd georganiseerd om aanbevelingen te ontwikkelen rondom de selectie van patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante therapie in de postoperatieve fase (177). De groep deskundigen onderlijnt dat deze richtlijnen gebaseerd zijn op klinische studies die aantonen dat diverse adjuvante behandelingen aanleiding kunnen geven tot een verminderde kans op recidieven en een toename in de overlevingsduur. 23 24 Vierde Europese Conferentie over Borstkanker - Hamburg, 16-20 maart 2004 Andere initiatieven zijn: Oxford Overview; NIHN National Institutes of Health Consensus Conferentie 95 Diagnose en Behandeling Deze aanbevelingen willen geenszins een standaardbehandeling voorschrijven voor alle patiënten, aangezien de individuele omstandigheden, de houding ten opzichte van de behandeling en de beschikbare middelen kunnen verschillen naargelang de verschillende delen van de wereld. Integendeel, zij dienen beschouwd te worden als een hulpmiddel om beslissingen betreffende het type behandeling te vergemakkelijken. Het basiskenmerk waarop de keuze berust om patiënten een adjuvante behandeling aan te bieden berust op de aan- of afwezigheid van aantasting van de lymfeknopen. Voor vrouwen met borstkanker zonder aantasting van de lymfeknopen worden twee patiëntenpopulaties onderscheiden op basis van het risico op recidief (prognose). De verdere beschrijving volgt in tabel 5-2 (minimaal en middelmatig risico). In tabel 5-3 zijn de adequate therapieën per groep voorgesteld, samen met de capaciteit of ze beantwoordt aan de behandeling of niet (predictieve factoren) Onderscheid wordt hier gemaakt tussen behandelingen waarvan de doeltreffendheid wordt bepaald in reeds beëindigde gerandomiseerde studies en nog lopende gerandomiseerde studies. Tabel 5-2: Risicocategorieën voor patiënten met negatieve sentinelknop (177) Categorie van risico Minimaal risico Hormoonpositieve aandoening ER† uitgedrukt samen met aanwezigheid van alle onderstaande factoren: NietHormoonpositieve aandoening Niet van toepassing T‡ ≤ 2 cm, en Graad $ 1, en leeftijd* ≥ 35 Middelmatig risico ER† uitgedrukt en tenminste één van de onderstaande factoren aanwezig: ER afwezig T‡ > 2 cm en Graad $ 2-3, leeftijd* < 35 *Patiënten die een borstkanker ontwikkelen op jonge leeftijd hebben een hoger risico voor recidieven †ER Oestrogeenreceptoren ‡T Tumorgrootte $ Nucleaire of histologische graad 96 Diagnose en Behandeling Tabel 5-3 (177) Adjuvante behandeling voor patiënten met een operabele borstkanker Behandeling volgens hormoondependentie van de aandoening Hormoonpositieve aandoening Niet Hormoonpositieve aandoening Risico groepen Premenopauzale Postmenopauzale Premenopauzale Premenopauzale Sentinelknop negatief minimaal risico Tamoxifen of niets Tamoxifen† of niets Niet van toepassing Niet van toepassing Sentinelknop negatief middelmatig risico GnRH analoog (of wegname eierstokken) +Tamoxifen‡ [± chemotherapie$II] Tamoxifen† Chemotherapie Chemotherapie of Chemotherapie$→ Tamoxifen† ‡ Chemotherapie Chemotherapie of Chemotherapie$→ Tamoxifen‡ [±GnRH analoog (of wegname eierstokken) of Tamoxifen of GnRH analoog (of wegname eierstokken)∂ Sentinelknop positief Chemotherapie → Tamoxifen‡ [±GnRH analoog (of wegname eierstokken)] of Chemotherapie$→ Tamoxifène† ‡ of Tamoxifen† GnRH analoog (of wegname eierstokken) +Tamoxifen‡ [± chemotherapie$] Afkortingen: GnRH = gonadotropinen releasing hormoon (onderzoek met goserelin uitgevoerd) † 5 jaar Tamoxifen inname blijft de standaard behandeling voor vrouwen met ER+ tumor; een aromatase inhibitor (gegevens betreffende Anastrozole beschikbaar) kan Tamoxifen vervangen bij postmenopauzale vrouwen met contra-indicaties of intolerantie voor Tamoxifen. ‡ Patiënten onder chemotherapie dienen niet te starten met Tamoxifen voor het beëindigen van de chemotherapie $ Bepalend is hier de graad van vertrouwen in goede respons op hormonale therapie indien een combinatietherapie gestart wordt. II Referentie naar gegevens uit klinische studies die nog lopende zijn. ∂ Indien de eierstokken niet functioneel zijn is enkel de combinatie Tamoxifen en chemotherapie mogelijk Het gebruik van enkel een GnRH analoog is even doeltreffend als chemotherapie en kan als adjuvant gebruikt worden zo een contraindicatie of intolerantie voor Tamoxifen bestaat. 97 Diagnose en Behandeling 5.2.3.5. Besluit De systemische adjuvante behandeling voor borstkanker in een vroeg stadium is aan het veranderen. Het toekomst is gaan van een niet-specifieke, niet-selectieve behandeling naar een behandeling op maat (« tailored treatment ») aangepast aan kenmerken van de patiënten en hun tumoren. Het aanwenden van de genetische aantekening van kankers zal bijdragen tot de ontwikkeling van geïndividualiseerde behandelingen, dankzij de capaciteit om subpopulaties te identificeren die baat zullen hebben bij specifieke behandelingen. Nochtans wordt dit prognostisch instrument nog niet als diagnostisch criterium in de meest recente behandelingsdirectieven opgenomen25 (177). Bijkomende uitvoerige klinische validatiestudies met meerdere duizenden vrouwen zijn noodzakelijk vooraleer dit in de praktijk kan omgezet worden. Saint-Gall Consensus Conferentie betreffende aanbevelingen ter selectie van kandidaten -getroffen door een borstkanker in een vroeg stadium – voor adjuvante behandeling, maart 2003 25 98 Epidemiologische gegevens 6. Epidemiologische gegevens Samenvatting ________________________________________________________________________________________ In België is borstkanker, net zoals voor het geheel van de geïndustrialiseerde landen, de frequentste kanker bij vrouwen. Het is eveneens de belangrijkste dodelijke kanker bij vrouwen. Borstkanker vertegenwoordigt in België gemiddeld 2.500 sterfgevallen per jaar en is verantwoordelijk voor ongeveer 5% van alle sterfgevallen onder vrouwen. Na een belangrijke stijging tussen de jaren vijftig en tachtig, is het borstkanker sterftecijfer sindsdien relatief stabiel. In termen van sterfte is de impact van borstkanker bij jonge vrouwen (40-49 jaar) proportioneel groter aangezien het 16% uitmaakt van het totaal van de overlijdens geobserveerd in deze leeftijdsgroep tegenover 13% bij de vrouwen van 50 tot 69 jaar. België, samen met de meeste Europese landen, Noord-Amerika, Canada, Argentinië en Oceanië behoort tot de landen gekarakteriseerd door de hoogste borstkanker sterftecijfers (>19/100.000 vrouwen in 2000). Met meer dan 6.000 nieuwe gevallen van borstkanker per jaar, zal ongeveer één vrouw op 11 geconfronteerd worden met de aandoening in de loop van haar leven. De incidentie van borstkanker neemt toe met de leeftijd vanaf 30 jaar, met een snelle toename tussen 35 en 55 jaar. Drie op de vier borstkankers treden op bij vrouwen van 50 jaar of meer. In 1998, zijn 1.154 nieuwe gevallen van borstkanker gerapporteerd bij vrouwen in België met een leeftijd tussen 40 en 49 jaar, op een totaal van 6.628 nieuwe gevallen. In 2000 worden in Vlaanderen 884 nieuwe gevallen bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar geregistreerd, op een totaal van 4.879. Voor wat de incidentie betreft vormen vrouwen tussen 40 en 49 jaar geen homogene groep: het incidentiepercentage voor vrouwen tussen 45 en 49 jaar is het dubbele van dat van vrouwen tussen 40 en 44 jaar. Dit verschil laat vermoeden dat er twee subpopulaties bestaan in de groep 40-49 jaar, een element waarmee rekening dient gehouden te worden bij de reflecties over de leeftijd waarop men in de algemene bevolking met borstkanker opsporing aanvangt. De hoogste incidentie (>54/100.000 vrouwen) wordt geobserveerd in het noordwesten van Europa, Noord-Amerika, Australië, Nieuw-Zeeland en Argentinië.In verhouding tot andere Europese landen, situeert België zich samen met Nederland en Denemarken tot de landen gekarakteriseerd door de hoogste incidentie. Sinds de jaren negentig bestaan in Vlaanderen kankerregisters van goede kwaliteit. Daartegenover bestaan er voor de rest van België belangrijke lacunes voor wat de beschikbaarheid en de kwaliteit van de gegevens over incidentie en sterftecijfer van kankers betreffen. De meest recente gegevens voor het geheel van het land dateren van 1997 voor het sterftecijfer en van 1998 voor de incidentie. De beschikbare gegevens over het gebruik van de opsporingsmammografie in België noteren een positieve evolutie en een stijgende tendens sinds de introductie van het nationaal screeningsprogramma. Drie verschillende bronnen, de Gezondheidsenquête door middel van Interview (1997-2001), het Intermutualistisch Agentschap (2001-2002) en het netwerk van Huisartsenpeilpraktijken (2001- 99 Epidemiologische gegevens 2002), tonen aan dat ongeveer de helft van de vrouwen tussen 50 en 69 jaar oud een mammografie ondergingen. Recentere gegevens (2002-2004) betreffende het programma in het Vlaams Gewest tonen aan dat 34% van de vrouwen van de doelgroep deelnam. Volgens de gegevens van de Gezondheidsenquête in 2001, hebben eveneens 40% van de vrouwen tussen 40 en 49 jaar een mammografie in het laatste jaar ondergaan. ________________________________________________________________________________________ 6.1 Borstkanker in België 6.2 Internationale vergelijkingen (jaar 2000) 6.3 Deelname aan screeningsmammografie in België 6.4. Synthese van de borstkankergegevens in België 6.1. Borstkanker in België De in België beschikbare gegevens betreffende borstkanker zijn afkomstig van verschillende bronnen: • De Algemene Directie Statistiek (het vroegere Nationaal Instituut voor Statistiek); • Het Netwerk van Huisartsenpeilpraktijken; • Het Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering (RIZIV); • Het Intermutualistisch Agentschap (IMA); • De Nationale Gezondheidsenquête (1997, 2001); • Het Nationaal Kankerregister (NKR); • Het Vlaams Kankerregistratienetwerk (VKR); • Het Limburgs Kankerregister (LIKAR); • Het Antwerps Kankerregister (AKR); • De Minimale Klinische Gegevens (MKG). • • Bijlage 1 geeft een adreslijst van de bovenvermelde bronnen. 100 Epidemiologische gegevens 6.1.1. Sterftecijfer De hier beschreven sterftecijfers zijn bekomen via SPMA (Standardized Procedures for Mortality Analysis). Dit instrument ter analyse van sterftegegevens in België26, is ontwikkeld door het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid in het begin van de jaren 90. De gegevens worden verstrekt door de Algemene Directie Statistiek27. Momenteel zijn mortaliteitsgegevens voor België als geheel beschikbaar voor de jaren 1987 tot 1997. De Vlaamse Gemeenschap beschikt daarenboven over een mortaliteitsregister die sterfgevallen hergroepeert van personen die in het Vlaamse Gewest verbleven. Sinds 1998 worden eveneens de gegevens van Vlaamse inwoners overleden in het Brussels Hoofdstedelijk Gewest opgenomen in dit register. Op basis van dit mortaliteitsregister zijn de sterftecijfers voor Vlaanderen beschikbaar tot en met 200228. Recentere mortaliteitsgegevens (tot 2002) zijn eveneens voor het Brussels Hoofdstedelijk Gewest beschikbaar29. Hierin zijn de codes van de laatst herziene Internationale Classificatie van Ziekten (ICM10) van toepassing. De nieuwe code voor borstkanker is C50 (zie hoofdstuk 2). 6.1.1.1. • België Sterftecijfer In België is bij vrouwen kanker de tweede doodsoorzaak en komt deze onmiddellijk na hart en vaataandoeningen. In 1997 overleden 20.923 vrouwen aan de gevolgen van hart- en vaataandoeningen en 11.855 aan de gevolgen van kanker. Bij deze kankersterfte is borstkanker de voornaamste doodsoorzaak met 2.416 stergevallen (waaronder 216 vrouwen tussen 40 en 49 jaar), of een bruto sterftecijfer van 46/100.000 vrouwen/jaar en een naar leeftijd gestandaardiseerd sterftecijfer (Europese referentiepopulatie) van 35/100.000 vrouwen/jaar. • Variaties sterftecijfer volgens leeftijd Figuur 6-1 illustreert het specifiek sterftecijfer per leeftijdsgroep in 1997. Het aantal sterfgevallen door borstkanker neemt progressief toe met de leeftijd en wordt aanzienlijk vanaf de leeftijd van 50 jaar (88% van het totaal). Een derde van de sterfgevallen bij vrouwen onder de 50 jaar is te wijten aan borstkanker (35%). 26 Sedert 2002 is SPMA beschikbaar onder interactieve vorm op het internet : http://www.iph.fgov.be/spma Vroeger Nationaal Instituut voor Statistiek 28 De analyse en resultaten van de Vlaamse mortaliteitsgegevens zijn beschikbaar op de website van de Vlaamse Gemeenschap op volgend adres : http://www.wvc.vlaanderen.be/gezondheidsindicatoren/ 29 Observatorium voor Gezondheid en Welzijn, Brussel 27 101 Epidemiologische gegevens Tussen 40 en 49 jaar is het bruto sterftecijfer voor borstkanker (32/100.000 vrouwen) niet uitgesproken hoog in vergelijking met het cijfer bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar (87/100.000 vrouwen). Figuur 6-1: Borstkanker bruto sterftecijfer (/100.000), per leeftijdsgroep, vrouwen, België, 1997. 250 Bruto sterftecijfer/100.000 221,61 200 150 141,67 108,87 100 86,34 117,77 90,76 65,14 50 38,88 21,88 0 1,11 4,83 10,39 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80+ Leeftijdsgroepen Bron: SPMA Figuur 6-2 toont de evolutie van het specifiek sterftecijfer voor de leeftijdsgroepen 40-49 en 50-69 jaar in de periode 1987-1997. 102 Epidemiologische gegevens Figuur 6-2: Evolutie van het borstkanker bruto sterftecijfer per leeftijd, vrouwen, België, 1987-1997 120 100 Bruto sterftecijfer /100.000 92 96 95,2 89,6 91,5 86,9 86 87,7 91,8 88,9 87,4 80 40-49 60 40 50-69 33,9 37,5 35,8 34,4 38,2 36,5 35,3 36,6 31,1 34,9 30,1 20 0 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 Leeftijd Bron: SPMA Het bruto sterftecijfer per leeftijdsgroep is stabiel voor beide leeftijdsgroepen voor de volledige duur van de studieperiode. • Proportioneel sterftecijfer30 In 1997, en bij vrouwen van alle leeftijden samen genomen, is borstkanker in 4,7% van het totale sterftecijfer de rechtstreekse oorzaak. In de leeftijdsgroep 40-49 jaar is het opvallend dat 16,2% van het totale sterftecijfer te wijten is aan borstkanker (tabel 6 -1). Aangezien het absoluut aantal doden in de jongere leeftijdsgroepen klein is, is grote omzichtigheid geboden bij de interpretatie van deze cijfers. 30 Het proportioneel sterftecijfer is de verhouding van het aantal doden te wijten aan een specifieke oorzaak en het aantal doden, uitgedrukt in percentage. 103 Epidemiologische gegevens Tabel 6-1 : Proportioneel sterftecijfer (PMR) (%) door borstkanker, vrouwen, per leeftijdsgroep, België, 1997. Leeftijd PMR N°doden % 25-39 8,8 64 40-49 16,2 216 50-69 13,2 983 70+ 3,1 1152 Alle leeftijden 4,7 2416 Wordt het geheel van de doden aan kanker bekeken, dan is het relatieve gewicht van borstkanker hoger: colorectale kanker (ICD-9 153-154) en longkanker (ICD-9 162), bijvoorbeeld, zijn respectievelijk verantwoordelijk voor 14% en 9% van de doden aan kankers (ICD-9 140-208), terwijl borstkanker verantwoordelijk is voor 20% van de doden. • Aantal verloren potentiële levensjaren en levensverwachting In 1997 bedraagt het aantal verloren potentiële levensjaren31 (VPJ) ten gevolge van borstkanker 496 per 100.000 vrouwen. Dit percentage ligt driemaal hoger dan bij colorectale kanker (137), die de tweede plaats inneemt in de lijst van de meest dodelijke kankers bij de vrouw. Op basis van deze indicator, vertegenwoordigt borstkanker de voornaamste oorzaak van sterfte, gevolgd in orde van belangrijkheid, door zelfmoord (309), verkeersongevallen. Colorectale kanker neemt de negende plaats in. De levensverwachting bij geboorte zou stijgen van 80,6 tot 81,3 jaar indien borstkanker als doodsoorzaak volledig geëlimineerd is. Dit vertaalt zich in een winst van 0,71 jaar in levensverwachting. • Trends Op basis van de sinds 1954 beschikbare sterftecijfers, kunnen trends in sterftecijfer vastgesteld worden. Figuur 6-3 toont sterftecijfers naar leeftijd gestandaardiseerde (Europese referentiepopulatie) 31 Tussen 1 jaar en 74 jaar 104 Epidemiologische gegevens Figuur 6-3: Evolutie van bruto en naar leeftijd gestandaardiseerd(*) sterftecijfer (/100.000) sterftecijfer (ASMR) voor borstkanker, België, 1954-1996 (178). Sterfgevallen/100.000 vrouwenjaren Deaths / 100 000 women-years 60 50 40 30 20 10 C rude rate AS MR 0 1954 1959 1964 1969 1974 1979 1984 1989 1994 Y e ar Jaar (*) Europese referentiepopulatie Een deel van de toename in het bruto sterftecijfer wordt veroorzaakt door de bevolkingsveroudering. Maar bij analyse van de naar leeftijd gestandaardiseerde curve, is de helling van de curve zwakker dan deze bij het bruto sterftecijfer. Het gestandaardiseerde sterftecijfer is stabiel sinds het begin van de jaren tachtig (178). 6.1.1.2. Vlaanderen en Brussel Voor Vlaanderen32 en Brussel33 zijn de sterftecijfergegevens beschikbaar tot het jaar 2002. Vlaanderen (2002) 1.366 sterfgevallen 91 sterfgevallen bij 40-49 jarigen 45/100.000 bruto sterftecijfer 32/100.000 naar leeftijd gestandaardiseerd sterftecijfer, Europese populatie 91% boven 50 jaar De sterftecijfer gegevens voor Vlaanderen zijn beschikbaar op de website van de Vlaamse Gemeenschap op volgend adres http://www.wvc.vlaanderen.be/gezondheidsindicatoren/ 33 De gegevens voor Brussel zijn verschaft door het Observatorium voor Gezondheid en Welzijn van het Brussels Hoofdstedelijk Gewest 32 105 Epidemiologische gegevens Brussel (2002) 228 sterfgevallen 20 sterfgevallen bij 40-49 jarigen 44.5/100.000 bruto sterftecijfer 33/100.000 naar leeftijd gestandaardiseerd sterftecijfer, Europese populatie 93% ouder dan 50 jaar 6.1.1.3. Vergelijking tussen de gewesten Vergelijkingen tussen de drie Belgische gewesten is mogelijk tot het jaar 1997; voor dat jaar zijn eveneens gegevens beschikbaar voor het ganse land. De gegevens zijn gestandaardiseerd naar leeftijd via de directe methode en met de totale Belgische populatie van 1992 als referentie. Voor de tien geobserveerde jaren is het naar leeftijd gestandaardiseerd sterftecijfer hoger in het Vlaamse en Brussels Hoofdstedelijk Gewest dan in het Waalse Gewest (figuur 6-4). Met het verloop van de tijd wordt een dalende trend in het sterftecijfer van het Vlaamse Gewest waargenomen: in vergelijking met 1989, het jaar met het hoogste sterftecijfer uit de ganse studieperiode, observeert men in 2001 een daling van het sterftecijfer met 18%. Evenzeer is er een dalende trend in de overige Gewesten. Het sterftecijfer aan borstkanker is gedurende de studieperiode gedaald met 6% in het Waalse (1987-1997) en met 17% in het Brusselse Gewest. Deze daling kan niet verklaard worden op basis van het resultaat van nationale vroegtijdige opsporingsprogramma’s; deze laatste gaat immers eerst van start in 2001. Er dient dus verschillende jaren gewacht te worden vooraleer een daling in het sterftecijfer op basis van zo’n programma kan vastgesteld worden. 106 Epidemiologische gegevens Figuur 6-4: Evolutie van specifieke naar leeftijd gestandaardiseerde* sterftecijfers, borstkanker, vrouwen, volgens Gewest, België, 1987-2001 Sterftecijfer(/100.000) 60 55 50,7 50 46,8 45,4 46,7 45 42,7 43,1 42,1 47,6 45 42,3 41,3 40,1 40 43,4 40,9 43,6 41,8 38,7 38,3 42,8 41,4 39,6 44,6 43,9 42,5 Wallonië 45 44,3 42,3 43,1 40,8 40,3 41,1 40,6 Brussel 41,54 40,05 40,9 38,9 36,6 37,7 37,5 39,7 38,7 Vlaanderen 37,4 35 30 25 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Ref: Belgische bevolking 1992 Om te besluiten is sinds eind jaren 80 in België het sterftecijfer aan borstkanker bij vrouwen tussen 40-49 jaar vrij stabiel. Het vrij hoog proportioneel sterftecijfer (16,2%) bij vrouwen tussen 40-49 jaar, in vergelijking met oudere vrouwen, onderlijnt het relatief belang van deze doodsoorzaak in deze leeftijdsgroep. 6.1.2. Incidentie 6.1.2.1. Gegevensbronnen In België zijn op nationaal niveau de gegevens betreffende borstkankerincidentie afkomstig van het Nationaal Kankerregister (RNC-NKR)34. Andere registers bestaan eveneens; zij zijn gebaseerd ofwel op gegevens geregistreerd in ziekenhuizen (AKR), ofwel op resultaten van anatoompathologische laboratoria (LIKAR). Zelfs indien deze registers veel vollediger, beter gecontroleerd en meer informatie registreren, hebben zij als nadeel slechts in de gegevens van een geselecteerde patiëntengroep te voorzien zonder de representativiteit van een algemeen patiëntenbestand. 34 http://www.kankerregister.be 107 Epidemiologische gegevens Het Nationaal Kankerregister (NKR), een afdeling van het Belgisch Werk tegen Kanker, is een instelling opgericht in 1983, dat sindsdien gegevens betreffende nieuwe kankergevallen verzamelt. Het is het enige register dat een schatting verschaft van de incidentie van alle kankerlokalisaties. Daarenboven brengt het NKR, als enige, kankerregistratie van de gehele Belgische bevolking in rekening. In tegenstelling tot kankerregisters uit het ziekenhuismilieu met onbekende referentiepopulatie, registreert het NKR alle nieuwe gevallen optredend in een geografisch goed omschreven gebied. Op anonieme wijze worden gegevens omtrent leeftijd, geslacht, woonplaats, soort kanker en gevolgde behandeling verzameld. Het NKR brengt deze gegevens samen met de bedoeling een gegevensbank te beheren en betrouwbare statistieken te verschaffen. De meest recente cijfers gaan terug tot 1998. Sindsdien zijn de activiteiten van het NKR stilgelegd. Dit bemoeilijkt natuurlijk de verwezenlijking van incidentieanalyses op nationaal vlak. De kwaliteit van het NKR, ondanks het bestaan sinds meerdere jaren, is niet optimaal; dit zou te wijten zijn aan het niet-volledig registreren van alle kankergevallen. Daarentegen is de registratie van nieuwe kankergevallen in het Noorden van het land aanzienlijk verbeterd. Sinds de jaren 80 zijn in het Vlaamse Gewest enkele kankerregisters verschenen, waaronder het LIKAR (het Limburgs Kankerregister) et het AKR (het Antwerps Kankerregister) te vermelden zijn. Sedert 1996 is in Limburg het Provinciaal Pathologie Register van LIKAR35 operationeel, waaraan 13 anatoompathologische en cytologische laboratoria deelnemen (zij verrichten anatoompathologische analyses voor de inwoners van de provincie Limburg). Vanaf 1999, worden ook hematologische laboratoria in het register betrokken. De gegevens voor de periode 1996-2001 zijn gepubliceerd in 2003 (179). Het Antwerps Kankerregister (AKR) functioneert naar Nederlands model. De medewerkers registreren nieuwe kankergevallen uitgaande van medische dossiers in de ziekenhuizen. Dit register is gelanceerd door oncologische diensten en is op progressieve wijze verspreid geraakt over de algemene ziekenhuizen van de gehele provincie. In 2000 nemen 32 ziekenhuizen deel. De gegevens voor het jaar 2000 zijn gepubliceerd in 2003 (180). Geen enkel van deze afzonderlijke registers kan evenwel een precies beeld van de situatie aangaande kankerincidentie in het Vlaamse Gewest geven. In 1994 nam de Vlaamse overheid om deze reden het initiatief tot de ontwikkeling van een registratienetwerk waaraan alle registers uit het Vlaamse Gewest deelnemen. De doelstelling van het netwerk is een verbetering zowel kwantitatief als kwalitatief van de kankerregistratie. Dit netwerk, het Vlaams Kankerregistratienetwerk (VKR), wordt voor de Vlaamse overheid gecoördineerd door de Vlaamse Liga tegen Kanker36. De eerste resultaten voor de 35 36 http://www.edm.luc.ac.be/likar/ Vlaamse Liga tegen kanker 108 Epidemiologische gegevens periode 1997-1999 zijn gepubliceerd in een rapport in 2002 (181). De gegevens voor het jaar 2000 zijn momenteel beschikbaar37. Het Netwerk van Huisartsenpeilpraktijken (HP) van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid heeft eveneens bepaalde kankers (waaronder borstkanker), voorkomend onder de patiënten van een honderdtal huisartsen, geregistreerd. De diagnostische omstandigheden, de uitgebreidheid van de tumor en de aanwezigheid van een borstkankerscreening in de anamnese, worden geregistreerd. Dit soort informatie wordt niet geregistreerd in het NKR. Dit netwerk voert de eerste registraties betreffende borstkanker uit in 1985. De resultaten voor de periode 1990-1997 zijn gepubliceerd in 2001 (182). Het belang van HP registratie is meervoudig. Enerzijds worden betrouwbare incidentiecijfers op nationaal vlak geleverd voor een periode waarin geen NKR gegevens beschikbaar zijn, en laat dit het ontwerp van regionale vergelijkingen toe. Anderzijds registreert het netwerk diagnostische omstandigheden, en bij het bekijken van de trends in diagnosestelling over verloop van tijd, kan een schatting van het aandeel afkomstig uit screeningsmammografieën gemaakt worden. De vergelijking tussen resultaten uit Huisartsenpeilpraktijken en andere registers geeft ook een idee omtrent de validiteit van de gemeten incidentie en de betrouwbaarheid van het netwerk. In het Waalse Gewest blijft het HP netwerk eveneens belangrijk; bij gebrek aan gegevens afkomstig van het RNC en andere provinciale registers, blijft het MV netwerk de enige bron met incidentiegegevens van kanker. Bijgewerkte gegevens afkomstig van het netwerk van Huisartsenpeilpraktijken betreffende bepaalde kankers, waaronder borstkanker, verschenen eind 2004 in de publicatie over gezondheidsindicatoren in Vlaanderen voor 2001-2002. Sinds 1990 zijn alle Belgische ziekenhuizen verplicht om hospitalisatiegegevens te registreren volgens verschillende diagnostische groepen en om het Minimale Klinische Gegevens (MKG) verslag in te vullen. Dit verslag richt zich eerder tot de bepaling van de financiële noden van verschillende patiëntengroepen, toch kunnen de MKG gegevens eveneens om epidemiologische redenen gebruikt worden. Recent is een studie, gemeenschappelijk aangevraagd door het Ministerie van Volksgezondheid en het RIZIV, uitgevoerd met als doel de MKG gegevens te herwaarderen naar hun gebruik in de epidemiologie (183). Aangezien de diagnose, zoals geregistreerd in de hospitaalgegevens niet toelaat een onderscheid te maken tussen een nieuw gestelde en een eerder gestelde diagnose, is de incidentiestudie herleid tot de studie van patiënten met chirurgische behandeling. Eenmaal de diagnose van borstkanker gesteld is, wordt de patiënt bijna altijd gehospitaliseerd om een chirurgische behandeling te ondergaan. De incidentie van de in het ziekenhuis chirurgisch behandelde aandoening is dus een voortreffelijke approximatie 37 http://www.tegenkanker.be/rubriek.asp?rubid=209 109 Epidemiologische gegevens van de incidentie van de gediagnosticeerde aandoening in de algemene bevolking. Borstkankergegevens uit 1996-1997 zijn bestudeerd en vergeleken met de gegevens van het NKR. 6.1.2.2. NKR Incidentie Borstkanker in België, alle leeftijden samen genomen, bekleedt de eerste plaats in de lijst van de meest voorkomende kankers bij de vrouw. Meteen volgen colorectale kanker en kanker van de vrouwelijke geslachtsorganen. In 1998, en bij de vrouw, is iets meer dan een derde van alle geregistreerde kwaadaardige tumoren in het NKR gelokaliseerd ter hoogte van de borst (36%). Bij vrouwen tussen 40 en 50 jaar stijgt dit percentage tot boven 50% (53%) en bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar ligt het rond 40% (42%). In 1998, werden 6.628 nieuwe gevallen van borstkanker (C50: invasieve tumoren) geregistreerd, of is de bruto incidentie 127 (/100.000 vrouwen) en de gestandaardiseerde incidentie 109 (/100.000 vrouwen) (Europese referentiepopulatie). In hetzelfde jaar werden 1.154 nieuwe gevallen van borstkanker geregistreerd bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar, of is de bruto incidentie 159 (/100.000 vrouwen). De cumulatieve incidentie38 is 6,26% tussen 0 en 64 jaar en 9,03% tussen 0 en 74 jaar. Anders uitgedrukt, in België zal 1 vrouw op 16 getroffen worden door borstkanker tussen 0 en 64 jaar en 1 vrouw op 11 tussen 0 en 74 jaar. Verdeling naar leeftijd Vanaf de leeftijd van 30 jaar neemt de borstkankerincidentie toe met de leeftijd, en tussen 35 en 55 jaar is deze groei versneld (figuur 6-5). 77% van de borstkankers doen zich voor na de leeftijd van 50 jaar en 47% van de borstkankers wordt gediagnosticeerd in de leeftijdsgroep 50-69 jaar. Analyse van de leeftijdspecifieke borstkankerincidentie toont de hoogste incidentie bij vrouwen tussen 50 en 79 jaar, met name 250 per 100.000 vrouwen (figuur 6-5). De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 61 jaar. 38 Som van de leeftijdsspecifieke incidentiecijfers van 0 tot 64 of van 0 tot 74 jaar, uitgedrukt in procent 110 Epidemiologische gegevens Figuur 6-5: Absolute aantallen en leeftijdspecifieke incidentie van borstkanker, vrouwen, België, 1998 Absolute aantallen Aantallen/100.000 900 800 700 600 Absolute aantallen 500 Aantallen/100.000 400 300 265,1 274,5 291,1 288,7 282,4 271,2 <55 <65 251,4 244 <85 85+ 203,6 200 118,5 100 0 64,7 0 0 0 0 2,6 7,9 <5 <10 <15 <20 <25 <30 26,6 <35 <40 <45 <50 <60 <70 <75 <80 Leeftijdsgroepen Bron:NKR Vrouwen in de leeftijdsgroep 40 tot 49 jaar vormen geen homogene groep wat incidentie betreft: de leeftijdspecifieke incidentie bij vrouwen tussen 45 tot 49 jaar is het dubbel van deze bij vrouwen tussen 40 tot 44 jaar. Dit verschil laat vermoeden dat er in de leeftijdsgroep 40-49 jaar twee subpopulaties voorkomen; dit element vraagt overwegingen bij het bepalen van de aanvangsleeftijd van borstkankerscreening in de algemene bevolking. Volgens de meta-analyse van Humphrey (184), zal het aantal kankers gedetecteerd tijdens opsporing bij vrouwen onder 50 jaar, lager liggen dan bij vrouwen boven 50 jaar; de belangrijkste stijging in incidentie heeft plaats op het ogenblik van de menopauze. Nochtans valt voor sommige auteurs de grens van 50 jaar arbitrair om twee redenen: enerzijds, is het risico op borstkankersterfte is een continue variabele stijgend met de leeftijd., anderzijds komt de menopauze, als belangrijke factor in de verhoging van het borstkankerrisico, evenmin op een vastgelegde leeftijd voor. Het gaat om een open vraag waarop gerandomiseerde studies nog geen antwoord gebracht hebben. Het blijft echter een interessante hypothese die verder onderzoek verdient. 111 Epidemiologische gegevens Verdeling volgens histologie en klinisch stadium In 1998, wordt, op basis van informatie afkomstig van het NKR, anatoompathologische diagnose gesteld in 87,6% van de geregistreerde gevallen. één In 82,9% van de geregistreerde gevallen wordt het stadium bepaald (waarvan 39,3% cTNM en 43,6% pTNM). Geografische verdeling Het hoogste incidentiecijfer in 1998 wordt geregistreerd in Vlaanderen. Het is evenwel mogelijk dat de geobserveerde verschillen verband houden met variaties in registratiemethodes. Tabel 6-2 : Naar leeftijd gestandaardiseerde incidentie (Europese referentiepopulatie), borstkanker, volgens Gewesten, België, 1998. Gewest Incidentiecijfer (/100.000 vrouwen) N° Vlaams Gewest* 124 4.332 Brussels Hoofdstedelijk Gewest 82,6 484 • Waals Gewest 85,8 1.721 • België 109,3 6.628 Bron: NKR ; * Bron: VKR 6.1.2.3. Het Vlaams Kanker Register (VKR) In 2000, worden 4.879 nieuwe gevallen van borstkanker (C50: invasieve tumoren) geregistreerd in Vlaanderen, of is het bruto incidentiecijfer 162 (/100.000 vrouwen) en is het gestandaardiseerde incidentiecijfer 137 (/100.000 vrouwen), Europese referentiepopulatie. In hetzelfde jaar worden 884 nieuwe borstkankergevallen geregistreerd bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar, of is de bruto incidentie 205 (/100.000 vrouwen). De cumulatieve incidentie is 11,6% tussen 0 en 74 jaar; dit betekent dat in Vlaanderen 1 vrouw op 9 riskeert door borstkanker getroffen te worden tussen 0 en 74 jaar. In 25% van de gevallen van borstkanker, zijn de getroffen patiënten jonger dan 50 jaar. Bijna de helft van het totaal aantal borstkankergevallen komt voor in de leeftijdsgroep 5069 jaar. De leeftijdspecifieke incidentie is het hoogst bij vrouwen tussen 50 en 79 jaar met meer dan 300 gevallen van borstkanker per 100.000 vrouwen (figuur 6-6). 112 Epidemiologische gegevens Figuur 6-6: Leeftijdspecifieke incidentiecijfer, borstkanker, vrouwen, Vlaanderen, 19972000 Absolute aantallen Aantallen/100.000 450 400 389,2 352,7 351,9 350 326,3 300 334,4 312 306,2 297,1 268,5 Cijfer 2000 250 Cijfer 1997-1999 200 146,9 150 100 77,2 50 0 0 <5 0 0 2,3 2,8 15,3 31,1 <10 <15 <20 <25 <30 <35 <40 <45 <50 <55 <60 <65 <70 <75 <80 <85 85+ Leeftijdsgroepen Bron:VKR De incidentiecijfers kennen een stijging ten opzichte van de vorige periode (1997-1999): het bruto incidentiecijfer van deze periode was 145 (/100.000 vrouwen) en de gestandaardiseerde incidentie 124 per 100.000 vrouwen (181): zie figuur 6-6. Deze toenemende trend zou kunnen verklaard worden op basis van een constante stijging in de kwaliteit van de registratie. Deze evolutie is geenszins verbonden met het opstarten van de nationale borstkanker opsporingsprogramma, aangezien deze laatste eerst in 2001 van start ging. Men dient te wijzen op de Vlaamse borstkankerscreening die begint in 1984. Tot 1993, zijn de activiteiten vooral gericht op cervixskankerscreening. Pas in 1993, en op vraag van de Vlaamse Gemeenschap, wordt een multicentrum studie opgezet, in overeenstemming met de directieven van het programma “Europa tegen kanker”39 en met medewerking van de verschillende universitaire screeningscentra in Vlaanderen. De bestaande methodologische verschillen tussen de deelnemende centra, laten evenwel niet toe globale evaluatieanalyses van de studie uit te voeren. 39 Programma gefinancierd door de Europese Commissie 113 Epidemiologische gegevens 6.1.2.4. Het Limburgs Kankerregister (LIKAR) Gedurende de periode 1996-2000, zijn 31,5% van alle kwaadaardige tumoren gediagnosticeerd bij vrouwen uit de provincie Limburg gelokaliseerd ter hoogte van de borst (179). 2.175 nieuwe gevallen van borstkanker (C50: invasieve tumoren) worden geregistreerd in de provincie Limburg. Het gestandaardiseerd incidentiecijfer is dus 102 (/100.000 vrouwen) (Europese referentiepopulatie). De auteurs wijzen met ongerustheid op een stijging van 5%/jaar in het aantal nieuwe kankers gedurende de bestudeerde periode. 6.1.2.5. AKR Antwerpen In 2000 is de meest voorkomende kanker bij de vrouw in de provincie Antwerpen, borstkanker (37%). 1.347 nieuwe gevallen zijn geregistreerd met een gestandaardiseerde incidentie van 137 (/100.000 vrouwen) (Europese referentiepopulatie) (180). In hetzelfde jaar werden 220 nieuwe gevallen van borstkanker geregistreerd bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar. Figuur 6-7: Leeftijdspecifieke incidentie, borstkanker, vrouwen, Antwerpen, 2000 Absolute aantallen Aantallen/100.000 450 400 386,1 386,3 367,4 350 342,5 347 330,7 311 300 288,6 248,1 250 200 150 129,6 100 77,8 50 0 33,2 0 0 0 0 0 <5 <10 <15 <20 <25 11,3 <30 <35 <40 <45 <50 <55 Leeftijdsgroepen Bron:AKR 114 <60 <65 <70 <75 <80 <85 85+ Epidemiologische gegevens In vergelijking met het vorige jaar, bemerkt het register een stijging met 16% van de gevallen van kanker in het algemeen. Deze toename zou verband houden met een grotere deelname van de ziekenhuizen aan het register. 6.1.2.6. Netwerk van Huisartsenpeilpraktijken (HP) Het bruto incidentiecijfer van borstkanker, geschat op basis van de netwerk gegevens, voor de periode 1990-1997, is 147 (/100.000 vrouwen) en het gestandaardiseerd incidentiecijfer (Europese referentiepopulatie) is 120 per 100.000 vrouwen (182). 85,6% van de gediagnosticeerde gevallen zijn anatoompathologisch geconfirmeerd. Voor de periode 2001-2002, is de bruto incidentie voor het Vlaamse Gewest 147 (/100.000 vrouwen); dit cijfer is volledig vergelijkbaar met het Waalse Gewest (157/100.000 vrouwen) (185). Te noteren valt dat het geschatte cijfer voor het Vlaams Gewest vergelijkbaar is aan het gepubliceerde cijfer door het NKR (153/100.000) (181). 6.1.2.7. MKG Het aantal patiënten met een borstkankerdiagnose , op basis van het MKG, en interventie ter hoogte van de borst bedraagt 7.712 patiënten in 1996 en 7.805 in 1997. Deze cijfers corresponderen met een bruto incidentie van 149 en 150 (/100.000) respectievelijk voor het jaar 1996 en 1997 (183). Te noteren valt dat de geschatte incidentiewaarden door het MKG beduidend hoger liggen dan deze geregistreerd door het Nationaal Kankerregister (104 en 110/100.000 respectievelijk voor het jaar 1996 en 1997). 6.2. Internationale vergelijkingen (jaar 2000) Tot in de jaren 80 stijgen incidentie - en sterftecijfers, om erna te stabiliseren, en om zelfs een dalende tendens te vertonen in de meerderheid der geïndustrialiseerde landen. Desondanks, van alle kankers veroorzaakt borstkanker het grootst aantal sterfgevallen bij vrouwen in ontwikkelde landen. De enige uitzonderingen zijn Canada en de VS, waar de longkankersterfte blijft toenemen en andere doodsoorzaken door kanker ver achter zich laat. Borstkanker is na longkanker de tweede meest frequent voorkomende kanker in de wereld: in 2000, vertegenwoordigt borstkanker 22% van het totaal der kankers bij vrouwen in de wereld (186). Meer dan de helft van de opgetreden gevallen van borstkanker in de wereld zijn geregistreerd in ontwikkelde landen (187). 115 Epidemiologische gegevens De hoogste incidentiecijfers (> 54/100.000) worden geobserveerd in Noordwest Europa, Noord-Amerika, Australië, Nieuw Zeeland en in Argentinië (figuur 6-8). De hoogste sterftecijfers (>19/100.000) worden geobserveerd in Noordwest Europa, Noord-Amerika, Australië, Nieuw Zeeland en in Argentinië (figuur 6-10). De gestandaardiseerde incidentie voor België ( met wereld referentiepopulatie) is 82,2 (/100.000 vrouwen). Figuur 6-8: Naar leeftijd gestandaardiseerde incidentie (Wereld referentiepopulatie), geschat in alle landen van de wereld, borstkanker, 2000 (187). Borstkanker incidentie: ASMR, wereld, alle leeftijden Dergelijke verschillen kunnen niet helemaal door een onvollediger registratie in ontwikkelingslanden verklaard worden. Een argument in die zin wordt aangebracht in studies betreffende migrerende populaties vanuit landen met een laag risico naar landen met een hoog borstkankerrisico. Sommige van deze studies wijzen op de incidentie bij migranten in de Verenigde Staten, met China en Japan als oorspronkelijk land van herkomst, die na twee of drie generaties de waarden van Amerikaanse vrouwen benaderen (22). Deze studies suggereren de belangrijke rol van milieufactoren en leefstijl in het ontstaan van de aandoening. Factoren verbonden met het reproductief leven van de vrouw, zoals lage pariteit of nullipariteit, voortijdige menarche, één eerste voldragen zwangerschap na 30 jaar en laattijdige menarche zijn eveneens sterk geassocieerd met een verhoogd borstkankerrisico. Een deel van de geobserveerde stijgingen in borstkankerincidentie zou kunnen verklaard worden door de verder dalende trend in voortplantingscijfers in westerse bevolkingen en laat toe analoge vooruitzichten te formuleren omtrent de stijgende borstkankerincidentie in landen waar de voortplantingscijfers dalen (vb. Aziatische landen). 116 Epidemiologische gegevens Hierbij dient vermeld, dat in vergelijking met andere Europese landen, België zich samen met Nederland en Denemarken situeert onder de landen met de hoogste incidentiecijfers (figuur 6-9). Figuur 6-9: Naar leeftijd gestandaardiseerde incidentie (Wereld referentiepopulatie), borstkanker, Europa, 2000. Nederland 91,64 Vlaanderen* 92,1 Denemarken 86,15 België 82,2 Finland 78,38 Verenigd Koninkrijk 74,93 Duitsland 73,65 Switserland 70,09 Ostenrijk 67,16 Italië 64,87 Spanje 47,87 Griekenland 47,57 Polen 46,59 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ASR (n/100.000) Vlaandren periode 1997-99 Bron: Globocan 2000: cancer Incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0 Het gestandaardiseerd borstkanker sterftecijfer (Wereld referentiepopulatie) voor België is 26,4 (/100.000 vrouwen). In vergelijking met andere landen, situeert België zich als het merendeel van de Europese landen, Noord-Amerika, Canada, Argentinië en Oceanië, onder de landen met de hoogste sterftecijfers (figuur 6-10). 117 Epidemiologische gegevens Figuur 6-10: Naar leeftijd gestandaardiseerd sterftecijfer (wereld referentiepopulatie), geschat in alle landen van de wereld, borstkanker, 2000 (187). Borstkankersterfte: ASMR, wereld, alle leeftijden 6.3. Gebruik van de screeningsmammografie in België Sinds het begin van het nieuwe nationale opsporingsprogramma in 2001, bevindt België zich in een overgangsperiode. Vroegtijdige opsporing lijkt nog niet tot de gewoonte te behoren: weinig vrouwen nemen deel en teveel artsen twijfelen nog en verkiezen hun een in volledig borstonderzoek, eerder dan een screeningsmammografie 40. Het nationale programma staat bloot aan een aantal uitdagingen, zoals bijvoorbeeld de behoefte aan een mentaliteitswijziging bij het medisch corps en de participatie van de vrouwen aan het screeningsprogramma. Spontane opsporing domineert nog grotendeels, maar beetje bij beetje dringt de georganiseerde screening door. Momenteel is men nog veraf van de noodzakelijke 70% deelnamegraad van de vrouwen om een impact op het sterftecijfer te bekomen. Zoals eerst, de effecten van screening zullen pas 5-8 jaar na het opstarten van het programma merkbaar worden. De gegevens betreffende de participatie van de vrouwen, over de deelname aan mammografie en over het verkiezen van het screeningsonderzoek boven een diagnostische mammografie, zijn afkomstig van gezondheidsenquêtes, mutualiteitstudies en de registraties uitgevoerd door het netwerk van Huisartsenpeilpraktijken. De evaluatiegegevens zullen in de toekomst rechtstreeks uit het nationale programma voortvloeien.De procedures ter verzameling en verwerking van de informatie staan voor heel het land nog niet op punt. In de Franse Gemeenschap gebruikt men de benaming «Mammotest» om te wijzen naar de screeningsmammografie. In de Vlaamse Gemeenschap spreekt men over “Mammoscreening”, maar de naam Mammotest wordt ook gebruikt en dit steeds meer. 40 118 Epidemiologische gegevens 6.3.1. Gezondheidsenquête door middel van Interview (HIS) De eerste Gezondheidsenquête (188) werd uitgevoerd in de verschillende Gewesten van België in 1997. Deze enquête beoogt informatie te verwerven omtrent de subjectieve gezondheid van de bevolking, het gebruik van gezondheidsdiensten en over sommige gezondheidsdeterminanten. De gegevens zijn verzameld door middel van Interview en gestandaardiseerde vragenlijsten bij 10.221 personen afkomstig uit 4.664 gezinnen en random gekozen uit het Nationaal Register van natuurlijke personen. De tweede Gezondheidsenquête werd in 2001 georganiseerd(189). Een derde enquête is in uitvoering (jaar 2004). De vragenlijst bevat een module omtrent vroegtijdige opsporing van borstkanker. De gegevens afkomstig van de eerste twee gezondheidsenquêtes uitgevoerd in 1997 en 2001, en van de borstkankerscreening module werden geanalyseerd (190). De resultaten tonen aan dat de proportie van vrouwen uit de doelgroep (50-69 jaar) die in de loop van de twee voorafgaande jaren een mammografie lieten ondergaan toeneemt: 9% in 1997 en 57% in 2001. Dit verschil is statistisch significant. Tabel 6-3: Proportie van de vrouwen met een mammografisch onderzoek de loop van de twee laatste jaren, die tot de doelgroep 50-69 jaar behoorden, volgens Gewest (190). Woonplaats 1997 2001 p (n=1074) (n=1271) % (BI bij 95%) % (BI bij 95%) Waals Gewest 52,5 (40,9-50,7) 59,4 (55,2-63,6) NS Brussels Hoofdstedelijk Gewest 58,3 (52,7-63,9) 72 (66,8-77,2) <0,05 Vlaams Gewest 45,8 (40,9-50,7) 53,4 (48,9-57,9) NS België 49,2 (46,2-52,2) 56,9 (54,2-59,6) <0,05 De participatiegraad verschilt tussen de Gewesten en de variatie tussen 1997 en 2001 is meer uitgesproken in het Brussels Gewest dan in de overige Gewesten. Een niet verwaarloosbaar deel van vrouwen tussen 40 tot 49 jaar oud hebben eveneens een mammografie laten uitvoeren: 38,8 (B.I. bij 95% 35,2-42,4) in 1997 en 40,3% (B.I. bij 95% 37,0-43,6) in 2001. Het is interessant om te noteren dat bij uitsluiting van de diagnostische of opvolgingsonderzoeken, de deelnamegraad 43,9% bereikt (B.I. bij 95% 37.0-43.6) voor vrouwen tussen 50-69 jaar en 24,9% (B.I. bij 95% 37.0-43.6) voor vrouwen van 40 tot 49 jaar. Bij de interpretatie van de gegevens dient men rekening te houden met de beperkingen van de resultaten voor wat betreft de representativiteit van de steekproef in de Gezondheidsenquête. Er is eveneens een geheugen bias: vrouwen hebben de neiging om de verlopen tijd sinds het laatste onderzoek te onderschatten (189). 119 Epidemiologische gegevens 6.3.2. Gegevens van het Intermutualistisch Agentschap Het Intermutualistisch Agentschap (IMA) heeft twee rapporten afgeleverd omtrent de screeningsgraad aan vroegtijdige screeningsmammografieën (Mammotest), in 2002 en in 2004 (191). De door het IMA bewerkte gegevens zijn afkomstig van alle verzekeringsorganismen en bevatten informatie over de mammografie maar eveneens over bijkomende onderzoeken zoals echografie, MRI, punctie en biopsien. Door de ontwikkeling in 2001 van een specifieke RIZIV-nomenclatuur code voor de screeningsmammografie kunnen de participatiegraad aan screening - en diagnostische mammografie vergeleken worden. Voorlopig omvat de «totale couverture» vermeld in het desbetreffende rapport beide vormen samen (screening - en diagnostische mammografie). Twee periodes worden vergeleken: 1999-2000 en 2001-2002. De “totale couverture”, door diagnostische en screeningsmammografieën samen,voor vrouwen van 50-69 jaar gaat van 38% in 1999-2000 naar 50% in 2001-2002. Als men echter alleen rekening houdt met de screeningsmammografieën dan daalt dit percentage tot 14% (Tabel 6-4). Tabel 6-4: Totale screeningsgraad per periode van 2 jaar per Gewest, vrouwen 50-59 jaar (191) 1999-2000 2001-2002 2001-2002* Brussels Hoofdstedelijk Gewest 47% 49% 1,4% Vlaams Gewest 33% 50% 23% Waals Gewest 45% 50% 1,2 België 38% 50% 14% * couverture door screeningsmammografie Op regionaal vlak worden de eerder vastgestelde verschillen in de loop van de eerste periode uitgewist in de tweede periode, maar het aandeel van de screeningsmammografieën verschilt zeer sterk: 23% in het Vlaamse Gewest, slechts 1,4% in het Brussels Hoofdstedelijk Gewest en 1,2% in het Waalse Gewest. Deze cijfers zijn gebaseerd op de terugbetalingen van de mammografieën door het RIZIV. Volgens de Europese aanbevelingen zouden bijkomende onderzoeken na screeningsmammografie zich slechts in minder dan 5% van de gevallen mogen voordoen (13). In 2002 wordt er slecht 5% van de screeningsmammografieën een bijkomend onderzoek uitgevoerd, wat overeenstemt met de bovenvermelde normen. 120 Epidemiologische gegevens Omgekeerd, 79% van de diagnostische mammografieën worden gevolgd door een bijkomend onderzoek, voornamelijk door een echografie. Volgens de auteurs (191), worden diagnostische mammografieën overwegend gebruikt met een opsporingsbedoeling, gelet op het groot aantal uitgevoerde mammografieën. Een diagnostische benadering in een gezonde bevolking is een dure werkwijze: vooreerst doet dit het aantal vals positieve resultaten toenemen, en …..kost de combinatie « diagnostische » mammografie en echografie tweemaal meer dan een screeningsmammografie. 6.3.3. Het netwerk van Huisartsenpeilpraktijken (HP) Het netwerk van Huisartsenpeilpraktijken (zie hoger) registreren eveneens de omstandigheden van de borstkankerdiagnose, waardoor de trends in de bijdrage van screeningsmammografieën tot de diagnosestelling over verloop van tijd kunnen geschat worden. In de loop van een eerste bestudeerde periode (1990-1997) (182) is voor alle leeftijden samen genomen en voor het gehele land, het percentage van borstkanker gediagnosticeerd door vroegtijdige opsporing 29%. Dit percentage varieert volgens de leeftijd: men gaat van 36% naar 23,5% respectievelijk voor vrouwen in de leeftijdsgroep 50-69 jaar en voor vrouwen behorend tot de andere leeftijdsgroepen. Dit geeft aan dat de bijdrage van vroegtijdige opsporing tot de borstkankerdiagnose significant hoger is bij vrouwen van 50-59 jaar dan bij vrouwen uit andere leeftijdsgroepen. In meer dan 80% van de geïdentificeerde borstkanker door screening, komt men tot de diagnose op basis van een mammografie, met of zonder bijkomend onderzoek. Het percentage van de tumoren met beperkte grootte is significant hoger voor borstkanker geïdentificeerd door opsporing dan voor deze gediagnosticeerd in andere omstandigheden. In een tweede rapport over de periode 2001-2002 (185), wordt een vergelijking gemaakt tussen het Waals Gewest en het Vlaams Gewest voor wat de omstandigheden van de diagnose betreft. Hieruit komt naar voor dat het percentage van geregistreerde en uitgevoerde screeningsmammografieën in het kader van het nationaal programma in het Vlaams Gewest 77% bedraagt en slechts 22% in het Waalse Gewest. Deze resultaten zijn niet verrassend aangezien het nationale screeningsprogramma in juni 2001 in de Vlaamse Gemeenschap en in juni 2002 in de Franse Gemeenschap is opgestart. In het Vlaamse Gewest zijn 80% der geregistreerde screeningsmammografieën uitgevoerd in de leeftijdsgroep 50-69 jaar tegenover slechts 67% in het Waalse Gewest. In het Vlaamse Gewest betreft dit een aanzienlijke verbetering tegenover de vorige periode (1998-2000), waarin slechts 1/3 der borstkankers geïdentificeerd werd naar aanleiding van 121 Epidemiologische gegevens een screening. Het Vlaamse Gewest heeft dus zijn achterstand ten opzichte van het Waalse Gewest kunnen inhalen (zie Tabel 6-5). Tabel 6-5: Omstandigheden van de borstkankerdiagnose in het Waalse en Vlaamse Gewest bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar in %, 1998-2000 in vergelijking met 2001-2002 (185). Vlaams Gewest (1998-2000) Vlaams Gewest (2001-2002) Waals Gewest N= 89 N= 77 % (BI bij 95%) % (BI bij 95%) N= 48 % (BI bij 95%) % (BI bij 95%) 32,6 (23,0-43,3) 49,4 (37,8-61,0) 62,5 (47,4-76,1) 47,5 (31,5-63,9) Symptomen 60,7 39,0 29,2 40,0 Toevallige ontdekking 6,7 11,7 8,3 12,5 Omstandigheden van de diagnose Screening (1998-2000) Waals Gewest (2001-2002) N= 40 Het netwerk van Huisartsenpeilpraktijken is een bijkomende bron van informatie op het gebied van diagnose omstandigheden. Het kan ook, door middel van doorlopende registratie, duiding verschaffen omtrent de impact van het nationaal vroegtijdig opsporingsprogramma. Hun gegevens laten toe trends te volgen in de bijdrage van screening tot de diagnose van borstkanker, in de aard van de uitgevoerde onderzoeken, alsook in de rol van de huisarts in verband met screening. 6.3.4. Gegevens over de participatie aan het borstkankerscreeningsprogramma in het Vlaamse Gewest41 Door het borstkankeropsporingsprogramma is de relatieve achterstand van Vlaanderen ten aanzien van de andere Gewesten, wat betreft het nemen van mammografieën bij de doelgroep om vroegtijdig borstkanker op te sporen, eind 2002 reeds ingelopen. Het programma heeft in Vlaanderen geleid tot een verschuiving van het aantal diagnostische mammografieën ten voordele van de screeningsmammografieën. Deze verschuiving is noodzakelijk omdat screeningsmammografieën een kwalitatief beter instrument zijn voor opsporing bij symptoomloze vrouwen. Momenteel worden nog te veel diagnostische mammografieën genomen voor screeningsdoelen. De federale overheid zou stimulansen moeten inbouwen om dit oneigenlijke gebruik af te remmen. In de periode 1/7/2002 – 30/6/2004 lieten 231.441 vrouwen uit de Vlaamse doelgroep een screeningsmammografie uitvoeren binnen het Vlaams opsporingsprogramma voor borstkanker. Dit is 33,8% van de 685.027 vrouwen uit de doelgroep. De participatiegraad aan dit programma kent een positieve evolutie, maar het einddoel is nog lang niet bereikt. De participatiegraad moet verder en sneller toenemen. 41 Bron: http://www.wvc.vlaanderen.be/kanker/participatie/#gegevens-participatie 122 Epidemiologische gegevens 6.4. Samenvatting van borstkankergegevens in België Borstkanker is in België, net zoals voor het geheel van de geïndustrialiseerde landen, de meest voorkomende kanker onder vrouwen en de eerste doodsoorzaak bij vrouwelijke kankersterfte. Borstkanker in België vertegenwoordigt gemiddeld 2.500 doden per jaar en is verantwoordelijk voor ongeveer 5% van alle doden onder vrouwen. Borstkanker is de voornaamste doodsoorzaak bij vrouwen tussen 35 en 65 jaar (192). Op basis van het letaliteitcijfer42, geraamd op bijna 50%, kan men afleiden dat bijna één op de twee getroffen vrouwen aan de gevolgen van de aandoening zal sterven. Bij jonge vrouwen (40-49 jaar) is de weerslag op de sterfte relatief belangrijker en vertegenwoordigt 16% van de sterfgevallen tegen 13% bij vrouwen tussen 50 et 70 jaar. De evolutie van de geregistreerde sterfte hangt af van het onderliggend risico om de ziekte (de incidentie) te ontwikkelen, van de letaliteit (de kans om te sterven aan de ziekte) en van de verklaring van de doodsoorzaak. De weerslag van borstkanker is eveneens belangrijk in termen van morbiditeit. Verscheidene elementen bemoeilijken momenteel de analyses in België voor wat betreft de evolutie van de incidentie over tijd. Alhoewel de meest recente incidentiegegevens, beschikbaar op regionaal niveau, toelaten om een stijgende trend aan te tonen en een extrapolatie uit te voeren voor de periode 2000-2001; voor België ligt aldus de bruto incidentie in de buurt van 150 per 100.000 (of tussen 7.000 en 8.000 nieuwe gevallen per jaar). Borstkankerincidentie stijgt met de leeftijd vanaf 30 jaar,met een snelle toename tussen 35 en 55 jaar. Aangezien de meest spectaculaire toename geobserveerd wordt tussen 45 en 49 jaar, stelt zich de legitieme vraag: leveren de incidentiegegevens een ondersteunend argument tot verlaging van de screeningsleeftijd, naar 45 jaar in plaats van 50 jaar? Prevalentie gegevens zijn moeilijk te bekomen, omdat de kennis van het aantal nieuwe gevallen geregistreerd in kankerregisters niet volstaat. Eveneens dient de uitkomst van alle personen getroffen door de aandoening gevolgd te worden. De prevalentie stijgt naarmate de overleving verbetert. Een stijgende prevalentie laat zich dus niet alleen verklaren door een verhoogd risico (incidentie) maar tevens door een betere prognose. De borstkanker overlevingscijfers zijn gevoelig verhoogd in de loop van de laatste decennia: de studie Eurocare III gebaseerd op kankerdiagnoses tussen 1990-94 (193), toont een toegenomen vijfjaarsoverleving voor Europa tot 78%, terwijl deze 65% was voor diagnoses gesteld in de jaren tachtig. De stijgende overleving is te wijten aan meerdere factoren: borstkankerscreening, vroegtijdige kankerdetectie en diagnose, toegang tot gespecialiseerde centra en verbeterde 42 Het letaliteitcijfer is de proportie doden onder getroffen personen, of de kans aan de aandoening te sterven 123 Epidemiologische gegevens behandeling. Deze evolutie verklaart ten dele de toegenomen prevalentie en het feit dat men steeds meer vrouwen ziet met een borstkanker (of die borstkanker gehad hebben). De evolutie van het sterftecijfer (geregistreerd) hangt af van het onderliggend risico om de aandoening te ontwikkelen (incidentie), de letaliteit van de aandoening (kans aan de aandoening te sterven) en de kwaliteit der doodsoorzaakcertificaten. Net zoals voor incidentie, zijn er belangrijke lacunes in de Belgische statistieken betreffende sterftecijfers; de meest recente gegevens voor het gehele land dateren van 1997. Dit verhindert om de evolutie in de sterftecijfers van heel het land juist op te volgen. Op basis van de beschikbare gegevens wordt een stabilisatie van het sterftecijfer gezien vanaf de jaren tachtig en zelfs een daling voor Vlaanderen naar het einde van de jaren negentig toe, in vergelijking met het vorige decennium. Met de borstkanker screeningsprogramma’s, van start gegaan in 2001 in Vlaanderen en in 2002 in Wallonië en Brussel (zie hoofdstuk 12), kan een daling in de borstkankersterfte verwacht worden. Maar deze eventuele effecten zullen pas 5-8 jaar na de aanvang van het programma vastgesteld worden. Ter herhaling, het succes van een opsporingsprogramma in termen van een daling in het specifiek sterftecijfer hangt zowel van de organisatie als de evaluatie van screeningsprogramma’s af (bestaan van een kwaliteitsbewakingssysteem, uitnodigingsprocedures bij vrouwen, procedures van gegevensverzameling en registratie). Deze strategieën dienen de deelname van vrouwen te verhogen evenals de doeltreffendheid van zo’n programma’s. Sinds het begin van het nieuwe nationale opsporingsprogramma in 2001, bevindt België zich in een overgangsperiode. Screening lijkt nog niet tot de gewoonte te behoren: weinig vrouwen nemen deel en teveel artsen twijfelen nog en verkiezen en volledige borstonderzoek, eerder dan bij de screeningsmammografie. Vandaag domineert in België nog steeds de spontane opsporing grotendeels, maar beetje bij beetje winst de georganiseerde screening aan belang. De beschikbare gegevens omtrent de deelname aan screeningsmammografie stellen een positieve evolutie en een stijgende trend vast, niettegenstaande de participatie van de vrouwen nog ver beneden de vereiste 70% ligt, wat nodig is om een reductie in het specifieke sterftecijfer te bekomen. Volgens de gegevens van de Belgische Gezondheidsenquête, verklaarden 49% der vrouwen tussen 50 en 69 jaar in 1997 en 57% in 2001, een mammografie te hebben ondergaan. Een niet verwaarloosbaar deel der vrouwen tussen 40 en 49 jaar kregen eveneens een mammografie: 40% in 2001 en 39% in 1997. 124 Epidemiologische gegevens Volgens de gegevens van het Intermutualistisch Agentschap, is het totale deelnamecijfer (screenings - en diagnostische mammografie) voor vrouwen tussen 50-69 jaar veranderd van 38% in 1999-2000 tot 50% in 2001-2002. Als men alleen rekening houdt met de screeningsmammografieën dan daalt dit percentage tot 14%. Maar een dergelijk programma moet, om doeltreffend te zijn, een deelname van minsten 70% van de vrouwen bereiken. De meest recente gegevens van het netwerk van Huisartsenpeilpraktijken (2001-2002) tonen dat zowel in het Vlaamse als het Waalse Gewest ongeveer 50% der mammografieën, uitgevoerd bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar, gebeuren in het kader van het nationaal programma. In het Vlaams Gewest kan dit geïnterpreteerd worden als het positief effect van het nationaal programma, gezien in 1998-2000 slechts 33% van de borstkankers geïdentificeerd werden op basis van screening. In tegenstelling tot het Vlaams Gewest is in het Waals Gewest de situatie niet geëvolueerd. Dit kan verband houden met een zekere terughoudendheid bij het medische corps in het voorschrijven van een screeningsmammografie of bij het aanmoedigen van de vrouwen om aan een nationaal programma deel te nemen. De gegevens van het Vlaams Gewest voor de periode 2002-2004 tonen aan dat 34% van de vrouwen van de doelgroep deelneemt aan het screeningsprogramma. De participatiegraad aan dit programma kent een positieve evolutie, maar het einddoel is nog lang niet bereikt. De participatiegraad moet verder en sneller toenemen. 125 Epidemiologische gegevens 126 Preventie 7. Preventie Samenvatting _________________________________________________________________________________________ Primaire preventie omvat het geheel van de te nemen maatregelen om het optreden van een aandoening te voorkomen. In het geval van borstkanker bestaat er vandaag geen echt doeltreffende maatregel. Deze gebaseerd op risicofactoren hebben slechts een marginaal effect op de incidentie van de aandoening in de algemene bevolking. Zij bestaan uit de promotie van lichaamsbeweging, evenwichtige voedingsgewoonten, de reductie van alcoholgebruik en de strijd tegen overgewicht. In afwezigheid van doeltreffende primaire preventiemaatregelen voor borstkanker, vertegenwoordigt secundaire preventie momenteel de voornaamste maatregel die de ernst van de aandoening kan reduceren. Opsporing laat, door de uitvoering van een systematisch onderzoek in een asymptomatische bevolking, de detectie toe van afwijkingen die overeenstemmen met een beginnende aandoening. Het objectief is om het specifiek sterftecijfer te verminderen door zo vroeg mogelijk tussen te komen in de natuurlijke geschiedenis van kanker en te verhinderen dat er een evolutie optreedt naar een gevorderd stadium met lagere kansen op genezing. Opsporing komt tussen in de preklinische fase, waarin de aandoening detecteerbaar maar nog niet symptomatisch is. Klassiek is deze periode korter bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar oud in vergelijking met vrouwen boven 50 jaar. Dit is één van de elementen die de opsporing minder doeltreffend maakt in deze leeftijdsgroep. Hiermee dient rekening gehouden te worden bij de bepaling van het opsporingsinterval, maar ook bij de beslissing om deze mogelijkheid van systematische opsporing uit te breiden tot deze groep van vrouwen. De detectie van borstkanker voor het klinisch optreden brengt niet noodzakelijk een modificatie van het natuurlijk verloop van de aandoening en dus een reductie van het sterftecijfer met zich mee. Dit wordt verklaard door het feit dat metastasen aanwezig kunnen zijn voor de opsporing, of daarentegen, zich kunnen gaan ontwikkelen nadat de symptomen opgetreden zijn. In beide gevallen zal de diagnose en de vroegtijdige behandeling niets veranderen aan het natuurlijk verloop van de aandoening. Het betreft enkel de «lead time» die een geanticipeerde diagnostische kennis en een langere behandelingsduur bevatten. Om op een asymptomatische bevolking in goede gezondheid toegepast te kunnen worden, dient de opsporingstest aan een aantal imperatieven te beantwoorden: de test dient eenvoudig, niet te duur, niet te onaangenaam, met een minimum aan secundaire effecten, goed aanvaard en reproduceerbaar te zijn. Deze test dient eveneens een goede performance te hebben, namelijk een zo hoog mogelijke sensitiviteit en specificiteit. Een opsporingstest is geen diagnostische test. Een positieve test betekent niet dat er een kanker aanwezig is. Hij duidt alleen op de noodzaak om bijkomende onderzoeken uit te voeren. Het is nog niet mogelijk geweest om te verifiëren of borstkanker bij vrouwen met hoog risico een ongunstiger prognose heeft dan bij vrouwen met gemiddeld risico. Sindsdien worden talrijke debatten gevoerd of men de opsporingsmaatregelen voorzien voor vrouwen met gemiddeld risico al dan niet dient aan te passen voor vrouwen met hoog risico. De discussie wordt ingewikkeld doordat bij vrouwen met hoog risico het merendeel der kankers voor 50 jaar optreden. En het is aangetoond dat de performance van de opsporingsmammografie bij vrouwen onder 50 jaar minder goed is door de hogere densiteit van het borstweefsel bij hen. 127 Preventie Ondanks alles zijn een aantal aanbevelingen omtrent preventieve maatregelen voor vrouwen met hoog risico gepubliceerd: een eerste stap bestaat uit het identificeren van vrouwen met verhoogd risico waarvoor andere preventieve maatregelen dan deze van toepassing op de algemene bevolking verantwoord zijn. Het voorgesteld surveillanceprotocol voor vrouwen met verhoogd risico op borstkanker omvat een klinische opvolging, een intensievere mammografische bewaking, en zo nodig een echografie en een MRI, primaire preventiemaatregelen betreffende de voeding en levensstijl en eventueel het wegnemen van beide borsten. De doeltreffendheid van Tamoxifen in de vermindering van het borstkankerrisico is gekend. Gezien de geobserveerde neveneffecten, richt het eventuele gebruik van deze preventieve behandeling zich voornamelijk tot een categorie van vrouwen met een verhoogd risico tot borstkankerontwikkeling. _________________________________________________________________________________________ 7.1 Primaire preventie 7.2 Secondaire preventie: opsporing 7.3 Vrouwen met “verhoogd risico” 7.1. Primaire preventie Voor kankerpreventie in het algemeen bestaan er momenteel geen echte aanbevelingen. Met uitzondering van longkanker, kan men op het vlak van primaire preventie geen werkelijk doeltreffende maatregelen beschouwen. De studie der risicofactoren ligt bijgevolg aan de basis van de definitie van preventieve maatregelen. Nochtans is de toekenning van middelen voor onderzoek omtrent de oorzaak van de aandoening onontbeerlijk, om uiteindelijk preventiestrategieën te ontwikkelen die op de algemene bevolking toepasbaar zijn. Om preventiestrategieën vast te leggen baseert men zich klassiek op de preventie van risicofactoren. Een aantal epidemiologische preventiestudies bestudeerden risicofactoren en elke factor die in staat is de ontwikkeling van borstkanker te voorkomen. 7.1.1. Epidemiologische studies betreffende borstkankerpreventie Er bestaan studies gericht op borstkankerpreventie; het betreft vooral klinische proeven die nagaan op welke wijze een vermindering in risico of in waarschijnlijkheid tot borstkankerontwikkeling mogelijk is. De onderzoekers hopen op deze wijze doeltreffende interventies te omschrijven ter vermindering van het borstkankerrisico bij vrouwen. 128 Preventie Het doel van onderzoek op dit vlak is om toegankelijke strategieën te ontwikkelen met hoge aanvaardbaarheid en een minimum aan schadelijke secundaire effecten (schadelijke). Deze interventies dienen de borstkanker incidentie, morbiditeit en sterfte te reduceren. Deze resultaten dienen behaald te worden vrij van morbiditeit of mortaliteit door andere (geïnduceerde) pathologie. De voorgestelde strategieën beogen gewoonlijk om de klinische fase van de aandoening te voorkomen of te vertragen bij vrouwen behorend tot verschillende risicogroepen.Dit soort studies wordt gewoonlijk uitgevoerd bij vrouwen in goede gezondheid, zonder borstkankergeschiedenis in het verleden, maar met een verhoogd risico om deze aandoening te ontwikkelen. Hierbij dient evenwel rekening gehouden te worden met het feit dat borstkanker frequent voorkomt bij vrouwen die geen (bekende) risicofactoren hebben. Als men daarenboven weet dat borstkanker een van de meest frequente doodsoorzaken is bij vrouwen ouder dan 35 jaar, is het logisch om deze preventiestrategieën zodanig te ontwikkelen, dat er tenminste één toepasbaar en aanvaardbaar is voor een grote groep vrouwen. Deze methodes dienen toepasbaar te zijn onafhankelijk van de biologische fase, de voortplantingswensen, de hormonale status, de culturele en financiële beperkingen, en van de graad van risico. Bij de studies uitgevoerd in de laatste twee decennia liggen de accenten op volgende domeinen: 1. Beschrijving van gedrag– of risicofactoren die lijken geassocieerd te zijn met borstkanker 2. Identificatie van natuurlijke en synthetische substanties die lijken geassocieerd te zijn (risicostijging of – daling) met carcinogenese in diermodellen 3. Het aanwenden van substanties, eerder toegepast bij de behandeling van invasieve tumoren, ter preventie bij vrouwen met hoog risico. Op basis van de geboekte vooruitgang in biologie, genetica en epidemiologie wordt de identificatie van cohorten van vrouwen met verhoogd risico voor borstkanker mogelijk. Epidemiologische studies laten identificatie van meerdere factoren en «risicogedragingen» toe, die kunnen dienen als basis voor de ontwikkeling van preventiestrategieën. Volgende factoren worden het vaakst geciteerd: • Voldragen zwangerschap op jonge leeftijd • Hoge pariteit • Lichaamsbeweging • Dieet arm aan calorieën • Adequate consumptie van meerdere vitaminen en voedingsstoffen (zie hoofdstuk 3) De verandering van sommige van deze « factoren » of « leefstijlen » richten zich op het overgrote deel van de vrouwen, onafhankelijk van hun risico. Daarbij wordt onderlijnd dat meerdere factoren eveneens de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit kunnen doen dalen. De actuele beschikbare gegevens voldoen niet om op grote schaal preventiemaatregelen in te voeren. Nieuwe gerandomiseerde studies zijn noodzakelijk om de doeltreffendheid van 129 Preventie de benaderingen te evalueren. In afwachting kan de voorradige kennis in dit domein evenwel benut worden door de artsen om preventiemaatregelen aan te passen en te verpersoonlijken bij elk van hun patiënten. Dezelfde kennis laat ook toe om aanbevelingen aan te passen betreffende opsporing bij specifieke bevolkingsgroepen. Familiale antecedenten van borstkanker zouden als basis kunnen dienen bij het wijzigen van de screeningsaanbevelingen, maar dit kan slechts aangepast worden voor een subgroep van vrouwen met familiale antecedenten (194). Bepaalde onderzoekswerken baseren zich op het feit dat de ontwikkeling van borstkanker verbonden is met de blootstelling aan hormonen (oestrogenen). Meerdere studies omvatten het uittesten van de doeltreffendheid van bepaalde substanties die een selectief modulerend effect hebben op de oestrogeenreceptor, zoals Tamoxifen en Raloxifen (zie hoofdstuk 5). Ter herhaling, deze middelen (behorend tot de SERMs) hebben zowel een oestrogeen als een antioestrogeen werking. De oestrogeen werking staat in voor het behoud van botdensiteit bij de postmenopauzale vrouw en voor verhoogde vruchtbaarheid bij de premenopauzale vrouw. De antioestrogeen werking op zichzelf laat toe het borstkankerrisico te verminderen door de oestrogeeneffecten op het borstweefsel te blokkeren. Andere studies richten zich op het onderzoek en de ontwikkeling van potentiële chemoprofylactische middelen zoals selenium, bioflavonoïden, bepaalde vitamines, DHEA en zijn derivaten, indool-3-carbinol, limoneen en andere retinoïden, die in diermodellen de capaciteit tot borstkankerontwikkeling verhinderen. Uiteindelijk zijn eveneens een aantal preventieve maatregelen betreffende veranderbare risicofactoren, bekende of veronderstelde, bestudeerd. Zij houden verband met de leefstijl en het milieu: • verminderde blootstelling aan pesticiden (organochloride elementen) • verminderde blootstelling aan ioniserende stralingen voor de leeftijd van 20 jaar • beperking van alcoholgebruik • verminderde blootstelling aan tabak • stopzetting van Hormonale Substitutie Therapie • beperking van de toename in lichaamsgewicht op volwassen leeftijd • verminderde consumptie van voedingswaren die de insulinemie doen stijgen, zoals geraffineerde suiker, zuivelproducten, rood vlees … In dit kader wordt het Canadees initiatief vermeld betreffende de evaluatie van wetenschappelijke bewijzen in verband met de etiologische associaties tussen veranderbare leefstijl en omgevingsrisicofactoren enerzijds en borstkanker anderzijds. Hierbij worden domeinen afgebakend waarop toekomstig onderzoek rondom de oorzaak van borstkanker zich dient te richten43. 43 http://www.hc-sc.gc.ca/pphb-dgspsp/publicat/cdic-mcc/22-2/a_f.html geconsulteerd op 3/8/2004 130 Preventie 7.2. Secundaire preventie: opsporing De enige borstkanker preventiestrategie waarvan de doeltreffendheid bewezen is betreft de opsporing. Opsporing betreft het opzoeken, door middel van systematisch onderzoek bij een asymptomatisch persoon van afwijkingen die een beginnende aandoening vertalen. Dit is niet te verwarren met een vroegtijdige diagnose, die eruit bestaat bij een persoon met symptomen, de aard van de afwijking verder op punt te stellen. Aangezien de borstkankerevolutie en de genezingskansen voor een deel afhangen van de vroegtijdigheid van tumoridentificatie, heeft de opsporing als doel vroegtijdig tussen te komen in de natuurlijke geschiedenis van kanker (detectie van een tumor in een vroeg stadium, voor de ontwikkeling van metastasen, zodat genezing mogelijk wordt) om zo de evolutie naar een verder gevorderd stadium tegen te gaan (Figuur 7-1). Figuur 7-1: Natuurlijk verloop van de aandoening met opsporingsinterventie (96) Niet detecteerbare aandoening Begin van de aandoening Symptomen Detecteerbare maar asymptomatische aandoening * Overlijden Tijd Lead time ** Vertraging in detectie Opsporing * Preklinische fase; « sojourn time » in het engels **Lead time: interval tussen het tijdstip van detectiedoor screening en het moment dat de kanker klinisch manifest zou worden in afwezigheid van screening De opsporing komt tussen in de preklinische fase, « sojourn time », waarbij de aandoening nog niet symptomatisch is, maar toch detecteerbaar. Het voordeeleffect van opsporing zou berusten op het vermogen kankers met gunstige prognose te detecteren: klein in afmeting, lage histologische graad, geen lymfknop aantasting (119). De duur van de « sojourn time » is typisch voor elk letsel. Zij wordt beïnvloed door factoren als leeftijd en histologische graad van de tumor. Klassiek is deze periode korter bij vrouwen met een leeftijd tussen 40 tot 49 jaar in vergelijking met vrouwen boven 50 jaar (195) (zie hoofdstuk 9). De duur van de «sojourn time» beïnvloedt het opsporingsinterval. 131 Preventie De detectie van een kanker voor zijn klinische verschijning brengt niet noodzakelijk een modificatie van het natuurlijk verloop van de aandoening met zich mee, laat staan een reductie van het sterftecijfer. Dit wordt verklaard door het feit dat metastases reeds aanwezig kunnen zijn voor de opsporing, of daarentegen, zich gaan ontwikkelen nadat symptomen opgetreden zijn. In beide gevallen zal een vroegtijdige diagnose en behandeling niets veranderen aan de natuurlijke geschiedenis van de aandoening. Het betreft hier enkel de «lead time», die een vervroegde kennisgeving van de diagnose en een langere behandelingsduur inhoud44. Het voordeel van opsporing kan slechts op langere termijn geëvalueerd worden. De doeltreffendheid van de opsporing wordt ook beïnvloed door andere elementen, zoals door detectievertraging, die zelf afhankelijk is van de opsporingsfrequentie. Ter herinnering, een detectievertraging drukt de tijd uit verlopend tussen het ogenblik dat een aandoening detecteerbaar wordt en het ogenblik waarop de opsporingsdetectie echt gebeurt. Al deze elementen maken dat slechts een klein aantal individuen, dat voorbestemd is de ziekte te krijgen, eventueel voordeel uit een screening zal kunnen halen (196). Opsporing kan gebeuren op individueel niveau ofwel georganiseerd worden voor een deel of geheel van de bevolking. Een asymptomatische bevolking, in schijnbaar goede gezondheid verkerend, voorstellen om een test ter vaststelling van een beginnende aandoening te ondergaan, is afhankelijk van een aantal voorwaarden. Een screeningtest die toegepast wordt op gans de bevolking dient eenvoudig, niet duur, niet onaangenaam, goed aanvaardbaar en eventueel gemakkelijk te herhalen zijn na een eerste normaal onderzoek (op regelmatig interval). Deze test dient een goede performance, of een zo hoog mogelijke sensitiviteit en specificiteit te hebben. De test dient specifiek te zijn: hij dient, zoveel mogelijk, enkel de gezochte aandoening te detecteren, en niet beïnvloed worden door andere condities die « vals positieve » resultaten veroorzaken; deze laatste suggereren de aanwezigheid van een aandoening terwijl de aandoening onbestaand is. De test dient sensitief te zijn, en alle bestaande afwijkende gevallen te detecteren; zoniet worden « vals negatieve » resultaten bekomen, dit wil zeggen, personen die het etiket «ongedeerd» krijgen terwijl de aandoening reeds aanwezig is. De op te sporen afwijking dient voldoende frequent45 te zijn; indien zij zeldzaam is, zal de opsporing ervan aanleiding geven tot mobilisatie van een groot aantal personen, hen 44Bron: « Le dépistage du cancer du sein », fisches ontworpen door het Comité « Behandelde geneesheren » van het « Centre du Référence pour le dépistage du Cancer du Sein (CRDCS) ». Zij werd tot stand gebracht dankzij de medewerking van de Belgische Federatie tegen Kanker 45 De performance van een strategie wordt niet enkel bepaald door de performance van de test zelf (sensibiliteit, specificiteit en positief predictieve waarde PPW), maar door factoren zoals de prevalentie van de aandoening. De variaties in PPW en dus de vals positieven of de vals negatieven, zijn afhankelijk van de frequentie van de aandoening. Bij constante sensibiliteit en specificiteit, zal de PPW stijgen met de prevalentie, terwijl de NPW (negatief predictieve waarde) daalt bij stijgende prevalentie. Bij een zeer laag prevalentiecijfer, zoals 132 Preventie ongewenste zaken opleggen, belangrijke materiële middelen benutten om een klein aantal gevallen te identificeren, kortom, veel middelen inzetten voor een minimaal nut. Er bestaat evenwel een methode om de relatieve frequentie te verhogen van zeldzame en te identificeren problemen; het betreft het opsporen binnen een populatie met hoog risico. Een screeningtest resulteert zelden in een diagnose op zichzelf; het gaat eerder om het vaststellen van een afwijking bij een gedeelte van de deelnemers, die aangeeft dat er een vermoeden bestaat omtrent een ernstige aandoening. In dit geval is het verantwoord om hen uitgebreider onderzoek te laten ondergaan. Om voordeel te hebben bij een vroegtijdige identificatie van een afwijking, dient er een doeltreffende behandeling te bestaan die eenvoudiger of radicaler is voor de aandoening in een beginnend stadium dan in een gevorderd stadium. Naast deze te vervullen voorwaarden, dient er eveneens een georganiseerd beleid van volksgezondheid te bestaan ten opzichte van screening. Alle betrokken personen dienen effectief bereikt te worden, en zich te onderwerpen aan de voorgestelde test, en verder opgevolgd te worden in geval van een positief resultaat (met bijkomende onderzoeken en een eventuele behandeling). Een borstkanker opsporingsprogramma gericht op zeer jonge vrouwen (met een lage incidentie), die slechts een minderheid van de personen mobiliseert, of de personen onderwerpt aan ongepaste exploraties, zal zijn doeltreffendheid verliezen, zijn kosten zien stijgen (zowel voor de maatschappij als voor de individuen) en uitlopen in een overmatige kosten-batenrapport. 7.2.1 Voordelen van opsporing Vroegtijdige opsporing is de belangrijkste maatregel om de ernst van borstkanker te verminderen. Mammografie heeft zijn doeltreffendheid bewezen bij vrouwen van 50 tot 69 jaar. Zij laat toe tumoren van gunstige prognose op te sporen en de sterfte door deze oorzaak te verminderen. De voornaamste voordelen voor vrouwen boven 50 jaar zijn volgende: 1. Geruststelling bij vrouwen met normale mammografie 2. Reductie van het sterftecijfer door borstkanker(ongeveer één vroegtijdig sterfgeval op drie zal verhinderd zijn) 3. Toepassing van minder agressieve behandeling geobserveerd in massa opsporingssituaties van de algemene bevolking, zal zelfs een test met een goede specificiteit waarschijnlijk een zeer lage PPW hebben. En zelfs als slechts een zeer kleine proportie van de nietzieken met een positieve test presenteren, zullen deze vals positieven toch het overgrote deel van de geobserveerde positieve testen uitmaken. Omgekeerd, bij een laag prevalentiecijfer, zal de NPW vaakst excellent zijn, zelfs al heeft de test geen zeer hoge sensibiliteit, omdat de vals negatieven slechts een verwaarloosbare proportie vertegenwoordigen in het geheel der negatieve resultaten.(197). 133 Preventie 7.2.2. Nadelen van opsporing Massaopsporing lijkt het enige middel dat het sterftecijfer van dit type van kanker kan helpen verminderen. Deze methode is evenwel niet vrijgesteld van nadelen: « Screening draagt het potentieel in zich om meer kwaad dan goed te doen » (198) Terwijl het uiteindelijke opsporingsdoel de reductie van het sterftecijfer is, vormt kankerdetectie (of een precancereus stadium) ver voor de klinische manifestatie het doel op korte termijn. Omgekeerd verhoogt screening het risico op: • Vals positieven • Vals negatieven • Verlaging van lead time • «Overdiagnose» en excessieve behandeling • Risico op radiogeïnduceerde kanker De veralgemening van borstkankerscreening, of het nu individuele opsporing dan wel georganiseerde massascreening betreft, leidt tot de vaststelling van vele puur radiologische afwijkingen, waaronder de microcalcificaties het frequentst voorkomen. De voor – en nadelen van opsporing bij vrouwen van 40 tot 49 jaar oud worden besproken in hoofdstuk 9. 7.2.3. Opvolging (follow-up) De opvolging van de screening zou in het kader moeten passen van de Borstklinieken, om op die manier het verband met kwalitatieve curatieve organisaties te verzekeren. In juni 2003 heeft het Europees Parlement een rapport goedgekeurd over de noodzakelijkheid om in heel Europa Borstklinieken op te starten (199). Aan de lidstaten werd één kliniek per 250.000 inwoners aangeraden. Borstklinieken zijn multidisciplinaire centra, vooral gespecialiseerd in screening en de gehele aanpak van vrouwen die borstkanker hebben. In Europa bestaan er inderdaad duidelijke verschillen in de screeningsmethode, diagnose en behandeling. Het advies van het Europees Parlement is dat alle vrouwen, van elke afkomst of sociale status moet kunnen genieten van een goede screening en een adequate aanpak. In dit rapport worden de kwaliteitsnormen van de Borstklinieken zowel op niveau van de screening als op niveau van de multidisciplinaire aanpak geformuleerd. Momenteel zijn de Borstklinieken niet officieel erkend. Het is dus op dit niveau dat men moet aandringen op de noodzaak van de erkenning van deze centra. 134 Preventie 7.3. Vrouwen met «verhoogd risico» Behoren tot vrouwen met verhoogd risico op borstkanker, zij die familiale antecedenten hebben en/of draagster zijn van mutaties in het BRCA gen (zie hoofdstuk 3). De vraag waarop meerdere auteurs pogen te antwoorden is: welke is de meest aangepaste preventieve benadering voor deze vrouwen? Welke bewaking dient men in te stellen voor personen met verhoogd risico? Dienen zij vroegtijdiger mammografieën te ondergaan? Dienen bepaalde behandelingen zoals bilaterale mastectomie aangeprezen te worden? De aanwezigheid van prognostische risicofactoren betreffende de vroegtijdige ontwikkeling van de aandoening zou effectief preventieve maatregelen, die verschillen van de maatregelen voor de algemene bevolking, verantwoorden. Essentieel betreft het de familiale antecedenten van borstkanker op jonge leeftijd, die het risico op vroegtijdige kanker verhogen (194), en bijgevolg is dit de enige situatie waarvoor zo’n maatregelen verantwoord zijn. Een andere vraag betreft de doeltreffendheid van de screeningsmammografie bij deze groep vrouwen. Op dit vlak zijn de meningen vrij discordant. Volgens sommige auteurs bestaan er geen wetenschappelijke redenen om te gaan denken dat de screeningsmammografie doeltreffender is bij vrouwen met verhoogd risico (200). Volgens anderen zouden de voordelen die vrouwen met verhoogd risico hieruit kunnen halen, veel hoger zijn dan bij vrouwen met gemiddeld risico. Een argument in het voordeel van screeningsmammografie is de verhoogde positief predictieve waarde, en bijgevolg de het kosten-batenrapport, aangezien ze toegepast wordt bij een populatie met hoge prevalentie. Toch is het nog niet bewezen dat vroegtijdige screening bij vrouwen met verhoogd risico hun borstkankersterftecijfer doet dalen, en is er momenteel geen enkele gerandomiseerde studie lopende met sterftecijfer als evaluatiecriterium. Omgekeerd, kan de screeningsmammografie nadelig zijn bij vrouwen met genetische antecedenten. Vrouwen, draagsters van een der mutaties in de BRCA genen, zouden waarschijnlijk een hoger risico hebben voor radiogeïnduceerde kanker (201). Dit laat zich verklaren door de werking die BRCA genen hebben in het herstelproces van DNA letsels, uitgelokt door de ioniserende stralingen. Andere studies halen de slechte performance van de screeningsmammografie aan bij vrouwen die draagsters zijn van een mutatie in BRCA genen. Voor Goffin (202), hebben tumoren <2 cm een kleinere kans om gedetecteerd te worden bij vrouwen die draagsters van een mutatie zijn, dan bij niet-draagsters (sensibiliteit 46% versus 89%; p < 0,001). Erfelijke borstkanker treedt typisch op bij jonge vrouwen. Het is erkend dat tumoren bij vrouwen jonger dan 50 jaar minder vaak geïdentificeerd worden door mammografie dan deze bij vrouwen boven 50 jaar (203) (zie hoofdstuk 8). 135 Preventie In zekere zin kan deze verminderde sensibiliteit van de mammografie verklaard worden door de hogere densiteit van het borstweefsel bij deze vrouwen. Evenwel bestaat er weinig evidentie dat bij vrouwen met familiale antecedenten of draagsters van genetische mutaties de borstweefseldensiteit verhoogd is (204). Er bestaan meerdere studies die zich richten op de performance van de mammografie bij vrouwen met of zonder familiale antecedenten (205) (206). In de studie van Kerlikowske, waaraan 390.000 patiënten deelnemen, vertonen vrouwen met familiale antecedenten in de eerste graad een detectiepercentage vergelijkbaar met deze van vrouwen die tien jaar ouder zijn zonder familiale antecedenten. De sensibiliteit van de screeningsmammografie lijkt essentieel beïnvloed door de leeftijd (tabel 7-2) : Tabel 7-1: Performance van de mammografie bij vrouwen met of zonder familiale antecedenten (205) Leeftijd Gemiddeld risico* Hoog risico* Detectiepercentage borstkanker (/1000) Gemiddeld risico * Hoog risico Sensitiviteit(%) 30-39 1,6 3,2 69,5 63,2 40-49 2,7 4,7 77,5 70,2 50-59 4,6 6,6 80,2 81,3 60-69 6,9 9,3 83,3 87,7 De beperkingen van de mammografie houden vooral verband, zoals hoger besproken, met de hogere densiteit van het borstweefsel bij premenopauzale vrouwen, en dit onafhankelijk van de risicograad. Bij dens borstweefsel komt het vaker voor dat de tumoren niet geïdentificeerd worden; worden zij wel gedetecteerd, dan gaat het frequenter om tumoren van grotere afmeting met lymfeknoop invasie. Er zou onder andere een associatie bestaan tussen dicht borstweefsel en tumoren van graad 3 (207). Om al deze redenen lijkt het voorzichtiger om bij vrouwen met verhoogd risico en jonger dan 50 jaar, een jaarlijkse screeningsmammografie te laten uitvoeren. De rol van echografie bij vrouwen met verhoogd risico is eveneens bestudeerd in meerdere studies. Voor wat de echografie betreft, wordt het accent vooral gelegd op de capaciteit om kleine kankers in dens borstweefsel te detecteren, en ook zou dit een voordelige techniek zijn voor populaties van vrouwen met verhoogd risico (tabel 7-1): 136 Preventie Tabel 7-2: Bijkomend aantal gedetecteerde kankers via echografie bij vrouwen met verhoogd genetisch risico Bron Aantal asymptomatisch* vrouwen Bijkomend gedetecteerde kankers via echografie Buchberger (208) 6.113 23 Kaplan (209) 1.862 6 Kolb (210) 11.130 30 *draagsters van een mutatie in BRCA Recent is een werkgroep van het Amerikaans College voor Radiologie begonnen met een multicenterstudie (14 centra, jaarlijkse mammografie gedurende 3 jaar) gericht op vrouwen met verhoogd risico en dicht borstweefsel, om uiteindelijk de rol van ultrasone te definiëren bij de identificatie van mammografisch occulte kankerletsels (211). De beeldvorming door magnetische resonantie (MRI) heeft een hogere sensibiliteit. Dit zou dus een goed alternatief zijn voor borstkankerscreening bij vrouwen met verhoogd risico van het erfelijke type (draagsters van vatbaarheidgenen of met familiale antecedenten) (zie hoofdstuk 8). Nochtans, zelfs als de MRI zich aankondigt als een beloftevolle techniek bij deze vrouwen, heeft zij talrijke nadelen en de impact ervan op het sterftecijfer is nog niet vastgesteld. 7.3.1. Specifieke maatregelen bij vrouwen met hoog risico Het is nog niet mogelijk geweest om te verifiëren of borstkanker bij vrouwen met verhoogd risico een ongunstiger prognose heeft dan bij vrouwen met een gemiddeld risico (212). Bovendien ligt de proportie van borstkanker verbonden met genetische mutaties of familiale antecedenten lager dan 10%. Er worden veel debatten gevoerd over het al dan niet noodzakelijk zijn van het aanpassen van de preventieve maatregelen, voorzien voor vrouwen met gemiddeld risico, aan vrouwen met verhoogd risico. De discussie wordt bemoeilijkt door het feit, dat bij vrouwen met hoog risico, het merendeel van borstkankers zich voordoet voor 50 jaar. Dit terwijl men weet dat de performance van de screeningsmammografie bij vrouwen jonger dan 50 jaar lager ligt tengevolge van de hogere borstweefseldensiteit. Een aantal aanbevelingen betreffende preventieve maatregelen bij vrouwen met verhoogd risico zijn gepubliceerd (47;213;214). De eerste stap bestaat uit het identificeren van vrouwen met verhoogd risico (familiaal), waarvoor andere maatregelen, dan deze van toepassing op de bevolking, verantwoord zijn. Het risico kan ingeschat worden met behulp van de voorgestelde modellen van Gail (index van Gail) en Claus (zie hoofdstuk 3). 137 Preventie Ter herinnering, het model van Gail, alhoewel gevalideerd en veel toegepast, onderschat het risico verbonden aan familiale antecedenten. Het model van Claus daarentegen, heeft ook enkele beperkingen bij de inschatting van het risico: er wordt geen rekening gehouden met de familieleden die niet door de aandoening getroffen zijn, en kan hierdoor, in sommige gevallen, aanleiding geven tot een overschatting van het risico. De actuele tendens is om bij de inschatting van het familiaal risico, gebruik te maken van de strategie gepubliceerd in de aanbevelingen van de UK Cancer Family Study Group(215): Tabel 7-3. Tabel 7-3: Aanbevelingstrategie bij vrouwen met verhoogd risico, met familiale antecedenten (215) Familiale voorgeschiedenis Risico over de rest van het leven Graad van risico Vroegtijdige mammografiea Naar genetische consult 1 verwant <40 jaar 1 op 6 Middelmatig Ja Neen behalveb 2 verwanten <50 en>40 jaar 1 op 4-5 Middelmatig /hoog Ja Ja 2 verwanten <60 et>50 jaar 3 verwanten<60 1 op 5-6 Middelmatig Ja Neenb 1 op 4 Middelmatig Ja Neenb 1 verwant met bilaterale borstkanker 1 op 3-6 Middelmatig Ja Neen behalveb 2 verwanten <40 jaar 1 op 3-4 Hoog Ja Ja 3 verwanten <50 jaar 1 op 3 Hoog Ja Ja 4 verwanten, op gelijk welke leeftijd >1<2 op >1<3 Hoog Ja Ja 1 eierstokkanker op gelijk welke leeftijd + 1 borstkanker<50 jaar Middelmatig /hoog Jac Ja >1 eierstokkanker ± borstkanker op gelijk welke leeftijd Hoog Jac Ja Borstkanker (tot <40 jaar gemiddeld) of<50 jaar gemiddeld Borst - eierstokkanker a b (+eierstoksscreening) (+eierstoksscreening) Jaarlijkse mammografie tussen 40 en 50 jaar Etnie Ashkenazi of bepaalde Kaukasische groepen in Verenigd Koninkrijk c 138 Preventie Het nut van screening van eierstokkanker is momenteel niet bewezen en zou slechts ondernomen moeten worden tijdens een klinische test. In aanwezigheid van familiale antecedenten, kan men aan deze vrouwen een genetische onderzoekt aanbevelen, en hen bij hoog risico in een surveillancesysteem laten opnemen. Een surveillanceprotocol voorgesteld voor vrouwen met hoog risico bestaat uit een klinische opvolging, een intensieve mammografische surveillance, zo nodig een echografie en een MRI, primaire preventiemaatregelen betreffende voeding en leefstijl en eventueel een bilaterale mastectomie (wegname van de twee borsten) (216) (47). 7.3.1.1. Genetische onderzoek In het begin van de jaren 90, heeft de lokalisatie van een eerste vatbaarheidsgen voor borst en eierstokkanker (BRCA1), geleid tot het overwegen van de opsporing van personen met verhoogd risico. De situatie bleek echter complexer te zijn: meerdere BRCA genen zijn uiteindelijk gevonden, talrijke mutaties werden beschreven en deze dragen niet altijd hetzelfde risico op borst - of eierstokkanker ontwikkeling. De genetische consultaties hebben zich ontwikkeld in de Verenigde Staten, erna in Europa, en dienen om een beoordeling van het genetische risico op te maken en te voorzien inde medisch en psychologische opvolging. Allereerst wordt de familiale voorgeschiedenis van de belanghebbende gereconstrueerd met behulp van risicoschatting modellen of door middel van precieze vragen: welke familieleden zijn getroffen door een kanker? Wat is het familieverband met de belanghebbende? Welke leeftijd hadden zij op het ogenblik van de diagnose? Aan het einde van deze eerste fase, wordt de waarschijnlijkheid bepaald omtrent de aanwezigheid van een kanker, die mogelijks verbonden is met een genetische afwijking. Is de waarschijnlijkheid hoger dan 20%, dan is het volgens deskundigen geoorloofd om een genetische analyse voor te stellen. Als ze lager dan 5% is, wordt dit type van analyse niet erkend, want het risico van kanker heeft de neiging die van de algemene bevolking in te halen. De beslissing een genetische test uit te voeren hangt in ieder geval altijd af van de vraag van de betrokkene. Tijdens de bevraging is het eveneens noodzakelijk te verifiëren of er een BRCA mutatie aanwezig is bij een familielid getroffen door kanker. Zo ja, dan dienen in een eerste tijd, genetische tests uitgevoerd te worden bij de patiënte, en in een tweede tijd bij de andere verwanten, zo zij dit wensen. In functie van de testresultaten, wordt de persoon gerust gesteld, indien zij geen draagster is van de schadelijke mutatie, in het tegenovergestelde geval, wordt een specifieke aanpak voorgesteld. Zie hier enkele criteria om een genetische BRCA test uit te voeren (47): • Een geïsoleerd geval van borstkanker bij een leeftijd <40 jaar indien Ashkenazi afstamming; • Twee gevallen van borstkanker in eenzelfde familie, gelegen tussen 40 en 50 jaar; • Vier gevallen van borstkanker in eenzelfde familie, bij een leeftijd <60 jaar; 139 Preventie • Meer dan vier gevallen van borstkanker in eenzelfde familie, op gelijk welke leeftijd; • Borst - en eierstokkanker in een familie (borstkanker <50 jaar indien slechts een geval van eierstokkanker en een geval van borstkanker); • Vroegtijdig begin van borstkanker bij een leeftijd <60 jaar bij de vrouw en op gelijk welke leeftijd bij de man. Personen behorend tot een familie waarin de BRCA mutatie geïdentificeerd werd, maar die deze mutatie niet blijken te hebben, kunnen gerust gesteld worden op dit vlak, en zullen geen opvolging krijgen in het kader van een genetische consultatie. Integendeel, zullen wel opvolging krijgen: • Personen draagsters van een familiale mutatie vastgesteld door een genetische test; • Diegene met een familiale context die een erfelijke kanker doet vermoeden, maar waarbij men geen mutatie heeft kunnen vaststellen onder de getroffen personen; • Deze personen waarbij het erfelijkheidsonderzoek niet mogelijk was, maar waarbij de familiale voorgeschiedenis suggestief is voor de aanwezigheid van draagsters van een BRCA mutatie. Het is binnen een context van onzekerheid voor wat het individueel risico betreft (een risico dragen betekent niet noodzakelijk dat er zich op een dag bij die persoon een kanker zal ontwikkelen), dat preventieve en therapeutische maatregelen dienen genomen te worden door de artsen en de patiënten zelf. Andere onzekerheden voegen zich hierbij, en staan in verband met de snelle en aanhoudende evolutie der kennis. Het is essentieel dat de patiënten tijdens de informatieverstrekking op de hoogte gebracht worden van deze staat van onzekerheden omtrent de aanpak, de voordelen, de nadelen en de risico’s. Deze informatie is onontbeerlijk, zodat zij uiteindelijk deelnemen in de beslissingen die hen aangaan. Deskundigen menen dat grootschalig onderzoek naar genetische BRCA genen niet verantwoord is (a fortiori op de algemene bevolking), om verschillende redenen : • De medische aanpak heeft zijn reële doeltreffendheid nog niet bewezen ; • De psychologische impact van de genetische testresultaten is nog onvoldoende geëvalueerd; • De detectie van mutaties stelt nog technische problemen. Niettemin menen deskundigen dat elk persoon die dit wenst, na overleg met de behandelende geneesheer, van een genetische consultatie dient te kunnen genieten. Een persoon met een laag risico, maar die zeer ongerust is, kan daar legitiem naar doorverwezen worden. Daarentegen, men kan niemand verplichten, zelfs indien behorend tot een familie met zeer oog risico, om te consulteren. 140 Preventie 7.3.1.2. Primaire preventie: voeding en leefstijl De meerderheid van risicofactoren geassocieerd met borstkanker, zoals bijvoorbeeld het geslacht, voortijdige menarche en pariteit, zijn elementen die niet gemodificeerd kunnen worden. Momenteel bestaat er geen overtuigende evidentie voor wat de invloed betreft van de voedingsgewoontes of leefstijl op het borstkanker risico. Evenwel dienen vrouwen met hoog risico, aangemoedigd te worden om hun consumptie aan vetten (vooral van dierlijke oorsprong) te beperken, om obesitas te vermijden, de alcoholgebruik te beperken en regelmatig lichaamsbeweging te nemen (217). 7.3.1.3. Chemopreventie Tot op heden zijn meerdere gerandomiseerde en gecontroleerde studies uitgevoerd met als doel het belang van Tamoxifen in borstkanker preventie te evalueren. Ter herinnering, Tamoxifen is een modulator van oestrogeenreceptoren. Dit middel wordt courant gebruikt als hormonale therapie van borstkanker; het is aangetoond dat Tamoxifen het recidiefrisico bij vrouwen getroffen door borstkanker doet afnemen (zie hoofdstuk 5). Meer recent, hebben studies de hypothese rondom de werking van Tamoxifen ter preventie van borstkanker kunnen bevestigen. In dit domein kan de Canadese -Amerikaanse studie NSABP P-146,, aangehaald worden, een Italiaanse studie (218) en de studie van het Royal Marsden Hospital in het Verenigd Koningrijk (219). In deze drie trials wordt een groep vrouwen met preventieve behandeling met Tamoxifen (20 mg/dag gedurende 5 jaar) vergeleken met een controlegroep onder placebo. De NSABP P-1 studie (220), waaraan 13.388 vrouwen deelnemen, is de grootste studie van de drie. In tegenstelling tot de Italiaanse studie, nemen hier uitsluitend patiënten met hoog borstkankerrisico deel. De patiënten worden beschouwd als hoog risico, indien zij zich presenteren boven 60 jaar, een geschiedenis van lobulair carcinoom in situ hebben, of een geschat risico op 5 jaar hebben, groter of gelijk aan 1,66% per jaar volgens de index van Gail. Deze studie noteert een reductie met 49% (p < 0.0001) van de invasieve borstkanker incidentie bij vrouwen behandeld met Tamoxifen, dit in vergelijking met de placebogroep. Deze reductie varieert in functie van de leeftijd en van het relatief risico en wordt enkel vastgesteld bij ER+ vrouwen. In de twee andere studies daarentegen, wordt geen verschil in incidentie tussen de twee groepen van vrouwen geobserveerd (Tabel 7-4). 46 National Surgical Adjuvant Breast Project 141 Preventie Tabel 7-4: Studieresultaten omtrent de doeltreffendheid van Tamoxifen in de preventie van borstkanker (221). Studie N° deelnemende vrouwen N° borstkankers * Invasieve tumoren (/1000 vrouwenjaren) Tamoxifène Placebo Relatief risico (BI bij 95%) NSABP-P1 13.338 368 3,4 6,8 0,51 (0,39-0,66) Italian Tamoxifen Prevention Study 5.408 41 2,1 2,3 0,92 (NB) Royal Marsden Hospital Tamoxifen Randomized Chemoprevention trial 2.471 70 4,7 5,0 0,94 (0,7-1,7) *Invasieve en niet-invasieve tumoren samen; NB= niet beschikbaar Men dient te vermelden dat de vrouwen behorend tot de Tamoxifen groep meer bijwerkingen vertonen dan de placebogroep; deze omvatten warmteopwellingen, tromboembolie, cataract en endometriumkanker. In de NSABP-P1 studie is het verschil tussen de groepen van vrouwen statistisch significant voor endometriumkanker, pulmonaal luchtembool en cataract (Tabel 7-5). Vrouwen onder Tamoxifen hebben 2,5 maal meer risico om een endometriumkanker te ontwikkelen en drie maal meer risico om een pulmonaal luchtembool te ontwikkelen in vergelijking met de vrouwen uit de placebogroep. Bepaalde ernstige bijwerkingen komen preferentieel voor bij vrouwen boven 50 jaar. 142 Preventie Tabel 7-5: Bewerkingen geregistreerd in de NSABP P-1 studie NSABP P-1 (221). Groep, N° vrouwen Bijwerkingen Tamoxifen Placebo Relatief risico (BI bij 95%) Alle leeftijden 36 15 2,53 1,65-4,97) ≥ 50 jaar 27 7 4,01 (1,70-10,90) Alle leeftijden 38 24 1,59 (0,93-2,77) ≥ 50 jaar 35 20 1,75 (0,98-3,20) Alle leeftijden 35 22 1,60 (0,91-2,86) ≥ 50 jaar 24 14 1,71 (0,83-3,58) Alle leeftijden 18 6 3,01 (1,15-9,27) ≥ 50 jaar 16 5 3,19 (1,12-11,15) Nieuwe cataract 574 507 1,14 (1,01-1,29) Endometriumkanker Accident vasculaire cérébral Thrombose veineuse profonde Pulmonaal luchtembool De Italiaanse en Britse studies kunnen geen verschil observeren wat betreft de kanker incidentie tussen de twee groepen (Tamoxifen en placebo). Meerdere hypothesen worden naar voor gebracht om deze tegenstrijdige resultaten te verklaren: • De Italiaanse studie heeft vrouwen geselecteerd met een laag borstkankerrisico, terwijl de Britse studie en de NSABP P-1 studie eerder vrouwen met hoog risico selecteerden; • In de Britse studie is het aantal vrouwen draagster van genetische mutaties in BRCA of andere, groter dan in vergelijking met de NSABP P-1 studie; • Het is bekend dat vrouwen draagsters van BRCA1 mutaties vaker ER- zijn en dus minder geschikte kandidaten zijn om van de gunstige effecten van Tamoxifen te genieten. Aanbevelingen Op basis van de bekomen studieresultaten en na gedetailleerde analyse van de voor - en nadelen, suggereert Gail dat het vooral jonge vrouwen zijn, met hoog risico en zonder uterus, die het grootste voordeel kunnen halen uit het Tamoxifen gebruik (222) . 143 Preventie Momenteel, is het werkelijk voordeel van Tamoxifen gebruik bij vrouwen draagsters van BRCA mutaties niet uitgewerkt (47). De FDA47 en de Canadese studiegroep rond preventieve gezondheidszorg (GECSSP) (221), bevelen Tamoxifen gebruik aan om het borstkankerrisico te doen dalen bij vrouwen boven 35 jaar, die met een 5 jaarsrisico groter of gelijk aan 1,66% volgens de Gail index, presenteren. Een recente literatuurstudie van de belangrijkste preventiestudies (223), bevestigen een reductie met 38% van invasieve kankers onder Tamoxifen gebruik. Doch, gezien de talrijke nevenwerkingen is het aanbevolen dit middel te beperken tot vrouwen met hoog risico op borstkanker en met laag risico voor de secundaire effecten. Gezien de nevenwerkingen, leggen de huidige aanbevelingen de nadruk op het belang om elke vrouw met hoog risico op kanker, in te lichten over de voor - en nadelen verbonden met het preventief gebruik van Tamoxifen. Evenwel is het niet evident om onder de vrouwen met hoog risico, te bepalen bij wie precies een Tamoxifen behandeling aan te raden is. Instrumenten, zoals de Gail48 index, zijn beschikbaar, maar men dient voorzichtig te zijn met hun routinegebruik, want het gebruik van deze index op het terrein dient nog geëvalueerd te worden. Indien men vermoedt dat de patiënt een hoog risico heeft, kan men zich beroepen op de Gail index. Tot besluit, alhoewel Tamoxifen een uitmuntende hormonale behandeling is bij adjuvante therapie (zie hoofdstuk 5), zijn er momenteel geen duidelijke indicaties omtrent het voordeel bij chemopreventie. Een nieuwe gerandomiseerde studie hieromtrent is in uitvoering; het betreft de STAR49 studie (224;225). Zij heeft tot doel Tamoxifen te vergelijken met Raloxifen (een andere SERM) in de reductie van de borstkanker incidentie. Deze grote studie ging van start in juli 1999 en betrekt 20.000 gezonde postmenopauzale vrouwen, met een leeftijd boven 35 jaar en met hoog borstkankerrisico. Deze studie heeft vrouwen bij menopauze geselecteerd omdat de ervaring met Raloxifen bij premenopauzale vrouwen momenteel beperkt is. 7.3.1.4. Profylactische mastectomie en borstkanker De rol van « profylactische mastectomie » (BRMx50) is een controversieel onderwerp om meerdere redenen, zoals bijvoorbeeld het psychosociaal belang van borsten (in westerse Food and Drug Administration De berekening van deze index kan gemakkelijk uitgevoerd worden met behulp van een informatica instrument dat on line beschikbaar is op de website van NCI (National Cancer Institute) 49 Studie van Tamoxifen en Raloxifen uitgevoerd door het NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Project) http://www.nsabp.pitt.edu/STAR/Index.html geconsulteerd op 3/8/2004 50 Een aangepaster en meer gebruikte term in de engelse literatuur is « bilateral risk-reducing mastectomy (BRMx afgekort) 47 48 144 Preventie culturen) de aanvaardbaarheid van conservatieve chirurgie voor vroegtijdige borstkanker en het gebrek aan gegevens omtrent de doeltreffendheid. Volgens sommige deskundigen zou bilaterale mastectomie ter preventie mogen aangeraden worden. De vraag van de patiënt om tot dergelijke interventie over te gaan is volgens hen onvoldoende om de ingreep te legitimeren. Deze praktijk is mutilerend en de gezochte bescherming is niet absoluut. Andere deskundigen, sluiten de keuze van profylactische chirurgie niet uit, voor personen die drager zijn van een goed geïdentificeerde BRCA mutatie en die zeer ongerust zijn over het risico op de ontwikkeling van kanker, hoewel ze de ingreep niet aanraden. Men dient evenwel rekening te houden met het feit dat sommige auteurs signaleren dat na mastectomie slechts 1% van de vrouwen later een borstkanker ontwikkelen. De gebruikte criteria om de groep vrouwen met hoog risico te selecteren werden evenwel niet in vraag gesteld (226;227). Er zijn geen gerandomiseerde en gecontroleerde studies gepubliceerd die toepassing van BRMx onderbouwen, maar de resultaten van twee studie geven een significante reductie aan van het borstkankerrisico bij 90 % van de vrouwen met hoog risico en draagsters van BRCA mutaties (226;227). In de eerste studie (155), worden 649 vrouwen in twee groepen verdeeld, «middelmatig risico» (425 vrouwen) en «hoog risico» (214 vrouwen), naar hun familiale antecedenten. De mediaan leeftijd waarop mastectomie wordt uitgevoerd is 42 jaar. De reductie in het aantal kankers bij de geopereerde vrouwen was 90%; het verschil tussen het aantal kankers opgetreden bij behandelde vrouwen met hoog risico (214) in vergelijking met hun niet-geopereerde zussen (403) was zeer hoog (3 versus 115). In de tweede studie (228), worden 176 van de 214 vrouwen met hoog risico uit de vorige studie, onderworpen aan een genetische test. 26 vrouwen zijn geïdentificeerd als draagsters van mutaties in BRCA1 of BRCA2. Bij vrouwen draagsters van mutaties, schatten de auteurs de risicoreductie tussen 89,5% en 100% als gevolg van de BRMx interventie. Deze studies hebben heel zeker methodologische beperkingen, maar suggereren dat BRMx de meest doeltreffende preventieve strategie vertegenwoordigt voor vrouwen met hoog risico. Aanbevelingen zijn gepubliceerd (229) betreffende de selectie van patiënten waaraan BRMx kan voorgesteld worden. De aanwezigheid van familiale antecedenten en een “statuut” van «verhoogd risico» dienen geconfirmeerd te worden door middel van een genetische test. De vrouwen dienen geïnformeerd te worden over de risico’s verbonden aan de operatie en over het bestaan van andere preventieve strategieën zoals chemopreventie en radiologische opsporing. Een psychologische ondersteuning moet eveneens worden voorzien, om de meest pertinente beslissing te kunnen nemen. 145 Preventie 7.3.1.5. Klinische opsporing en zelfonderzoek Het is moeilijk de doeltreffendheid van het klinisch onderzoek bij vrouwen met hoog risico vast te stellen. Hoewel verschillende studies over de doeltreffendheid van screeningsmammografie het klinisch onderzoek insloten, werd geen enkele analyse over de subgroepen van vrouwen met hoog risico uitgevoerd (47). Desalniettemin toont een retrospectieve studie, uitgevoerd bij vrouwen met hoog risico, aan dat 14 kankers op 31 gemist zouden worden als alleen de mammografie zonder klinisch onderzoek beschouwd werd als screeningsstechniek (230). Het zelfonderzoek wordt vaak vermeld, maar zijn doeltreffendheid werd niet bewezen voor vrouwen met hoog risico (230) 7.3.1.6. Radiologische opsporing De bewijzen van doeltreffendheid van screeningsmammografie betreffende de vermindering van de sterfte door borstkanker bij vrouwen met hoog risico zijn zeer beperkt. Dit is vooral te wijten aan de kleinere omvang van de meerderheid van studies uitgevoerd bij deze laatste in vergelijking met grotere gerandomiseerde studies uitgevoerd bij vrouwen met gemiddelde risico (zie hoofdstuk 9). De bestaande aanbevelingen hieromtrent zijn bijgevolg gebaseerd op wat men noemt « best practice » en kunnen als volgt worden samengevat: • Het nut van screeningsmammografie bij vrouwen met hoog risico is niet bewezen en zij kan alleen overwogen worden in overeenstemming met een streng protocol of nog beter in het kader van een klinische studie. De patiënten moeten geïnformeerd worden over de voordelen en de nadelen van een dergelijke screening en van het risico van radiogeïnduceerde kanker die dergelijk herhaalde praktijken in de loop van de tijd hypothetisch zouden kunnen veroorzaken (zie hoofdstuk 3) (47). MRI blijkt een screeningsstechniek van hoger vermogen te zijn dan die van screeningsmammografie voor vrouwen met hoog risico (zie hoofdstuk 8). Momenteel wordt zij echter nog niet systematisch aanbevolen. Een studie in het Verenigd Koninkrijk is thans bezig precies om zijn mogelijk gebruik als screeningsstechniek bij vrouwen met hoog risico te evalueren (231). Samenvatting van de voornaamste aanbevelingen voor vrouwen met verhoogd risico Er wordt geen systematische opsporing gedaan in de algemene bevolking van vrouwen met verhoogd risico, noch van de aanwending van genetische testen op grote schaal. De genetische consultatie en de genetische test dienen voorgesteld te worden in functie van de familiale voorgeschiedenis en op vraag van de belanghebbende. De modaliteiten van aanpak bij vrouwen met verhoogd risico dienen besloten te worden door de belanghebbende zelf, die voldoende geïnformeerd moet zijn over de voor - en nadelen van de verschillende procedures 146 Preventie De voorziene acties dienen voor de belanghebbende voldoende voordelen op te leveren. De mogelijkheid om levens te redden kan op zichzelf niet elke vorm van interventie verantwoorden, men dient conclusies te trekken uit de mogelijke mislukkingen, de onvolkomenheden en de aanvaardbaarheid. Voor personen met een hoog risico is een jaarlijkse mammografie alleen aanbevolen in het kader van een streng protocol of van een klinische studie De preventieve bilaterale mastectomie en ovariëctomie kunnen aangeraden worden in bepaalde gevallen, maar is geen preventieve strategie om te veralgemenen. Een regelmatige herziening van de aanbevelingen is wenselijk. 147 Preventie 148 Performance van screeningstechnieken 8. Performance van screeningstechnieken bij 40-49 jaar Samenvatting ________________________________________________________________________________________ Onder de borstkankeropsporingstechnieken is de mammografie de enigste techniek waarvan de doeltreffendheid in de reductie van het specifiek sterftecijfer bewezen is. Om zijn doel te bereiken, dient de mammografie aan kwaliteitscriteria te beantwoorden en uitgevoerd te worden met een zo laag mogelijke stralingsdosis. Meerdere factoren kunnen de performance van de mammografie aantasten, namelijk deze verbonden aan de gehanteerde toestellen, aan de technische uitvoering (positionering en compressie der borsten) en aan de lezing van de foto’s. De borstweefseldensiteit vermindert eveneens de sensitiviteit van de mammografie: deze is bijna 100% in borstweefsel met hoog vetweefselgehalte en slechts 48% in de meest dense borstweefsels. Borstweefseldensiteit wordt op haar beurt beïnvloed door leeftijd, bepaalde factoren uit het voortplantingsleven, de menstruele cyclus, het gebruik van hormonale substitutie therapie of van Tamoxifen. De besluiten uit de literatuur suggereren een minder goede performance van de opsporingsmammografie bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar, vooral in aanwezigheid van dicht borstweefsel. Nochtans is het niet mogelijk om op basis van de beschikbare gegevens het deficit in performance in deze leeftijdsgroep te kwantificeren. De studies waren niet voorzien om de diverse factoren met invloed op de sensitiviteit en de specificiteit van de mammografie in rekening te brengen. Geen enkele klinische studie heeft betrekking op opsporingsonderzoek bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar. het optimale interval tussen de De huidige klinische gegevens laten niet toe een geschikte opsporingstest ter vervanging van de klassieke mammografie voor te stellen. De superioriteit van de digitale mammografie als opsporingstest is nog niet bewezen. De technische obstakels en de kost van de digitale mammografie blijven een rem op de bredere verspreiding van deze techniek. De rol van de echografie beperkt zich tot bijkomend onderzoek aan de mammografie om verdachte letsels te karakteriseren of om de naald bij te sturen bij het uitvoeren van een biopsie. Zij kan onder andere geen microcalcificaties detecteren. De echografie kan een aanvulling zijn van de mammografie bij vrouwen onder 50 jaar en bij vrouwen met dens borstweefsel, om zo de sensitiviteit van de screening te verhogen. De stijging van het percentage aan vals positieven en aan onnodige biopsieën ten gevolg van een systematische combinatie van mammografie en echografie nopen tot voorzichtigheid in het gebruik ervan. De voornaamste indicaties voor beeldvorming met magnetische resonantie (MRI) betreffen het onderscheid littekenweefsel-recidief na heelkundige ingreep, de aanwezigheid van borstprothesen en het opsporen van andere tumorale lokalisaties. Dit is geen techniek ter op punt stelling van de door mammografie gedetecteerde letsels. MRI is duidelijk duurder dan de mammografie en invasiever door de vereiste intraveneuze injectie. De MRI lijkt een goed alternatief voor borstkankeropsporing en bewaking bij vrouwen met hoog risico van het erfelijke type om reden van de hogere sensitiviteit ten opzichte van de conventionele mammografie (tussen 26% en 46%). 149 Performance van screeningstechnieken Het klinisch borstonderzoek en het zelfonderzoek der borsten worden niet aanbevolen als opsporingstesten. ________________________________________________________________________________________ 8.1 De screeningsmammografie 8.2 Andere beeldvormingtechnieken en nieuwe technieken: digitale mammografie, magnetische resonantie en echografie 8.3 Klinisch onderzoek 8.4 Zelfonderzoek De gehanteerde technieken tijdens een systematische opsporing dienen een maximum aan vroegtijdige diagnoses toe te laten, samen met een aanvaardbaar percentage aan vals negatieven en vals positieven, om de morbiditeit verbonden aan onnodige biopsieën te verminderen. De techniek vereist eenvoud in uitvoering, dient ongevaarlijk, doeltreffend, aanvaardbaar voor de bevolking en niet duur te zijn. De screeningsstechniek, die geen diagnostische test is, zal de bevolking in twee groepen indelen: die met aanwezigheid van een afwijking, en die zonder een afwijking. Diegenen, waarbij de techniek de aanwezigheid van een afwijking detecteert, zullen meer voordeel dan nadeel ondervinden van de bijkomende onderzoeken om de afwijking te confirmeren en de diagnose van borstkanker te stellen. De performance van een diagnostische test kan beoordeeld worden op basis van de sensitiviteit en de specificiteit (96). De sensitiviteit is het vermogen van een test om op correcte wijze individuen met de aandoening te identificeren. Deze wordt berekend door de proportie te beoordelen van individuen met een positieve test en die ziek zijn (EP = echt positief) in verhouding tot het totaal aantal zieke individuen (EP + VN = vals negatief). Sensitiviteit = EP/EP+VN De specificiteit is het vermogen van een test om op correcte wijze de individuen te identificeren die geen aandoening hebben. Deze wordt berekend door de proportie te beoordelen van individuen met een negatieve test en die niet ziek zijn (EN= echt negatief) in verhouding tot het totaal aantal niet zieke individuen (EN+VP = vals positief). Zie Tabel 8-1. Specificiteit =EN/EN+VP In het geval van borstkankeropsporing, is het onmogelijk om rechtstreeks de sensitiviteit en specificiteit te schatten, omdat een deel van de informatie nodig voor deze schatting niet beschikbaar is op het ogenblik van de opsporing. 150 Performance van screeningstechnieken Een « echt » letsel zal evolueren naar een invasief stadium van kanker. Dit stadium wordt echter gedetermineerd in een tweede tijd door middel van histologie (confirmatiemethode van de aard van het gedetecteerd letsel, dat als « gouden standaard » fungeert). Patiënten die tijdens de opsporing een negatief resultaat vertonen worden gedurende 1 jaar opgevolgd (willekeurig gekozen tussentijd). Diegenen die een borstkanker ontwikkelen (intervalkanker) vertegenwoordigen de vals negatieven. Tabel 8-1: Interpretatie van de testresultaten Resultaat van de diagnostische test Resultaat van de opsporingstest Positief (ziekte aanwezig) Negatief (ziekte afwezig) Totaal Positief EP VP EP+FP Negatief VN EN VN+VN Totaal VP+VN VP+EN N EP = echt positief; EN= echt negatief; VP= vals positief; VN = vals negatief In het geval van borstkankeropsporing, wordt de sensitiviteit uitgedrukt als de verhouding van het aantal gedetecteerde borstkankers in de bevolking die deelnam aan opsporing tot het totaal aantal borstkankers (opgespoorde kankers plus intervalkankers (vals negatieven) op toevallige wijze gedetecteerd in het jaar volgend op de mammografie). De specificiteit houdt rekening met alle vrouwen die bijkomende onderzoeken ondergaan na een afwijkende mammografie, maar die geen borstkanker hebben (vals positieven). Dit stemt overeen met de verhouding van het totaal aantal vrouwen met een negatieve test en die niet ziek zijn in de bevolking die deelnam aan opsporing tot het totaal aantal vrouwen die niet ziek zijn. De waarden van sensitiviteit en specificiteit volstaan niet om de performance van een diagnostische of opsporingsstrategie te meten. Zij worden vervolledigd door de positieve predictieve waarde (PPW) van een test, die de proportie van positieve testen overeenstemmend met echte zieken vertegenwoordigd, en door de negatieve predictieve waarde (NPW) van een test, die de proportie van negatieve testen corresponderend met echte niet-zieken vertegenwoordigd (Tabel 8-1). PPW = positieve predictieve waarde = EP/(EP+VP) NPW = negatieve predictieve waarde = EN/(EN+VN) Ter herhaling, de predictieve waarden zijn sterk afhankelijk van de sensitiviteit (voor de NPW) en de specificiteit (voor de PPW). Deze waarden zijn eveneens functie van de prevalentie van de aandoening in de bevolking onderworpen aan opsporing. Bij constante 151 Performance van screeningstechnieken sensitiviteit en specificiteit, en stijgende prevalentie, zal de PPW toenemen en de NPW dalen en omgekeerd. Bij een zeer lage prevalentie, zoals geobserveerd bij bevolking borstkankeropsporing, is de PPW zeer laag. Dit vertaalt zich door een relatief belangrijk aantal vals positieven. Daarentegen, bij deze lage prevalentie, is de NPW heel vaak uitmuntend, zelfs indien de gekozen test geen al te hoge sensitiviteit heeft, omdat de vals negatieven een verwaarloosbare proportie vertegenwoordigen binnen het geheel van negatieve resultaten (197). 8.1. De screeningsmammografie 8.1.1 Principe Een mammografie is een röntgenfoto van de borsten. Hierbij wordt een beeld van al het borstweefsel bekomen op een fotografische film door middel van X-stralen, waardoor bepaalde afwijkingen gedetecteerd kunnen worden. Het beeld is gebaseerd op de differentiële absorptie van X-stralen door de diverse samenstellende delen van het borstweefsel, zoals het vetweefsel, het fibroglandulaire weefsel, het tumorale weefsel, de calcificaties … Een mammografie wordt onder twee omstandigheden uitgevoerd: in het kader van hetzij een opsporing hetzij een diagnosestelling. Onafhankelijk van de omstandigheden, worden twee beelden (incidenties) per borst genomen: een craniocaudale (face) en uitwendige (schuin) opname, dat toelaat de twee zijden van elke borst te vergelijken. Dit is wat men de basis mammografie noemt. De diagnostische mammografie wordt uitgevoerd indien een afwijking gedetecteerd wordt tijdens het opsporingsonderzoek of indien de patiënte of de behandelende geneesheer een afwijking in de borst vaststelt (pijn, tepelverlies, roodheid van de huid, palpatie van een « knobbel » in de borst, etc…) Dit onderzoek helpt mee bepalen of het om een borstkanker dan wel een goedaardige afwijking gaat. Naast de basisopnamen kunnen bijkomende beelden gemaakt worden. De geneesheer radioloog kan vervolgens de mammografie aanvullen met andere onderzoeken van oppuntstelling, namelijk de echografie en/of de biopsie. De screeningsmammografie beantwoordt aan andere vereisten. Het doel is om tumoren met kleine afmeting en in een vroeg stadium te detecteren. Dit omvat een eenvoudige test, bestaande uit twee beeldopnames51, waarna vrouwen in twee groepen ingedeeld worden: Het toevoegen van een tweede beeldopname (craniocaudale) kan de sensitiviteit van de mammografie verhogen. De resultaten van de gerandomiseerde studie van Malmö betreffende de doeltreffendheid van de screeningsmammografie, suggereert dat tussen 10 tot 20 % van de invasieve tumoren met een afmeting <10mm gemist zouden worden indien slechts één opname gemaakt wordt. De resultaten wijzen eveneens op een hoger percentage vals positieven indien slechts één enkele opname gemaakt wordt (232). 51 152 Performance van screeningstechnieken 1. Geen afwijking: de screeningsmammografie is negatief 2. Afwijking: positieve mammografie die noodzaakt bijkomende klinische onderzoeken uit te voeren om de diagnose van borstkanker te kunnen stellen of uit te sluiten. Bij het uitvoeren van mammografieën wordt rekening gehouden met de incidentie van borstkanker in functie van de leeftijd. Zij zijn nutteloos voor 25 jaar. Tussen 25 en 40 jaar is hun belang beperkt door het dichtere borstweefsel dan oudere vrouwen, die de radiologische lezing hindert. Tussen 40 en 50 jaar, worden zij in functie van klinische indicaties voorgeschreven. De systematische opsporing in deze leeftijdsgroep is onderwerp van debat omdat de doeltreffendheid ervan niet bewezen is, vooral om reden van de hoge borstweefseldensiteit. Na 50 jaar, wordt de screeningsmammografie systematisch uitgevoerd elk twee jaar. 8.1.2. Kwaliteitscontrole Om het doel te bereiken dient de mammografie te beantwoorden aan kwaliteitsnormen, en dient dit uitgevoerd te worden met een zo laag mogelijke stralingsdosis. Meerdere aanbevelingen betreffende kwaliteitsnormen verschillende instellingen zoals de Europese Commissie(233). zijn gepubliceerd door Verschillende factoren kunnen de performance van de mammografie treffen, namelijk factoren verbonden met de gebruikte apparatuur, de technische uitvoering (positionering van de borst en compressie) en het lezen van de foto’s. Volgens de Europese aanbevelingen betreffende kwaliteitsgaranties van de screeningsmammografie bij georganiseerde programma’s dienen volgende punten voorzien: • Technische controle van de toestellen; • Kwaliteitscontrole van de technische uitvoering; • Specifieke opleiding van de radiologen; • Gestandaardiseerd lexicon en classificatie; • Lezing van een minimum aantal mammografieën; • Dubbele lezing. Een technische controle van de toestellen52 gebruikt voor de opname, de ontwikkeling en de lezing van de mammografieën. Deze controle beoogt optimale beeldkwaliteit (afwezigheid van artefacten), reproduceerbaarheid in de tijd en de laagst mogelijke dosis röntgenstralen. De kwaliteit van de X-stralen, min of meer doordringend, spelen een Eveneens « mammografische keten » genoemd omvat dit een mammografie, schermen, cassettes, donkere kamer, ontwikkeltoestel en negatoscoop. 52 153 Performance van screeningstechnieken belangrijke rol in de beeldkwaliteit; het is daarom dat de mammografie eerst uitvoerbaar is sinds de introductie van een nieuwe radiatiebron53. De radiografische opname, naar aanleiding van een enkel onderzoek, stelt een deel van het lichaam bloot aan een zeer lage irradiatie zonder nadeel. Deze blootstelling is echter niet verwaarloosbaar, en zelfs potentieel gevaarlijk in geval van herhaling of bij optelling van meerdere onderzoeken. Ze veroorzaken meerdere radiografieën, bij voorbeeld vroeger voor bewaking van longtuberculose of van pneumothorax, een discrete verhoging van borstkanker. Het risico verbonden aan bestraling van de borst tijdens de mammografie is onderwerp van controversies (hoofdstuk 3). Dankzij de moderne toestellen, is de stralingsdosis per blootstelling niet hoger dan 3 mgy (milligrays), en soms slechts 1 mgy. De eventuele risico’s zijn secundair in vergelijking met het bekomen voordeel bij diagnose van kleine kankers of niet palpabele kankers (infraklinisch). Een kwaliteitscontrole van de technische uitvoering: positionering en compressie van de borsten. De positionering dient zeer stipt nageleefd te worden om een optimale beeldkwaliteit te garanderen (maximale zichtbaarheid van het borstweefsel zonder plooien om te verhinderen dat de kanker zich buiten het beeld bevindt). Een goede positionering van de borsten vermindert het aantal vals negatieven. Een doeltreffende, niet pijnlijke, compressie is noodzakelijk teneinde het contrast en de interpretatie van het beeld te verhogen. Een specifieke opleiding in het lezen van de screeningsmammografie voor radiologen. Er is aangetoond dat de interpretatie van de clichés soms aanzienlijk kan verschillen tussen radiologen onderling (234). De opleiding is een factor die bijdraagt tot een verhoogde sensitiviteit van de mammografie zonder variaties op het vlak van de specificiteit met zich mee te brengen (235). Een gestandaardiseerd lexicon en classificatie. Het gebruik van een gestandaardiseerd lexicon door de radiologen is noodzakelijk om een duidelijke en precieze beschrijving van de mammografieletsels weer te geven. Het meest gebruikte lexicon is deze aangeprezen door het American College of Radiology (ACR) (3). Eveneens zal voor de rangschikking van mammografieën een beroep gedaan worden op een gestandaardiseerde classificatie zoals voorgesteld door het ACR (bijlage 2). Het ACR lexicon en de ARC classificatie maken deel uit van het BI-RADS systeem (Breast Imaging Reporting and data System), een accreditatieprogramma van mammografie eenheden. De lezing van een minimum aantal mammografieën om een voldoende graad van expertise te verwerven. Dit aantal varieert tussen een minimum van 480 tot 5.000 per jaar naargelang de verschillende aanbevelingen. Dubbele lezing De mammografische clichés dienen gelezen te worden door twee onafhankelijk van elkaar werkende radiologen. Bepaalde auteurs vermelden een toename van de sensitiviteit met 10 tot 15 % bij dubbele lezing in vergelijking met enkele lezing (236) (237). De eerste borstweefselradiografieën worden uitgevoerd in 1913 door Solomon op mastectomiedelen na amputatie, maar gedurende lange tijd blijft de mammografie een tweederangs onderzoek. Er dient gewacht tot 1965 vooraleer deze een beslissende plaats inneemt, dankzij professor C.M.Gros van Straatsburg. Deze radioloog kwam op het idee om de klassieke anode van de X-stralenbuis te vervangen door een molybdeen anode met een stralenbundel van 0,7, waardoor zwakke contrastverschillen vastgesteld worden tussen de huid, het borstklierweefsel en het vetweefsel. 53 154 Performance van screeningstechnieken 8.1.3 De mammografische densiteit De mammografie is gebaseerd op de differentiële absorptie van X-stralen door de samenstellende delen van het borstweefsel, zoals het vetweefsel, het fibroglandulair weefsel, het tumoraal weefsel, de calcificaties, etc … Het vetweefsel is radiotransparanter (donkerder op de film) dan het overige weefsel dat «denser» is (lichter op de film) ; de densiteit van een mammografie wordt dus bepaald door de verhouding tussen het vetweefsel en het overige weefsel. Naarmate het fibroglandulair of vetweefsel overheerst, zal de borst dens, onregelmatig (heterogeen) of licht lijken. Het essentiële doel van de mammografie is het opsporen van kankers met kleine afmetingen. Zij laten zich vertalen door een opaciteit54 met wazige of puntige contouren (spiculair), door geïsoleerde microcalcificaties of geassocieerd aan de opaciteit, door een eenvoudige desorganisatie van de normale borstweefselarchitectuur, door dichtere zones in vergelijking met de andere zijde, etc… Het overgrote deel van de borstkankers heeft een hogere of gelijke densiteit dan het fibroglandulair weefsel (de densiteit is één van de criteria van kwaadaardigheid) (137). Een borstkanker wordt gemakkelijker gedetecteerd in een borst met veel vetweefsel dan bij dens borstweefsel (238). De borstweefseldensiteit doet de sensitiviteit van de mammografie dalen: zij is ongeveer 100% in borsten met veel vetweefsel en slechts 48% in de meer dichte borsten (210). De borstweefseldensiteit wordt door verschillende factoren (tabel 8-2) beïnvloed, namelijk: Tabel 8-2: Voornaamste factoren met invloed op de borstdensiteit Borstdensiteit De «densiteit » van de borsten op de foto’s is een determinant van de sensitiviteit van de mammografie De «densiteit » daalt met leeftijd De menstruele cyclus Bepaalde reproductieve factoren bij de vrouw zijn geassocieerd met een verhoogde densiteit Hormonale substitutietherapie kan bijdragen tot een verhoogde « densiteit » Tamoxifen kan de «densiteit» doen dalen Elke vrouw heeft een eigen mammografie beeld dat evolueert met de leeftijd en met de menstruele cyclus. De term opaciteit, volgens het BI-RADS systeem, duidt zichtbare massa’s aan op de mammografie. In geval van onzekerheid omtrent de aard van de massa is het gepaster om van densiteit te spreken. 54 155 Performance van screeningstechnieken De densiteit daalt progressief met de leeftijd en is het laagst rond de menopauze (ongeveer 50 jaar). Gebruik makend van het BI-RADS systeem voor de graad van borstweefseldensiteit komen volgende cijfers naar voor (239): • 61% der borsten zijn dens bij de 40-44 jarigen • 58% bij de 45-49 jarigen • 47,7% bij de 50-54 jarigen • daarna constante daling tot 29,8% bij de 80-89 jarigen Bij de jongere vrouw (jonger dan 40 jaar) (136) is de borstweefseldensiteit sterk verhoogd: de mammografie is niet in staat om beelden te verschaffen die nuttig zijn in het kader van een systematische opsporing. Tussen 40 en 50 jaar begint de densiteit te dalen; toch levert de mammografie nog onvoldoende goed beelden in deze leeftijdsgroep (zie verder). Een uitgebreide retrospectieve studie in de Verenigde Staten (239) bestudeerde, vertrekkend van mammografie registers, het effect van de leeftijd, de borstweefseldensiteit en van HST op de performance van de screeningsmammografie. Deze studie heeft het belang van de borstweefseldensiteit en de leeftijd van de vrouw bij de performance van de screeningsmammografie aangetoond. De borstweefseldensiteit kan ook variëren volgens de fase van de menstruele cyclus: deze zal hoger zijn in de luteale fase (eerste deel van de cyclus) dan in de folliculaire fase. De sensitiviteit en specificiteit van de uitgevoerde mammografie bij vrouwen in luteale fase is duidelijk minder goed dan deze bij vrouwen waarbij de mammografie in de folliculaire fase werd uitgevoerd (240). Het lijkt eveneens dat sommige factoren in verband met het reproductieve leven van de vrouw, zoals de pariteit en de leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap, een invloed hebben op de borstdensiteit (232). Hoewel het gebruik van HST geen onafhankelijke factor van de sensitiviteit van de mammografie is, heeft het een impact door de verhoging van de borstweefseldensiteit. Indien de sensitiviteit van de screeningsmammografie vrij van HST gebruik boven 90% kan liggen bij vrouwen van 50-69 jaar (241), signaleren sommige auteurs een daling van 7 tot 21% van deze sensitiviteit bij HST gebruiksters in vergelijking met niet-gebruiksters (242) Kavanagh en al., bijvoorbeeld, vestigen de aandacht op een sensitiviteit van 80% bij nietgebruiksters van THS en van 64% bij gebruiksters deelnemend aan een groot opsporingsprogramma in Australië (243). De resultaten van de Amerikaanse retrospectieve studie van Carney et al. (239) lijken daarentegen aan te tonen, na aanpassing in functie van de borstweefseldensiteit, dat HST de sensitiviteit van de screeningsmammografie niet beïnvloedt. Er wordt gesignaleerd dat Tamoxifen, antioestrogeen, de densiteit van het fibroglandulair borstweefsel bij bepaalde vrouwen doet dalen (244). 156 Performance van screeningstechnieken 8.1.4 Performance van de screeningsmammografie bij de 40-49 jarigen Terwijl een groot aantal studies55 betreffende de doeltreffendheid van de borstkankeropsporing door mammografie werden uitgevoerd, is er heel weinig gedaan om de performance in borstkankerdetectie van de mammografie te evalueren. Eveneens hebben veel meta-analyses betreffende borstkankeropsporing zich gebogen over de doeltreffendheid van de mammografie in het redden van levens, eerder dan over de performance van de techniek (245-247). Meerdere opsporingsprogramma’s hebben hun schattingen omtrent de sensitiviteit van de mammografie gepubliceerd (248). De resultaten, variëren tussen 68% (studie van Stockholm), 74% (studie HIP) en waarden boven 90%. De auteurs hebben evenwel geen afzonderlijke analyse gemaakt van de uitsluitende bijdrage van de mammografie in vergelijking met andere elementen die tussenkomen in de opsporing zoals het zelfonderzoek en het klinisch onderzoek. De geschatte sensitiviteit vertrekkende van de Canadese studie CNBSS (jaarlijkse mammografie gecombineerd met klinisch onderzoek), werd vastgesteld door middel van de verhouding tussen het aantal opgespoorde gevallen en het totaal van de gevallen. De resultaten schommelen tussen 88% bij vrouwen tussen 50 tot 59 jaar en 81% in de groep van 40 tot 49 jaar. De definitie van een positief geval is gebaseerd op de confirmatie door chirurgische biopsie. De specificiteit varieert tussen 95,5% en 99,9%. Bij de veel jongere vrouwen, is de ratio, die bij eerste biopsie 9 goedaardige tegen 1 kwaadaardige tumor bedraagt, gestegen tot 6 tegen 1 bij volgende biopsien (249). Bij vrouwen van 50 jaar of meer, was deze ratio ongeveer 5 tegen 1 bij eerste onderzoek en stijgt tot 3 tegen 1 bij volgende onderzoeken (250). De positieve predictieve waarde (PPW) 56 van de mammografie is bestudeerd in het kader van een groot opsporingsprogramma uitgevoerd in Californië met 31.814 vrouwen van 30 jaar en ouder die onderzocht waren tussen 1985 en 1992 (251). De auteurs van deze studie vermelden dat de PPW lager ligt bij de jongere vrouwen dan bij de oudere vrouwen. Vrouwen tussen 50 en 59 jaar hebben een hogere PPW dan vrouwen tussen 40 en 49 jaar oud (0,09 versus 0,04; p = 0.004). Nochtans, een enkele schatting van de PPW volstaat niet om de performance van de mammografie in het geheel te bepalen, vooral daar de PPW sterk afhankelijk is van de prevalentie van de aandoening in de bestudeerde bevolking. Een grote meta-analyse (252) werd uitgevoerd, die bijna de totaliteit van uitgevoerde studies omtrent de doeltreffendheid van borstkankeropsporing betrekt, zoals bijvoorbeeld Nijmegen, CNBSS, Stockholm, Swedish Two-County trial, Malmö, enz. Deze analyse heeft vooral betrekking op de performance van de mammografie tijdens de eerste opsporingsgolf. De sensitiviteit van de mammografie was hoger bij vrouwen boven 50 jaar. Hierbij dient aandacht besteed aan het feit dat het de enige meta-analyse betreft die als belangrijkste objectief de performance van de mammografie in het kader van opsporing heeft. Een beschrijving van de verschillende soorten klinische studies en meta-analyses alsook hun resultaten betreffende de doeltreffendheid van opsporing wordt in hoofdstuk 9 gegeven. 56 PPW is de verhouding tussen het aantal gedetecteerde borstkankers en het aantal positieve mammografieën. 55 157 Performance van screeningstechnieken Op het vlak van de algemene bevolking, heeft de mammografie ‘enkel’ een sensitiviteit variërend tussen 83% en 95% voor een tussentijd van 1 jaar en tussen 56% en 86% voor een tussentijd van 2 jaar. Het percentage vals positieven ligt tussen 0.9% en 6.4%. De sensitiviteit is in het algemeen hoger bij vrouwen boven 50 jaar, en dit wordt geobserveerd in minstens 5 op de 6 studies die eveneens jonge vrouwen bevatten. De verschillen tussen vrouwen onder de 50 jaar en deze tussen 50 en 59 jaar zijn van de grootteorde van 10%. Er dient evenwel opgemerkt dat deze schattingen niet aangepast werden aan factoren met invloed op de performance van de mammografie, zoals bijvoorbeeld de technische factoren, de borstweefseldensiteit, enz. In een andere meta-analyse (184), ligt de performance van de screeningsmammografie lager bij vrouwen onder 50 jaar dan bij vrouwen boven 50 jaar. Zoals bij de vorige metaanalyse zijn de resultaten niet aangepast aan factoren met invloed op de sensitiviteit zoals de technische factoren, de borstweefseldensiteit of nog de ervaring van de radiologen. De op prospectieve wijze verzamelde gegevens omtrent de evaluatie van 10 jaar borstkankeropsporing door mammografie in Brits Colombia (134) zijn gepubliceerd. Een mammografie wordt jaarlijks uitgevoerd bij de minder dan 50 jarigen en tweejaarlijks bij de ouder dan 50 jarigen. De resultaten tonen een stijging van de performance van de mammografie (sensitiviteit, specificiteit en PPW) met de leeftijd. De resultaten voor de respectievelijke leeftijdsgroepen van 40-49 jaar, 50-59 jaar en 60-69 jaar zijn als volgt: • • • Sensitiviteit Specificiteit PPW (76,2% versus 85,0% en 89,5%) (76,2% versus 85,0% en 89,5%) (76,2% versus 85,0% en 89,5%). De auteurs vestigen de aandacht op het feit dat ongeveer 25% der kankers bij de 40-49 jarigen niet gedetecteerd werden door mammografie. Dit versterkt de stelling dat de preklinische fase (« sojourn time ») van borstkanker bij deze vrouwen korter is dan bij vrouwen boven 50 jaar. In de studie van Carney et al. (239) stijgt de sensitiviteit van de screeningsmammografie op regelmatige wijze met de leeftijd: 68,6% bij 40-44 jarigen tot 83,3% bij 80-89 jarigen. De sensitiviteit varieert eveneens in functie van de borstweefseldensiteit: 63% voor dicht borstweefsel tot 87% bij hoog vetweefselgehalte der borsten. De specificiteit volgt dezelfde tendens: regelmatig stijgend van 91,4% bij 40-44 jarigen tot 94,4% bij 80-89 jarigen. Eveneens daalt de specificiteit met de borstweefseldensiteit: 96,9% bij hoog vetweefselgehalte tot 89,1% bij dicht borstweefsel. Een retrospectieve studie (253) van mammografieën uitgevoerd bij vrouwen tussen 40 en 69 jaar van 1991 tot 1999 in het kader van het opsporingsprogramma van Gent, maakt de bestudering van de performance van 28.944 mammografieën in functie van de leeftijd mogelijk. 158 Performance van screeningstechnieken Tijdens de eerste screeningsronde wordt een lagere sensitiviteit van de mammografie geobserveerd bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar oud in vergelijking met oudere vrouwen. In tegenstelling hiermee, wordt bij de volgende golven, een hogere sensitiviteit bij de minder dan 50 jarigen genoteerd: Screeningsronde Sensitiviteit naar leeftijdsgroep 40-49 jaar 50-59 jaar 1 ronde 68,4% 84,4% 2 ronde 93,3% 70% De auteurs besluiten dat de studieresultaten in het voordeel van een dalende sensitiviteit bij volgende onderzoeken wijzen, omdat de aangetroffen kankers in het algemeen gekarakteriseerd zijn door een kleinere afmeting en door een snellere groei dan bij de gedetecteerde kankers in de eerste screeningsronde. Geen enkele hypothese wordt naar voor gebracht door de auteurs om de daling van de sensitiviteit in de volgende golven bij de meer dan 50 jarigen en de stijging bij de 40-49 jarigen te verklaren. Eveneens interpreteren zij niet de ongewone daling van de positieve predictieve waarde van de mammografie bij vrouwen van 50-59 jaar. Deze laatste zou moeten verhogen op basis van de mogelijke vergelijkingen met eerder uitgevoerde mammografieën (254;255). De resultaten van het opsporingsprogramma van Nijmegen stellen een sensitiviteit vast van 64% bij de minder dan 50 jarigen, tegenover 80 en 85% bij de 50-69 jarigen en de meer dan 70 jarigen (256). De bijzonderheid van deze studie in vergelijking met voorgaande studies betreft het insluiten van snel groeiende tumoren door de auteurs bij het berekenen van de sensitiviteit. Deze aantallen werden bekomen dankzij een 6 maandelijkse controle gedurende het 2 jaarlijks opsporingsinterval. Voor kankers die zich klinisch manifesteren tussen 12 en 18 maanden na opsporing, valt de sensitiviteit naar 22% bij de minder dan 50 jarigen (56% bij de 50-69 en 65% bij de 70 en meer jarigen). De auteurs besluiten dat de performance van de screeningsmammografie, zelfs na aanpassing voor het klinisch groeiritme, lager ligt bij de minder dan 50 jarigen. Meerdere studies bevestigen op coherente wijze de slechte performance van de mammografie als screeningsstechniek bij vrouwen die draagster zijn van BRCA mutaties, waarvoor MRI (magnetische resonantie beeldvorming) geschikter is (202). 8.1.5. Interval tussen twee screeningsmammografieën voor de 40-49 jarigen. Er bestaan geen klinische studies omtrent het opsporingsinterval. De huidige tussentijdvoorstellen zijn gebaseerd op advies of consensus door deskundigen; deze laatsten schatten dat bij een opsporingsprogramma voor 40-49 jarigen, het opsporingsritme tussen 12 en 18 maanden dient te liggen. Dit tussentijd zou toelaten om 159 Performance van screeningstechnieken zowel de tumorale progressie als de frequentie van intervalkankers in deze leeftijdsgroep in rekening te brengen. Dezelfde tussentijd wordt aangeraden door de Europese Commissie (zie hoofdstuk 10) in de aanbevelingen betreffende borstkankeropsporing in de Europese Unie (257). Volgens de United States Preventive Services Task Force57, bestaat er geen zekerheid omtrent de impact van verschillende tussentijden. De klinische studies uitgevoerd met een interval tussen 12 en 33 maanden tonen geen enkele evidentie aan ten voordele van een jaarlijkse opsporing bij vrouwen van minder dan 50 jaar. Het ideale tussentijd voor opsporing bij 40-49 jarigen is tot op de dag van vandaag nog niet vastgesteld. De aanbeveling geeft een tussentijd tussen 1 en 2 jaar. Dit is eveneens het geval voor de aanbevelingen van het American Cancer Society (258). Het IARC (International Agency for Research on Cancer) (96) besluit dat de huidige beschikbare gegevens onvoldoende zijn om aanbevelingen te formuleren betreffende het opsporingsinterval bij borstkanker. 8.1.6 Besluiten Literatuuroverzicht suggereert een minder goede performance van de screeningsmammografie voor borstkanker bij vrouwen beneden 50 jaar. De enige metaanalyse (252) die specifiek de performance van de mammografie bij opsporing bestudeerde, toonde een daling met gemiddeld 10% van de sensitiviteit van de mammografie bij vrouwen onder 50 jaar (in vergelijking met vrouwen boven 50 jaar). De studies wijzen allen in de richting van daling van de performance van de screeningsmammografie bij vrouwen onder 50 jaar met dicht borstweefsel. In een retrospectieve studie (239), is de sensitiviteit van de mammografie lager voor de 40-44 jarigen; bij vrouwen van 45-49 jaar daarentegen, benadert de sensitiviteit deze van vrouwen tussen 50-54 jaar. Het is niet mogelijk om op basis van deze gegevens de graad van daling van de performance te preciseren bij vrouwen onder 50 jaar. In deze studies werd het effect van diverse factoren die een invloed kunnen hebben op de sensitiviteit en de specificiteit niet voorzien. Als enerzijds de afwezigheid van klinische studies niet toelaat een ideaal opsporingsinterval voor te stellen bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar, is het anderzijds wel erkend dat een tussentijd van 2 jaar niet doeltreffend is bij de detectie van tumoren in deze leeftijdsgroep. De borstkankers in deze leeftijdsgroep kennen een snelle progressie en de gemiddelde duur van de preklinische fase ligt lager dan 2 jaar (259). Om als opsporing doeltreffend te zijn ligt het aanbevolen interval bij vrouwen van 40-49 jaar tussen 12 en 18 maanden. Deze aanbeveling is niet gebaseerd op klinische studieresultaten maar op een consensus van een groep deskundigen (254). 57 http://www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspsbrca.htm#summary, geraadpleegd op 1ste juli 2004 160 Performance van screeningstechnieken 8.2 Andere beeldvormingtechnieken en nieuwe mammografie, magnetische resonantie en echografie technieken: digitale De conventionele mammografie is de enige diagnostische methode die op ernstige wijze geëvalueerd is bij borstkankeropsporing (96). Andere alternatieve en complementaire technieken zijn recent ontwikkeld, essentieel voor hun inbreng in de diagnose van borstkanker. 8.2.1. Digitale mammografie Terwijl de klassieke radiologie een analoog beeld verschaft door het verdonkeren van de film in functie van de geabsorbeerde X-stralen bij doorgang in het lichaam, kent de digitalisering van een analoog beeld aan elk punt van het beeld een nummer toe, waardoor het beeld behandeld kan worden zonder kwaliteitsverlies en gestockeerd kan worden. In het geval van de digitale mammografie is de receptor van het traditionele beeld (radiologische film) vervangen door een digitale film. De andere technische aspecten zijn vergelijkbaar met de klassieke mammografie (96). Volgens het IARC (96), zijn de voordelen van de digitale mammografie als volgt: • • • • • Daling van de onderzoekstijd; Mogelijkheid tot verminderen van de X-stralendosis van de patiënte; Verhoging van de diagnostische waarde van de exploraties door een grotere resolutie op het vlak van de contrasten; Mogelijkheid om de beelden te archiveren en door te sturen langs elektronische weg; Daling van de uitgaven aan radiologische film. De digitalisering laat het ontwikkelen van een gegevensbank toe dat dienst kan doen bij de opleiding van radiologen. In het kader van massascreening heeft een aantal studies de gelijkwaardigheid tussen de klassieke en de digitale mammografie aangetoond. In een niet gerandomiseerde prospectieve studie, 4.945 digitale en conventionele mammografieën worden vergeleken in het kader van een opsporing voorgesteld aan vrouwen boven 40 jaar in twee universitaire radiologie departementen in de Verenigde Staten (260). De sensitiviteit en de positieve predictieve waarde van de twee technieken waren statistisch niet verschillend. Het enige verschil situeert zich op het vlak van het terugroep percentage: er zijn minder terugroepen met de digitale mammografie en minder vals positieven: 11,5% tegenover 13,8% (p < 0,001). Gezien de lage incidentie van kanker, wordt een tweede fase van de studie gelanceerd om het statistisch vermogen te verhogen. 161 Performance van screeningstechnieken De resultaten van de studies van Oslo, Oslo I en Oslo II over de vergelijking tussen de conventionele screeningsmammografie en de digitale mammografie gaan dezelfde richting uit als de Amerikaanse studie. De Oslo studie bij 3.683 vrouwen in de leeftijdsgroep 50 tot 69 jaar toont aan dat de twee technieken helemaal vergelijkbaar zijn: het verschil in het cijfer van kankersporing was niet statistisch significant (261). Wat betreft de Oslo II studie, uitgevoerd bij 25.623 vrouwen in de leeftijdsgroep 45 tot 69 jaar, vertoonde de digitale mammografie een hoger cijfer van kankeropsporing in de groep 50 tot 69 jaar in vergelijking met de conventionele mammografie. Dit verschil was evenwel niet statistisch significant. In de groep va vrouwen van 45 tot 49 jaar was het cijfer van kankeropsporing bijna hetzelfde voor de twee technieken (262). Steeds meer beeldvormingdiensten gebruiken enkel nog de digitale technieken. In 2003 bijvoorbeeld, werd in Brussel in het kader van het nationaal borstkankerscreeningsprogramma een telemammografie project gelanceerd. De Vlaamse Gemeenschap van haar kant wenst zo snel mogelijk de conventionele mammografie te vervangen door de digitale. Niettemin blijven de technische obstakels en kost van de digitale mammografie een rem op de algemene verspreiding van de techniek. 8.2.2. Magnetische resonantie (MRI) De MRI gebruikt een toestel dat magnetische velden uitzendt op het te onderzoeken lichaamdeel. Het betreft een aanvullend onderzoek van de mammografie. De MRI visualiseert kankers dankzij een neovascularisatie na injectie met een contraststof (96). Ziehier de voornaamste indicaties: • Identificatie van post heelkundig littekenweefsel: bij aanwezigheid van overvloedig littekenweefsel na heelkunde, kan MRI helpen om te weten of het slechts om goedaardig fibreus weefsel gaat dan wel om een recidief van borstkanker; • Onderzoek na borstsparende behandeling van borstkanker: de patiënt dient een eerste maal onderzocht te worden 6 maand na radiotherapeutische behandeling. Het post radiotherapie littekenweefsel dient na 18 maanden niet meer zichtbaar te zijn, zoniet gaat het om een recidief. • Evaluatie van de silicone borstprothese. De MRI is een keuze instrument om mogelijke complicaties te ontdekken, zoals intra- of extracapsulaire ruptuur; • Vaststelling van uitbreiding en multifocaliteit van het: de MRI is gevoeliger dan de mammografie om multifocale borstkanker te evalueren. Ziehier de nadelen: • De MRI laat geen onderscheid toe tussen goedaardige en kwaadaardige calcificaties; 162 Performance van screeningstechnieken • • • • • De MRI maakt geen onderscheid tussen kanker en veranderingen op basis van ontstekingen; De MRI is veel duurder dan de mammografie en de echografie; De beelden zijn beïnvloed door de menstruele cyclus: de MRI zal preferentieel genomen worden gedurende de 2de of 3de week van de cyclus om de hormonale effecten te minimaliseren; Een MRI onderzoek vergt meer tijd dan de conventionele mammografie: gemiddeld zijn er 30 minuten nodig, een periode waarbij de vrouw volledig immobiel dient te blijven; De huidige MRI vereist een intraveneuze perfusie van constraststof. In het kader van klinische studies, werd de MRI vergeleken met de screeningsmammografie doch enkel bij vrouwen met verhoogd risico (zie hoofdstuk 7). De MRI lijkt een goed alternatief voor borstkankeropsporing bij vrouwen met verhoogd risico van het erfelijke type, omdat de sensitiviteit hoger ligt dan bij mammografie (tussen 26% en 46%). Deze conclusie is gebaseerd op de resultaten van enkele kleine studies uitgevoerd op een klein aantal vrouwen (263) (264;265). Niettemin onderlijnen de auteurs een duidelijk lagere specificiteit van de MRI in vergelijking met de mammografie. De resultaten van deze studie zijn bevestigd door een analoge studie maar uitgevoerd op een groter aantal deelneemsters (266). 1.909 vrouwen met verhoogd risico (waarvan 358 draagster van een genetische mutatie) werden onderzocht volgens drie methoden: klinisch onderzoek, mammografie en MRI. De sensitiviteit van het klinisch onderzoek, de mammografie en de MRI voor wat invasieve kankers betreft is respectievelijk 7,9%, 33,3% en 79,5% en de specificiteit is 8,1%, 95% en 89,8%. De proportie van invasieve tumoren met afmetingen ≤10mm is hoger in de groep onderzocht met MRI (43,2%) dan in de controlegroep (14% en 12,5% respectievelijk). In conclusie, de MRI vrijwel alle letsels toont, maar weinig informatie geeft over de aard van het letsel. Het is niet altijd duidelijk of een letsel nog dens klierweefsel is, een goedaardig letsel is of toch een kwaadaardigheid is. Hierdoor is het onderzoek niet geschikt voor screening, maar wordt het gereserveerd voor een beperkt aantal indicaties. 8.2.3. Echografie Het betreft een pijnloos onderzoek uitgevoerd met behulp van een toestel dat ultrasonen uitzendt.. Dit wordt uitgevoerd met behulp van een kleine sonde die op de huid geplaatst wordt na een sonargeleidende gel aangebracht te hebben. De echografie is zeer nuttig om de aard, vloeibaar of vast, te bepalen van gepalpeerde noduli of noduli ontdekt op mammografie. Dit onderzoek vervolledigt en preciseert de mammografie beelden, maar vervangt de mammografie niet dat het referentieonderzoek blijft voor de opsporing van borstenletsels. 163 Performance van screeningstechnieken De voornaamste indicatie is bepalen of een door mammografie gedetecteerd letsel cystisch is (en dus goedaardig). Indien de echografie aantoont dat het een vast letsel betreft, kan het gaan om een goedaardig letsel (zoals een fibroadenoom) of een kwaadaardig letsel. Over het algemeen, is een vast letsel kwaadaardig bij aanwezigheid van sommige kenmerken zoals onregelmatige of stervormige omtrek, een dikke rand, een verhoogde transmissie van ultrasonen (shadowing) en indien het letsel hoger is dan breed (zie hoofdstuk 5). Daarentegen is een vast letsel goedaardig indien welomschreven, met homogene inhoud, zonder shadowing en indien breder dan hoog. Het gebruik van de kleurendoppler tijdens de borstechografie is een nuttige aanvulling in sommige gevallen. Soms is het moeilijk om met zekerheid te bevestigen of een vast letsel al dan niet goedaardig is, omdat sommige kwaadaardige letsels zoals de mucineuze of medullair invasieve kanker over goed omschreven en regelmatige omtrekken beschikt. In deze gevallen, dient men over te gaan tot een celstaalname (door naaldcytologie) of weefselstaalname (door biopsie) van het letsel voor fijn onderzoek in het anatoompatholoog laboratorium. 8.2.3.1 Performance van echografie De echografie is op zichzelf geen opsporingsinstrument. Het gebruik van de echografie bij een asymptomatische vrouw toont enkele beperkingen: • Zij laat de detectie van microcalcificaties niet toe; • De specificiteit is zeer zwak en het risico op vals positieven niet verwaarloosbaar; • De sensitiviteit is zeer afhankelijk van de uitvoerder; • Er zijn geen omschreven kwaliteitscriteria • Dubbele lezing ondoenbaar (267) (96). De impact van de echografie op het sterftecijfer is niet aangetoond. Geen enkele studie omtrent de performance van de echografie als opsporingstest voor borstkanker is tot op vandaag uitgevoerd. Er bestaat namelijk een zeer grote heterogeniteit in de uitvoering van dit onderzoek en het grootste probleem blijft de afwezigheid van een standaard en van kwaliteitscontrole bij deze techniek (258). De echografie heeft haar plaats in bijzondere gevallen, namelijk bijkomende oppuntstelling van sommige gedetecteerde afwijkingen op mammografie, in geval van dens borstweefsel, bij vrouwen met verhoogd risico en bij de dunne naaldbiopsie onder echografische begeleiding. De performance van de mammografie geassocieerd aan echografie is geëvalueerd in enkele prospectieve studies, hoofdzakelijk bij vrouwen met dens borstweefsel (categorie 2, 3 en 4 van het BI-RADS systeem) of met verhoogd risico voor borstkanker (210) De studie van Kolb en al. (210) betrekt 11.130 mammografieën en 5.000 echografieën. Het objectief is de performance te vergelijken van de screeningsmammografie geassocieerd ofwel aan een klinisch onderzoek ofwel aan een echografie bij aanwezigheid van dens 164 Performance van screeningstechnieken borstweefsel. De resultaten suggereren dat de echografie de sensitiviteit van de screeningsmammografie verhoogt indien zij in associatie gebruikt wordt met de mammografie, maar zij doet de specificiteit dalen. In het geval van dens borstweefsel, zal de associatie mammografie-echografie het aantal niet palpabele gedetecteerde tumoren met 42% verhogen. Onder de kankers gedetecteerd met echografie, zijn 70% ervan kleiner dan 1 cm en hebben 89% geen lymfknoop aantasting. De associatie mammografie-echografie is significant veel gevoeliger dan de associatie mammografieklinisch onderzoek (97% tegen 74% ; p< 0.001). De studie van Kaplan et al. (209) betrekt echografieën uitgevoerd bij 1.862 patiënten met negatieve mammografie en dens borstweefsel. 6 kankers worden door echografie gedetecteerd met een detectiepercentage van 0,3% (57 biopsien waren aanbevolen). Het belangrijkste probleem dat zich aandient in het geval van een bijkomend ultrasonen onderzoek in associatie met de screeningsmammografie houdt verband met het hoog aantal vals positieven. Het is nog niet duidelijk omschreven in welke omstandigheden de echografie alleen beter zou zijn dan de mammografie in een niet geselecteerde bevolking. De Europese groep van deskundige heeft voor borstkankeropsporing een consensus opgesteld betreffende de rol van de echografie (267). Deze deskundigen besluiten dat de echografie niet aan te raden is als systematische opsporingstest (wat ook de leeftijd van de bevolkingsdoelgroep is) op basis van de lage sensitiviteit en specificiteit. De echografie kan evenwel een belangrijk bijkomend onderzoek zijn aan de mammografie in bepaalde omstandigheden. Recent heeft een werkgroep van het American College of Radiology, een multicentra studie opgezet in 14 centra voor vrouwen met hoog risico en met dens borstweefsel met de bedoeling beter de rol van de echografie te definiëren bij deze vrouwen in de identificatie van occulte kankers bij mammografie en om te vergelijken of deze resultaten veralgemeenbaar zijn tot alle betrokken centra (211). 8.2.4. Besluiten De klassieke mammografie is de enige opsporingsmethode die op juiste wijze bestudeerd werd en de enige die toelaat het borstkanker sterftecijfer te reduceren (96). Ondanks dat verschillende technieken bemoedigend lijken, is geen enkel ervan op juiste wijze geëvalueerd in het kader van opsporing. De nieuwe screeningstechnieken dienen tegelijk performant, lage kosten, gemakkelijk in te zetten, toegankelijk en aanvaardbaar te zijn voor de bevolking (258). 165 Performance van screeningstechnieken De digitale mammografie lijkt analoge performance te hebben aan de klassieke mammografie voor wat de sensitiviteit en de specificiteit betreft. Niettemin blijven de technische obstakels en haar kost een rem op de algemene verspreiding. De rol van de echografie beperkt zich tot aanvullend onderzoek bij de mammografie om verdachte letsels te karakteriseren en/of om een punctie te leiden. Een studie met weinig bewijzen heeft aangetoond dat echografie de sensitiviteit van de opsporing verhoogt als ze uitgevoerd wordt samen met mammografie bij vrouwen met dicht borstweefsel, vooral bij diegenen jonger dan 50 jaar (210). De verhoging van het aantal vals positieven en van het biopsie percentage als resultaat van de systematische associatie van de mammografie aan de echografie, noopt tot voorzichtigheid in zijn gebruik. De voornaamste indicaties voor de MRI zijn de differentiatie litteken-recidief na heelkundige interventie, bij prothesen, en het opsporen van andere tumorale lokalisaties. Zij is geen verfijningtechniek voor de door mammografie gedetecteerde letsels. Zij is duidelijk veel duurder dan de mammografie en invasiever door de noodzaak van intraveneuze injectie. Het lijkt dat MRI een goed alternatief is voor borstkanker opsporing bij de bewaking van vrouwen met hoog risico van het erfelijke type gezien de hogere sensitiviteit in vergelijking met de conventionele mammografie. 8.3 Klinisch onderzoek Het klinisch onderzoek is geen opsporingstechniek. Het laat evenwel toe om een centimetergrote tumor vast te stellen in een borst van middelmatig volume en om bijkomende onderzoeken voor te schrijven in geval van verdachte anomalieën. Om doeltreffend te zijn dient het klinisch onderzoek met zorg uitgevoerd te worden en bij voorkeur in de postmenstruele fase. Geen enkele studie behandelt de performance van deze techniek voor wat betreft sensitiviteit en specificiteit. Enkele studies met lage bewijskracht hebben de techniek als opsporingsinstrument bestudeerd zonder evenwel een reductie van het sterftecijfer aan te tonen (zie hoofdstuk 9). 8.4 Zelfonderzoek Dit onderzoek wordt uitgevoerd door de vrouw zelf (zelfonderzoek van de borsten door palpatie en zelfinspectie). Het omvat de palpatie van de borsten met de vingers, op systematische wijze ofwel door deze van boven naar onder en van buiten naar binnen te verplaatsen, ofwel door concentrische cirkelbewegingen rond de tepel, ofwel in convergerende stralen naar de tepel (96). Bepaalden zijn van mening dat de techniek van zelfonderzoek dient door de arts dient aangeleerd te worden naar aanleiding van een klinisch onderzoek. 166 Performance van screeningstechnieken Het zelfonderzoek van de borsten is geen opsporingsmethode op zich omdat de doeltreffendheid in verband met een daling van het specifiek sterftecijfer niet aangetoond wordt (zie hoofdstuk 9). Daartegenover laat het zelfonderzoek een vroegere diagnosestelling toe, en verhoogt zij bijgevolg de mogelijkheid op een minder agressieve behandeling. 167 Performance van screeningstechnieken 168 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen 9. Doeltreffendheid van screeningsprogramma bij 40-49 jarigen Samenvatting ________________________________________________________________________________________ De mammografie, het zelfonderzoek van de borsten en het klinisch onderzoek hebben alle drie deel uitgemaakt van gerandomiseerde studies met controlegroep. De beschikbare studies omtrent borstkankerscreening bieden voldoende indicaties aan over de doeltreffendheid van opsporing door mammografie bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar. De reductie in het sterftecijfer bij vrouwen uitgenodigd om deel te nemen aan de opsporingsprogramma’s wordt geschat op 30%. Voor vrouwen tussen 40 en 49 jaar, beschikt men momenteel slechts over beperkte indicaties omtrent een reductie in het sterftecijfer. De beschikbare gegevens afkomstig van vijf uit de acht gerandomiseerde en gecontroleerde studies die de doeltreffendheid van de borstkankerscreening hebben gestudeerd in het kader van georganiseerde programma’s, tonen na een gemiddelde opvolging van 10 jaar, een relatief risico op overlijden aan van minder dan 0,8 voor vrouwen tussen 40 en 49 jaar. De meta-analyses die alle gegevens van de gerandomiseerde studies samenvoegen geven een 20% reductie aan van het sterftecijfer in deze leeftijdsgroep. De meerderheid van de tot op vandaag gepubliceerde studies zijn niet ontworpen om de doeltreffendheid te bestuderen van opsporing bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar. Het is dus mogelijk dat de geobserveerde daling in sterftecijfer niet reëel is ; het is eveneens mogelijk dat dit gedeeltelijk kan toegeschreven worden aan de mammografische onderzoeken uitgevoerd bij dezelfde vrouwen maar vanaf 50 jaar. Om deze vraag op te lossen werd in Groot-Brittannië een studie opgezet met inclusie van vrouwen van 40 of 41 jaar oud, waarbij men toegang heeft tot een regelmatige opvolging gedurende 10 jaar vooraleer deze vrouwen de leeftijd van 50 jaar bereiken. Naast onzekere voordelen die later optreden bij jonge vrouwen in vergelijking met oudere vrouwen, zou de opsporingsmammografie ook belangrijkere nadelen bij jonge vrouwen hebben: meer vals positieven en vals negatieven, meer overdiagnose, meer overbehandeling en een hoger stralingsrisico. De lagere opsporingsdoeltreffendheid bij vrouwen tussen 40-49 jaar wordt in klinische studies toegewezen aan de lagere kankerincidentie, aan de agressievere tumorkenmerken en aan een gereduceerde sensitiviteit van de mammografie. Door de opsporing worden letsels gedetecteerd waarvan er een deel nooit naar een invasieve vorm zullen evolueren. Deze overdiagnose brengt onnodige behandelingen teweeg die vaak gepaard gaan met een niet verwaarloosbare morbiditeit. Om al deze redenen is momenteel bij vrouwen tussen 40-49 jaar een massa opsporingsprogramma door mammografie niet aan te bevelen. Voor de introductie van bevolkingsopsporingsprogramma’s dacht men dat het overgrote deel van de tumoren door de vrouwen zelf vastgesteld werden. Dit is de reden van de vroegere en huidige pleidooien door diverse groepen en organisaties voor het zelfonderzoek van de borsten (ZO), in de 169 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen hoop dat vroegtijdige opsporing een verbetering van de overleving en zelfs een reductie van het sterftecijfer met zich meebrengt. Recent zijn als gevolg van de resultaten van een grote gerandomiseerde studie twijfels gerezen omtrent het nut van zelfonderzoek van de borsten om vroegtijdig kanker op te sporen. Niet alleen is er geen reductie van het sterftecijfer door het ZO, maar het zelfonderzoek kan een bron zijn van angst en van onnodige aanvullende onderzoeken vormen. Vandaar dat onderzoekers meer en meer overtuigd zijn om vrouwen aan te raden vooral op de georganiseerde opsporing te rekenen. Jonge vrouwen dienen aandacht te hebben voor anomalieën ter hoogte van de borsten, maar dienen af te zien van het zelfonderzoek. Evenwel blijft het ZO aangeraden bij vrouwen die voor borstkanker behandeld werden. Het klinisch onderzoek verhoogt zonder twijfel het detectiepercentage maar de impact ervan op het sterftecijfer wordt niet aangetoond in gerandomiseerde studies. De doeltreffendheid hiervan riskeert zeer laag tot nul te zijn, aangezien een klinisch onderzoek enkel kankers met een bepaald volume kan detecteren. ________________________________________________________________________________________ 9.1. Methodologische en analytische vragen bij de beoordeling van de doeltreffendheid van screening 9.2 Doeltreffendheid van screeningsmammografie 9.3 Doeltreffendheid van opsporing door zelfonderzoek 9.4. Doeltreffendheid van opsporing door klinisch onderzoek 9.1 Methodologische en analytische vragen bij de beoordeling van de doeltreffendheid van screening Werkzaamheid (of efficacy) wordt als volgt gedefinieerd "de mate waarin onder ideale omstandigheden een bepaalde interventie, een procedure, een schema of dienst aanleiding geeft tot een voordeel". Werkzaamheid verschilt van effectiveness, en definieert zich als "de mate waarin een specifieke tussenkomst in het veld, routinematig toegepast op een specifieke bevolking, ook het eerder vooropgesteld voordeel levert" (268). In de praktijk hebben studies die borstkankerscreening evalueren zelden een poging ondernomen om efficacy en effectiveness volgens deze definities te meten, maar doen eerder beroep op een mengeling van deze twee concepten naargelang het studiemodel en de studieomstandigheden. Hier wordt de term efficacy in de courante zin van het woord gebruikt. Bij de beoordeling van de doeltreffendheid (efficacy en effectiveness)van een tussenkomst of een procedure, dient allereerst het verwachte eindpunt («end point») van de ingevoerde tussenkomst gedefinieerd te worden. 170 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen In het geval van borstkankerscreening is het eindpunt een vermindering van het specifieke borstkanker sterftecijfer. Deze reductie in sterftecijfer wordt bekomen door vroegtijdige borstkankeropsporing met de bedoeling kankers, zonder lymfknoop aantasting en van kleinere afmeting, vast te stellen in een stadium waarbij behandelingen een grotere kans op succes hebben. Naast het meten van het eindpunt, laat de doeltreffendheid van opsporing zich evalueren op basis van andere criteria, zoals het meten van de overlevingsduur vanaf de diagnosestelling, de proportie kleine tumoren, het door vrouwen opgelopen risico bij onnodige onderzoeken, enz. ... De doeltreffendheid van opsporing kan ook van factoren zoals leeftijd of andere karakteristieken van de hieraan deelnemende bevolking afhangen. Dit is het geval bij screeningsmammografie, waarvan de doeltreffendheid bewezen is voor vrouwen van 50 jaar of meer, maar nog niet duidelijk is voor vrouwen van minder dan 50 jaar. 9.1.1 Beschikbare studies De beschikbare studies omtrent het effect van systematische screeningsmammografie op het borstkanker sterftecijfer kunnen geklasseerd worden in functie van de gehanteerde methodologie in afnemende mate van wetenschappelijke bewijskracht: de gerandomiseerde en gecontroleerde studies, vergelijkende studies zonder randomisatie, de cohort of prospectieve studies, de case-control of retrospectieve studies. 9.1.1.1 Gerandomiseerde en gecontroleerde studies De gerandomiseerde en gecontroleerde studie is het meest betrouwbaar studieschema om de doeltreffendheid van een tussenkomst, hier systematische borstkanker screeningsmammografie, te beoordelen. Deze vorm van experimentele studie biedt het hoogste proefwetenschappelijk niveau aan. Het doel van een gerandomiseerde studie is vergelijkbare zaken te vergelijken: de randomisatie dient twee vergelijkbare groepen te vormen in alle factoren die het eindpunt van de evaluatie kunnen beïnvloeden (het borstkanker sterftecijfer in ons geval). Op voorwaarde dat de studiegroepen voldoende groot zijn, zal het toeval ervoor zorgen dat ongeveer evenveel vrouwen van dezelfde leeftijd, evenveel vrouwen met dezelfde gezondheidszorgen, evenveel vrouwen zonder kinderen, enz. in elke groep voorkomen. Na randomisatie wordt aan één van de twee groepen (en niet aan de andere) een bepaalde tussenkomst aangeboden. Logischerwijze kan men, bij een geobserveerd verschil in sterftecijfer tussen de twee groepen, besluiten dat dit komt door de tussenkomst. Meer bepaald, indien er op statistisch vlak een hoog significant verschil is tussen de twee groepen, denkt men bij voorkeur dat de behandeling doeltreffend is. 171 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Het doel van een goed gerandomiseerde studie is om tegelijkertijd de vergelijking tussen de twee groepen op een aanvaardbare manier te realiseren. Het eindcriterium van de evaluatie dient dus niet bepaald ongunstig te zijn voor één van de twee groepen. Een ander belangrijk doel van gerandomiseerde studies is om drie bronnen van potentiële bias (systematische fouten) na te gaan: de selectie bias, de diagnosevoorsprong bias (“lead time bias”) en de lengte bias bij detectie van traag evoluerende tumoren (“length bias”). Elk van deze bronnen van bias kan een onjuiste evaluatie van het sterftecijfer veroorzaken bij vrouwen met deelname aan opsporing in vergelijking met vrouwen gediagnosticeerd op basis van hun symptomen. • Selectie bias Het is goed gekend dat vrouwen, die deelname aan opsporing aanvaarden na uitnodiging, vrijwilligsters zijn met een hogere bezorgdheid om hun gezondheid dan vrouwen die deelname weigeren. In het algemeen betreft het vrouwen met een betere gezondheid en een lager sterftecijfer dan deze bij vrouwen uit de algemene bevolking of bij de niet aan opsporing deelnemende vrouwen (269). Klassiek worden bij vrouwen die opsporing weigeren verder gevorderde tumoren gedetecteerd dan bij deelnemende vrouwen. • Lead time bias Het begrip “lead time bias” wordt gedefinieerd als de voorsprong op diagnose, namelijk het interval tussen de diagnose van een ziekte bij de opsporing en de diagnose die zou zijn gesteld als de kanker werd opgespoord ingevolge de ontwikkeling van symptomen (269). Dit interval beoordeelt met hoeveel tijd de diagnosestelling vervroegd is als gevolg van opsporing. Aangezien opsporing per definitie toegepast wordt bij asymptomatische individuen, zal elk door opsporing gedetecteerd geval, de diagnose vervroegd krijgen met een bepaald tijdsinterval. Of deze termijn nu gaat om dagen, maanden of jaren, hangt af van de aandoening, de persoon en de opsporingsmethode. Gevallen met snelle progressie van de preklinische naar de klinische fase zullen minder diagnosevoorsprong winnen door opsporing dan deze met trage ontwikkeling en een lange preklinische fase (zie hoofdstuk 7). De diagnosevoorsprong zal eveneens afhangen van het opsporingsmoment en de asymptomatische maar detecteerbare status van de aandoening (hoofdstuk 7). Indien geen rekening wordt gehouden met de geschatte termijn van diagnosevoorsprong tijdens de vergelijking van het sterftecijfer tussen deelnemende en niet-deelnemende groepen, kan de overlevingsduur bij de door opsporing gedetecteerde gevallen hoger lijken, eenvoudigweg omdat de diagnose vroeger gesteld werd in de loop van de aandoening. 172 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen • Length time bias Het begrip “length time bias” verwijst naar het probleem van vroegtijdige detectie van tumoren met trage evolutie.. Individuen getroffen door een kanker met lange preklinische fase hebben meer kans geïdentificeerd te worden tijdens de opsporing dan diegenen bij wie de kanker zich sneller ontwikkeld en met een korte preklinische fase. Aangezien individuen getroffen door een traag evoluerende kanker over het algemeen een betere prognose hebben, kan dit type bias verkeerdelijk tot de conclusie leiden dat de opsporing voordelig was. In wezen, zijn de geobserveerde verschillen in sterftecijfer enkel het resultaat van een hogere detectie tijdens opsporing van kankers met “trage” evolutie dan van kankers met “snelle” evolutie; deze laatsten zouden zeer waarschijnlijk gediagnosticeerd worden op basis van het optreden van symptomen en buiten de opsporingsronde vallen (intervalkanker) (269). Een extreem voorbeeld van de length bias is de overdiagnose bias (“overdiagnosis bias”). Bepaalde letsels met uiterst trage evolutie en zonder klinische symptomen gedetecteerd tijdens opsporing worden verkeerdelijk verrekend als geval terwijl zij zonder opsporing nooit zouden gedetecteerd worden. • Behandeling De doeltreffendheid van de ingestelde behandeling kan eveneens een bron van potentiële bias zijn. Men weet dat de doeltreffendheid van een opsporingsprogramma niet enkel van de vroegtijdige tumordetectie afhangt maar ook van de doeltreffendheid van de ingestelde behandeling van opgespoorde gevallen. Vandaar het grote belang in gerandomiseerde studies om een equivalente behandeling toe te dienen bij kwaadaardige letsels in hetzelfde stadium in beide groepen van vrouwen (deelnemend en niet-deelnemend aan opsporing). • Kwaliteit van de gerandomiseerde en gecontroleerde studies Om geldig en nuttig te zijn, dienen de studies ‘goed’ te zijn in klinische zin - dit betekent dat de tussenkomsten in de studiearmen uitgevoerd is door ervaren clinici, binnen een adequaat kader, en eveneens “goed” in methodologische zin. In de loop van de laatste jaren zijn de methodologische vereisten om een studie geldig te verklaren veel strenger en specifieker geworden, met een toegenomen ervaring in de analyse als gevolg. Zo weet men nu dat bepaalde therapeutische studies minder goed uitgevoerd zijn en de voordelige effecten van een opsporingsprogramma neigen te overschatten met 30 tot 40% (270). Vandaar dat in de jaren ’90 gedetailleerde en specifieke lijsten met aanbevelingen zijn gepubliceerd omtrent de publicatie van studies in medische tijdschriften. De meest gebruikte is de Conventie van de Cochrane Collaboration (www.cochrane.dk). De Cochrane criteria betreffende de evaluatie van therapeutische studies houden rekening met vooral de methode en de kwaliteit van randomisatie, de exclusiemethode van gevallen na randomisatie en de evaluatiemethode van de dubbelblind resultaten. 173 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Bij toepassing van deze aanbevelingen op studies die vorige decennia goed leken, blijken deze na zorgvuldige analyse minder betrouwbaar te zijn. • Statistisch power van studies Een ander belangrijk te overwegen punt bij het beoordelen van de geldigheid van gerandomiseerde studies en hun resultaten is de statistische power. De statische power omschrijft zich als de mogelijkheid om het verschil tussen twee studiegroepen op statistisch significante wijze vast te stellen als dit verschil bestaat. In studies is het zeer belangrijk om de foutenbronnen na te gaan met de bedoeling de studieresultaten zelf niet te invalideren. Een geobserveerde associatie in een studie zou in feite het resultaat kunnen zijn van het toeval, van bias of storende factoren. Het is dus essentieel om de rol van het toeval te beoordelen als alternatieve verklaring bij de bekomen resultaten. Omdat men niets kan bewijzen, spreekt men klassiek van fout of het risico zich te vergissen bij het trekken van een bepaalde conclusie. De fout α, of de vals positieve fout, komt overeen met de waarschijnlijkheid zich te vergissen bij het besluit dat een verschil tussen twee studiegroepen bestaat, terwijl er geen is (verwerping van de nulhypothese als deze waar is). De fout β, of fout van de tweede soort of de vals negatieve fout, komt overeen met de waarschijnlijkheid zich te vergissen bij het besluit dat er geen verschil tussen twee studiegroepen bestaat, terwijl dit fout is (geen verwerping van de nulhypothese als deze fout is). Het statistisch power is het complement van β(1-β), de capaciteit om een werkelijk bestaand verschil op de voorgrond te plaatsen. Wordt β op 0.2 vastgelegd (β= 0.2), dan is het statistisch power gelijk aan 80%, wat betekent dat er 20% waarschijnlijkheid bestaat om een fout van het type β te maken en 80% waarschijnlijkheid om een werkelijk bestaand verschil vast te stellen met een vooraf bepaalde omvang. Het statistisch power is afhankelijk van de grootte van het steekproef en van de omvang van het te meten fenomeen. Hoe kleiner de steekproef, hoe groter de geobserveerde variabiliteit in de schattingen, en hoe moeilijker om de resultaten te interfereren naar de algemene bevolking. Omgekeerd, hoe groter de steekproef, hoe kleiner de variabiliteit in de schattingen, en hoe meer kans om de resultaten correct te interfereren naar de algemene bevolking. Bij het ontwerp van een studie dienen de twee foutenbronnen idealiter maximaal herleid te worden. Maar gezien hun onderling verband, betekent een vermindering van de waarschijnlijkheid van één type fout een stijgende waarschijnlijkheid van de andere. 174 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen 9.1.1.2 Vergelijkende studies zonder randomisatie Vergelijkende studies zonder randomisatie hebben hetzelfde studieontwerp als gerandomiseerde en gecontroleerde studies, maar randomisatie ontbreekt. Het betreft een vergelijking van niet gerandomiseerde groepen in de algemene bevolking. 9.1.1.3 Case-control studies Case-control studies zijn observatiestudies. In dit type studies is er geen controle op de indeling van de proefpersonen naar de blootstellingfactor en is de observatie beperkt tot de relatie tussen blootstellingfactor en het voordoen optreden van de ziekte aandoening. Hierdoor zijn deze studies, evenals andere observatiestudies (cohort studies) onderworpen aan meerdere bias, in het bijzonder de selectie bias, maar een grote proportie van hen kunnen vermeden of gecontroleerd worden indien de studies goed ontworpen, goed uitgevoerd en correct geanalyseerd worden. De subjecten worden geselecteerd op basis van hun ziek of niet-ziek statuut en men vergelijkt de frequentie van blootstelling aan de factor in de beide groepen (197). In het geval van borstkanker opsporing, wordt blootstelling gedefinieerd als tenminste één deelname aan screeningsmammografie tussen het begin van het screeningsprogramma en de diagnose van borstkanker. De gevallen zijn vertegenwoordigd door vrouwen overleden aan borstkanker: zij worden vergeleken met controles uit dezelfde bevolking, al dan niet getroffen door borstkanker, maar die hieraan niet overleden zijn. 9.1.1.4 Cohort studies Cohort studies zijn observatiestudies. De uiteengezette overwegingen voor de case-control studies zijn geldig voor de cohort studies. In cohort studies, zij het nu prospectief of retrospectief, worden de subjecten geselecteerd op basis van hun statuut van al dan niet blootstelling aan een factor en geobserveerd over de tijd om het percentage opgetreden aandoeningen te vergelijken in beide groepen. In tegenstelling tot experimentele studies, worden de groepen samengesteld na de aanvang van de blootstelling en niet ervoor (geen controle op blootstelling). In het geval van borstkankerscreening, laat dit studiemodel in principe toe om het overlevingspercentage te meten bij vrijwillig deelnemende vrouwen aan een opsporingsprogramma. Deze vrouwen worden op prospectieve wijze gevolg over de tijd. De cohort studies worden ook “prospectieve studies met externe vergelijkingsgroepen” genoemd omdat hun resultaten gewoonlijk vergeleken worden met deze van nietvrijwillige groepen van vrouwen representatief voor de algemene bevolking, en niet met een gepaarde controlegroep. 175 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Net zoals bij de case-control studies, staan deze niet-experimentele studies, bloot aan meer dan één bias, waaronder de selectie bias. Zo kunnen storende factoren betere overlevingspercentages verklaren, die onafhankelijk zouden zijn van opsporing. In het algemeen hebben cohort studies een zwak gehalte aan wetenschappelijke bewijskracht. 9.1.2 Evaluatie van een opsporingsprogramma Eens de doeltreffendheid van een opsporingsinterventie aangetoond, is de volgende fase het organiseren van een opsporingsprogramma voor de algemene bevolking. Men spreekt bijgevolg over de evaluatie van de doeltreffendheid van een bevolking 58 opsporingsprogramma en niet langer over ideale omstandigheden zoals bij gerandomiseerde studies op een geselecteerde groep vrouwen maar in routine situaties, met name op het terrein met vrouwen behorend tot de algemene bevolking. De doeltreffendheid van nationale opsporingsprogramma’s varieert in functie van een aantal parameters zoals het aantal vrouwen bereikt met het programma, de vormen van opsporing, de kwaliteit van de mammografie, de opvolging van de verdachte gevallen, van de behandeling, enz. Meerdere evaluatiecriteria op korte en lange termijn zijn in de literatuur beschreven. De doeltreffendheid van de opsporingsactie wordt op lange termijn beoordeelt door het meten van het specifieke borstkanker sterftecijfer bij de deelnemende bevolking enerzijds, en in de doelgroep bevolking anderzijds. Aangezien de evaluatie van de doeltreffendheid van dergelijk opsporingsprogramma gebaseerd is op de evaluatie van het sterftecijfer, zal het meerdere jaren duren vooraleer een resultaat kan geobserveerd worden. Het duurt jaren vooraleer de bestudeerde bevolking een eerste maal onderzocht is, en nog meer jaren alvorens een resultaat als gevolg van de interventie kan geobserveerd worden. Een reële daling van het specifieke sterftecijfer kan slechts verwacht worden 5 tot 10 jaar na de introductie van het programma. De beoordeling van de doeltreffendheid van bevolkingsopsporingsprogramma’s voor borstkanker, kan zich geenszins beperken tot een analyse van het genre therapeutische studie (271). De gerandomiseerde therapeutische studie heeft als doel een verondersteld actief bestanddeel te bestuderen versus een placebo. Een interventie studie heeft als doel de doeltreffendheid van een werkwijze te bewijzen: bijvoorbeeld door een systematisch georganiseerde opsporing te vergelijken met een courante medische praktijk. In de therapeutische studies, is de graad van medewerking in de behandelde groep over het algemeen zeer goed, met weinig afwijkingen ten opzichte van het protocol, is contaminatie van de controlegroep laag en verlies aan opvolging zeldzaam tot exceptioneel. In een opsporingsprogramma gekenmerkt door een lange opvolgingsduur en een groot aantal betrokken deelnemers, kan contaminatie van de controlegroep vrij groot zijn en is onvermijdelijk, wat op zich een potentieel verdunningseffect kan induceren van het interventie effect. Eveneens kan het verlies aan opvolging of de uittreders na inclusie hoog zijn in het kader van opsporing. Populatie interventie studies geven bijgevolg een lagere besluitkracht dan therapeutische studies en vragen om herhaald te worden met het oog op het vaststellen van het oorzakelijke verband tussen de interventie en het effect, vooral gezien een verscheidenheid aan factoren die kunnen tussenkomen in de interventie. 58 176 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Het is aanbevolen om de proportie van de bestudeerde bevolking, die sinds het begin van het programma blootgesteld is aan de interventie, te evalueren om een realistische inschatting te maken van wanneer het effect op het sterftecijfer te verwachten is (13). De doeltreffendheid op korte termijn vereist het uitwerken van een vroeg beschikbaar evaluatiecriterium die ondanks alles toch met het specifiek sterftecijfer verbonden is. Deze vorm van evaluatie kan gebeuren door het meten van indicatoren zoals het detectie percentage, het percentage aan biopsien, de verhouding tussen kanker/goedaardig letsel, de sensitiviteit en de specificiteit (272) (273). De vroegtijdige detectie laat toe meer tumoren zonder lymfknoop aantasting en van kleine histologische afmeting vast te stellen. Om de doeltreffendheid op korte termijn te beoordelen worden drie criteria betreffende de ernst van de gedetecteerde kanker voorgesteld: • Percentage opsporing van invasieve kankers kleiner dan 10 mm • Percentage kankers zonder lymfknoop aantasting • Percentage kankers in situ waaraan het percentage opgespoorde kankers kleiner dan 10 mm zonder lymfknoopaantasting is toegevoegd (274) (275). Deze indicatoren in percentage zullen vergeleken worden met deze van de nietdeelnemende populatie vrouwen en van vrouwen met een intervalkanker. In het kader van dit hoofdstuk wordt de doeltreffendheid van de drie belangrijkste methodes op het vlak van borstkankeropsporing onderzocht: de mammografie, het zelfonderzoek van de borsten en het klinisch onderzoek. 9.2 Doeltreffendheid van screeningsmammografie Indien technieken zoals het zelfonderzoek en het klinisch onderzoek zich niet hebben kunnen bewijzen (zie verder), dan is de opsporing door mammografie in het kader van een georganiseerde programma een methode die toelaat de borstkankersterfte te reduceren dankzij een vroegtijdige diagnose en vroegtijdige behandeling. Dit helpt borstkanker te ontdekken in een stadium van de aandoening waarbij de behandeling over een grotere waarschijnlijkheid op doeltreffendheid beschikt. De klinische en histopathologische observaties tonen duidelijk aan dat de overlevingsduur na diagnose en behandeling van een borstkanker in een vroeg stadium gunstiger is dan bij een aandoening in het stadium van lokale of metastase aantasting. De mammografie helpt tumoren in een klinisch niet-detecteerbaar stadium te identificeren; dergelijke tumoren hebben een zeer goede prognose en vele ervan kunnen op gepaste wijze gehandeld worden. De doeltreffendheid van de mammografie wordt aangetoond in meerdere studies, in het bijzonder de gerandomiseerde en gecontroleerde studies in de Verenigde Staten, Canada en het Verenigd Koningrijk. In dit domein van preventieve interventie zijn meer ernstige studies ondernomen dan in enig ander domein. Niet minder dan 8 volledige gerandomiseerde en gecontroleerde studies en met deelname van ongeveer een half 177 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen miljoen vrouwen zijn uitgevoerd. Evenwel blijft de doeltreffendheid controversieel bij sommige groepen van vrouwen, zoals vrouwen tussen 40-49 jaar oud. 9.2.1. Gerandomiseerde en gecontroleerde studies 9.2.1.1. Geschiedenis De mammografie wordt aangewend sinds het begin van de 20ste eeuw, vooreerst bij diagnose en later bij vroegtijdige detectie van niet-voelbare letsels. In het begin van de jaren zestig blijkt de mammografie voldoende betrouwbaar om de Verenigde Staten aan te zetten met het begin van een studie betreffende het gebruik als opsporingsmethode. De studie uitgevoerd door het Health Insurance Plan (HIP) van New York, vangt aan in 1963 en is een ware première (276). De eerste resultaten werden gepubliceerd in de jaren 70. Deze bewijzen dat screeningsmammografie effectief de borstkankersterfte bij vrouwen van 50 jaar en meer doet dalen, maar dat voor jongere vrouwen de voordelen minder uitgesproken zijn en de geassocieerde nadelen belangrijker (277). Andere resultaten van dezelfde studie zijn gepubliceerd tussen de jaren ’70 en het begin van de jaren ’80. Deze blijven een significante daling van het sterftecijfer aantonen bij vrouwen van 50 jaar en meer. Deze veelbelovende resultaten hebben andere landen aangemoedigd om gelijkaardige onderzoeken te lanceren. Tussen 1976 en 1982 zijn verschillende gerandomiseerde en gecontroleerde studies, met dezelfde objectieven als de Amerikaanse studie, uitgevoerd in meerdere landen waaronder Zweden, het Verenigd Koninkrijk en Canada. In de meerderheid van deze onderzoeken ligt de leeftijd bij aanvang van de studie tussen 40 en 64 jaar, met uitzondering van de Canadese studie. Deze laatste studie heeft een specifiek ontwerp om op onafhankelijke wijze de effecten te evalueren van mammografie bij vrouwen van minder dan 50 jaar enerzijds en bij vrouwen van 50 jaar of meer anderzijds. Dankzij deze studies wordt aangetoond dat in deze leeftijdsgroep (40-64), de mammografie op regelmatige intervallen, het aantal sterfgevallen veroorzaakt door borstkanker kan reduceren (tot 30%). Vanzelfsprekend hebben de onderzoekers geverifieerd of regelmatige mammografie een specifiek voordeel kan vertegenwoordigen voor vrouwen van 40 tot 49 jaar. De studies zijn voor dit onderwerp niet beslissend. In het begin hadden de onderzoeken eerder betrekking op de effecten van de toegenomen blootstelling aan stralingen (278). 9.2.1.2. De uitgevoerde studies Uit alle gerealiseerde onderzoeken betreffende de evaluatie van screeningsmammografie worden hier 8 gerandomiseerde en gecontroleerde studies voorgesteld. Deze studies zijn 178 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen geselecteerd omdat zij vanaf de aanvang vrouwen tussen 40 en 49 jaar in de studiegroepen opnemen. De meta-analyse van Hendrick houdt rekening met deze studies (259) (Tabel 91). Klassiek spreekt men over 7 studies omdat de uitgevoerde Zweedse studies in de twee graafschappen van Kopparberg en Ostergotland vaak samen geanalyseerd worden en gekend zijn onder de naam van Swedish Two-County trial. De studiedesign en hun resultaten zijn voorgesteld in Tabel 9-1. Significante resultaten betreffende het sterftecijfer worden in het vet weergegeven. Tabel 9-1: Relatief risico van het borstkanker sterftecijfer, gerandomiseerde en gecontroleerde studies betreffende screeningsmammografie bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar bij opname in de studie, meta-analyse van Hendrick (259). RGS/ datum Land HIP 1963-69 Edinburg 1979-88 CNBSS-1 1980-87 Malmö 1976-90 Gothenburg 1982-88 Stockholm 1981-85 Two-County Kopparberg 1977-85 Two-County Ostergotland 1977-85 Leeftijd bij opname Opsporing Frequen tie Opvolging sduur Regime Maanden Jaren Aantal vrouwen Genodigden Controles USA 40-64 KO + M 12 18 14.432 14.701 Verenigd Koninkrijk Canada 45-64 24 12,6 11.755 10.641 12 10,5 25.214 25.216 Zweden 45-70 24 12,7 13.528 12.242 Zweden 39-59 18 12 11.724 14.217 Zweden 40-64 28 11,4 14.185 7.985 Zweden 40-74 M :1 of 2 beeld./borst ES + M :2 beeld./borst M :1 of 2 beeld./borst M :2 beeld./borst M :1 beeld./borst M :1 beeld./borst 24 15,2 9.650 5.009 Zweden 40-74 M :1 beeld./borst 24 14,2 10.240 10.411 40-49 RR B.I. bij 95% 0,77 0,53-1,11 0,81 0,54-1,20 1,14 0,83-1,56 0.64 0.45-0.89 0,56 0,31-0,99 1,01 0,51-2,02 0,67 0,37-1,22 1,02 0,59-1,77 KO= klinisch borstonderzoek; M= mammografie, beelden per borst • De Verenigde Staten: Health Insurance Plan (HIP)-(1963-1970) In de Health Insurance Plan (HIP) studie, opgevat om voldoende statistisch power te hebben ter vaststelling van een 20% reductie in het sterftecijfer, wordt een niet significante daling van het sterftecijfer (RR=0,95) bekomen 5 jaar na aanvang van de opsporing (279). Het RR daalt tot 0,81 na negen jaar deelname, maar deze reductie blijft niet significant (276). De meest recente update omvat een opvolging van 18 jaar waarbij rekening gehouden wordt met alle sterftegevallen veroorzaakt door borstkanker gediagnosticeerd in de loop van de eerste 5 jaren van de opsporing (280). 179 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Na 18 jaar opvolging, is de reductie van het relatief risico 25%, maar blijft statistisch niet significant. Bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar, wordt na de eerste opsporingsronde (14.432 genodigden en 14.701 controles) een 25% reductie van het sterftecijfer genoteerd. Dit verschil is statistisch niet significant. De studie wordt als geldig beschouwd voor wat betreft de methodologie, maar kan niet gebruikt worden om de doeltreffendheid van de geïsoleerde interventie door middel van opsporingsmammografie te evalueren, aangezien zij ook de interventie door middel van klinisch onderzoek bevat. • Verenigd Koninkrijk: Edinburg Randomised Trial (1979-1988) De gerandomiseerde studie van Edinburg (281) bestudeert de doeltreffendheid van screeningsmammografie bij vrouwen vanaf 45 jaar tot aan de leeftijd van 64 jaar. De mammografie wordt om de twee jaar uitgevoerd met één of twee beelden in associatie met een jaarlijks klinisch onderzoek. De Edinburg team berekende dat de steekproef 65.000 vrouwen dient te bevatten, indien over zeven jaar opvolging een 35% reductie van het relatief risico dient vastgesteld te worden, met een power van 80% en een eenzijdige p-waarde van 0,05 (282). Vrouwen van 45 tot 64 jaar oud werden ingeschreven in de studie tussen 1979 en 1981 (1ste cohorte) (282); vrouwen van 45 tot 49 jaar oud werden opgenomen tussen 1982-85 indien zij de leeftijd van 45 jaar bereikten voor 1985 (2de cohorte) (283). De resultaten zijn gebaseerd op een gemiddelde opvolging van 14 jaar met geobserveerde vrouwenjaren. 270.000 In de studie wordt enkel het borstkanker sterftecijfer bestudeerd en gegevens omtrent het globaal sterftecijfer worden niet gerapporteerd. Statistisch niet significante dalingen in het borstkanker sterftecijfer worden gerapporteerd voor de groep met opsporingsdeelname en de controlegroep: 13% in de leeftijdsgroep 4564 jaar (RR 0,87, BI bij 95%, 0,70-1,06) en 17% in de leeftijdsgroep 45-49 jaar (RR 0,83, BI bij 95%: 0,54-1,27) (281). Een van de grote methodologische kritieken geuit op deze studie is het gebrek aan vergelijkbaarheid van de groepen op het vlak van socio-economische status. Door aanpassingen voor socio-economische factoren uit te voeren werd het verschil in sterftecijfer, verbonden met andere oorzaken dan borstkanker, uitgesloten. Hieruit volgt een RR = 0,79 (B.I. bij 95%: 0,60-1,02) of een 21% reductie van het specifiek sterftecijfer in de bestudeerde algemene bevolking, en een RR = 0,75 (B.I. bij 95%: 0,48-1,18) of een 25% reductie in specifiek sterftecijfer in de subpopulatie van vrouwen van 45 tot 49 jaar oud op het ogenblik van opname in de studie (281). Bij het kritisch onderwerpen van de sterfgevallen in de subpopulatie 45-49 jaar op het ogenblik van diagnose, toont de analyse geen voordeel in de opsporingsgroep indien het aantal sterfgevallen aan borstkanker, gediagnosticeerd voor 50 jaar, ingesloten worden 180 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen (RR 2,36, B.I. bij 95%: 0,79-7,08); daartegenover wordt in de analyse een aanzienlijk voordeel geobserveerd indien deze sterfgevallen uitgesloten worden (RR 0,47, B.I. bij 95%: 0,25-0,89). De auteurs signaleren dat de behaalde lead time bij de screeningsmammografie onvoldoende is om de histologische tumorgraad te beïnvloeden, dit in tegenstelling tot de observaties in de Swedish Two-County trial (284). Nochtans waren de grootte en de frequentie van lymfknoop invasie bij de gedetecteerde tumoren gedaald. Dit verklaart ten dele een lager geobserveerd, dan het verwachte, voordeel in borstkanker sterftecijfer. • Canada: Canadian National Breast Screening Study-1 (CNBSS-1) (1980-1988) De CNBSS-1 is van de 7 gerandomiseerde studies, de enige studie dat zich tot vrouwen met een leeftijd van 40 tot 49 jaar beperkt (249). 50.430 vrijwillig deelnemende vrouwen van 40 tot 49 jaar worden gerekruteerd tussen januari 1980 en maart 1985. 25.214 vrouwen ondergaan een mammografie samen met een klinisch borstonderzoek, en worden vergeleken met een controlegroep van 25.216 vrouwen, die de gewone zorgen ondergaan (klinisch onderzoek) en onderricht worden in het zelfonderzoek der borsten. De studiehypothese is dat opsporing het borstkanker sterftecijfer met 40% over 5 jaar doet dalen. De steekproefgrootte wordt berekend om de studie een power van 80% te geven in het vaststellen van een 40% reductie in het sterftecijfer over 5 jaar met een eenzijdige pwaarde van 0,05 (249). Niet enkel de studiehypothese werd geverifieerd, maar het borstkanker sterftecijfer was toegenomen in plaats van afgenomen. Na opvolging over 10,5 jaar, zijn 82 sterfgevallen opgetreden in de groep van vrouwen die opsporing ondergingen tegenover 72 in de controlegroep. Het RR is geëvalueerd op 1,14 (B.I. bij 95%: 0,83-1,56) (285). Na gemiddeld 13 jaar opvolging, zijn 105 sterfgevallen opgetreden in de groep met deelname aan opsporing tegenover 108 in de controlegroep, met een RR van 1,06 (B.I. bij 95%: 0,80-1,40) aangepast voor de mammografieën uitgevoerd buiten de studie (286). De afwezigheid van reductie in specifiek sterftecijfer is nog verbazender gezien tijdens de opsporing kankers werden gedetecteerd met gunstiger karakteristieken dan bij kankers gediagnosticeerd in de gewone praktijk. Na een opvolging van 7 jaar, zijn 71 gevallen van carcinomen in situ gedetecteerd in de groep met opsporingsdeelname, terwijl in de controlegroep het aantal beperkt is tot 29. De cumulatieve incidentie is respectievelijk 2,92 per 1.000 vrouwen en 1,19 per 1.000 vrouwen (286). 181 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen De grootte van de gedetecteerde tumoren was gunstiger bij de vrouwen met opsporingsdeelname: 19% der tumoren heeft een diameter groter dan 20 mm in de groep met opsporingsdeelname tegen 50% in de controlegroep. Het totale en oorzaakspecifieke sterftecijfer zijn gelijk in de twee groepen: 413 sterfgevallen in elke groep, waarvan 8459 (20,3%) en 75 (18,2%) borstkanker sterfgevallen respectievelijk in de groep met opsporingsdeelname en de controlegroep. Na een opvolging van 11-16 jaar besluiten de auteurs van deze studie dat de screeningsmammografie er niet in geslaagd is het sterftecijfer te reduceren, dit in vergelijking met de gewone zorgen (zelfonderzoek en klinisch onderzoek). De studie resultaten tonen aan dat een 20% of meer reductie van het sterftecijfer bij vrouwen van 4049 jaar zeer onwaarschijnlijk is. Om de resultaten van de Canadese studie correct te interpreteren, mag niet vergeten worden, dat de geobserveerde effecten het resultaat zijn van een combinatie van twee opsporingsinterventies, de mammografie en het klinisch onderzoek. Omtrent de validiteit van deze studie zijn voor de methode van randomisatie en het statisch power meerdere onzekerheden uitgedrukt. Deze studie heeft veel kritiek ontvangen om meerdere redenen: een populatieselectie op basis van vrijwillige deelname, een klinisch onderzoek voorafgaand aan de randomisatie die de groepen uit evenwicht bracht ten voordele van de controlegroep, de inclusie van een belangrijk aantal geavanceerde kankers en de onvoldoende kwaliteit van de mammografiebeelden in de eerste jaren van de studie. De opgeworpen twijfels rondom de randomisatie (287) (288) (289) worden niet bevestigd door latere analyses uitgevoerd door de Canadese auteurs (290). De resultaten van deze studie worden echt in twijfel getrokken, niet zozeer door vragen omtrent de validiteit van de randomisatie, maar door het inadequaat statisch power, dat hierdoor niet in staat was het voordeel van opsporing bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar naar voor te brengen (289). Inderdaad, het effectief power van de studie, (285) voor de opvolging gedurende 10,5 jaar, laat niet toe een reductie van het sterftecijfer van minder dan 30% vast te stellen (met een p-waarde van 0,05). Een andere kritiek slaat op de verdeling over de twee groepen (gevallen en controles) van vrouwen met meer dan drie aangetaste lymfknopen. Een onevenwichtigheid tussen de gevallengroep en de controlegroep wordt genoteerd voor wat het aantal vrouwen betreft: 17 tegenover 5 op het ogenblik van de randomisatie (p = 0,017) en 47 tegenover 23 na zeven jaar (p =0,006) (288). Het minder wegnemen van de lymfeklieren in de controlegroep en het hoger aantal sterfgevallen bij vrouwen zonder lymfknoop aantasting doet vermoeden dat het verschil mogelijk veroorzaakt is door een drastischere chirurgie bij vrouwen die opsporing ondergaan (285) (291). 59Het aantal sterfgevallen onder vrouwen met opsporing buiten de studie zijn niet in rekening gebracht. 182 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen • Zweden In Zweden zijn vier gerandomiseerde studies ondernomen bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar oud. De Zweedse studies waren onderwerp aan talrijke kritieken die naderhand werden besproken en verdedigd door de auteurs van de studies. De studie van Malmö In werkelijkheid is deze studie samengesteld uit een eerste ronde: Malmö I studie (19761988), en een tweede ronde: Malmö II studie (1978-1990). In de Malmö I studie zijn de vrouwen bij opname 45 tot 69 jaar oud; een kleine subgroep van 7.984 vrouwen is tussen 45 en 49 jaar bij de aanvang van de studie. In de Malmö II studie, zijn 17.786 vrouwen bij opname tussen 45 en 49 jaar oud. De steekproefgrootte voor de Malmö I studie is gekozen om een 25% reductie in het sterftecijfer te kunnen vaststellen (bij vrouwen van 45 tot 69 jaar) met een fout alfa van 0,05 en een fout beta van 0,10. De vrouwen ondergingen gemiddeld vijf screeningsmammografieën en werden opgevolgd gedurende gemiddeld tien jaar (292). De eerste gecombineerde analyse van de Malmö I en II studiegegevens beperkt zich tot vrouwen die met studiedeelname aanvangen op een leeftijd tussen 44 en 49 jaar, met 13.528 vrouwen die opsporing ondergaan en 12.242 vrouwen in de controlegroep. Een nauwkeurige schatting van het RR was 0,64 en statistisch significant (B.I. bij 95%: 0,450,89, p= 0.0009). De studie van Gothenburg In 1997 werden de studieresultaten gepubliceerd. Alle inwoonsters van Gothenburg tussen 39 en 59 jaar werden toevalsgewijs ingedeeld in een groep die één mammografie onderging om de 18 maanden, tot een totaal van 5, of in een controlegroep met één enkele mammografie op het einde van de studie. De gegevens worden geanalyseerd voor een subgroep van 25.951 vrouwen tussen 39 en 49 jaar oud op het ogenblik van inschrijving in de studie en met een opvolging van tenminste 10 jaar (293). Het RR was 0,56 (B.I. bij 95%: 0,31-0,99, p=0,046) en statistisch significant. De studie van Stockholm De subgroep van vrouwen tussen 40 en 49 jaar bij opname in de studie bevat ongeveer 14.000 subjecten uitgenodigd om een opsporing te ondergaan en ongeveer 7.000 controles (294). 183 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Bij een gemiddelde opvolging van 11,4 jaar, wordt het RR geschat op 1,08 (B.I. bij 95%: 0,54-2,17). Er wordt geen statistisch significant verschil tussen de twee groepen geobserveerd voor wat het sterftecijfer betreft. Swedish Two-County trial: Ostergotland et Kopparberg De studies van Ostergotland en Kopparberg worden gewoonlijk samen geanalyseerd en zijn gekend onder de naam van studie van Swedish Two-County trial De Swedish Two-County trial (284) beoogt een opsporingsgroep te vergelijken (mammografie met één enkel opname om de 22-23 maanden) met een controlegroep. Meerdere kritieken zijn geformuleerd over deze studie, voornamelijk omtrent de onvergelijkbaarheid van de twee groepen, die van de gescreende vrouwen en die van de controle vrouwen, en een mogelijke slechte classificatie van de borstkanker sterfgevallen. De studie stelt geen belang in het globale sterftecijfer. Na een opvolging van 13 jaar kent de subgroep van vrouwen tussen 40 en 49 jaar bij opname in de studie (19.844 genodigden en 15.604 controles) een niet significant RR van 0,87 (B.I. bij 95%: 0,54-1,41) (195) (295) (296), of een 13% reductie in het borstkanker sterftecijfer. 77.080 vrouwen tussen 40 en 74 jaar ondergaan een opsporing en 55.985 vrouwen worden aan de controlegroep toegekend. De nauwkeurige schattingen van het RR variëren in de twee graafschappen, een RR van 1,02 (B.I. bij 95%: 0,52-1,99) in het graafschap van Ostergotland en van 0,73 (B.I. bij 95%: 0,37-1,41) in dat van Kopparberg. Geen enkele verklaring voor dit verschil wordt naar voor gebracht door de auteurs. De reductie van het sterftecijfer voor vrouwen tussen 40 en 74 jaar oud is 30% en 34% voor vrouwen tussen 50 en 74 jaar oud. De eerste conclusies van de auteurs beschrijven de observatie van een beperkter voordeel bij jongere vrouwen, veroorzaakt door een groter aantal intervalkankers ten gevolge van een snellere tumorprogressie in deze leeftijdsgroep. Wil een opsporing doeltreffend zijn voor deze vrouwen, dan volgt hieruit de noodzaak om de tussentijd tussen twee mammografieën te reduceren. De auteurs achten het behalen van een 19% reductie van het sterftecijfer mogelijk bij een opsporingsinterval van één jaar. Het meest recente sterftecijfer analyse met een gemiddeld opvolging van 18 jaar (284) toont een significante daling van het borstkanker sterftecijfer, voor het geheel van de opsporingsgroep, met 29%60 (RR= 0,71, B.I. bij 95%: 0,60-0,83). De reductie in het sterftecijfer bij vrouwen tussen 40-49 jaar met 9% is niet significant, met een zeer groot betrouwbaarheidinterval (RR= 0,91, B.I. bij 95%: 0,6-1,36). 60 Na 20 jaar wordt deze reductie behouden en geschat op 32%(297) 184 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Het voordeel van opsporing op de vermindering van het specifieke sterftecijfer treedt 5 tot 6 jaar na randomisatie op bij de 50-74 jarigen met een vertraging van 13 tot 14 jaar bij de 40-49 jarigen. Als verklaring voor dit verschil zien de auteurs een opvallend voordeel in de vermindering van het sterftecijfer bij vrouwen tussen 50-74 jaar ten gevolge van de vroegtijdige detectie van agressieve en weinig gedifferentieerde tumoren terwijl bij de 4049 jarigen het belangrijkste effect van de opsporing essentieel verbonden is met de detectie van minder agressieve en meer gedifferentieerde tumoren. Bij vrouwen tussen 50 en 74 jaar ligt de incidentie van graad III tumoren in de opsporingsgroep 16% (RR = 0,84, B.I. bij 95%: 0,72-0,98) lager dan in de controlegroep, terwijl er geen verschil is tussen de twee groepen bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar (RR = 1,12, B.I. bij 95%: 0,81-1,55). De auteurs geven als mogelijke verklaring de vrij gevorderde diagnose bij 50-74 jarigen ter detectie van een aantal tumoren voor hun progressie naar graad III, dit in tegenstelling tot vrouwen in de leeftijdsgroep van 40-49 jaar. Hieruit volgt dat een opsporingsinterval van twee jaar bij vrouwen van minder dan 50 jaar niet volstaat om sterfgevallen aan graad III kanker te voorkomen. Op basis van een Markov model schatten de auteurs dat, om de proportie van graad III kanker van 45% bij een 24 maanden interval te reduceren tot 32%, er een opsporingsinterval van 12-18 maanden nodig is (298). Update van de Zweedse studies De vijf Zweedse studies ondergaan hergroepering en gezamenlijke analyse om de nauwkeurigheid in de schatting van het RR op basis van hogere aantallen te verbeteren. Om het lange termijn effect van opsporing preciezer te kunnen inschatten werd deze oefening op verschillende momenten in de opvolging herhaald. Bij de 40 tot 49 jaren worden 48.569 vrouwen uitgenodigd tot opsporing en bevat de controlegroep 40.247 vrouwen. De analyse voor alle leeftijden samen genomen, na gemiddeld 8 jaar van opvolging (5-13 jaar) (246), toont een significante reductie van het sterftecijfer met 24% bij vrouwen uitgenodigd tot opsporing, dit in vergelijking met de niet uitgenodigde vrouwen. Bij de 50-69 jarigen wordt een hogere reductie geobserveerd (29%). Bij vrouwen tussen 4049 jaar is de geobserveerde reductie in het sterftecijfer slechts 13% en niet significant. In 1997 wordt een update van deze analyse gerealiseerd (299) met toevoeging van 4 opvolgingsjaren (totale opvolging 12,8 jaar). Deze analyse toont een reductie van het sterftecijfer aan met 23% (RR = 0,77, B.I. bij 95%: 0,59-1,01) bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar. Het geheel van het geobserveerde effect bij de 40-44 jarigen is bijna volledig toe te schrijven aan de opsporingsonderzoeken uitgevoerd voor de leeftijd van 50 jaar. In 2002 kwamen de laatste resultaten van alle Zweedse trials tot stand (300). Deze metaanalyse wordt gerealiseerd na een gemiddelde opvolging van 15,8 jaar en bevestigt het 185 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen behoud van een voordeel door opsporing op lange termijn. Dit wordt besproken in de paragraaf betreffende meta-analyses. 9.2.1.3. Methodologische kritiek van de 8 gerandomiseerde studies Alle hierboven voorgestelde studies gebruiken evaluatie van de vermindering van het specifieke borstkanker sterftecijfer als belangrijkste criterium. Zij werden niet ontworpen, met uitzondering van de Canadese CNBSS-1 studie, om de voordelen van screeningsmammografie in de leeftijdsgroep 40-49 te bestuderen. De studies worden uitgevoerd bij vrouwen die op het ogenblik van rekrutering tussen 40 en 74 jaar oud waren. De analyses van subgroepen waren niet van voldoende statistisch power voorzien, en zijn steeds a posteriori 61 gerealiseerd. De beschikbare gerandomiseerde studies verschillen qua uitvoeringsperiode, de methode van randomisatie, soort mammografie, opsporingsinterval tussen de onderzoeken (tussen 12 en 33 maanden), de gegevensverzameling en de analysemethodes (301). Bij drie van de zeven studies wordt de randomisatie per subject toegepast; bij de vier overige is dit per regio of per cluster van praktijken. In de vier Zweedse trials worden enkel de voordelen van de mammografie onderzocht, zonder zich te buigen over de potentiële nadelen van de schadelijke blootstelling aan stralingen. Het merendeel van de studies was niet voorzien van voldoende statistisch power om een potentieel significant verschil op klinisch vlak te kunnen uitdrukken, zoals een 20% reductie van het relatief risico bijvoorbeeld (302). Geen enkel berekening van de steekproefgrootte is gepubliceerd in het geval van de Göteborg Breast Screening Trial (293), de gemengde Malmö I en II studies (292), de Swedish Two-County Trial (303) of de Stockholm Mammographic Screening Trial (294). Geen enkele trial geeft een significant voordeel aan van de mammografie bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar met uitzondering van de twee Zweedse studies van Gothenburg en Malmö, die een statistisch significant voordeel vaststellen geassocieerd aan opsporingsmammografie in deze subgroep. De geactualiseerde Zweedse gegevens wijzen een mogelijk effect aan –hoewel statistisch niet significant - bij vrouwen die tussen 40 en 49 jaar oud zijn op het ogenblik van opname in de studie. Deze update stelt een 23% reductie van het sterftecijfer vast in deze leeftijdsgroep (299). De resultaten betreffende vrouwen van minder dan 50 jaar zijn afkomstig van retrospectieve analyses uitgevoerd op subgroepen van de totale steekproef eens de studie beëindigd. 61 186 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen De onderzoekers uit vijf van deze trials, die jonge vrouwen in het bijzonder opvolgen, signaleren allen een verhoging van het sterftecijfer in deze leeftijdgroep. In de HIP wordt een dergelijke overmaat aan sterfgevallen eveneens geobserveerd, maar verdwijnt na drie jaar opvolging, terwijl deze aanhoudt gedurende zeven of acht jaar in de overige trials. Van alle studies, signaleert de Canadese studie de meest uitgesproken verhoging in het sterftecijfer met een RR van 1,36 (B.I. bij 95%: 0,84-2,21); dit resultaat werd bekomen na een opvolging van zeven jaar. De verklaringen in verband met deze resultaten zijn veel besproken. De CNBSS-1 studie was voornamelijk gebaseerd op een vrijwillige deelname van vrouwen. Daarenboven ondergingen de deelneemsters voorafgaand aan de randomisatie een klinisch borstonderzoek. Een belangrijk aantal vrouwen getroffen door borstkanker werden in de opsporingsgroep ingesloten, met een statistische bias als gevolg. Meer recent wordt het hoofdcriterium ter beoordeling van deze gerandomiseerde studies, het specifieke borstkanker sterftecijfer, in vraag gesteld (304) (305). Zowel de bepaling van de doodsoorzaak, op zich complex en bron van fouten, als de wijze van toekenning van de sterfgevallen zou een bias ten voordele van opsporing geschapen hebben. Hierdoor wordt als beoordelingscriterium het globale sterftecijfer aanbevolen; dit vereist geen beoordeling van de doodsoorzaak en helpt de niet vermoedde en ernstige ongewenste effecten van opsporing te detecteren. Om een voordeel van borstkankeropsporing op het globale sterftecijfer te kunnen aantonen, vereist het gebruik van dit criterium evenwel meer dan één miljoen opgenomen patiënten in elke groep. Tot op vandaag bevat het geheel van beschikbare gerandomiseerde studies globaal gezien met moeite 500.000 vrouwen (306). Gezien het onvermogen om tot een significante reductie in het sterftecijfer bij vrouwen tussen 40-49 jaar te besluiten, worden meta-analyses uitgevoerd met actualisatie van alle gegevens. 9.2.2. Therapeutische studies ”niet gerandomiseerde” 9.2.2.1 Verenigd Koninkrijk: trial of early detection of breast cancer (TEDBC) De gegevens van het borstkanker sterftecijfer worden vergeleken in een niet gerandomiseerde (307) studie, opgezet in 1979 in Groot-Brittannië, bij vrouwen van 45 tot 64 jaar, na een opvolging van 16 jaar. In twee centra wordt opsporing door klinisch borstonderzoek en door mammografie uitgevoerd. In twee andere centra ontvangen de patiënten een opleiding in het zelfonderzoek der borsten en in 4 andere centra wordt niets specifiek voorgesteld. Omdat de studie uitgevoerd werd in geografisch verschillende regionen, wordt zij verweten niet in vergelijkbare incidentie percentages en borstkanker sterftecijfers te voorzien. Het borstkanker sterftecijfer is na 16 jaar gedaald met 27% (RR 0,73, B.I. bij 95%: 0,63-0,84) in de centra met opsporing, dit in vergelijking met de andere centra. 187 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen De analyses volgens leeftijd zijn uitgevoerd 7 tot 10 jaar na opname in de studie. Bij vrouwen met screeningsmammografie wordt een reductie van het specifieke sterftecijfer geobserveerd: 30% in de groep 45-49 jaar (RR 0,70, B.I. bij 95%: 0,57-0,86), 21 % in de groep 50-54 jaar, 29% in de groep 55-59 jaar en 28% in de groep 60-64 jaar. De leeftijd bij studieopname had geen impact op het effect van opsporing door mammografie. Er is geen bewijs omtrent een beperkter voordeel door opsporing bij vrouwen die bij de studieopname tussen 45-46 jaar oud zijn tegenover vrouwen van 50 jaar of meer. Bij vrouwen tussen 45 en 49 jaar bij studieopname begint de curve van het specifieke sterftecijfer, in de groep met opsporing tegenover de groep zonder opsporing, te divergeren 3 tot 4 jaar na de aanvang van de opsporing, terwijl deze scheiding eerst optreed na 10 jaar bij vrouwen tussen 50 en 54 jaar. 9.2.2.2. Zweedse cohort studies In de studie van Tabar et al. (308) worden twee cohorten 20 jaar voor en 20 jaar na de introductie van screeningsmammografie vergeleken in Swedish Two-County trial bij vrouwen tussen 40 en 69 jaar. Het betreft de cohorte van 1958-77 en 1978-97. Tussen de twee studieperiodes daalde het borstkanker sterftecijfer significant met 23% in de groep met opsporing (RR 0,77, B.I. bij 95%: 0,70-0,85; p < 0,0001). Na aanpassingen voor leeftijd, selectie bias en veranderingen in de borstkanker incidentie62, is het sterftecijfer bij vrouwen met opsporing gereduceerd met 44% (RR 0,56, B.I. 0,49-0,64; p < 0,0001) en bij alle vrouwen (met opsporing en zonder opsporing) met 41% (RR 0,59, B.I. bij 95%: 0,53-0,66; p< 0,0001) . Bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar, was het borstkanker sterftecijfer gedaald met 48% (RR 0,52, B.I. bij 95%: 0,40-0,67; p< 0,0001) in de groep met opsporing en met 19% (niet statistisch significant verschil) in de groep zonder opsporing. In de groep met opsporing was de reductie van het sterftecijfer gelijk voor de twee leeftijdsgroepen, 40-49 jaar en 40-69 jaar, waarschijnlijk door het kortere opsporingsinterval bij de minder dan 55 jarigen (voor 55 jaar is het interval = 18 maanden; vanaf 55 jaar is het interval = 24 maanden). Een andere cohort studie (309) heeft zich specifiek gebogen over vrouwen in de leeftijdsgroep 40-49 jaar. Deze studie heeft de doeltreffendheid van het nationaal Zweeds borstkanker opsporingsprogramma door mammografie bestudeerd. In 1997 was dit programma geïntroduceerd in 26 Zweedse graafschappen: in ongeveer de helft van deze graafschappen was de leeftijdsgrens om vrouwen uit te nodigen 40 jaar en in de andere helft 50 jaar. De tussentijd was gemiddeld 20 maanden. Tussen de twee periodes was de borstkanker incidentie gestegen: RR 1,67 (95 % BI bij 95%: 1,59-1,76) in de groep met opsporingsblootstelling en 1,33 (95 % BI bij 95%: 1,24-1,42) in de groep zonder opsporing. 62 188 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen De auteurs hebben het borstkanker sterftecijfer in de twee populaties, bestudeerden en controles, vergeleken voor de periode 1986-1996 en waarvan de opsporing respectievelijk op 40 jaar of 50 jaar begonnen is. Na een opvolging van acht jaar, is in de bestudeerde groep van vrouwen tussen 40-49 jaar, het borstkanker sterftecijfer gereduceerd met 9% (RR 0,91,B.I. bij 95%: 0,72-1,15). 9.2.3 Studies in uitvoering « The age trial » In Engeland loopt een studie (310) (311); ze is begonnen in 1991 onder de naam “age trial”. De gerekruteerde vrouwen hebben een leeftijd van 40 en 41 jaar op het ogenblik van studieopname. Het betreft een gerandomiseerde en gecontroleerde studie, die zodanig is opgezet dat de doeltreffendheid van een jaarlijkse mammografie in het reduceren van het borstkanker sterftecijfer kan aangetoond worden, bij vrouwen die bij opname in de studie 40-41 jaar zijn en gedurende 10 tot 15 jaar opvolging krijgen. Meer specifiek werden 195.000 vrouwen van 40 en 41 jaar gerekruteerd en toevalsgewijs toegekend aan twee groepen, op zodanige wijze dat een derde van de vrouwen deel uitmaakt van de studiegroep (ongeveer 65.000) en de overige twee derden de controlegroep uitmaken. Vrouwen uit de studiegroep worden uitgenodigd op een jaarlijkse screeningsmammografie tot op het burgerlijk jaar van hun achtenveertigste verjaardag. Vrouwen uit de controlegroep worden niet uitgenodigd en er is geen enkele interventie voorzien in deze groep. De twee groepen zijn na de leeftijd van 50 jaar toegelaten tot de uitnodiging in het raam van het nationale opsporingsprogramma. Het doel van deze studie is om een daling van het borstkanker sterftecijfer aan te tonen met 20% over een opvolging van 10 jaar. Het statistisch power is van de ordegrootte van 80%. De sterfteanalyses zullen na 10 jaar opvolging uitgevoerd worden en zijn voorzien voor het jaar 2009. De resultaten van de voorbereidende analyses van de eerste 10 jaren van de studie werden in maart 2005 gepubliceerd (312). Ongeveer 70% van de vrouwen hebben hun uitnodiging voor de eerste screeningsgolf aanvaard. De deelname overtreft 95% bij de vrouwen die aan meer dan 5 screeningsgolven hebben deelgenomen. Buiten de doeltreffendheid in de reductie van het sterftecijfer, wil de studie ook de stralingsdosis evalueren, waaraan jonge vrouwen blootgesteld kunnen worden tijdens mammografie, dit in vergelijking met vrouwen boven 50 jaar. De radiologische centra die deelnemen aan de studie registreren dus jaarlijks in de studiegroep, steekproef van ongeveer 50 of 100 vrouwen, gegevens over stralingsbelasting 189 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen die gebruikt kunnen worden om de graad van de ontvangen dosissen ter hoogte van de borstklier te berekenen. Deze gegevens werden geregistreerd voor 2.296 vrouwen (313). De evaluaties zijn gecorrigeerd voor variaties verbonden met de leeftijd en de dikte van het borstweefsel. De gemiddelde ontvangen dosis was 2.5 mGy per schuine incidentie en 2.0 mGy per craniocaudale incidentie. Deze doses zijn ongeveer 7% hoger dan de berekende waarden voor de opsporing bij oudere vrouwen, maar dit komt door de verschillen in uitrusting eerder dan door de leeftijd van de vrouwen. Leeftijd op zich blijkt geen belangrijke factor die van invloed is op de dosis voor de vrouwen. Een subgroep met grotere borsten heeft een dosis die gemiddeld 4.2 maal hoger ligt ontvangen. Vooral deze groep dient vooral in beschouwing genomen te worden bij de analyse van de risico’s en de voordelen van mammografie. In centra die modernere uitrustingen installeerden, werd de gemiddelde ontvangen dosis met 15% gereduceerd (en tot 50% voor grote borsten). 9.2.4. Meta-analyses In een meta-analyse worden de resultaten van meerdere studies, die dezelfde interventie evalueren, op zulke wijze gecumuleerd dat er een statistisch preciezere schatting van het effect van de interventie bekomen wordt. Nochtans kan het samennemen van meerdere studies zonder rekening te houden met hun respectievelijke kwaliteiten een bron van fouten zijn. De interpretatie van de resultaten uit dergelijke studies moet voorzichtig gebeuren. In het geval van de screeningsmammografie werden meerdere meta-analyses uitgevoerd om het effect ervan op het sterftecijfer en soms op de morbiditeit na te gaan. De meeste tonen een reductie van het sterftecijfer aan, gelegen tussen 10 en 20%, voor vrouwen tussen 40 tot 49 jaar na een opvolging van tenminste 10 jaar. Evenwel is deze reductie en haar significantie sterk afhankelijk van de in het model geïntroduceerde studies. Om reden van de –fel bekritiseerd verschillen in de planning van de Canadese CNBSS-I studie in vergelijking met de meerderheid van de andere studies en de ernstige tekorten in de initiële vergelijkbaarheid van de twee groepen van vrouwen, sluiten sommige auteurs deze studie uit in hun meta-analyses. Deze exclusie geeft soms aanleiding tot een statistisch significant RR, zoals in het geval van de meta-analyse uitgevoerd door de Swedish Cancer Society (314). De resultaten uit de voornaamste meta-analyses geordend volgens het toenemend aantal jaren opvolging zijn voorgesteld in Tabel 9-2. De significante resultaten voor het sterftecijfer verschijnen in vette druk. 190 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Tabel 9-2: Relatief Risico van het borstkanker sterftecijfer, meta-analyses van studies betreffende screeningsmammografie bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar op het ogenblik van studieopname. Méta-analyse Méthode van analyse Jaar Jaren opvolging RR Cox (315) 1997 7 1,04 (0,81-1,33) n.n.o. Glazsiou en al. (316) 1995 7-9 0,95 (0,77-1,18) Willekeurige effecten van MantelHaenszel Kerlikowske en al. (247) 1995 7-9 1,02 (0,82-1,27) Vaste effecten van Greenland Demissie (317) 1998 7-9 0,93 (0,75-1,14) Vaste effecten van Greenland Nystrôm en al. (246) 1993 8 0,87 (0,63-1,20) Vaste effecten van Mantel-Haenszel Smart en al.(318) 1995 10,4 0,84 (0,69-1,02)* Vaste effecten van Mantel-Haenszel Glazsiou en al. (update) (319) 1997 >10-12 0,85 (0,71-1,01) Willekeurige effecten van MantelHaenszel Kerlikowske (update) (247) 1997 >10-12 0,83 (0,65-1,06) Vaste effecten van Greenland Hendrick en al. (259) 1997 12,7 0,82 (0,71-0,95) Willekeurige effecten van MantelHaenszel Swedish Cancer Society (314) 1996 12,8. 0,85 (0,71-1,01) Vaste effecten van Mantel-Haenszel Larsson‡ (update van Nystrom analyse) (299) 1997 12,8 0,77 (0,59-1,01) Vaste effecten van Mantel-Haenszel Gøtzsche en al. (320) 2000 13 1,03 (0,77-1,38) Vaste effecten van Mantel-Haenszel Humphrey en al.(184) 2002 14 0,85 (0,73-0,99) n.n.o. Nystrôm en al..‡ (300) 2002 15,8 0,80 (0,63-1,01) Vaste effecten van Mantel-Haenszel (B.I. bij 95%) 0,76 (0,62-0,93)* n.n.o.= niet nader omschreven *=zonder CNBSS-I ‡ = alle Zweedse trials Dezelfde resultaten worden onder de vorm van grafieken voorgesteld in figuur 9-1. 191 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Figuur 9-1: Resultaten van de meta-analyses naar de opvolgingsduur (RR en B.I. bij 95%) 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 Cox 7 jaar Glazsiou 7-9 jaar Kerlikowske 7-9 jaar Demissie 7-9 jaar Nystrôm 8 jaar Smart 10,4 jaar Glazsiou 10-12 jaar Kerlikowske 10-12 jaar Hendrick 12,7 jaar Tabar 12,8 jaar Larsson 12,8 jaar Gotzsche 13 jaar Humphrey 14 jaar Nystrôm 15,8 jaar Bij aanvaarding van de resultaten van deze meta-analyses verschijnt een significante reductie van het sterftecijfer, dat progressief toeneemt met de duur van opvolging. 9.2.4.1. De meta-analyse van Hendrick De meta-analyse van Hendrick (259) hergroepeerde alle studies en heeft betrekking op een gemiddelde opvolging van 12,7 jaar (minimum 10,5 jaar). Zij bevat 17.000 bijkomende deelneemsters aan de Malmö II studie en baseert zich op de geactualiseerde resultaten van alle studies met uitzondering van de HIP studie. Hendrick bewijst een statistisch significant (RR 0,82, B.I. bij 95%, 0,71–0,95) voordeel van de screeningsmammografie met een reductie van het sterftecijfer met 18%. Dit is de eerste meta-analyse waarin alle vrouwen tussen 40 en 49 jaar opgenomen worden met deelname aan gerandomiseerde studies met controlegroep. 192 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen De relatieve kwaliteit van de studies werd niet geëvalueerd. De homogeniteittesten tonen evenwel geen significante heterogeniteit aan (p = 0,2). 9.2.4.2. De meta-analyse van Gøtzsche et Olsen De Deense auteurs, Gøtzsche en Olsen publiceren de eerste versie van hun meta-analyse in het tijdschrift The Lancet in januari 2000. Het betreft een artikel waarin noch de methode noch de gegevens uitvoerig beschreven worden (305). Als gevolg van meerdere commentaren, hebben deze auteurs hun analyse vervolledigd. De nieuwe versie is gepubliceerd onder vorm van een artikel in The Lancet in oktober 2001 (1). De integrale versie van de analyse (320) is beschikbaar op het internet van het tijdschrift63. Deze meta-analyse is eveneens gepubliceerd door de Cochrane Library en bevat enkele modificaties aangebracht door de Cochrane breast cancer group64. De hier voorgestelde resultaten zijn afkomstig van de meest recente en meest volledige versie van de meta-analyse: de versie beschikbaar op de internetsite van de The Lancet (320). Op basis van de methodologische kwaliteit hebben de auteurs de studies in vier groepen geklasseerd: goede, gemiddelde, zwakke en slechte kwaliteit. De voornaamste criteria van classificatie waren als volgt: • Kwaliteit van de methodologie bij randomisatie • Vergelijkbaarheid van de groepen op het ogenblik van inclusie • Het bestaan van exclusiecriteria na randomisatie • Betrouwbaarheid van de sterftecijfer gegevens, met inbegrip van doodsoorzaken • Coherentie in de publicaties betreffende het aantal personen gerandomiseerd, opgenomen en opgevolgd. De auteurs hebben alle gepubliceerde trials herzien en besloten dat de randomisatie inadequaat was in de HIP, Malmö II, Swedish Two-County, Edinburg, Stockholm en Göteborg studies. De voornaamste kritiek slaat op de gemiddelde leeftijd van de groepen met blootstelling aan de interventie en de controlegroepen enerzijds, en op de exclusie na randomisatie (een groter aantal vrouwen waren afwezig of uitgesloten in de groep met opsporing). Er valt te noteren dat geen enkele studie in de groep met goede kwaliteit geklasseerd is. Deze meta-analyse, voorwerp van intense controverse, heeft uiteindelijk slechts 2 gerandomiseerde trials van gemiddelde methodologische kwaliteit weerhouden (Canada, Malmö I) terwijl de overige gerandomiseerde trials ter zijde zijn gelaten omdat de methodologische kwaliteit onvoldoende bevonden is. www.thelancet.com Olsen O, Gøtzsche PC. Screening for breast cancer with mammography (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2001. Oxford: Update Software. 63 64 193 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen De auteurs komen tot het besluit dat opsporing door mammografie noch het borstkanker sterftecijfer noch het globale sterftecijfer voor vrouwen onder 50 jaar doet dalen. Namelijk: RR 1,33 (B.I. bij 95%, 0,92-1,92) op 7 jaar en RR 1,03 (B.I. bij 95%, 0,77-1,38) op 13 jaar. Zij brengen daarenboven een schadelijk effect naar voor, een verhoging met 30% van het aantal mastectomies. Het is weinig verbazend dat de analyse gedomineerd wordt door de negatieve resultaten van de CNBSS-1 studie die geen enkel voordeel kon vinden geassocieerd aan de screeningsmammografie. Het is daarentegen moeilijk te bedenken dat bij selectie van anderhalve studie op een totaal van zeven studies geen enkel bias zou zijn opgetreden. Deze meta-analyse werd becommentarieerd door meerdere auteurs (271) (321) die de Deense kritieken ongefundeerd vinden: de criteria die geleid hebben tot het weerhouden van slechts 2 studies zouden bespreekbaar zijn en hun meta-analyse stelt geen hoog niveau van bewijskracht voor. Zij verdedigen de doeltreffendheid van opsporing door mammografie op basis van meta-analyses die meer dan 2 studies bevatten en op basis van de bemoedigende resultaten van massa opsporingsprogramma’s die sinds lang hun doeltreffendheid bewijzen (Nederland, Verenigd Koningrijk) (322) (323). 9.2.4.3. De meta-analyse van Humphrey et al. Deze meta-analyse (184) gerealiseerd in 2002 maakt een synthese van de nieuwe gepubliceerde gegevens op vraag van de US Preventive Services Task Force (USPSTF) in de Verenigde Staten. De 7 gerandomiseerde studies worden na een grondige analyse van goede methodologische kwaliteit bevonden, ondanks de aanwezigheid van een aantal beperkingen. De enige uitzondering is de Edinburg studie, die beschouwd wordt als van een zwakke methodologische kwaliteit en daarom niet in de statistische analyses werd opgenomen. De daling van het borstkanker sterftecijfer door opsporing was 16% na 14 jaar opvolging van de totale bevolking. Bij vrouwen tussen 40-49 jaar bij studieopname, en met dezelfde opvolgingsduur, is de reductie van het borstkanker sterftecijfer 15% (RR 0,85, B.I. bij 95%: 0,73-0,99), terwijl dit bij vrouwen boven 50 jaar 22% bedraagt (RR 0,78, B.I. bij 95%: 0,70-0,87). Bij vrouwen onder 50 jaar is het aantal vrouwen dat men dient op te sporen om één sterfgeval aan borstkanker te vermijden na ongeveer 14 jaar observatie gelijk aan 1.792 vrouwen tegenover 838 bij vrouwen boven 50 jaar. Een veel grotere reductie van het borstkankerrisico wordt geobserveerd bij de oudere vrouwen, dit in vergelijking tot de jongere. Volgens de auteurs zou dit verschil niet gerelateerd zijn met de leeftijd, maar eerder met het feit dat er bij vrouwen jonger dan 50 jaar meer tijd nodig is om dit te kunnen vaststellen. 194 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen 9.2.4.4. De meta-analyse van Nyström et al. De meta-analyse van Nyström (300) hergroepeert de meest recente gegevens uit 4 Zweedse gerandomiseerde studies (Swedish Two Trials, Malmö, Stockholm, Göteborg). De bedoeling is enerzijds de individuele studieresultaten te valideren door een gemeenschappelijke methode met namelijk een blinde herziening van de doodsoorzaken en anderzijds het statistisch power te versterken. Een andere bedoeling is het vormen van een tegenwicht op de door de Deense auteurs geuite kritieken betreffende de validiteit van de Zweedse studies. Een significante daling met 21% (RR 0,79,B.I. bij 95%: 0,70-0,89) van het borstkanker sterftecijfer voor de globale bevolking (40-79 jaar) wordt geobserveerd. Het voordeel in termen van vermindering van de gecumuleerd borstkanker sterftecijfer begint 4 jaar na randomisatie te verschijnen, stijgt tot 10 jaar en blijft vervolgens hetzelfde (gemiddelde opvolging 15,8 jaar). Voor wat het globale sterftecijfer betreft, wordt een daling van 2% genoteerd ten voordele van de controlegroep (R.R. 0,98, B.I. bij 95%: 0,96-1,00). De daling van het specifieke sterftecijfer is belangrijker in de groep van vrouwen tussen 60 en 69 jaar bij studieopname (33%), dit in vergelijking met andere leeftijdsgroepen. Voor de 40-49 jarigen is de daling van het borstkanker sterftecijfer 20% (RR 0,80, B.I. bij 95%: 0,631,01). Indien men de leeftijdsgroepen in schijven van 5 jaar bekijkt, dan is de daling belangrijker bij vrouwen tussen 45 en 49 jaar, 22% (RR 0,85, B.I. bij 95% 0,59-1,23), dit in vergelijking met vrouwen tussen 40-44 jaar, 15% (RR 0,78, B.I. bij 95%0,59-1,04). Het kleinste voordeel hebben vrouwen tussen 50 en 54 jaar: 5% (RR 0,95, B.I. bij 95% 0,721,25). Ter herhaling, eenzelfde resultaat werd bekomen in de Edinburg studie (281). De auteurs hebben geen verklaring voor deze verschillen in opsporingsresultaten en brengen eenvoudig de hypothese naar voor van een mogelijke associatie met hormonale modificaties tijdens de menopauze. 9.2.4.5 De meta-analyse van het IARC65 Een groep van internationale deskundigen van het IARC (96) besluit uitgaande van de gegevens van de gerandomiseerde studies, dat er voldoende bewijzen zijn die aantonen dat screeningsmammografie het borstkanker sterftecijfer met gemiddeld 25% doet dalen bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar. Voor vrouwen tussen 40 en 49 jaar is dit minder evident dan voor vrouwen boven 50 jaar. De daling in het borstkanker sterftecijfer wordt geschat op 19% maar zou nog beperkter kunnen zijn. Deze analyse houdt geen rekening met de gegevens uit de HIP studie en de Canadese studies omdat deze het klinisch onderzoek associëren aan de mammografie, en ook niet met de Edinburg trial door het gebrek aan vergelijkbaarheid van de twee groepen. 65 International Agency for Research on Cancer 195 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen 9.2.5. Vertraagd optreden van het effect van screeningsmammografie bij vrouwen tussen 40-49 jaar Bij het bestuderen van het geheel van de resultaten van de meta-analyses die hierboven voorgesteld zijn, bemerkt men het verschijnen van een significante reductie van het sterftecijfer als de opvolgingsduur toeneemt. Verschillende auteurs hebben geprobeerd dit vertraagd effect te verklaren. In het begin van de jaren ’90 werd reeds door Nyström (246) getoond dat het potentieel voordeel van de screeningsmammografie bij vrouwen tussen 40-49 jaar zich veel later manifesteerde en op minder spectaculaire wijze dan bij vrouwen boven 50 jaar. Er zijn meerdere redenen, namelijk een lagere borstkankerincidentie bij jonge vrouwen, dit in vergelijking met vrouwen boven 50 jaar, het onvoldoende statistisch power van de gerandomiseerde studies, de sensitiviteit van de mammografie en de tumorale kinetica. Ziehier de voornaamste argumenten ontwikkeld door de verschillende auteurs: 1. De borstkanker incidentie zijn veel lager bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar dan bij vrouwen van 50 of meer jaar 2. De power van gerandomiseerde studies: het aantal vrouwen tussen 40 en 49 jaar die in de gerandomiseerde en gecontroleerde studies opgenomen worden komt overeen met minder dan eenderde van het totaal aantal vrouwen betrokken in de 8 studies. Volgens de meeste auteurs is dit aantal onvoldoende (259;318;324). Aangezien de incidentie bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar lager ligt, zal bij gelijk tumoraal stadium het sterftecijfer lager liggen dan bij oudere vrouwen en dient de studiepopulatie voor deze vrouwen veel groter te zijn (259;318;325). Bepaalde auteurs hebben de analyse per leeftijdsubgroepen bekritiseerd, omdat de studies ontworpen waren met een adequaat statistisch power om een daling van het specifieke sterftecijfer vast te stellen in alle leeftijdsgroepen samen genomen. Het is bijgevolg niet verbazend dat er geen significante daling bij jonge vrouwen kon vastgesteld worden. 3. De invloed uitgaande van de resultaten van de Zweedse Malmö en Gothenburg studies op de meta-analyses kan eveneens het vertraagd optreden van de daling in het sterftecijfer verklaren, daar deze laatste de statistisch significantie na 12 jaar bereikt (tabel 9-1). 4. De leeftijd bij studieopname. Aangezien de resultaten der gerandomiseerde studies rekening houden met de leeftijd van vrouwen bij studieopname, is het mogelijk dat vrouwen met studieopname tegen het eind van de veertiger jaren een diagnose van borstkanker krijgen vanaf 50 jaar; dus een deel van het voordeel toegekend aan de opsporing bij vrouwen in hun veertiger jaren zou zich voorgedaan hebben als de vrouwen zouden gewacht hebben tot 50 jaar vooraleer een opsporing te ondergaan (326). 5. Het probleem van de « contaminatie » van de controlegroepen. De contaminatie wordt veroorzaakt door de toegankelijkheid, die vrouwen in de controlegroep hebben, tot een mammografie buiten de studie om. Deze contaminatie lokt een verdunning van het voordeel van de mammografie uit, die nog versterkt wordt door de niet-deelname van vrouwen uit de opsporingsgroep 196 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen 6. De sensitiviteit van de mammografie is lager bij vrouwen onder 50 jaar dan bij vrouwen boven 50 jaar door de hogere densiteit van de borsten, waardoor de interpretatie van de mammografie moeilijker is (zie hoofdstuk 8). 7. De tumorale kinetica: de ontwikkeling en snelle progressie vanaf de preklinische fase naar het klinisch stadium en de snelle verspreiding van kankers bij jongere vrouwen, maakt de opsporing minder efficiënt (314). De gemiddelde tijd van de “sojourn time” (duur van de preklinische fase waarin de aandoening nog niet symptomatisch is maar detecteerbaar door mammografie) is korter bij jongere vrouwen (1,7 jaar) (195) (zie hoofdstuk 7). Gemiddeld is de lead time lager bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar dan bij vrouwen van 50 jaar of meer, waardoor de tussentijd tussen twee mammografieën tussen 12 en 18 maanden dient te liggen om de opsporing effectief te maken. Een langer opsporingsinterval (24 maanden) is niet geschikt om deze snel ontwikkelende tumoren met ongunstige prognose te detecteren (259). Zij worden klinisch voelbaar tussen twee opsporingsrondes (“intervalkanker”) of er is opsporingsdeelname kort voor de tumoren klinisch detecteerbaar zijn. In dit geval is het voordeel van opsporing zwak (4) tenzij een mammografie uitgevoerd wordt binnen een korter interval, bijvoorbeeld 12 maanden (327). Een verhoogd percentage aan “interval kankers” doet de sensitiviteit van de opsporing dalen en duidt op de aanwezigheid van snel groeiende tumoren. Indien men meer tumoren met agressieve ontwikkeling wil detecteren, dient het interval tussen twee opsporingsrondes verkort te worden. 8. Het hogere percentage carcinomen in situ bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar in vergelijking met vrouwen van 50 jaar of meer en de tragere progressie van deze carcinomen naar invasieve kankers vergt een langere tijd om een verschil in het sterftecijfer tussen de opsporingsgroep en de controlegroep vast te stellen. 9. Voor wat overleving betreft, zijn in een deel van de studies de overlevingscurven bij vrouwen met opsporing en vrouwen uit de controlegroep nog niet gescheiden na 7 jaar van opvolging (246), terwijl bij vrouwen boven 50 jaar het verschil reeds verschijnt na 1-2 jaar. Dit suggereert dat de door opsporing gedetecteerde tumoren waarschijnlijk tumoren met trage evolutie zijn die weinig bijdragen tot de overleving, en niet deze met snelle evolutie, die in elk geval gedetecteerd worden, met of zonder opsporing bij de patiënt maar die in tegendeel een grote impact hebben op de overleving. 10. Effect van behandeling: chemotherapie is doeltreffend bij jonge vrouwen (zie hoofdstuk 5). Indien de detectie van de tumor in een vroeg stadium niet gevolgd wordt door een adequate behandeling, dan zal het bijkomend voordeel van deze behandeling boven deze van opsporing niet geobserveerd kunnen worden bij vrouwen met deelname aan opsporing. Bovendien, indien de ene groep vrouwen verschillend behandeld wordt dan de andere groep, kan het opsporingseffect gemaskeerd worden door het behandelingseffect (316). 9.2.6. Voordelen en nadelen van screeningsmammografie Screeningsmammografie heeft zonder twijfel opmerkelijke voordelen maar kan ook negatieve effecten hebben. Het betreft de gevolgen van vals positieve en vals negatieve mammografie onderzoeken, ongepaste behandelingen door “overdiagnose” en de risico’s verbonden aan herhaaldelijke stralingen. 197 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Vooraleer een screeningsmammografie aan te raden, is het bijgevolg onontbeerlijk om zich te verzekeren dat de voordelen groter zijn dan de nadelen. In tabel 9-3 zijn de voor- en nadelen van opsporing die geen verband houden met het sterftecijfer weergegeven. Tabel 9-3: Potentiële effecten van screeningsmammografie niet met sterfte verbonden (291) Positieve effecten Negatieve effecten Opsporing van tumoren in een vroeger stadium Door straling geïnduceerde kankers Verbetering van het esthetisch aspect Vals negatieven: geruststelling Geruststelling in geval van negatief resultaat Vals positieven: psychologische stress door oproep Reductie van angst uitgelokt door kanker op het ogenblik van opsporing Overdiagnose risico van valse Overbehandeling Geringe doeltreffendheid in vergelijking tot de kosten Op het vlak van de reductie in het sterftecijfer worden de voordelen van de screeningsmammografie ten dele gecompenseerd door de potentieel negatieve effecten. Evenwel zijn voor vrouwen onder 50 jaar de voordelen onzeker en de nadelen belangrijker. 9.2.6.1 Onzekere voordelen De gerandomiseerde studies betreffende vrouwen tussen 40 en 49 jaar bij studieopname zijn niet in staat om, na 7 jaar opvolging, een reductie in het borstkanker sterftecijfer vast te stellen. Daarentegen wordt een significante reductie van 29% vastgesteld bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar (246). Een deel van de geobserveerde reductie in het borstkanker sterftecijfer bij vrouwen die deelnamen aan opsporing tussen 40 en 49 jaar, is toe te schrijven aan mammografieën na de leeftijd van 50 jaar uitgevoerd (328). Om tussen 40 en 49 jaar één sterfgeval aan borstkanker te vermijden, dient er bij 2.700 vrouwen regelmatig een mammografie onderzoek uitgevoerd te worden, terwijl er voor het vermijden van één sterfgeval aan borstkanker tussen 50 en 69 jaar, slechts onderzoek bij 270 vrouwen dient uitgevoerd te worden66 (329) 9.2.6.2 Bijkomende voordelen Op basis van een reductie in het sterftecijfer van 27% voor vrouwen tussen 50-74 jaar en 16% voor vrouwen tussen 40-50 jaar. 66 198 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Bij vrouwen die opsporing ondergaan tussen 40 en 49 jaar omvatten de bijkomende voordelen een diagnose in een vroeger stadium van tumoren met kleinere afmeting (330). De Canadese studie van Buseman bestudeerde de associatie tussen opsporingsmammografie bij vrouwen tussen 40-49 jaar en het kankerstadium bij diagnose (331). Vrouwen tussen 42-49 jaar, die regelmatig een screeningsmammografie ondergaan, en getroffen zijn door borstkanker, hebben meer kans op een kanker in een vroeg stadium (stadium 0 en I). Dit vertaalt zich door een toename in de overlevingsduur bij vrouwen in de leeftijdsgroep 40-49 jaar. Een meer geavanceerde tumor in afmeting en stadium voorspelt een toxischer behandeling en een negatieve impact op esthetisch vlak (332). Voor bepaalde gevallen van kanker kan men eerder overgaan tot tumorectomie of kwadrant resectie dan tot mastectomie. Chemotherapie is minder vaak noodzakelijk. In een retrospectieve bevraging bij deelneemsters aan de Canadese CNBSS1 studie, voelden tweederden van de vrouwen zich “gerust gesteld” door de opsporingstest (333). Op de opsporingsdag zijn de vrouwen minder angstig en minder depressief (334). 9.2.6.3 Belangrijker nadelen bij jonge vrouwen Vals positieven Vals positieven komen overeen met een abnormaal beeld dat niet veroorzaakt wordt door een kanker. Dit leidt tot dure oppuntstellingen zowel op psychologisch als financieel vlak. Bij 100 vrouwen onder 50 jaar met een abnormale mammografie, zijn 3 vrouwen getroffen door een invasieve kanker. Bij 100 vrouwen boven 50 jaar met een abnormale mammografie, zijn 14 vrouwen getroffen door een invasieve kanker (335). Een Amerikaanse retrospectieve cohort studie (336) toont een verhoogd percentage aan van vals positieven bij jongere vrouwen. Het percentage vals positieven gaat van 7.8% bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar naar 4.4% bij vrouwen tussen 70 en 79 jaar (Tabel 9-4). Tabel 9-4: Percentage vals positieven bij screeningsmammografie naar leeftijd (336) Leeftijd (jaren) Mammografie Aantal vals positieven/totaal testen (%) 40-49 50-59 60-69 70-79 156/1996 (7,8) 269/3639 (7,4) 148/2810 (5,3) 58/1317 (4,4) Totaal 631/9762 (6,5) Een andere retrospectieve studie (337) houdt verband met de invloed van het borstweefsel densiteit en de leeftijd op het risico van vals positieven bij screeningsmammografie. 199 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Ongeveer 46.000 mammografieën afgenomen bij asymptomatische en van borstkanker vrijgestelde vrouwen, over een opvolgingsduur van 12 maanden, zijn bestudeerd. Bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar is het percentage vals positieven 9,2% (9,3% en 8,9% respectievelijk voor vrouwen tussen 50 en 59 jaar en tussen 60 en 69 jaar). Vrouwen met dens borstweefsel hebben 1,5 meer risico om een abnormale mammografie te hebben in vergelijking met vrouwen met meer vetweefsel in de borsten (10,4% en 6,5% respectievelijk). Dit verschil is statistisch significant. Een toenemende leeftijd is geassocieerd met een afnemende densiteit van het borstweefsel: de proportie vrouwen met dens tot zeer dens borstweefsel is het hoogst bij vrouwen tussen 35 en 39 jaar en het laagst bij vrouwen boven 70 jaar (p< 0,001): LEEFTIJD Dens borstweefsel 35-39 52% 40-49 47% 50-59 32% 60-69 24% ≥ 70 23% De auteurs besluiten dat dens borstweefsel geassocieerd is met een verhoogd risico op vals positieven. In tegenstelling tot de Amerikaanse studie (336), zou leeftijd geen invloed hebben op de afleeskwaliteit van de mammografie. Bij een vrouw neemt het risico op een vals positief resultaat toe, naarmate het aantal screeningsmammografieën die zij ondergaat toenemen. Het cumulatief risico op vals positieven na 10 mammografieën wordt geschat op 56,2% (B.I. bij 95% 39,5-75,8) bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar en op 47,3% (B.I. bij 95% 37,8-63) bij vrouwen boven 50 jaar (336). Een verhoogd percentage van abnormale mammografieën (gelegen tussen 50% en 90%) die bijkomende onderzoeken vereisen zullen niet leiden tot de diagnose van borstkanker (96). Er wordt een verhoogde proportie goedaardige biopsien gerapporteerd bij jonge vrouwen: 74% bij vrouwen tussen 40-49 jaar tegen 46% bij vrouwen boven 50 jaar (97). Vals negatieven Eén kanker op vier wordt niet gedetecteerd door mammografie bij vrouwen onder 50 jaar, tegen 1 op 10 bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar (338). Sommigen wijzen erop dat vrouwen ten onrechte gerustgesteld zijn door een negatieve mammografie en dat zij hierdoor minder aandacht besteden aan eventuele klinische tekens van borstkanker (339). 200 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Overdiagnose en overbehandeling Goedaardige letsels komen zeer frequent voor bij jonge vrouwen en dit kan de oorzaak zijn van “overdiagnose” (overbodige biopsien en bijkomende radiografieën) en van “overbehandeling”. In de laatste 10 jaar hebben bijna 13% van de jonge vrouwen, ingeschreven in de Malmö studie, bijkomende mammografie onderzoeken en bijna 1% biopsieën ondergaan die goedaardige letsels in het licht stellen (292). In de Gothenburg studie zijn 2,5% jonge vrouwen terug opgeroepen, waarbij 0,9% een dunne naaldbiopsie en 0,1% heelkunde ondergingen om een goedaardige aandoening vast te stellen (293). De Amerikaanse retrospectieve studie omtrent de evaluatie van opsporing en borstkanker diagnose (336) reveleert een biopsie percentage van 5,1%, voor een gemiddelde van 4 mammografieën over een periode van 10 jaar. Bij extrapolatie naar een jaarlijkse opsporing schatten de auteurs het percentage aan biopsieën van goedaardige letsels op 18,6% (B.I. bij 95%, 9,8%-41,2%). De in situ carcinomen zijn de frequentst voorkomende letsels bij jonge vrouwen. Zij vertegenwoordigen meer dan 40% van de door mammografie gedetecteerde kankers bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar (340). De in situ carcinomen vertegenwoordigen een heterogene entiteit waarvan de klinische betekenis, de prognose en de optimale behandeling slecht gekend zijn. Meer dan 50% van de in situ carcinomen transformeren zich niet tot een invasieve kanker en momenteel is het niet mogelijk om te bepalen welke evolutie ze zullen volgen. Er bestaat dus een risico van “overbehandeling” bij vrouwen met een in situ carcinoom dat niet evolueert (6). Zelfs indien de natuurlijke geschiedenis van de in situ kanker wisselend en weinig gekend is, zal een behandeling ingesteld worden. De proportie vrouwen die een onnodige behandeling krijgen, die een zekere morbiditeit veroorzaakt, is niet gekend voor de algemene bevolking en nog minder voor de jonge vrouwen (184). Volgens Olsen en Gøtzsche, zou opsporing paradoxaal genoeg een toename van agressievere behandelingen provoceren, waaronder de mastectomie. Een andere auteur (341), bediscussieert de voornaamste nadelen van de screeningsmammografie, na een diepgaande studie van de achtste klinische gerandomiseerde studies bovenvermeld, namelijk de voorsprong op diagnose, de blootstelling aan stralingen, de vals positieven en de overdiagnose. Indien een opsporing een vervroegde diagnose toelaat zonder een voordeel mee te brengen in termen van reductie van het sterftecijfer, zullen sommige vrouwen een vroegere diagnose krijgen zonder concreet voordeel maar met een negatieve impact op de kwaliteit van leven. Door straling geïnduceerde kanker Herhaalde blootstellingen aan mammografieën zou op lange termijn door straling geïnduceerde kankers kunnen uitlokken (zie hoofdstuk 3). 201 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Voor vrouwen die gedurende 10 jaar en vanaf de leeftijd van 40 jaar een jaarlijkse opsporing ondergaan wordt het risico om te overlijden aan een door straling geïnduceerde kanker geschat op 8 sterfgevallen per 100.000 vrouwen (278) Hoe jonger de vrouw op het ogenblik van de blootstelling, hoe hoger het risico, zelfs al blijft dit zeer laag (342). Een andere studie suggereert dat ongewenste stralingseffecten ten gevolge van mammografieën worden versterkt als de opsporing begint voor 50 jaar. De ratio tussen vermeden borstkanker sterfgevallen door mammografie en een door straling geïnduceerd sterfgeval zou 242/1 zijn tussen 50-69 jaar en 97/1 tussen 40-49 jaar (341). 9.2.7. Bespreking en besluiten De resultaten van de eerste gerandomiseerde studies (276) (249;250) omtrent borstkanker screeningsmammografie waren indertijd voldoende veel belovend om tot de introductie van georganiseerde nationale opsporingsprogramma’s te leiden in verschillende landen en dit sinds 1986. De 8 studierapporten, die betrekking hebben op meer dan een half miljoen vrouwen, stellen vast dat het borstkanker sterftecijfer met bijna 30% kan gereduceerd worden bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar. Volgende voorafgaande condities dienen gerespecteerd te worden: een voldoende participatiegraad aan het onderzoek door de uitgenodigde vrouwen, een goede kwaliteit van de screeningsmammografie alsook de behandeling die erop volgt De screeningsmammografie blijft onderwerp van talrijke debatten ondanks de poging om met minstens 8 gerandomiseerde studies en ongeveer 19 meta-analyses vast te stellen dat de voordelen de nadelen overtreffen. De consensus betreffende de doeltreffendheid van populatieopsporing bij vrouwen tussen 50-69 jaar is recent terug in vraag gesteld door de meta-analyse van Gøtzsche en Olsen (1). De kritieken op deze meta-analyse zijn talrijk. Zij hebben vooral betrekking op de methodologische kwaliteit van de gerandomiseerde studies, in het bijzonder van de Zweedse studies. De auteurs van deze meta-analyse hebben andere kritieken geuit over het groot aantal verschillen tussen de studies voor wat betreft de kwaliteit van de mammografietechnieken, de kwaliteit van de aflezing van de clichés, het aantal uitgevoerde beeldopnames (1-2), het tijdsinterval tussen twee opsporingen (12-33 maanden), het aantal vrouwen dat tegelijk een mammografie en een klinisch onderzoek ondergaat, enz. Een ander, zich meermaals herhalende, geformuleerde kritiek is de keuze van het borstkanker sterftecijfer als beoordelingscriterium voor de studievaliditeit. Volgens Olsen en Gøtzsche, de keuze van het borstkanker sterftecijfer was een criterium met een bias, omdat het steunt op verkeerde classificaties van sterfgevallen. Zij hebben dus hun besluiten gebaseerd op de analyse van de globale sterfte. 202 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen De screeningsmammografie biedt een onzeker voordeel (geen enkel reductie in het sterftecijfer in de op methodologisch vlak twee beste studies, RR = 0,97, B.I. bij 95%: 0,941,05 na 13 jaar). Zij constateren een toenemend gebruik van agressievere behandelingen (zoals radiotherapie) in de groep die opsporing ondergaat gepaard gaand met een stijgend aantal cardiovasculaire67 sterfgevallen. Zij vermelden ook een toename in het aantal chirurgische interventies en meer bepaald de mastectomie. Deze gegevens stellen het verwachte voordeel in termen van verlichting van de tumorbehandeling bij detectie in een vroeg stadium opnieuw in vraag. Deze besluiten zijn heftig bediscussieerd geweest. Een dergelijke onzekerheid omtrent de doeltreffendheid van de mammografie is duidelijk een belangrijke vraag voor de volksgezondheid. Indien de conclusies van Gøtzsche en Olsen juist zijn, dan zullen/hebben vrouwen met deelname aan de opsporingsprogramma’s misschien deze ongewenste effecten ondergaan. Omgekeerd, indien hun conclusies onjuist zijn, dan kan dit vele levens kosten van vrouwen die misschien niet van de opsporing genoten. Na de controversiële publicaties van Gøtzsche en Olsen, hebben de Zweedse auteurs vier van hun studies opnieuw onderzocht. Hun besluiten, gepubliceerd in de The Lancet (300), geven aan dat het voordeel van opsporing (21% reductie van het borstkanker sterftecijfer) behouden blijft gedurende een gemiddelde mediaan periode van 15,8 jaar. Zij concluderen eveneens op overtuigende wijze dat de geformuleerde kritieken op de Zweedse studies fout zijn en wetenschappelijk ongegrond. Bovenop deze reacties van de Zweedse auteurs is de IARC werkgroep, samengesteld uit 24 deskundigen afkomstig uit 11 verschillende landen, en het USPSTF68 samengekomen om deze kritieken te analyseren (96;184). De kwaliteit van de acht studies is zorgvuldig geëvalueerd, en op basis hiervan wordt geconcludeerd dat het merendeel van de geformuleerde kritieken door Gøtzsche en Olsen niet gegrond zijn. Meer nog, deze kritieken ten gronde hebben de evidentie dat opsporingsmammografie het borstkanker sterftecijfer reduceert bij vrouwen tussen 50-69 jaar niet vernietigd. Het volstaat om het voorbeeld van Nederland en Engeland te nemen, waar de invoering van een dergelijk opsporingsprogramma de reductie in het sterftecijfer bewijst, bij vrouwen van 50 jaar of meer (323) (322) De analyse van de 8 gerandomiseerde studies is nog op zeer gedetailleerde wijze besproken ter gelegenheid van de Global Summit on Mammographic Screening die plaats vond te Milaan op 5 juni 2002 (343) om een definitief en officieel einde te stellen aan de kritieken van Olsen en Gøtzsche. 67 Deze sterfgevallen, onder andere, zouden niet in rekening gebracht zijn bij de vergelijking van het sterftecijfer tussen vrouwen uitgenodigd tot opsporing en de controles. Om deze en nog andere redenen zou het gebruik van het borstkankersterftecijfer als « eindpunt » een bias meekrijgen ten voordele van opsporing. 68 USPSTF, The Unites States Preventive Services Task Force 203 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Sommige kritieken zijn dadelijk verworpen omdat ze foutief waren; andere zijn onderwerp geweest aan bijkomende analyses en bleken van minder belang te zijn. Onder de door Olsen en Gøtzsche aangevoerde bias zijn sommige niet significant in het kader op opsporing. Het zeer groot aantal opgenomen vrouwen neigt een zelfs miniem leeftijdsverschil significant te maken, terwijl in de therapeutische trials, die betrekking hebben op een paar honderd personen, een verschil van zelfs meerdere jaren niet heel goed kon zijn. De kleine leeftijdsverschillen kunnen in ieder geval beschouwd worden als verwaarloosbaar wat de screening betreft. De zwakke leeftijdsverschillen kunnen in elk geval als verwaarloosbaar beschouwd worden voor wat opsporing betreft. Anderzijds wordt het herkend dat het uitvoeren van dergelijke studies over een langere periode een grote uitdaging is, vooral door de zich wijzigende elementen in de loop van de studie zoals de technologie, de behandeling en het gezondheidsbeleid. Recent is een ander systematische herziening van de gerandomiseerde trials gepubliceerd (344). Deze onderzoekt in het bijzonder de validiteit van de HIP, Swedish Two Trials en CNBSS studies, waarbij de eerste twee studies uitgesloten waren in de Deense metaanalyse. De auteurs vinden dat Gøtzsche en Olsen een onnauwkeurige lezing van de studiegegevens uitvoerden en dat hun conclusies het resultaat zijn van een slechte interpretatie van diezelfde gegevens en van enkele misverstanden omtrent statistische concepten als bias, variantie en clustering. Uit de door Olsen en Gøtzsche geformuleerde kritieken behouden de auteurs een mogelijke bias verbonden met de bepaling van de doodsoorzaak. Een zekere verbazing is uitgedrukt omtrent het insluiten van de Canadese studie in de meta-analyse van Gøtzsche en Olsen. De Canadese studie werd beoordeeld als zijnde van voldoende kwaliteit, hoewel zij geen inlichtingen geeft over leeftijdsdistributie en het klinisch onderzoek aan de mammografie associeert. Uiteindelijk hebben de kritieken van Gøtzsche en Olsen, in plaats van de problemen in verband met de validiteit van gerandomiseerde studies te verduidelijken, een grotere verwarring geschapen. Zoals te voorspellen was, hebben de Deense auteurs Gøtzsche en Olsen niet gewacht met reageren, waarbij vooral de nadruk gelegd werd op de validiteit van hun meta-analyse (345) en op de nadelen van opsporing in vergelijking met de voordelen. Indien opsporing het borstkanker sterftecijfer met 29% reduceert bij vrouwen tussen 50-69 jaar (246) dient men, om één leven te redden, gedurende 10 jaar aan 1.000 vrouwen opsporing aan te bieden ! Per 1.000 vrouwen met opsporing gedurende 10 jaar zullen daarenboven twee vrouwen een mastectomie en drie een tumorectomie ondergaan en meer dan 100 te maken hebben met psychologische verwerking van een vals positief resultaat. 204 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen De debatten kennen geen einde. Andere reacties blijven gepubliceerd worden zonder evenwel iets nieuws bij te brengen op het vlak van gerandomiseerde studies en de validiteit van opsporing door mammografie. Indien de doeltreffendheid van screeningsmammografie bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar, ondanks de hierboven vermelde kritieken, tegenwoordig een verworven feit is, is het voordeel van opsporingsmammografie bij jongere vrouwen, 40-49 jaar, minder duidelijk en is de evidentie van een reductie van het sterftecijfer beperkt. Een zeker voordeel wordt aangetoond in de gerandomiseerde studies, nochtans is het niet duidelijk of een georganiseerde opsporing in deze leeftijdsgroep daadwerkelijk een impact kan hebben op het sterftecijfer. De controverse rond de aan te nemen houding voor de groep vrouwen van 40 tot 49 jaar is levendig, temeer daar de resultaten van de gerandomiseerde studies in verschillende richtingen wijzen. Er dient vooraf aan herinnerd dat geen enkele gerandomiseerde studie, met uitzondering van de Canadese CNBSS-1 studie (285), ontworpen was om de voordelen te meten van screeningsmammografie in de reductie van het sterftecijfer bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar. Ondertussen had de Canadese studie niet het vereiste statistisch power om conclusies te trekken over de doeltreffendheid op klinisch vlak van borstkankeropsporing bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar (289). De resultaten van de andere gerandomiseerde studies met controlegroep vloeien voort uit retrospectieve analyses van subgroepen behorend tot studies van groter formaat. De validiteit van hun resultaten wordt in vraag gesteld om methodologische redenen, door een onvoldoend statistisch power (302), door het gebrek aan een studieplan gericht op de evaluatie van de opsporingseffecten binnen de verschillende leeftijdsgroepen, en door de inclusie van een relatief klein aantal jonge vrouwen. Om uit deze problemen te geraken zijn een aantal meta-analyses uitgevoerd die gegevens samenvoegen uit andere gerandomiseerde studies. De meest recente meta-analyses hebben voor hun deel slechts matige resultaten opgeleverd. Algemeen wordt naar voor gebracht dat het voordeel van opsporing in termen van specifiek sterftecijfer zwakker is bij vrouwen onder 50 jaar. De inschatting van dit voordeel in de meta-analyses varieert tussen 15% (184) en 20%(300), terwijl dit 22 tot 25% is voor vrouwen van meer dan 50 jaar. Geen enkele trial laat uitschijnen dat de mammografie een significant voordeel betekent voor vrouwen tussen 40 en 49 jaar met uitzondering van de twee Zweedse studies van Gothenburg en Malmö (36% en 44% respectievelijk). Er was geen opsporingsvoordeel in de enige klinische vergelijkende gerandomiseerde studie, de Canadese studie (285), uitgevoerd bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar. Eveneens heeft de gerandomiseerde studie van de Two Swedisch Trials een significante daling van het specifiek sterftecijfer niet kunnen bewijzen (284). De Edinburg studie (281) toonde dat de daling in het sterftecijfer bij de 45-49 jarigen slechts optrad voor kankers gediagnosticeerd na 50 jaar. 205 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen In de niet gerandomiseerde TEDBC studie (307) was de opsporing bij vrouwen tussen 4549 jaar doeltreffender dan voor vrouwen boven 50 jaar, maar de bewijskracht is zwak. Eveneens tonen de meeste meta-analyses dat de voordelen later optreden (vertraging met 8-10 jaar) in vergelijking met vrouwen boven 50 jaar. De door sommige auteurs naar voor geschoven hypothese is dat het voordeel van een opsporing uitgevoerd op 40 jaar niet correspondeert met een netto voordeel voor vrouwen in de leeftijdsgroep 40-49 jaar omdat deze gedeeltelijk te wijten zou zijn aan de mammografieën uitgevoerd na 50 jaar (328). De oorzaken van deze vertraging in het optreden van het opsporingseffect bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar zijn niet gekend maar een reeks argumenten die dit pogen te verklaren wordt gerapporteerd door meerdere auteurs. Ondertussen toonde de TEDBC studie een vroeger voordeel voor vrouwen tussen 45-49 jaar (3-4 jaar) dan voor vrouwen tussen 50-54 jaar (10 jaar). De lagere doeltreffendheid van opsporing bij de 40-49 jarigen in klinische studies wordt toegewezen aan de lagere kanker incidentie, de agressievere karakteristieken van de tumoren en een lagere sensitiviteit van de mammografie. De lagere performance van de mammografie brengt een toegenomen aantal vals positieven en vals negatieven met zich mee. De vals positieven worden vergezeld door bijkomende diagnostische onderzoeken, die bron zijn van morbiditeit en angst bij de patiënte. De opsporing detecteert letsels waarvan een deel nooit gaat evolueren naar een invasieve vorm. Deze overdiagnose brengt onnodige behandelingen mee, die vaak geassocieerd zijn aan een niet verwaarloosbare morbiditeit. De balans risicovoordeel in het geval van borstkankeropsporing bij vrouwen tussen 40-49 jaar stelt een deficit vast in termen van reductie van het specifiek sterftecijfer, dit in vergelijking met vrouwen boven 50 jaar, terwijl er meer risico’s geobserveerd worden verbonden met de opsporing. Het voordeel van systematische borstkankeropsporing bij vrouwen tussen 40-49 jaar is niet bewezen door studies van goede methodologische kwaliteit en met voldoende power; voor deze leeftijdsgroep spreken de resultaten van gerandomiseerde studies elkaar tegen voor wat doeltreffendheid en de vertraging in het optreden van het effect van massaopsporing door mammografie betreft. Bijgevolg is een massa opsporingsprogramma door mammografie momenteel niet aan te raden voor vrouwen tussen 40-49 jaar. Dit besluit kan herzien worden na de publicatie van de resultaten van de momenteel in uitvoering zijnde gerandomiseerde studie in Engeland (310) (311) die handelt over de doeltreffendheid van borstkankeropsporing door mammografie bij vrouwen van 40 en 41 jaar op het ogenblik van inclusie. 206 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Deze studie is in staat om de doeltreffendheid van opsporing in deze leeftijdsgroep aan te tonen, omdat zij voorziet in een regelmatige opvolging gedurende 10 jaar en vooraleer deze vrouwen de leeftijd van 50 jaar bereiken. Men hoopt een reductie van het RR in de grootte orde van 20% te kunnen bevestigen, zoals voorzien in de meta-analyses, en hierdoor te helpen in de besluitvorming en de formulering van aanbevelingen voor deze doelgroep. 9.3 Doeltreffendheid van opsporing door zelfonderzoek Voor de introductie van borstkanker opsporingsprogramma’s dacht men dat het overgrote deel van de tumoren door de vrouwen zelf vastgesteld werden. Dit is de reden van de pleidooien in het verleden en ook vandaag gehouden door diverse groepen en organisaties ten voordele van het zelfonderzoek van de borsten (ZO); zij schatten dat deze techniek een vroegtijdige opsporing toelaat met een verbetering van de levenskwaliteit en een reductie van het sterftecijfer. Verschillende studies werden opgezet met het doel een eventueel verband tussen het ZO en de voordelen in termen van reductie van het sterftecijfer vast te stellen. Als gevolg van deze studieresultaten werden evenwel recent twijfels geuit omtrent het nut van deze nadering. Bepaalde cohort studies (346) (347-349)vermelden een daling van het sterftecijfer bij vrouwen die het ZO toepassen, maar de inherent met dit soort studies verbonden bias laat niet toe om een duidelijke aanbeveling te formuleren voor wat betreft het onderricht en de praktijk van het ZO. Andere studies wijzen erop dat vrouwen die hun borsten op regelmatige wijze zelf onderzoeken bijna altijd falen in de detectie van echte tumoren en zich vaak onnodig ongerust maken. Dergelijke vrouwen ondergaan soms bijkomende onderzoeken en ingrijpende biopsien die tot onnodige fysische en psychologische restletsels kunnen leiden. 9.3.1 Overlevingsstudies Vier studies (350) (351;352) (353) uitgevoerd in de jaren ’80 stellen een verband vast tussen de praktijk van ZO en overlevingsfactoren (stadium van de kanker, tumorgrootte of okselklier invasie). Drie andere studies uitgevoerd in dezelfde periode hebben daarentegen geen enkel voordeel kunnen aantonen (354) (355) (356). Later hebben de auteurs van vier studies het overlevingspercentage vergeleken tussen vrouwen waaraan het ZO was aangeleerd of werd toegepast, en andere vrouwen zonder onderricht in deze techniek of die niet werd toegepast. In een eerste studie (346), is het overlevingspercentage op 5 jaar respectievelijk 75% (regelmatig zelfonderzoek) en 57% (geen regelmatig zelfonderzoek): p<0,0002. Locker (349) heeft een vergelijking gemaakt van alle vrouwen uitgenodigd tot het bijwonen van een leersessie in het ZO met die van een controlegroep. Deze laatsten 207 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen hadden een iets hoger overlevingspercentage, alhoewel de prognostische indicatoren minder gunstig waren. Na zeven jaar opvolging evenwel, was het sterftecijfer significant minder hoog bij de vrouwen met deelname aan de leersessie dan bij deze zonder deelname (p<0,001). Le Geyte (348)vergelijkt vrouwen die ZO beoefenen met vrouwen die op dit vlak nooit onderricht werden. Na 6 jaar opvolging zijn de overlevingspercentages respectievelijk 73,1% en 66,1% (p=0,07). Uiteindelijk vergelijkt Kuroishi (347) vrouwen die hun kanker hebben vastgesteld naar aanleiding van een zelfonderzoek met deze die bij toeval hun kanker ontdekt hebben. Na een opvolging van 5 jaar wordt een significant verschil in overlevingspercentage (p<0,001) geobserveerd, maar het verschil is niet meer significant op 10 jaar. Deze schijnbare verbetering is mogelijks te wijten aan een latentie interval bias. De resultaten van al deze studies kunnen een verkeerde richting aangeven op basis van een bias verbonden met het latentie interval, met de studieduur en met de zelfselectie. 9.3.2 Gerandomiseerde en gecontroleerde studies – cohort studies Eén studie is gefinancierd door de WGO en uitgevoerd in Rusland (St. Petersburg) in de periode 1985-2003 (357). 96.292 vrouwen tussen 40 en 64 jaar werden gerekruteerd en gerandomiseerd in twee groepen, de controlegroep en de groep die precieze instructies ontvangen om een ZO uit te voeren. Uit deze studie komt naar voor dat vrouwen die regelmatig overgaan tot een zelfonderzoek van de borsten slechts zelden een echte tumor ontdekken (357). Deze studie opgezet om vast te stellen of het ZO het borstkanker sterftecijfer al dan niet kan reduceren bewijst niet alleen dat het ZO het borstkanker sterftecijfer niet doet dalen maar ook dat deze praktijk nadelige effecten kan hebben: vrouwen die geleerd hadden om zelf een borstonderzoek uit te voeren consulteerden vaker met relatief onschuldige vragen, ondergingen hierdoor meer biopsien en heelkundige interventies, zonder nog te spreken over de ongerustheid en de hieraan geassocieerde angst. De resultaten van de studie zijn voorgesteld in Tabel 9-5. 208 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen Tabel 9-5: Resultaten van de gerandomiseerde studie omtrent het zelfonderzoek van borsten in St. Petersburg (Rusland) (357). Karakteristieken van de studie Groep zelfonderzoek Controlegroep 57.712 64.759 Aantalvrouwen met verder onderzoek 7.061 (12%) 3 825 (6%) Aantal goedaardige letsels 1.032 (1,8%) 547 (0,8%) Aantal borstkanker 733 (1,3%) 702 (1,1%) Aantal borstkanker doden na 15 jaar opvolging 338 (0,35%) 343 (0,33%) 53,8% 51,1% Aantal vrouwen Overleving 15 jaar na detectie Op spectaculaire wijze zijn veel meer vrouwen uit de ZO-groep gerefereerd voor evaluatie van een knobbel in de borst dan in de controlegroep. Eveneens worden meer goedaardige letsels gedetecteerd in de ZO-groep (p<0,005). Borstkanker werd vaker gediagnosticeerd bij vrouwen uit de ZO-groep dan bij vrouwen uit de controlegroep, maar het verschil kan op toeval berusten. De kwaadaardige tumoren waren in de 2 groepen van vrouwen niet significant verschillend voor wat betreft grootte of percentage van de tumoren met okselklier aantasting. Alhoewel het overlevingspercentage 15 jaar na diagnose iets gunstiger was voor vrouwen uit de ZO-groep dan voor de controlegroep, was het verschil niet statistisch significant. Na 15 jaar van opvolging zijn in de twee groepen ongeveer eenzelfde proportie vrouwen overleden aan borstkanker (0,35 et 0,33). De vrij geringe medewerking waargenomen in de groep die ZO toepast zou deels deze resultaten kunnen verklaren. Een andere verklaring houdt verband met het feit dat het ZO niet doeltreffend is in termen van reductie van het sterftecijfer bij vrouwen die gelijktijdig een opsporing door klinisch onderzoek ondergaan. In een cohort studie gesuperviseerd door professor Lars Holmberg van het Regionaal Oncologisch Centrum van Uppsala – Zweden (358) en met participatie van talrijke Engelse onderzoeksinstituten worden de gegevens betreffende meer dan 500.000 vrouwen uit de hele wereld geanalyseerd. Het besluit is dat het ZO het risico om aan borstkanker te sterven niet reduceert. De studie vindt eveneens dat vrouwen die zichzelf regelmatig onderzoeken 53% meer bijkomende biopsien ondergaan in vergelijking met vrouwen die geen ZO doen. Volgens deze studie dient het ZO niet beschouwd te worden als een goedkoop alternatief voor de mammografie omdat het geen doeltreffend middel is om het borstkanker sterftecijfer te doen dalen; vrouwen dienen dit niet aan te wenden om tumoren te vinden. In plaats hiervan dienen vrouwen met verhoogd risico, zoals vrouwen boven 50 jaar, regelmatig deel te nemen aan opsporingsprogramma’s door mammografie. 209 Doeltreffendheid van screening bij 40-49 jarigen 9.3.3 Besluiten In het licht van de wetenschappelijke studieresultaten zijn de onderzoekers meer en meer overtuigd dat het zelfonderzoek van de borsten, in geen geval, de opsporingsmammografie kan vervangen en dat men vrouwen dient aan te raden om bij voorkeur op de opsporing te rekenen die in hun land georganiseerd en beschikbaar is. Ondertussen zijn de opinies omtrent het verbannen van alle zelfcontrole sterk uiteenlopend. Maandelijks de eigen borsten bekijken (inspectie) en die eventueel betasten (palpatie) kan bijdragen tot het bewustwordingsproces waarbij de vrouw went aan de structuur, het gewicht en het « normaal » aspect van haar borsten. Elke vrouw, de jonge vrouwen inbegrepen, dient waakzaam te zijn over borstafwijkingen, maar dient zich te onthouden van zelfonderzoek van de borsten. Zij dient dit te bespreken met haar behandelende arts of gynaecoloog die het ZO in een juist perspectief kan plaatsen, zodat het vaststellen van een verandering door de patiënt leidt tot een contact name met haar arts. Debbie Hutchings van het Kanker Onderzoeksinstituut in Engeland verklaart hieromtrent: “Wij moedigen vrouwen aan om waakzaam te zijn omtrent hun borsten. Indien zij een verandering vaststellen, dienen zij naar hun arts te gaan. Dit is volledig verschillend van hen zeggen dat zij op een bepaalde dag van de maand hun borsten dienen te onderzoeken”. 9.4. Doeltreffendheid van opsporing door klinisch onderzoek De doeltreffendheid van het klinisch onderzoek (KO) van de borsten alleen in termen van reductie van het borstkanker sterftecijfer werd niet aangetoond in gerandomiseerde studies met controlegroep. Een case-control studie en een ecologische studie in Japan hebben zeer zwakke aanwijzingen geleverd voor een reductie van het sterftecijfer bij vrouwen met opsporing door klinisch onderzoek, dit in vergelijking met afwezigheid van enige vorm van opsporing (359) (360). Een gerandomiseerde studie in Canada (249) (250) (361) (286) met controlegroep toont gelijkaardige borstkanker sterftecijfers bij vrouwen met opsporing enkel door klinisch onderzoek en met opsporing door een combinatie van klinisch onderzoek en mammografie. 210 Huidige aanbevelingen 10. Huidige aanbevelingen Samenvatting ________________________________________________________________________________________ Tegenwoordig is de enige erkende doeltreffende strategie om de borstkankersterfte te verminderen de vroegtijdige opsporing d.m.v. mammografie bij vrouwen van 50 tot 69 jaar. Bij vrouwen van 40 tot 49 jaar is de doeltreffendheid van zo’n screening geringer dan voor oudere vrouwen. Bovendien neemt men een vertraging waar vooraleer het voordeel van de onderzoeken zich voordoet. Dit feit bemoeilijkt de evaluatie m.b.t. het reële nut voor het opstarten van de screening eerder op de leeftijd van 40 jaar dan op 50 jaar. De controverse gaat dus over de balans tussen deze doeltreffendheid, die minder groot lijkt, en de nadelen van screening (bestraling van de vrouwen, vals positieven met angst als gevolg en nutteloze biopsieën). Bovendien stelt zich het probleem van doelmatigheid: de screeningskosten bij jongere vrouwen zijn hoger omdat dit jaarlijks uitgevoerd moet worden. Vanuit het standpunt van volksgezondheid is het zonder twijfel interessanter zich te concentreren op de inspanningen om het bereik en de kwaliteit bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar te verbeteren dan te investeren in de leeftijdsgroep 40-49 jaar waarvoor het voordel nog niet juist wetenschappelijk bewezen werd. Om te proberen al deze elementen te integreren werd in 1997 een conferentie van experts in Bethesda georganiseerd, waar de meerderheid van experts aanbeveelt de screening tot de leeftijdsgroep 50 tot 69 jaar te beperken. Ondanks dit gegeven voeren de Amerikanen de screening vanaf 40 jaar uit. Daarentegen in Europa heeft het programma « Europa tegen kanker » besloten de aanbevelingen van Bethesda strikt te volgen en de systematische borstkankerscreening tot vrouwen van 50 tot 69 jaar te beperken. Door gebrek aan bewijzen werd in Canada geen beslissing genomen rond de uitvoering van screeningsmammografie bij vrouwen van 40 tot 49 jaar. De aanbevelingen bepleiten het informeren van de patiënten over de voordelen en de potentiële risico’s van mammografie en hen te helpen beslissen vanaf welke leeftijd zij wensen te beginnen met de screeningsmammografie. In Frankrijk wordt er aangeraden de screening te beperken tot de leeftijdsgroep 50-74 jaar. In afwachting van de resultaten van lopende studies werd er voorgesteld het onderzoek bij vrouwen vanaf 45 jaar in te voeren, gezien het gegeven dat de borstkankerincidentie bij vrouwen tussen 45 en 49 jaar bijna gelijk is aan dat van vrouwen tussen 50 en 54 jaar. ________________________________________________________________________________________ 211 Huidige aanbevelingen 10.1 Consensus van Bethesda 10.2 Aanbevelingen van de Europese Commissie, Wenen, 18-19 november 1999. 10.3 Aanbevelingen van de Raad van de Europese Unie, 2 december 2003 10.4 U.S. Preventive Services Task Force 2002 (USPSTF) 10.5 American cancer society, 2003 10.6 Canadese studiegroep over de preventieve gezondheidszorgen (GECSSP), 2001 10.7 Aanbevelingen van «Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES) », Frankrijk, 2004 De belangrijkste doelstelling van screeningsmammografie is het verminderen van de borstkankersterfte bij de bevolking. De bijkomende voordelen van een systematische screening zijn een verbetering van de aanpak van borstpathologieën, minder agressieve behandelingen en een vermindering van het aantal mastectomies. De doeltreffendheid van borstkanker screeningsmammografie werd geëvalueerd in het kader van een reeks gerandomiseerde en gecontroleerde wetenschappelijke studies. De meerderheid van deze studies hebben rekening gehouden met een vermindering van de borstkankersterfte als vrouwen tussen 40 en 69 jaar worden onderzocht. Dit voordeel blijkt meer uitgesproken te zijn bij vrouwen van 50 tot 69 jaar (met een daling van de borstkankersterfte van ongeveer 30%) dan bij vrouwen van 40 tot 49 jaar (met een daling van de sterfte tussen 16% en 23% volgens de beschouwde studies). In één van de meta-analyses, die de 7 grote wetenschappelijke studies hergroepeerde, werd een daling van de borstkankersterfte bij vrouwen van 40 tot 49 jaar van om en bij de 18% geschat. Andere meta-analyses daarentegen toonden geen enkel effect aan (zie hoofdstuk). Bij vrouwen van 40 tot 49 jaar bestaat er dus zo goed als wel een bewijs dat vroegtijdige opsporing het mogelijk maakt borstkankersterfte te verminderen, maar deze daling is geringer dan bij oudere vrouwen. Bovendien bemoeilijkt de vertraging, waargenomen voordat het voordeel zich voordoet, de beslissingbeslissing om de borstkankerscreening op te starten op de leeftijd van 40 jaar in plaats van 50 jaar. Hoe kan dit verschil tussen de twee leeftijdsgroepen worden verklaard? Eén van de verklaringen is deels gebaseerd op het feit dat de incidentie van borstkanker scherp lager is bij vrouwen tussen 40 en 49 50 jaar dan bij die van 50 jaar en ouder. Bovendien is de lead time om kanker op te sporen verminderd; de tussentijd tussen twee opsporingen moet dus liggen tussen 12 en 18 maanden opdat het programma doeltreffend is. Niettemin stellen we een afname van de sensitiviteit en specificiteit van de 212 Huidige aanbevelingen mammografie en een toename van het aantal chirurgische biopsieën bij vrouwen jonger dan 50 jaar in vergelijking met de oudere vrouwen vast. De controverse betreft dus de afweging tussen de voordelen en de nadelen van het screeningsprogramma (bestraling van de vrouwen, vals positieven met angst als gevolg en onnodige biopsieën). Het probleem stelt zich ook in termen van prioriteitskeuze. Immers, de screeningskosten bij jonge vrouwen zijn hoger omdat het jaarlijks uitgevoerd moet worden. Vanuit het standpunt van volksgezondheid is het zonder twijfel interessanter de inspanningen te bundelen en de middelenvoor screening aan te wenden vrouwen van 50 jaar en ouder, eerder dan te investeren in de leeftijdsgroep 40-49 jaar voor dewelke het nut nog niet wetenschappelijk bewezen werd. Om te proberen al deze elementen te integreren, werd er in 1997 te Bethesda een conferentie van experts georganiseerd. De aanbeveling van de meerderheid van de experts was de systematische screening in de leeftijdsgroep 50 tot 69 jaar te beperken (362). Dat heeft echter niet verhinderd dat talrijke screeningsprogramma’s in de Verenigde Staten de leeftijdsgrens van 40 jaar hebben gekozen. In het kader van het programma «Europa tegen Kanker», in lijn met de aanbevelingen van Bethesda, werd er voorgesteld de systematische borstkankerscreening te beperken tot vrouwen van 50 jaar en ouder (257). Canada volgt ook dezelfde aanbevelingen. In België werd een programma voor de vroegtijdige opsporing van borstkanker opgezet sinds 2001 (Vlaanderen in 2001; Wallonië en Brussel in 2002). Dit programma volgt de Europese normen en is bedoeld voor vrouwen van 50 tot 69 jaar. 10.1. Consensus van Bethesda (National Institutes of Health (NIH) consensus development conference statement: Breast cancer screening for women ages 40-49, January 21-23, 1997). Gedurende twee dagen (21-22/01/1997) heeft het NIH een panel van experts bijeengebracht, die verschillende specialiteiten op het gebied van de gezondheid van de vrouw vertegenwoordigen, zoals oncologie, radiologie, gynaecologie, epidemiologie, chirurgie en volksgezondheid. Het debat ging over het thema “screening bij de vrouw in de leeftijdsgroep 40 tot 49 jaar” om te resulteren in een consensus gebaseerd op de actuele kennis en de bestaande wetenschappelijke bewijzen. Het panel van experts heeft eerst geantwoord op een reeks voorgedefinieerde vragen. Het heeft vervolgens hierover conclusies getrokken en een voorontwerp van consensus ontwikkeld. Hier zijn de belangrijkste vragen die werden gericht aan de experts: 1. Is er een afname van de borstkankersterfte bij vrouwen van 40 tot 49 jaar dankzij screeningsmammografie, met of zonder klinische onderzoeken? 213 Huidige aanbevelingen 2. Welke zijn de risico’s die in verband worden gebracht met screening door mammografie met klinisch onderzoek voor vrouwen van 40 tot 49 jaar? 3. Zijn er andere voordelen voor deze vrouwen? Zo ja, dewelke en hoe veranderen ze met de leeftijd? 4. Wat weet men over de manier waarop de voordelen en de risico’s van borstkankerscreening worden beïnvloed door de erkende risicofactoren voor borstkanker? 5. Welke richting geven aan toekomstige onderzoeken? Een consensusrapport (362) met de volgende conclusies werd gepubliceerd: • • mammografie is duidelijk doeltreffend en laat toe de borstkankersterfte bij vrouwen van 50 tot 69 jaar te verminderen bij vrouwen van 40 tot 49 jaar is er, na een periode van 7 jaar, geen enkel verschil in borstkankersterfte tussen gescreende en niet-gescreende vrouwen. Vervolgens wordt er in het rapport gezegd dat voor vrouwen van 40-49 jaar de mogelijke voordelen van een vroegtijdigere diagnose en van een doeltreffendere therapie moeten opwegen tegen de potentiële risico’s van mammografie. Dit houdt in: gevoel van gegeneerdheid, ongemak, bestraling en valse hoop geven aan vrouwen met vals negatieve foto’s. Momenteel rechtvaardigen de beschikbare gegevens geen universele aanbeveling ten gunste van mammografie voor alle vrouwen van 40 tot 49 jaar. Elke vrouw zou zelf moeten beslissen of zij een mammografie wenst uit te voeren of niet. De beslissing van de vouw zou niet alleen gebaseerd moeten zijn op een objectieve analyse van bestaande wetenschappelijke bewijzen en op haar persoonlijke voorgeschiedenis, maar ook op de manier waarop zij het gewaarwordt en elk risico en mogelijk voordeel afweegt, de waarde die zij aan elk toeschrijft, en de manier waarop zij reageert ten opzichte van de onzekerheid. Gezien de complexiteit van deze vragen, zouden de vrouwen toegang moeten hebben tot de beste en de zo volledig mogelijke informatie m.b.t. de voordelen en de mogelijke risico’s. Deze informatie moet begrijpbaar en bruikbaar voorgesteld worden om hen toe te laten de meest geschikte beslissing te nemen. Bovendien zouden deze vrouwen begeleid moeten worden in hun beslissing vanaf welke leeftijd zij wensen te beginnen met een screening door mammografie. Een educatief materiaal voor de artsen zou zo ontwikkeld moeten worden dat het hen helpt bij het raadgeven van de vrouwen en hen de nodige steun geeft bij de beslissingsname. Voor de vrouwen van 40-49 jaar die er voor kiezen de mammografie te ondergaan, zouden de kosten gerelateerd aan de test terugbetaald moeten worden of door de verzekeringsorganisaties gedekt moeten worden, zodat financiële problemen de beslissing van de vrouw niet beïnvloeden. 214 Huidige aanbevelingen 10.2. Aanbevelingen van de Europese Commissie, Wenen, 18-19 november 1999. De consensusconferentie, georganiseerd door de Europese Commissie te Wenen in 1999, heeft toegelaten de aanbevelingen van 1993 over de screening en de vroegtijdige opsporing van kanker in de Europese Gemeenschap te bevestigen. Aanbevelingen binnen dit domein werden voorgesteld aan de Lidstaten. Deze aanbevelingen, uitgewerkt door het raadgevend comité voor de preventie van kanker na de conferentie, werden gepubliceerd in februari 200069 (257). Zij stellen een reeks van algemene principes op betreffende het goed uitoefenen van de screening. Wat betreft borstkanker, beveelt de Europese Commissie aan mammografie als enige screeningsmethode te gebruiken, aangezien men over geen enkel bewijs beschikt van doeltreffendheid van opsporing door zelfonderzoek of klinisch onderzoek van de borsten. Voor vrouwen van 40 tot 49 jaar wordt het accent gelegd op de ongewenste effecten van screening door mammografie, over de geringe predictieve waarde in deze leeftijdsgroep, over de mogelijke opsporing van niet evolutieve kankers en over het verhoogde risico van bestraling. Als in een Lidstaat steeds een screening aan vrouwen van 40 tot 49 jaar voorstelt, zal er aan een aantal voorwaarden moeten worden voldaan: 1. De vrouwen moeten duidelijk geïnformeerd worden over de voordelen en de ongemakken van de screening. 2. Georganiseerde programma’s moeten opgesteld worden om de spontane screening te ontmoedigen in eenheden die niet beschikken over aangepaste systemen voor kwaliteitscontrole. 3. Er is overeengekomen twee mammografische foto’s te nemen, een tweede interpretatie uit te voeren en een interval van 12 à 18 maanden te respecteren. 4. Een controle en een juiste interpretatie moeten gemaakt worden. 10.3. Aanbevelingen van de Raad van de Europese Unie, 2 december 2003 In december 2003 werd een nieuwe reeks van aanbevelingen inzake opsporing van kanker door de Raad van de Europese Unie voorgesteld. Deze aanbevelingen werden volgens de Europese richtlijnen70 gepubliceerd in het officiële tijdschrift van de Commissie. Dit document is gebaseerd op de aanbevelingen van de conferentie van Wenen. Het betreft dezelfde aanbevelingen van het programma « Europa tegen kanker » van het jaar 1989. Aanbeveling 2003/878/EC van de Raad van 2 december 2003 aangaande de opsporing van kanker. JO L 327 van 16.12.2003, p.34 69 70 215 Huidige aanbevelingen Er wordt vermeld dat de opsporing van borstkanker slechts zou moeten worden voorgesteld aan personen in goede gezondheid als bewezen is dat screening de sterfte, te wijten aan de ziekte en/of de prevalentie van de ziekte in een gevorderd stadium, vermindert. Het is bovendien nodig dat de voordelen en de risico’s goed gekend zijn en dat het kosten-batenrapport van screening aanvaardbaar is. Met betrekking tot borstkanker is bevestigd dat screening door mammografie bij vrouwen van 50 tot 69 jaar aan de voorwaarden voldoet die (257), in overeenstemming zijn met de Europese richtlijnen betreffende de kwaliteitsgarantie m.b.t. mammografie (13). Momenteel kan screening door mammografie bij vrouwen van 40 tot 49 jaar niet aanbevolen worden zolang er niet kan worden vastgesteld dat er gunstige effecten zijn zoals de afname van de sterfte te wijten aan de ziekte of de verbetering van het overlevingscijfer. 10.4. U.S. Preventive Services Task Force 2002 (USPSTF) In de Verenigde Staten worden de aanbevelingen m.b.t. preventie regelmatig herzien en bijgewerkt door de U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), een onafhankelijk panel van experts m.b.t. zorg en preventie. De laatste bijwerking van februari 200271, gebaseerd op de resultaten van de meta-analyse van Humphrey (184), beveelt borstkankerscreening door mammografie alle 12-24 maanden met of zonder klinisch onderzoek vanaf 40 jaar warm aan. Het betreft een aanbeveling van graad B (zie bijlage 3 voor de definities van de niveaus van bewijzen en aanbevelingscategorieën): dit wijst erop dat de aanbeveling algemeen kan toegepast worden. De beschikbare bewijzen ten gunste van zo’n screening zijn zwak, maar voldoende om de aanbeveling te steunen; de voordelen gerelateerd aan de screening krijgen de overhand over de ongemakken. 10.5. American Cancer Society, 2003 In de Verenigde Staten, zijn vele gezondheidswerkers, journalisten, vrouwen getroffen door borstkanker, maar ook en vooral politici gekant tegen de aanbevelingen van de consensusconferentie van Bethesda van januari 1997. Zij hebben druk uitgeoefend op niveau van het National Cancer Institute (NCI) teneinde ze te weerleggen en de richtlijnen ten gunste van screening bij alle vrouwen van 40 tot 49 jaar te herformuleren. In maart 1997, heeft de American Cancer Society derhalve een studiedag georganiseerd om de vraag van screening bij jonge vrouwen opnieuw te onderzoeken. De verwachting van de kant van de politici was dat de jaarlijkse mammografie zou worden goedgekeurd en aanbevolen voor vrouwen van 40 tot 49 jaar. De conclusies werden gepubliceerd op 27 maart 1997 en losten deze verwachting in (363). 71 http://www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspsbrca.htm#summary, geraadpleegd op 1 juli 2004 216 Huidige aanbevelingen Deze conclusies werden onmiddellijk aanvaard door NCI die heeft verklaard dat “mammografie voor vrouwen in hun 40ste jaar gunstig is en dat, dit wordt bevestigd in beschikbare wetenschappelijke bewijzen”. Het duurde niet lang voordat talrijke politici waarvaan de president van de Verenigde Staten, Bill Clinton, deze conclusies goedkeurde. Deze verandering in de richtlijnen betreffende borstkankerscreening bij vrouwen van 40 tot 49 jaar in de Verenigde Staten is een voorbeeld dat duidelijk illustreert hoe de politieke interventies en de publieke verwachtingen soms de juiste toepassing van wetenschappelijke resultaten in de klinische praktijk kunnen verhinderen. De aanbevelingen van de American Cancer Society van 1997 werden in 2003 geactualiseerd door een groep experts (258). Het is hieromtrent aanbevolen screeningsmammografieën uit te voeren met een interval van een jaar en dit vanaf de leeftijd van 40 jaar Het accent werd ook gelegd op het belang van de informatie gegeven aan vrouwen over de voordelen en de mogelijke ongemakken van een georganiseerde screening. 10.6. Canadese studiegroep over de preventieve gezondheidszorgen (GECSSP), 2001 De Canadese studiegroep over de preventieve gezondheidszorg (GECSSP) heeft in 1994 aanbevelingen rond borstkankerscreening in Canada geformuleerd72. De GECSSP beveelt, uitsluitend voor vrouwen van 50 tot 69 jaar, een jaarlijkse screening (klinisch onderzoek van borsten en mammografie) aan. Het is bovendien aanbevolen dat de screening zou moeten worden uitgevoerd in gespecialiseerde centra. Wat vrouwen van 40 tot 49 jaar betreft, leidt een verschillende interpretatie van de bevolkingsstudies tot twee meningen wat betreft de doeltreffendheid van screeningsmammografie: een groep beweert dat een dergelijke screening geen enkel voordeel meebrengt terwijl de andere groep schat dat de tot nu toe uitgevoerde analyses aantonen dat de screening een gunstig effect heeft in deze leeftijdsgroep. Er werd besloten de aanbevelingen van GECSSP van 1994 bij te werken op basis van recentere bewijzen voor de leeftijdsgroep 40-49 jaar. Volgens de analyse uitgevoerd in 2001 door GECSSP (291), is het momenteel niet mogelijk een standpunt in te nemen voor of tegen systematische screening van borstkanker bij vrouwen van 40 tot 49 jaar blootgesteld aan een gemiddeld risico. Deze vrouwen, op het moment dat ze 40 jaar werden, moeten in ieder geval geïnformeerd worden over de voordelen en de mogelijke risico’s van mammografie; zij moeten begeleid worden bij hun beslissing van zodra ze de leeftijd hebben bereikt waarop ze wensen te beginnen met hun screeningsmammografieën. Canadese studiegids over regelmatig medisch onderzoek. Canadese gids van preventieve klinische geneeskunde. Ottawa: Minister van Openbare werken en Gouvernementele diensten Canada, 1994 (Catalogisch nummer H21-117/1994F) 72 217 Huidige aanbevelingen Deze aanbeveling is van de graad C. Dit houdt een verandering in ten aanzien van de aanbevelingen van graad D van 1994. Bewijzen van niveau I (zie bijlage 4 voor de definitie van de bewijsniveaus en van de aanbevelingscategorieën) zijn beschikbaar, dit wil zeggen dat bepaalde resultaten tegenstrijdig zijn en dat relevante vragen niet allemaal opgelost zijn. 10.7. Aanbevelingen van «Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé (ANAES) », Frankrijk, 2004 ANAES vermeldt in zijn laatste rapport, dat gaat over de opportuniteit van borstkankerscreening bij vrouwen van 40 tot 49 jaar (306), dat er geen akkoord is bereikt in de werkgroep, samengesteld uit multidisciplinaire experts op het gebied van deelname van vrouwen van 40-49 jaar aan een nationale borstkankerscreening. Een minderheid van de experts wenst de vrouwen vanaf 45 jaar uit te nodigen, met als argument dat de borstkankerincidentie van vrouwen van 45-49 jaar zeer dens ligt bij die van vrouwen van 50-54 jaar. De meerderheid van de experts verdedigen, wanneer de huidige wetenschappelijke gegevens in beschouwing worden genomen, screening voor de leeftijd van 50 jaar niet. Er werd voorgesteld het onderzoek op dit gebied in Frankrijk te intensiveren, vooral wat betreft vrouwen vanaf 45 jaar, zeer in het bijzonder wat betreft de bias van gerandomiseerde studies. Door het gebrek aan wetenschappelijke gegevens voor vrouwen van 40-49 jaar is het fundamenteel ze te informeren over de voordelen en de nadelen van screening. 218 Socio-economische aspecten van borstkankerscreening 11. Socio-economische aspecten van borstkankerscreening Samenvatting ________________________________________________________________________________________ De screening van borstkanker door mammografie is het onderwerp geworden van talrijke epidemiologische studies in verschillende landen. Omwille van de vermindering van de borstkankersterfte is besloten dat screening doeltreffend is. Men schat een afname van de sterfte door borstkanker 30% bij vrouwen van 50 tot 69 jaar. De veelgebruikte « kosten-effectiviteitanalyses » in de gezondheidseconomie hebben geprobeerd de economische impact van screening in te schatten, met als doel de georganiseerde screening te vergelijken met geen screening om zo de meest rendabele strategie voor dit type van test te bepalen. Dit type van analyse is niet gemakkelijk te realiseren doordat het nodig is alle kosten gerelateerd aan screening te inventariseren, wat nog relatief gemakkelijk is, maar ook en vooral de mogelijke voordelen in te schatten. Een bepaald aantal internationale economische evaluaties hebben de kosten en de baten van screening in verschillende leeftijdsgroepen vergeleken. De resultaten van deze studies waren niet rechtstreeks vergelijkbaar, want zij hadden screeningsprogramma’s bestudeerd die voor verschillende parameters varieerden, met name de frequentie van screening en de gescreende leeftijdsgroepen. Desalniettemin hebben alle studies aangetoond dat georganiseerde screening bij vrouwen van 40 tot 49 jaar minder rendabel was dan screening bij vrouwen van 50 tot 69 jaar. Deze vaststelling zou gerelateerd zijn aan een geringere incidentie van borstkanker in deze leeftijdsgroep, maar ook aan een hogere kans op vals positieven. De actuele kennis in termen van vermindering van sterfte bij vrouwen van 40 tot 49 jaar en de impact van deze gegevens op het kosten-batenrapport leidt echter tot moeilijke besluiten. De totale economische impact van borstkankerscreening bij vrouwen van 40-49 jaar heeft betrouwbare en kwaliteitsvolle gegevens nodig. In deze evaluatie moet men naast het economisch aspect rekening houden met de impact van screening op de sterfte, de risico’s geassocieerd met mammografie en de impact op de levenskwaliteit van gescreende en gediagnosticeerde vrouwen. De keuze van het opzetten van een georganiseerde screening is niet alleen een volksgezondheid of financiële keuze, maar ook een politieke keuze. Inderdaad, zelfs als de screening weinig rendabel blijkt te zijn bij jonge vrouwen ten opzichte van oudere vrouwen, is het niet uitgesloten dat de kosten worden beoordeeld als “aanvaardbaar” ten aanzien van de voortgebrachte voordelen. ________________________________________________________________________________________ 11.1 Kosten-baten van borstkankerscreening 11.2 Kosten-baten van borstkankerscreening bij vrouwen 40-49 jaar 219 Socio-economische aspecten van borstkankerscreening Het invoeren van een screeningsmethode stelt drie grote vragen: 1. Is de gekozen methode doeltreffend? Is screeningsmammografie in staat de borstkankersterfte te verminderen? Deze vraag werd uitgebreid behandeld in hoofdstuk 9. Verschillende grote studies hebben aangetoond dat screeningsmammografie de borstkankersterfte, na de leeftijd van 50 jaar, met ongeveer 30% kon verminderen.. Voor de leeftijd van 50 jaar is deze vermindering geringer en de doeltreffendheid van de screeningsmammografie blijft twijfelachtig. 2. Welke planning? Welke organisatie moet opgesteld worden? De tweede vraag houdt zich bezig met de procedures die opgesteld moeten worden om de doeltreffendheid van screening (bv. georganiseerde versus spontane screening te) garanderen 3. Zijn de kosten van deze planning aanvaardbaar? Een georganiseerde borstkankerscreeningsprogramma is gegrond als het een aanvaardbaar kosten-batenrapport ten opzichte van een referentiesituatie (geen of georganiseerde screening) biedt en ten aanzien van wat de financiële instelling (RIZIV73 in België) wil betalen voor deze preventieve interventie. 11.1. Kosten-baten van borstkankerscreening Aangezien de financiële middelen toegekend aan de gezondheidszorg beperkt zijn, zijn steeds meer beslissingen betreffende de gezondheidstussenkomst (preventief en curatief) gebaseerd op de kosten-effectiviteitanalyses. Het is immers vereist dat deze tussenkomsten toegankelijk zijn voor de algemene bevolking op een zo rechtvaardig mogelijke manier en met het beste rendement. In veel landen is het regel geworden de kosten van een nieuwe gezondheidstussenkomst te begroten in functie van de verwachte voordelen alvorens ze op te stellen. De tussenkomsten op het gebied van gezondheid hebben een prijs, en in de meeste gevallen rechtvaardigt het geheel van de financiële kosten, veroorzaakt door de tussenkomst, de baten in termen van de verschafte gezondheid niet. Het komt soms voor dat een kleine verandering op niveau van een tussenkomststrategie het mogelijk maakt de kosten van het programma te verlagen zonder substantieel verlies van voordelen of zelfs met meer voordelen t.o.v. de te verwachte kosten. 11.1.1. Economische evaluatiemethode De analyse van het kosten-batenrapport is het meest geschikte analytische instrument om de verschillende tussenkomststrategieën op het gebied van gezondheid te vergelijken. 73 Rijksinstituut voor ziekte –en invaliditeitsverzekering 220 Socio-economische aspecten van borstkankerscreening Andere analyses kunnen ook overwogen worden, zoals bijvoorbeeld kostenanalyses. Deze laatste is een onvolledige analyse daar ze geen rekening houdt met de verkregen voordelen door de tussenkomst. Gewoonlijk gebruikt men de kosten-effectiviteitsanalyses om een gezondheidsinterventie te vergelijken met een referentiesituatie (geen of andere interventie). Georganiseerde kankerscreening wordt meestal vergeleken met de situatie zonder screening. In deze analyses zijn de kosten en de baten in rekening gebracht; de schattingen zijn opgemaakt in functie van de kosten per gered leven of per gewonnen levensjaren (364). Deze parameters zijn vaak gestandaardiseerd voor de levenskwaliteit, maar dit wordt niet altijd in de praktijk gemeten. Een belangrijke beperking in dit type van analyse heeft te maken met het feit dat als het gaat over de vergelijking van verschillende screeningsprogramma’s, er vaak geen rekening wordt gehouden met de verschillen gerelateerd aan de gebruikte methodologie, aan de organisatie en aan de specifieke kosten van verschillende gezondheidssystemen. 11.1.2. Elementen van de kosten-baten in het kader van borstkankerscreening Doeltreffendheid: afname van de specifieke sterfte door borstkanker en aantal gewonnen levensjaren. Het gaat om het belangrijkste voordeel van een borstkankerscreeningsprogramma. Als de screening doeltreffend is, vermindert hij ook het aantal gevallen van borstkanker in een gevorderd stadium. Dit is belangrijk, niet alleen in het standpunt van de vermindering van de kosten (minder toevlucht tot ingrijpende behandelingen), maar in het feit van de verbetering van de levenskwaliteit (de morbiditeit is gedaald). De doeltreffendheid van de screening werd besproken in hoofdstuk 9. Ongunstige effecten: de nadelen van screening zijn een ander belangrijk element dat een rol speelt in de kosten-effectiviteitanalyses. Het gaat bijvoorbeeld een toename van de opsporing van goedaardige letsels met als gevolg zwaardere behandelingen die vroeger aanvangen. Kosten: de kosten van een borstkankerscreeningsprogramma vinden plaats op verschillende niveaus: • Organisatie van het programma: , voorbereiding, uitnodiging, uitvoering van het screeningsonderzoek (opnames, radiologen, vorming van het personeel, kwaliteitscontrole van de apparatuur, enz…) • Aanvullende onderzoeken voor de detecteerde afwijkingen • Bijkomende behandeling Deze kosten kunnen variëren van het ene land tot het andere en van de ene screeningsorganisatie tot de andere. 221 Socio-economische aspecten van borstkankerscreening Wat de screeningsorganisatie betreft, zijn de determinanten afhankelijk van de kosten van het type van uitnodiging (persoonlijke brief of algemene aankondiging), van het aantal opnames per borst, van het type van lezing (enkelvoudig of dubbel), en in het bijzonder van de leeftijdsgroep van de uitgenodigde vrouw en van de tijdspanne tussen twee de screeningsrondes. De kosten m.b.t. de aanvullende onderzoeken (afwijkingen) hangen voornamelijk af van het aantal teruggeroepen vrouwen (terugroepcijfer of recall rate74). In het algemeen, hoe hoger het terugroepcijfer, hoe hoger de proportie van de vals positieven. In het geval van echt positief is er voor de vaststelling van de afwijking zeer vaak een biopsie nodig: voor deze gevallen is het dus tamelijk gemakkelijk om de kosten te schatten. Daarentegen, voor de vals positieven is deze schatting minder evident gezien het gegeven dat de bijkomende onderzoeken kunnen gaan van een simpel klinisch onderzoek en/of van het herbekijken van de foto’s tot een echografie, andere medische beeldvormingentechnieken en/of een biopsie. Gewoonlijk, tijdens de eerste jaren na het opstellen van een screeningsprogramma, stijgen de behandelingskosten wegens toename van het aantal opgespoorde afwijkingen. Achteraf, wanneer de meeste vrouwen werden uitgenodigd voor een screening, zou het aantal borstkankers opgespoord in een gevorderd stadium moeten afnemen en bijgevolg zou er bezuinigd kunnen worden op de kosten m.b.t. intensieve behandelingen van dit type kanker (365). Met uitzondering van vroegtijdige opsporing, zou ook een georganiseerd borstkankerscreeningsprogramma als voordeel een afname van het aantal diagnostische onderzoeken bij de target vrouwen met symptomen moeten hebben. Deze hypothese werd bevestigd door een aantal studies uitgevoerd in Nederland in het kader van het nationaal borstkankerscreeningsprogramma (onderzochte periode 19881995). Deze studies tonen aan dat de vraag m.b.t. screeningsmammografie buiten het programma afneemt bij de target vrouwen terwijl ze stabiel blijft bij de vrouwen die niet geviseerd worden door het programma (366). 11.1.3. Gepubliceerde studies Internationale studies over het kosten-batenrapport van borstkankerscreening beschrijven duidelijke verschillen in de schatting van de kosten per gewonnen levensjaren. Brown et al., auteurs van een literatuuroverzicht uitgevoerd op 33 publicaties (29 artikels en 4 boeken) m.b.t. de economische evaluatie van borstkanker (367), vestigen de aandacht op een kost per gewonnen levensjaar die kan gaan van 3.400 US $ tot 83.830 US$. De auteurs suggereren dat deze grote verschillen enerzijds het resultaat zijn van een gebrek aan standaardisatie van de economische analysemethode en anderzijds wegens de mogelijkheden om één land met het andere en één studie met de andere te vergelijken aangezien de specificiteiten van elk screeningsprogramma. 74 Aantal vrouwen teruggeroepen voor bijkomende onderzoeken t.o.v. het totaal aantal gescreende vrouwen 222 Socio-economische aspecten van borstkankerscreening Bijvoorbeeld, het simpele feit dat er per borst één of twee opnames worden gemaakt tijdens de screeningsmammografie, verandert op een aanzienlijke manier het kostenbatenrapport. Hetzelfde geldt voor het tijdspanne tussen twee screeningsrondes of de dubbele lezing (368). Het kosten-batenrapport blijkt ook gunstiger te zijn voor de meeste “goed georganiseerde” screeningsprogramma’s, zoals het geval in de meeste Europese landen, dan voor de spontane screening (364;369). Dit wordt verklaart door een beter gebruik van beschikbare middelen, een hogere deelname van vrouwen dankzij het uitnodigingssysteem en een betere kwaliteit van de mammografie (zie hoofdstuk 8). Bovendien kunnen de massascreeningsprogramma’s de gemiddelde kosten per screeningtest verminderen, aangezien de onmiddellijke screeningskosten de belangrijkste determinant van de totale kosten zijn. 11.2. Kosten-baten van borstenkankerscreening bij vrouwen van 40-49 jaar Verschillende studies hebben aangetoond dat tussen de leeftijd van 50 en 69 jaar het kosten-batenrapport van borstkankerscreening gunstig is (of zelfs hoger) in vergelijking met andere curatieve of preventieve medische onderzoeken (370). Daarentegen is het kosten-batenrapport duidelijk minder goed bij jongere vrouwen, zelfs in de veronderstelling dat screeningsmammografie weinig oplevert (371). Dat is wat eruit springt in enkele economische studies die gaan over vrouwen van 40 tot 49 jaar. Deze studies hebben allemaal het kosten-batenrapport van borstkankerscreening door mammografie vergeleken met die zonder screening, maar volgens verschillende manieren waarop de screening wordt georganiseerd. Salzmann et al. (329) hebben het tweejaarlijks screeningsprogramma bij vrouwen van 50 tot 69 jaar in de Verenigde Staten in vergelijking met geen screening geanalyseerd. Het kosten-batenrapport voor vrouwen van 40-49 jaar (screening alle 18 maanden) werd ook vergeleken met die van tweejaarlijkse screening bij 50-69 jarigen. Analysemethode: Model van Markov. Rosenquist et Lindfors (371) hebben de differentiële kosten-batenrapporten van screening bij vrouwen van 40 tot 49 jaar met die van vrouwen van 50 tot 85 jaar in de Verenigde Staten vergeleken. Analysemethode: Model van Markov. Garuz et al. (372) hebben in Spanje de screening bij vrouwen van 50 tot 64 jaar t.o.v. geen screening bestudeerd. Zij hebben ook het differentieel kosten-batenrapport bepaald waarin vrouwen van 45 tot 49 jaar in het programma zijn opgenomen. Analysemethode: Model van Markov. Szeto et Devlin (373) hebben in Nieuw-Zeeland een schatting uitgevoerd van het differentiële kosten-batenrapport waarbij vrouwen van 45 tot 49 jaar worden opgenomen in het tweejaarlijkse screeningsprogramma voor vrouwen van 50-64 jaar. Analysemethode: dynamisch model “MICROLIFE” met simulatie van 30 jaar screening. 223 Socio-economische aspecten van borstkankerscreening De vergelijking tussen de verschillende studies was niet mogelijk aangezien het allemaal studies van verschillende parameters, leeftijdsgroepen en screeningsintervallen waren. De schattingen die hieruit volgen variëren naargelang de geformuleerde hypothese, de kosten en de gebruikte methodologie. Onder de belangrijkste beperkingen van deze studies moet men het feit benadrukken dat geen enkele onder hen het bestaan van een spontane screening, wanneer geen georganiseerde screening werd uitgevoerd, heeft beschouwd. Het gemeenschappelijke kenmerk bij deze studies is de te optimistische hypothesen over de doeltreffendheid van de screening betreffende de vermindering van de sterfte. Eén van deze studies (371) heeft zelfs als stelregel aangenomen dat het voordeel zich onmiddellijk uit, wat in de praktijk niet waar is. Al deze studies hebben aangetoond dat borstkankerscreening bij vrouwen van 40 tot 49 jaar een hoger kosten-batenrapport had dan die van andere leeftijdsgroepen. In de studie van Salzmann et al. (329), waren de kosten van de screeningsmammografie bij vrouwen van 50 tot 69 jaar (in vergelijking met geen screening) 704$/vrouw. Het merendeel van deze kosten voor vrouwen van 40 tot 49 jaar (vergelijking tussen de screening bij 40-69 jarigen en die bij 50-69 jarigen) was 676$/vrouw. Op basis van deze resultaten hebben de auteurs ontdekt dat de kosten-baten per gewonnen levensjaar 21.400$ voor de vrouwen van 50 tot 69 jaar was en dat de meerderheid van deze kosten voor de vrouwen van 40 tot 49 jaar 105.000$ was. De gevoeligheidsanalyse heeft aangetoond dat op basis van een afname van de sterfte met 9%, het kosten-batenrapport 186.500 $ per gewonnen levensjaar was, op basis van een afname van 23% ging dit zelfde rapport over naar 73.000 $. De termijn tussen het begin van de screening en het moment waarop de afname van de sterfte zich voordoet heeft ook een grote impact op de resultaten. Voor een termijn van 12 jaar, bijvoorbeeld, zou het kosten-batenrapport 200.000$ per gewonnen levensjaar bedragen. De auteurs besluiten dat de screeningsmammografie duurder is bij vrouwen van 40 tot 49 jaar omdat de incidentie van de aandoening geringer is en de screening minder doeltreffend is dan bij vrouwen van 50 jaar en ouder. Het aantal vrouwen te screenen om een sterfte op 80 jaar te voorkomen zou 2.500 bij de 40-49 jarigen bedragen tegen 270 bij de 50-69 jarigen. In de studie van Rosenquist en Lindfors (371), hebben de gevoeligheidsanalyses, volgens verschillende hypothesen, de afname van de sterfte bij vrouwen van 40 tot 49 jaar aangetoond: • voor een afname van de sterfte met 15% was het kosten-batenrapport per gewonnen levensjaar vergelijkbaar met dat van de gebruikelijke zorgen. • voor een afname van de sterfte met 30% en een jaarlijkse screening is het kostenbatenrapport gelijksoortig met dat van een reductie met 20%, maar met een tweejaarlijkse screening. 224 Socio-economische aspecten van borstkankerscreening In een recentere studie hebben Rosenquist en Lindfors (374) voor de vrouwen van 40 tot 49 jaar een kosten-baten per gewonnen levensjaar geschat dat kan variëren van 18.800$ tot 16.100$. 11.2.1. Besluit De economische studies, ondanks hun verschillende methoden, komen allemaal tot hetzelfde besluit: de georganiseerde screening van borstkanker bij vrouwen van 40 tot 49 jaar is minder rendabel dan de screening bij vrouwen van 50 tot 74 jaar. De verklaring van dit verschil is gerelateerd met een geringere incidentie van de ziekte in deze leeftijdsklasse, maar ook met het feit dat de kans van een vals positieve screening hoger is bij vrouwen jonger dan 50 jaar. In vergelijken met oudere vrouwen lijden deze laatsten immers meer onder de op puntstellingen en onnodige biopsieën, in feite dus uitgevoerd voor goedaardige letsels. De opsporing van kanker is dus duurder dan bij vrouwen ouder dan 50 jaar, zelfs indien de gewonnen levensjaren toegenomen zijn (329;371;372). Twee hoofdredenen rechtvaardigen echter niet de toepassing van de resultaten van deze studies op de werkelijke situatie in bepaalde Europese landen, zoals België bijvoorbeeld: • In de eerste plaats het feit dat in de studies het beheer van het screeningsprogramma gecentraliseerd is, terwijl in bepaalde Europese landen, zoals België dit beheer gedecentraliseerd is en berust op bestaande structuren. • Ten tweede, de studies vergelijken screening met geen screening terwijl in verschillende landen, België inbegrepen, het bestaan van een spontane screening bij vrouwen van 40 tot 49 jaar een onderschatting van de reële doeltreffendheid van een georganiseerde screening tot gevolg zou kunnen hebben. De totale grootte van de economische impact van borstkankerscreening bij vrouwen van 40-49 jaar vraagt betrouwbare en kwaliteitsvolle gegevens. In deze evaluatie, meer bepaald het economisch aspect, moet men rekening houden met de risico’s i.v.m. mammografie (zie hoofdstuk 9) en de impact op de levenskwaliteit van de gescreende en gediagnosticeerde vrouwen. De keuze van het opstellen van een georganiseerde screening is niet alleen een medische of financiële keuze, het is ook een politieke keuze, zelfs als de screening niet rendabel bleek bij jonge vrouwen ten opzichte van andere leeftijdsklassen, het is dus niet uitgesloten dat haar kosten aanvaardbaar zijn voor de financiële instellingen. 225 Socio-economische aspecten van borstkankerscreening 226 Acties uitgevoerd in België 12. Borstkankerscreeningsprogramma’s Samenvatting ________________________________________________________________________________________ In 2001 werd het borstkankerscreeningsprogramma in ons land opgestart. Het is opgesteld volgens de aanbevelingen van het programma “Europa tegen kanker”. Vrouwen van 50 tot 69 jaar zijn de doelpopulatie. Deze vrouwen wordt om de twee jaar een gratis screeningsmammografie aangeboden op basis van een uitnodigingsbrief of een voorschrift van de huisarts/gynaecoloog. De mammografie wordt uitgevoerd in door de Gemeenschappen erkende mammografische eenheden. Regionale screeningscentra staan in voor de tweede en eventueel derde lezingen. De screeningsgegevens worden geregistreerd. Vrouwen van 40 tot 49 jaar zijn niet in dit programma opgenomen. Volgens het overeenkomstprotocol getekend tussen de Federale Staat, de Gemeenschappen en de Gewesten, verzekeren de Gemeenschappen de werking en de evaluatie van het programma op regionaal niveau. Het federaal niveau staat in voor de financiering van de screeningsmammografieën en de tweede lezingen en zal, wat haar bevoegdheden betreft, ook het programma opvolgen en evalueren. In vergelijking met andere Europese landen, die eind jaren ’80 al begonnen zijn, heeft België een zekere achterstand opgelopen in de toepassing van een georganiseerd screeningsprogramma. Voor 2001 werden in België op initiatief van universiteiten, provincies, gemeenten of huisartsenverenigingen reeds pilootprojecten gelanceerd, alvorens het nationale programma op te starten. Het ging in het algemeen over de invoering van een technische controle van de installaties en van een dubbele systematische lezer van de foto’s gemaakt in het kader van de “opportunistische” screening. In bepaalde programma’s (Gent en Luik bijvoorbeeld) waren de vrouwen uitgenodigd om zich aan te bieden voor de mammografie. Gewoonlijk was de geviseerde leeftijdsgroep van deze vrouwen 50-69 jaar, maar in Gent en Luik was voorgesteld vanaf 40 jaar. Al deze pilootprojecten zijn sinds juni 2001 gestopt, hoewel de provincie Luik doorgaat gratis screenings aan te bieden aan vrouwen van 40 tot 49 jaar. Dezer tijd hebben de meeste Europese landen georganiseerde borstkankerscreeningsprogramma’s opgezet, ofwel op nationaal niveau, ofwel op regionaal niveau. Het merendeel van deze programma’s kiezen vrouwen van 50 tot 69 jaar als doelgroep. Ze zijn bijna allemaal gebaseerd op een uitnodigingsysteem van vrouwen die zich aanmelden voor een tweejaarlijkse mammografie. Bepaalde programma’s voorzien tevens een klinisch onderzoek. Van de 19 programma’s die momenteel lopende zijn in Europa, zijn er 4 die aanbevelen met de screening te beginnen de leeftijd van 40 jaar, één op de leeftijd van 45 jaar en de anderen vanaf 50 jaar. ________________________________________________________________________________________ 227 Acties uitgevoerd in België 12.1 Borstkankerscreeningsprogramma’s in België 12.2 Borstkankerscreeningsprogramma’s in Europa 12.1. Borstkankerscreeningsprogramma’s in België In oktober 2000 hebben de Federale Staat, de Gemeenschappen en de Gewesten een overeenkomstprotocol 75 getekend voor het opstellen van een Programma dat de screening van borstkanker door mammografie organiseert. Het programma, en de nodige regelgeving werd in juni 2001 in de Vlaamse Gemeenschap en in juni 2002 in de Franse Gemeenschap opgestart. Dit programma berust op de aanbevelingen van de experts van het programma “Europa tegen kanker”. Vrouwen van 50 tot 69 jaar zijn de doelpopulatie. De vrouwen die behoren tot deze leeftijdsgroep kunnen profiteren van een gratis screeningsmammografie, Mammotest76 genaamd in de Franse Gemeenschap. Dit onderzoek gebeurt op basis van een uitnodigingsbrief of een voorschrift van de huisarts/gynaecoloog. De screening wordt om de 2 jaar uitgevoerd. De mammografie wordt uitgevoerd en beoordeeld in door de Gemeenschappen erkende mammografische eenheden. De foto’s moeten gelezen worden door erkende radiologen (officiële goedkeuring van radiologen is enkel in de Franse Gemeenschap voorzien. In Vlaanderen moeten de radiologen verbonden zijn aan een erkende mammografische eenheid. De goedkeuring van de mammografische eenheden baseert zich op het naleven van een bepaald aantal kwaliteitsnormen omschreven door de Europese aanbevelingen (13). De screeningsmammografie bestaat uit twee foto’s per borst. Een dubbele lezing is steeds voorzien, er vindt een derde lezing plaats in het geval van tegenstrijdigheid tussen de twee eerste lezers. Vrouwen van 40 tot 49 jaar zijn niet in het programma opgenomen. De Gemeenschappen nemen de organisatie en coördinatie van het screeningsprogramma op zich in het gebied waar zij bevoegd zijn. Er bestaan verschillen in de organisatie, maar de doelstellingen alsook de basisaanbevelingen van het programma zijn dezelfde in de verschillende Gemeenschappen. De Gemeenschappen en het Brussels hoofdstedelijk Gewest zijn ondermeer verantwoordelijk voor de uitnodiging van de vrouwen, de uitvoering van de mammografieën, de dubbele lezing, de erkenning van de mammografische eenheden, de mededeling van de resultaten, de opvolging van de abnormale mammografieën alsook de evaluatie van het programma op regionaal niveau. Het federaal staat neemt de terugbetaling van de mammografieën ten laste. Deze laatste is Belgisch Staatsblad Protocolakkoord tot samenwerking tussen de Federale Overheid en de Gemeenschappen inzake mammografische borstkankerscreening 76 De benaming « Mammotest » wordt niet gebruikt in het Vlaams Gewest 75 228 Acties uitgevoerd in België verantwoordelijk voor de opvolging en de evaluatie van het programma voor wat haar bevoegdheden betreft, met name de financiële implicaties ervan voor het RIZIV. In vergelijking met andere Europese landen heeft België een zekere achterstand opgelopen tijdens de toepassing van het georganiseerd screeningsprogramma. De buurlanden zijn hun activiteiten binnen dit domein eerder begonnen. In Frankrijk, bijvoorbeeld, werden tussen 1987 en 1989 de eerste pogingen van bevolking borstkankerscreeningsprogramma’s door mammografie in enkele afdelingen opgezet (274) en sinds 1994 op nationale schaal. Rond 1988 werd in Nederland het nationaal programma opgestart, in 1992 in Luxemburg, in 1993 in Zwitserland. In Groot-Brittannië werd het nationaal programma (NHS Breast Screening programme) eind jaren ’80 opgezet en zijn doeltreffendheid heeft al vruchten afgeworpen. Alvorens de opstarting van het nationaal programma werden in België pilootprojecten op initiatief van universiteiten, provincies, gemeenten of huisartsenverenigingen gelanceerd om voldoende ervaring te verwerven. Bepaalde van deze pilootprojecten werden in de jaren negentig al opgestart. 12.1.1. Franse Gemeenschap In de Franse Gemeenschap werd een bepaald aantal gebieden betrokken bij deze pilootprojecten: de provincie Luik, Waals-Brabant, het Brussels Hoofdstedelijk Gewest en de arrondissementen Dinant, Neufchateau alsook Moeskroen (273). In het merendeel van de gevallen betrof het de invoering van een technische contrôle van de installaties en van een dubbele systematische lezer van de foto’s gemaakt in het kader van een « opportunistische » screening. In de programma’s van Dinant en Luik werden de vrouwen via brief uitgenodigd. De geviseerde leeftijdsgroep was 50 tot 69 jaar, met uitzondering van de UCL (Brussel), Instituut Bordet (Brussel) en de provincie Luik die een screening respectievelijk vanaf 45 jaar en 40 jaar voorstelde. Deze lokale screeningspilootprojecten bereikten slechts ongeveer 10% van de vrouwen van 50 tot 69 jaar, maar zij lieten toe de opzet van een kwaliteitscontroleprogramma van de afdeling mammografie te testen (375). Begin jaren negentig hebben de drie universiteiten van Brussel, UCL, ULB en VUB, een kwalitatief programma (technische controle, dubbele lezing en registratie) voor borstkankerscreening opgestart: het Brussels project van Borstkankerscreening. Enkele jaren later werd het herbenoemd tot Referentiecentrum voor Borstkankerscreening (CRDCS), aangezien de activiteiten zich buiten Brussel hebben uitgebreid. Het CRDCS maakte deel uit van het Europees netwerk van pilootprojecten opgezet in het kader van het programma Europa tegen Kanker. Het werd eveneens gefinancierd door de Franse Gemeenschap, Commission Communautaire francophone (COCOF), de Belgische Vereniging tegen Kanker en Belgisch Werk tegen Kanker. 229 Acties uitgevoerd in België Sinds de opzet van het nationaal programma werd CRDCS vervangen door Brumammo, een VZW die het programma op het niveau van Brussel voor zijn rekening heeft genomen en tegelijkertijd gecoördineerd wordt door de twee Gemeenschappen, COCOF en het Brussels Gewest. De afdeling Preventie en Opsporing van de UCL had al sinds 1980 een screeningsprogramma door mammografie ontwikkeld in het Brussels Gewest bij vrouwen van 40 jaar en ouder (sinds 1991, ouder dan 45 jaar) waarvan het klinisch onderzoek normaal was. De vrouwen die geïnformeerd waren over de risico’s en voordelen van zo’n screening konden beslissen of ze zich lieten screenen of niet. De resultaten van de evaluatie van dit programma werden gepubliceerd (275). Ziekenhuis Bordet is sinds 10 jaar ook actief bezig met een pilootproject bij vrouwen vanaf 40 jaar. Sinds de opzet van het federaal programma is dit project beperkt tot vrouwen van 40-49 jaar. De resultaten van hun mammografieën als ook de gegevens van opvolging worden geregistreerd in een gegevensbank. Bij ons weten werden tot op heden geen gegevens gepubliceerd. In 1992 werd in de provincie Luik een provinciaal screeningsprogramma door mobiele eenheden (de mammobielen) in de landelijke gebieden gelanceerd; het werd gefinancierd door de plaatselijke autoriteiten. Dit programma bood aan alle vrouwen van 40 tot 69 jaar uit de provincie om de twee jaar een gratis mammografie aan. Vanaf januari 2003 werd de tussentijd voor vrouwen van 40 tot 49 jaar teruggebracht tot een jaar. Sinds de invoering van het nationale programma ontvangen alle vrouwen van 50 tot 70 jaar een oproep om zich aan te melden in een erkend screeningscentrum, waarvan de mammobielen van de provincie Luik. Naast dit federale project, gaat de provincie Luik door met het aanbieden van een jaarlijkse screening aan vrouwen van 40 tot 49 jaar. Tijdens het verblijf van de mammobielbus in de gemeente zullen zij persoonlijk uitgenodigd worden om deze gratis mammografie te ondergaan. Merk op dat het programma van Luik het enige in België is dat jaarlijks een gratis screening aan vrouwen van 40-49 jaar aanbiedt. In de provincie Waals-Brabant werd in 1997 een kwalitatief programma opgezet in samenwerking met CRDCS. De meerderheid van de radiologen van de provincie hadden deelgenomen aan dit project (375). In het arrondissement Dinant werd het initiatief door de huisartsen genomen en het programma werd in 1998 opgestart in samenwerking met de provincie Namen. 230 Acties uitgevoerd in België 12.1.2. Vlaamse Gemeenschap In 1984 werd er in Vlaanderen, ondermeer voor de screening van borstkanker, de Vlaamse Commissie voor de preventie van kanker opgericht. In 1993 werden de voorbereidingen getroffen voor de organisatie van het multicenterstudie in verband met borstkankerscreenings voor heel Vlaanderen. De idee was een doeltreffendere screening uit te voeren, die in overeenstemming is met de richtlijnen van het programma “Europa tegen kanker”. De screeningsprogramma’s werden opgestart door de screeningscentra van de universiteiten van Antwerpen, Gent en Leuven. Naar aanleiding van het rapport van de multicenterstudie heeft de Vlaamse Gemeenschap in 1998 besloten een progressief een borstkankerscreeningsprogramma op regionaal niveau op te zetten. De methode gebruikt om de vrouwen uit te nodigen was anders in de verschillende programma’s. Het screeningscentrum van Antwerpen bijvoorbeeld nodigde de vrouwen zelf uit in een afdeling mammografie zonder voorafgaande raadpleging van de huisarts of gynaecoloog. Het centrum van Gent alsook dat van de VUB verzochten de vrouwen hun behandelende arts te raadplegen voor een klinisch onderzoek. Vervolgens werden zij doorverwezen naar een plaatselijk mammografisch centrum, bij voorkeur één met een kwaliteitscontrole. Het screeningscentrum van de universiteit van Leuven combineerde de twee vorige methoden: toegang tot een mammografische eenheid na raadpleging van de behandelde arts of na uitnodiging per brief, bijvoorbeeld georganiseerd door het provinciebestuur. Door de universiteit van Antwerpen en Leuven werden ook mobiele mammografische eenheden ingezet. De financiering van de mammografieën aangeboden in het kader van al deze initiatieven was niet uniform geregeld.. Toen eind 1999 het RIZIV de betaling van de mammografieën genomen door de universiteit Antwerpen op basis van een uitnodigingsbrief, begon terug te vorderen, werd op een scherpe wijze de nood aangevoeld om sluitende afspraken te maken met de federale overheid. Dit gaf aanleiding tot een protocol tussen de verschillende overheden en tot de wetgevende initiatieven die een veralgemeend programma vanaf juni 2001 mogelijk maakten. Merk op dat het programma van Gent het enige is dat ooit de vrouwen van 40 tot 49 jaar opnam in het programma (376). Alle andere initiatieven beperkten zich tot de leeftijdsgroep van 50-69 jaar. Na de invoering van het veralgemeende programma vanaf juni 2001 is het programma van Gent gestopt met het uitnodigen van vrouwen van 40 tot 49 jaar. 231 Acties uitgevoerd in België 12.2. Borstkankerscreeningsprogramma in Europa De meeste Europese landen hebben georganiseerde borstkankerscreeningsprogramma’s opgezet, ofwel op nationaal niveau, ofwel op regionaal niveau. In de meeste gevallen gaat het over programma’s die oorspronkelijk pilootprojecten waren, opgezet in het kader van het Europese programma “Europa tegen kanker”. De eerste georganiseerde programma’s werden opgestart in 1986-89 in IJsland Zweden, Finland en Groot-Brittannië. De meeste programma’s viseren de vrouwen in de leeftijdsgroep 50-69 jaar. Ze zijn bijna allemaal gebaseerd op een uitnodigingsysteem van vrouwen die zich opgeven voor een tweejaarlijkse mammografie. Sommigen voorzien ook een klinisch onderzoek. In bepaalde programma’s gaat het aantal opnames gemaakt van 2 naar 1 na de eerste screeningstest. De proportie gescreende vrouwen is vrij variabel, dit kan gaan van 50 tot 89%. In alle georganiseerde programma’s in de Europese lidstaten kunnen de belangrijkste indicatoren van performance en doeltreffendheid gemeten worden, maar met een grote verscheidenheid wat de methodes, de frequentie en de precisie betreft. De algemene kenmerken van borstkankerscreeningsprogramma’s georganiseerde in Europa worden in tabel 12-4 voorgesteld. 232 Acties uitgevoerd in België Tabel 12-1: Algemene kenmerken van borstkankerscreeningsprogramma’s georganiseerd in Europa. Aangepaste versie (96). Type van programma Land Jaar van opzet (nationaal niveau ) Leeftijd van de doelgroep Screeningstussentijd in jaren Screeningstest Finland 1986 (1989) 50-59-(69)* 2 Mammografie Frankrijk 1989 (2002) 50-69-(74)* 2 Mammografie IJsland 1987 (1989) 40-69 2 Mammografie+klinisch onderzoek Luxemburg 1992 50-65 2 Mammografie+klinisch onderzoek Nederland 1989 (1997) 50-69-(74)* 2 Mammografie Zweden 1986 (1997) 40/5069/74 1,5$/2 Mammografie GrootBrittannië 1988 (1996) 50-64 3 Mammografie België 1989/1992 (2001) 50-69 2 Mammografie Oostenrijk 1999 - - Mammografie Denemarken 1991-1993 50-69 2 Mammografie Ierland 1989 50-65 - Mammografie Italië 1985-93 50-69 2 Mammografie+klinisch onderzoek Noorwegen 1996 50-69 2 Mammografie Portugal 1990 ≥ 40 2 Mammografie Spanje 1990 45-64 2 Mammografie Zwitserland 1999 50-69 2 Mammografie Duitsland 1999 ≥ 50 1 Mammografie Griekenland 1989 40/50-64 2 Mammografie+klinisch onderzoek+zelfonderzoek Hongarije 1991 50-64 1 Mammografie+klinisch onderzoek Nationaal Regionaal Piloot * enkele jaren aangepast na invoering van het programma $ voor vrouwen van 40-49 jaar 233 Acties uitgevoerd in België Van de 19 programma’s vermeld in tabel 12-4, bevelen er slechts 4 aan de screening te beginnen op de leeftijd van 40 jaar, één op de leeftijd van 45 jaar en de anderen vanaf 50 jaar. 234 Besluiten en aanbevelingen 13. Besluiten en aanbevelingen Borstkanker is en blijft een groot probleem van volksgezondheid in België, zowel door de frequentie van voorkomen, de morbiditeit en de mortaliteit, als door de weerslag ervan op de levenskwaliteit van de vrouw, op haar omgeving en op de samenleving in het algemeen. Primaire preventie Momenteel laat het niveau van kennis in dit domein niet toe om in de uitvoering van primaire preventie acties te voorzien. Niemand weet waarom sommige vrouwen een borstkanker ontwikkelen en anderen niet. Ondertussen is het duidelijk dat deze kanker vaker optreedt bij oudere vrouwen. Onderzoekers hebben onder andere een reeks van risicofactoren geïdentificeerd, die de waarschijnlijkheid verhogen bij een vrouw om de aandoening te ontwikkelen. Daarenboven zijn ook beschermende factoren geïdentificeerd. Het is nog altijd zo dat de meeste vrouwen die een borstkanker ontwikkelen geen enkel gekende risicofactor hebben (tenzij de leeftijd), en dat de meeste vrouwen die risicofactoren hebben geen borstkanker ontwikkelen. Nochtans is het mogelijk om, op basis van deze kennis, enkele aanbevelingen te formuleren, en die eerder te interpreteren als raadgevingen, om het risico in het ontwikkelen van de aandoening te reduceren : • • • • • • • • Blootstelling aan pesticiden beperken Blootstelling aan stralingen vermijden in het bijzonder voor de leeftijd van 20 jaar Alcoholgebruik verminderen Vermijden het systematisch gebruik van hormonale substitutie therapie Vermijden van gewichtstoename op volwassen leeftijd, in het bijzonder rond de menopauze leeftijd Voedingsgewoonte: beperken van alle voedingswaren die een verhoging van insuline induceren, zoals geraffineerde suiker, rood vlees…; vermijden van voeding te rijk aan proteïnen en vetten; voorrang geven aan de consumptie van vis, groenten en fruit Voorrang geven aan langdurige borstvoeding Toepassen van regelmatige lichaamsbewegingen Het geheel van deze maatregelen zal evenwel een marginaal effect hebben op de omvang van de aandoening op het vlak van de bevolking. Secundaire preventie De secundaire preventie, in dit geval mammografische opsporing, is de enige maatregel die het borstkanker sterftecijfer kan reduceren. De andere technieken, zoals het zelfonderzoek of het klinisch onderzoek van de borsten, zijn niet op grote schaal aan te bevelen. 235 Besluiten en aanbevelingen De beschikbare wetenschappelijke gegevens tonen duidelijk aan dat het zelfonderzoek van de borsten in geen geval de screeningsmammografie kan vervangen. Men dient vrouwen aan te raden bij voorkeur te rekenen op georganiseerde opsporing. Voor wat het klinisch borstonderzoek betreft, draagt dit ongetwijfeld bij tot een hoger detectiepercentage, maar de impact hiervan op het sterftecijfer wordt niet aangetoond in de gerandomiseerde en gecontroleerde studies. De eventuele impact riskeert zeer laag tot nul te zijn, aangezien het klinisch onderzoek enkel kankers detecteert die reeds een bepaald volume bereiken. De beschikbare studies betreffende screeningsmammografie bieden voldoende indicaties over de doeltreffendheid van deze methode bij vrouwen tussen 50 en 69 jaar. Het is aangetoond dat systematische borstkankeropsporing in de algemene bevolking, het specifieke sterftecijfer doet dalen met 30% in de leeftijdsgroep 50-69 jaar na een regelmatige opvolging van 7 tot 9 jaar. Voor vrouwen tussen 40 en 49 jaar beschikt men momenteel slechts over beperkte indicaties voor wat de reductie van het sterftecijfer betreft. De beschikbare gegevens voor vrouwen tussen 40 en 49 jaar, tonen na een opvolging van minstens 10 jaar, een voordeel in termen van vermeden mortaliteit dat relatief laag ligt (19%). De meta-analyses betreffende een reeks gerandomiseerde en gecontroleerde studies besluiten dat de reductie in het sterftecijfer niet boven 20% ligt. Bovenvermelde studies zijn bij de aanvang niet specifiek ontworpen om de doeltreffendheid van opsporing bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar te bestuderen. Het is dus mogelijk dat de geobserveerde reductie in sterftecijfer niet reëel is. Het is eveneens mogelijk dat het resultaat gedeeltelijk toe te schrijven is aan mammografieën die na de leeftijd van 50 jaar bij deze vrouwen is uitgevoerd. Daarom is in Groot-Brittannië een studie opgezet bij vrouwen die op dat moment 40 of 41 jaar waren. Er is voorzien deze vrouwen gedurende 10 jaar op te volgen Hierin wordt voorzien in de opvolging van deze vrouwen gedurende 10 jaar, alvorens zij de leeftijd van 50 jaar bereiken. De screeningsmammografie zou bij jongere vrouwen belangrijker nadelen hebben dan bij oudere vrouwen. In het bijzonder te vermelden is het risico op vals positieven, dat bijkomende onderzoeken ter uitsluiting van kanker met zich meebrengt samen met onnodige ongerustheid en het risico op psychologisch trauma. Daarnaast bestaat het risico op vals negatieven, op overdiagnose, op overbehandeling en het risico van verhoogde stralingsblootstelling. Bijgevolg is een systematisch opsporingsprogramma door mammografie bij vrouwen tussen 40 en 49 jaar momenteel niet aan te bevelen. 236 Besluiten en aanbevelingen Op basis van het gebrek aan wetenschappelijke gegevens van goede kwaliteit om de doeltreffendheid van dergelijke opsporing te beoordelen, is het noodzakelijk om vooral in het klinisch onderzoek te investeren. Eveneens dient onderzoek betreffende de juistheid van het instellen van opsporing vanaf 45 jaar uitgevoerd te worden. Het hoofdargument bij deze optie is dat borstkanker incidentie bij vrouwen tussen 45-49 zeer dicht ligt bij deze van vrouwen van 50-54 jaar. Literatuuranalyse suggereert dat de performance van borstkankeropsporing door mammografie minder goed is bij vrouwen onder 50 jaar met dicht borstweefsel. Alternatieve en complementaire technieken aan de mammografie, zoals magnetische resonantie, digitale mammografie en echografie zijn in volle ontwikkeling en veel belovend. Evenwel is hun superioriteit aan de conventionele mammografie nog niet aangetoond in studies van goede kwaliteit. Het is noodzakelijk, net zoals voor de mammografie het geval is, om strikte studies op te zetten om uiteindelijk de performance van deze technieken te evalueren in het kader van borstkankeropsporing volgens leeftijd en borstweefseldensiteit van de onderzochte vrouwen. In afwachting van de resultaten van deze studies, dient te arts een dialoog aan te knopen met elke vrouw in de leeftijdsgroep 40-49 jaar. Hierbij worden de voor- en nadelen van opsporing besproken om dan de vrouw toe te laten met kennis van zaken een persoonlijke beslissing te nemen. Het georganiseerd borstkankerscreeningsprogramma In België is een veralgemeend borstkankerscreeningsprogramma van start gegaan in 2001 voor vrouwen tussen 50 en 69 jaar. Dit programma wordt georganiseerd volgens de Europese aanbevelingen. Het kent momenteel (eind 2004) een matig succes om volgende redenen: de vrouwen die er nog niet voldoende aan deelnemen en een deel van het medisch korps dat volledige senologische onderzoeken verkiest. Hierbij is één van de korte termijn objectieven van het programma om op progressieve wijze de opsporing door diagnostische mammografie te vervangen door de screeningsmammografie. Deze laatste biedt een betere kwaliteitsgarantie aan. Om doeltreffend in termen van volksgezondheid te zijn dient een opsporingsprogramma niet enkel aan kwaliteitsnormen te beantwoorden, maar eveneens een participatiegraad van minstens 70% te bereiken. In het laatste rapport (2004) van het Intermutualistisch Agentschap wordt de totale participatiegraad (screening - en diagnostische mammografie) geschat op 50% voor de periode 2001-2002. Bij isolatie van de screeningsmammografie daalt dit percentage tot 14%. Cijfers over het programma in het Vlaamse gewest daarentegen geven aan dat voor de periode 1/7/2002 tot en met 30/6/2004, de participatie van de vrouwen uit de doelgroep aan het screeningsprogramma 34% bedroeg. 237 Besluiten en aanbevelingen Het blijft echter noodzakelijk om de vrouwen in te lichten over het aanbod om gratis deel te nemen aan een borstkankeropsporingsprogramma en hen tot deelname aan dit programma te motiveren. Tegelijkertijd dient men het medisch korps te sensibiliseren omtrent het voorschrijven van de screeningsmammografie eerder dan het klassiek borstonderzoek met diagnostische mammografie en eventuele echografie. De evaluatie van dergelijk programma is een uiteraard zeer belangrijk. Dit laat ondermeer toe om de doeltreffendheid en de doelmatigheid van deze systematische opsporing te beoordelen. In het evaluatieproces zijn de epidemiologische gegevens omtrent de incidentie van borstkanker en het borstkankersterftecijfer onmisbare elementen. Nochtans gaan de meest recente gegevens in dit domein op nationaal niveau terug tot de jaren 1997-1998. De Vlaamse Gemeenschap beschikt in haar gezondheidsindicatoren77 wel al over recentere gegevens. Het is onontbeerlijk om de continuïteit in de registratie van nieuwe gevallen van borstkanker te verzekeren en om de mortaliteitsgegevens snel en adequaat te verwerken. Overige aspecten van de evaluatie van het programma hebben ondermeer betrekking op indicatoren die procesvariabelen meten zoals de participatiegraad, het stadium waarop de tumor wordt ontdekt, de kwaliteit van de diagnostische oppuntstelling. Besluit De actueel beschikbare wetenschappelijke gegevens laten niet toe om een uitbreiding aan te bevelen van een systematisch borstkanker opsporingsprogramma tot vrouwen tussen 40-49 jaar. Momenteel lijkt het in België meer gepast om vooreerst het bewijs van doeltreffendheid van de systematische opsporing in de leeftijdsgroep 50-69 jaar te leveren alvorens eventueel deze uit te breiden tot jongere vrouwen, waarvoor momenteel het opsporingsvoordeel onzeker en controversieel is. 77 www.wvc.vlaanderen.be/gezondheidsindicatoren 238 Bijlagen 239 240 Bijlage 1: België De bronnen van de beschikbare gegevens betreffende borstkanker in De Algemene Directie Statistiek (het vroegere Nationaal Instituut voor Statistiek) Leuvensenstraat 44/46 1000 Brussel http://statbel.fgov.be/ Het Netwerk van Huisartsenpeilpraktijken Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Epidemiologie afdeling Juliette Wytsmanstraat 14 1050 Brussel Intermutualistisch Agentschap (IMA) 373, St-Pierresteenweg 1040 Brussel http://www.cin-aim.be Het Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering (RIZIV) Tervurenlaan 211 1150 Brussel Tel.: 02/739.71.11 Fax: 02/739.72.91 http://inami.fgov.be/fr/sitemap.htm De Nationale Gezondheidsenquête (1997, 2001) Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Epidemiologie afdeling Juliette Wytsmanstraat 14 1050 Brussel Dr Jean Tafforeau Tel.: 02/642.57.71 e-mail : [email protected] http://www.iph.fgov.be/epidemio 241 Het Nationaal Kankerregister (NKR); Koningsstraat, 217 1210 Brussel Tel. 02/225.83.98 Fax. 02/225.83.97 e-mail : [email protected] http://www.registreducancer.be Het Vlaams Kankerregistratienetwerk (VKR) Vlaamse Liga Tegen Kanker Koningsstraat 217 1210 Brussel Tel.:02/227.69.69 Fax: 02/223.22.00 Vlaams Kankerregistratienetwerk http://www.tegenkanker.be Het Limburgs Kankerregister (LIKAR); “Limburgs Kanker Register”, Limburgse Kanker Stichting Stadsomvaart, 9 B 3500 Hasselt België Tel. 011/23.08.61 Fax. 011/23.08.59 e-mail : [email protected] http://www.edm.luc.ac.be/likar AKR Antwerps Kankerregister Antwerpse Kankerregistratie ESOC, gebouw S, 5e verdieping Universiteitplein 1 2610 Antwerpen Tel. 03/820.25.58 Fax. 03/820.26.40 MKG De Minimale Klinische Gegevens (MKG). Federale Overheidsdienst Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu http://www.health.fgov.be/vesalius/devnew/NL/prof/regsys/mkg/index.htm De Vlaamse gezondheidsindicatoren Ministerie van de Vlaamse gemeenschap www.wvc.vlaanderen.be/gezondheidsindicatoren 242 Bijlage 2: ACR Classificatie (American College of Radiology) (3;4) ACR0 Noodzaak tot bijkomende onderzoeken: deze categorie wordt door het ACR voorgesteld voor opsporingssituaties en dient vermeden te worden na een volledig beeldvormingsbilan. De bijkomende evaluaties omvatten : een cliché met gecentreerde compressie, een vergroting, bijzondere opnamebeelden, een echografie, … (Telkens het mogelijk is, dient een vergelijking met de oude clichés uitgevoerd te worden). ACR1 Negatief : Bij dit mammografisch onderzoek valt niets te signaleren. Het fibroglandulair weefsel is op symmetrische wijze verdeeld. Geen enkele massa, architecturale distortie of verdachte verkalking is aanwezig. ACR2 Goedaardige letsels: Het betreft eveneens een negatieve mammografie, maar de radioloog wenst een letsel te beschrijven dat verkeerdelijk zou kunnen geïnterpreteerd worden. Volgende letsels vallen in deze categorie : wel omschreven opaciteit overeenstemmend met een typische cyste op echografie, vetweefsel bevattende letsels zoals een olieachtige cyste, een lipoom, een galactocoele, een hamartoom, een intramammaire lymfeklier, een borstimplantaat… ACR3 Waarschijnlijk goedaardige letsels met aanraden van bewaking op korte termijn: aanbeveling van klinische en radiologische bewaking, onder voorbehoud dat er geen bijzondere risicofactor bestaat en dat bewaking mogelijk is. Letsels in deze categorie ondergebracht hebben een zeer hoge waarschijnlijkheid op goedaardigheid, maar niettemin wenst de radioloog de stabiliteit hiervan te verzekeren. Het merendeel van de benaderingen blijven intuïtief. Meerdere studies bevestigen evenwel de doeltreffendheid en de veiligheid van de nabij opvolging voor bepaalde letsels (zie hieronder). De frequentie van deze bewaking varieert volgens auteurs. Een halfjaarlijkse controle gedurende twee jaar lijkt een voorzichtige houding. ACR4 Verdachte anomalieën, een biopsie dient overwogen : deze letsels hebben geen typisch aspect van kanker, maar kunnen niettemin met een kwaadaardig letsel overeenstemmen ; de radioloog is voldoende ongerust om een biopsie aan te raden. De afnametechniek wordt aangepast in functie van de anomalie. De verdere afhandeling dient idealiter toevertrouwd te worden aan multidisciplinaire structuren die over de nodige competenties en technieken beschikken. ACR5 Sterk op kwaadaardigheid verdachte letsels, een adequate afhandeling is aanbevolen. Een biopsie/excisie is vaak gewenst ; Percutane afnametechnieken kunnen ter strategische titel gebruikt worden om de behandelingsmodaliteiten te preciseren. 243 Bijlage 3: USPSTF: classificatie van de aanbevelingen en Kwaliteit van de bewijzen Classificatie van de aanbevelingen The U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) grades its recommendations according to one of five classifications (A, B, C, D, I) reflecting the strength of evidence and magnitude of net benefit (benefits minus harms). A.— The USPSTF strongly recommends that clinicians provide [the service] to eligible patients. The USPSTF found good evidence that [the service] improves important health outcomes and concludes that benefits substantially outweigh harms. B.— The USPSTF recommends that clinicians provide [this service] to eligible patients. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] improves important health outcomes and concludes that benefits outweigh harms. C.— The USPSTF makes no recommendation for or against routine provision of [the service]. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] can improve health outcomes but concludes that the balance of benefits and harms is too close to justify a general recommendation. D.— The USPSTF recommends against routinely providing [the service] to asymptomatic patients. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] is ineffective or that harms outweigh benefits. I.— The USPSTF concludes that the evidence is insufficient to recommend for or against routinely providing [the service]. Evidence that the [service] is effective is lacking, of poor quality, or conflicting and the balance of benefits and harms cannot be determined. Kwaliteit van de bewijzen The USPSTF grades the quality of the overall evidence for a service on a 3-point scale (good, fair, poor): Good: Evidence includes consistent results from well-designed, well-conducted studies in representative populations that directly assess effects on health outcomes. Fair: Evidence is sufficient to determine effects on health outcomes, but the strength of the evidence is limited by the number, quality, or consistency of the individual studies, generalizability to routine practice, or indirect nature of the evidence on health outcomes. Poor: Evidence is insufficient to assess the effects on health outcomes because of limited number or power of studies, important flaws in their design or conduct, gaps in the chain of evidence, or lack of information on important health outcomes. 244 Bijlage 4: Canadese studiegroep over preventieve gezondheidszorg: kwaliteit van de bewijzen en classificatie van de aanbevelingen Kwaliteit van de bewijzen I – Resultaten bekomen in het kader van tenminste één vergelijkende studie die behoorlijk gerandomiseerd is II – Resultaten bekomen in het kader van goed ontworpen maar niet gerandomiseerde vergelijkende studies III – Resultaten bekomen in het kader van goed ontworpen cohort studies of analytische case-control studies, bij voorkeur uitgevoerd in meerdere centra of door meer dan één onderzoeksgroep. IV – Resultaten voortvloeiend uit vergelijkingen tussen verschillende plaatsen of volgens het al dan niet voorkomen van een interventie. Resultaten van allergrootst belang bekomen in het kader van niet vergelijkende studies (bijvoorbeeld, de resultaten van penicilline behandeling in de jaren 1940) kunnen eveneens in deze categorie voorkomen. V – Opinies uitgedrukt door kopstukken in het domein, gebaseerd op klinische ervaring, beschrijvende studies of rapporten van expert comités. Aanbevelingen geklasseerd volgens de bewijskracht De aanbevelingen zijn geklasseerd volgens de bewijskracht van de diverse interventies. A – Men beschikt over voldoende bewijzen om de aanbevelingen te ondersteunen betreffende het opzoeken van deze aandoening of toestand in het kader van een periodiek medisch onderzoek. B - Men beschikt over aanvaarbare bewijzen om de aanbevelingen te ondersteunen betreffende het opzoeken van deze aandoening of toestand in het kader van een periodiek medisch onderzoek. C – Men beschikt over onvoldoende bewijzen omtrent de inclusie of exclusie van deze aandoening of toestand in een periodiek medisch onderzoek, maar aanbevelingen kunnen gemaakt worden om andere redenen. D – Men beschikt over aanvaarbare bewijzen om de aanbevelingen te ondersteunen betreffende het niet opzoeken van deze aandoening of toestand in het kader van een periodiek medisch onderzoek. E – Men beschikt over voldoende bewijzen om de aanbevelingen te ondersteunen betreffende het niet opzoeken van deze aandoening of toestand in het kader van een periodiek medisch onderzoek. 245 246 Bibliografie (1) Olsen O, Gotzsche PC. Cochrane review on screening for breast cancer with mammography. The Lancet 2001; 358(9290):1340-1342. (2) Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes, Volume 1. Geneva: Organisation Mondiale de la Santé, 1993. (3) American College of Radiology. Breast imaging reporting and data system (BI-RADS). Reston V, editor. 3rd. 1998. American College of Radiology. (4) Feig SA, D'Orsi CJ, Hendrick RE, Jackson VP, Kopans DB, Monsees B et al. American College of Radiology guidelines for breast cancer screening. AJR Am J Roentgenol 1998; 171(1):29-33. (5) Pathology & genetics of tumors of the breast and female genital organs. WHO Classification of Tumors. IARC Press, 2003. (6) Page DL, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Carcinoma in situ and patients at high risk of breast cancer. BMJ 1995; 310(6971):39-42. (7) Ductal carcinoma in situ of the breast. 2nd edition ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2002. (8) Holland R, Peterse JL, Millis RR, Eusebi V, Faverly D, van de Vijver MJ et al. Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 1994; 11(3):167180. (9) European guidelines for quality assurance in mammography screening. forth. 2005. Office for official publication of the European Commission. (10) De Brux J. Histopathologie du sein. Paris: Masson, 1979. (11) Amat S, Penault-Llorca F, Cure H, Le Bouedec G, Achard JL, Van P, I et al. Scarff-BloomRichardson (SBR) grading: a pleiotropic marker of chemosensitivity in invasive ductal breast carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. Int J Oncol 2002; 20(4):791-796. (12) Ellis IO, Galea M, Broughton N, Locker A, Blamey RW, Elston CW. Pathological prognostic factors in breast cancer. II. Histological type. Relationship with survival in a large study with long-term follow-up. Histopathology 1992; 20(6):479-489. (13) Broeders M, Codd M, Nystrom L, Ascunce N, Riza E. Epidemiological guidelines for quality assurance in breast cancer screening. Protocol II-A 'Quality assurance in the epidemiology of Breast Cancer Screening". 2000: 15-66. (14) Wittekind C, Greene FL, Hutter RVP, Klimpfinger M, Sobin LHE. Illustrated Guide to the TNM/pTNM Classification of Malignant Tumours. 5th, 1-384. 2005. Springer. (15) Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, Berry D, Bland KI et al. Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20(17):3628-3636. (16) Classification Internationale des Maladies, Volume 1. Geneva: Organisation mondiale de la santé, 1977. 247 (17) Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes, Volume 2. Geneva: Organisation mondiale de la Santé, 1995. (18) Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé connexes, Volume 3. Geneva: Organisation mondiale de la Santé, 1996. (19) Percy C, Van Holten V, Muir C. International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O). 2nd edition ed. WHO, 1991. (20) Percy C, Fritz A, Jack A, Shanmuganatahn S, Sobin L, Parkin DM et al. International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O). Third edition 2000 ed. WHO, 2000. (21) Lippman ME. Breast Cancer. HARRISON'S PRINCIPLE OF INTERNAL MEDICINE. 1998. (22) Higginson J, Muir CS, Munoz N. Human Cancer: Epidemiology and Environmental Causes. Cambridge Monographs on Cancer Research. Cambridge University Press, 1992. (23) F.Berrino. Risk factor for breast cancer. EJC 2004; 2(3):155. (24) Chie WC, Hsieh C, Newcomb PA, Longnecker MP, Mittendorf R, Greenberg ER et al. Age at any full-term pregnancy and breast cancer risk. Am J Epidemiol 2000; 151(7):715-722. (25) Clavel-Chapelon F. Differential effects of reproductive factors on the risk of pre- and postmenopausal breast cancer. Results from a large cohort of French women. Br J Cancer 2002; 86(5):723-727. (26) Minami Y, Ohuchi N, Fukao A, Hisamichi S. Risk factors for breast cancer - a case-control study of screen- detected breast cancer in Miyagi prefecture, Japan. Breast Cancer Research & Treatment 1997; 44(3):225-233. (27) F.Berrino. Risk factor for breast cancer. EJC 2004; 2(3):155. (28) Paoletti X, Clavel-Chapelon F. Induced and spontaneous abortion and breast cancer risk: results from the E3N cohort study. Int J Cancer 2003; 106(2):270-276. (29) Mahue-Giangreco M, Ursin G, Sullivan-Halley J, Bernstein L. Induced abortion, miscarriage, and breast cancer risk of young women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12(3):209-214. (30) Wingo PA, Lee NC, Ory HW, Beral V, Peterson HB, Rhodes P. Age-Specific Differences in the Relationship Between Oral Contraceptive Use and Breast Cancer. Cancer 1993; 71:1506-1517. (31) Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, Folger SG, Mandel MG, Daling JR et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002; 346(26):2025-2032. (32) Dumeaux V, Alsaker E, Lund E. Breast cancer and specific types of oral contraceptives: a large Norwegian cohort study. Int J Cancer 2003; 105(6):844-850. (33) Bosetti C, Negri E, Trichopoulos D, Franceschi S, Beral V, Tzonou A et al. Long-term effects of oral contraceptives on ovarian cancer risk. Int J Cancer 2002; 102(3):262-265. (34) Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362(9382):419-427. 248 (35) Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, Heiss G, Kooperberg C, Baird A et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003; 289(20):2673-2684. (36) Clavel-Chapelon F, Hill C. [Hormone replacement therapy in menopause and risk of breast cancer]. Presse Med 2000; 29(31):1688-1693. (37) Steinberg KK, Thacker SB, Smith SJ, Stroup DF, Zack MM, Flanders WD et al. A metaanalysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA 1991; 265(15):1985-1990. (38) Grady D, Rubin SM, Petitti DB, Fox CS, Black D, Ettinger B et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117(12):1016-1037. (39) Dupont WD, Page DL. Menopausal estrogen replacement therapy and breast cancer. Arch Intern Med 1991; 151(1):67-72. (40) Embrechts J, Lemiere F, Van Dongen W, Esmans EL, Buytaert P, VAN MARCK E et al. Detection of estrogen DNA-adducts in human breast tumor tissue and healthy tissue by combined nano LC-nano ES tandem mass spectrometry. J Am Soc Mass Spectrom 2003; 14(5):482-491. (41) Welnicka-Jaskiewicz M, Jassem J. The risks and benefits of hormonal replacement therapy in healthy women and in breast cancer survivors. Cancer Treat Rev 2003; 29(5):355-361. (42) Vandenbroucke JP, Van Leeuwen FE, Helmerhorst FM. [Breast cancer and the use of the hormones around the menopause]. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147(38):1829-1834. (43) Holmberg L, Anderson H. HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet 2004; 363(9407):453-455. (44) Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003; 72(5):1117-1130. (45) Jacobi CE, Jonker MA, Nagelkerke NJ, van Houwelingen JC, de Bock GH. Prevalence of family histories of breast cancer in the general population and the incidence of related seeking of health care. J Med Genet 2003; 40(7):e83. (46) Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 2001; 358(9291):1389-1399. (47) Sauven P. Guidelines for the management of women at increased familial risk of breast cancer. Eur J Cancer 2004; 40(5):653-665. (48) Ford D, Easton DF, Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am J Hum Genet 1995; 57(6):1457-1462. (49) Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266(5182):66-71. 249 (50) Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, Mcadams M et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 336(20):1401-1408. (51) Peto J, Collins N, Barfoot R, Seal S, Warren W, Rahman N et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91(11):943-949. (52) Ford D, Easton DF, Stratton M, Narod S, Goldgar D, Devilee P et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998; 62(3):676-689. (53) Walker RA, Lees E, Webb MB, Dearing SJ. Breast carcinomas occurring in young women (< 35 years) are different. Br J Cancer 1996; 74(11):1796-1800. (54) Couch FJ, DeShano ML, Blackwood MA, Calzone K, Stopfer J, Campeau L et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N Engl J Med 1997; 336(20):1409-1415. (55) Shattuck-Eidens D, Oliphant A, McClure M, McBride C, Gupte J, Rubano T et al. BRCA1 sequence analysis in women at high risk for susceptibility mutations. Risk factor analysis and implications for genetic testing. JAMA 1997; 278(15):1242-1250. (56) Hoskins KF, Stopfer JE, Calzone KA, Merajver SD, Rebbeck TR, Garber JE et al. Assessment and counseling for women with a family history of breast cancer. A guide for clinicians. JAMA 1995; 273(7):577-585. (57) Armstrong K, Eisen A, Weber B. Assessing the risk of breast cancer. New England Journal of Medicine 2000; 342(8):564-571. (58) CHEK2*1100delC and susceptibility to breast cancer: a collaborative analysis involving 10,860 breast cancer cases and 9,065 controls from 10 studies. Am J Hum Genet 2004; 74(6):1175-1182. (59) Friedenreich CM, Courneya KS, Bryant HE. Influence of physical activity in different age and life periods on the risk of breast cancer. Epidemiology 2001; 12(6):604-612. (60) Friedenreich CM, Bryant HE, Courneya KS. Case-control study of lifetime physical activity and breast cancer risk. Am J Epidemiol 2001; 154(4):336-347. (61) Friedenreich CM, Orenstein MR. Physical activity and cancer prevention: etiologic evidence and biological mechanisms. J Nutr 2002; 132(11 Suppl):3456S-3464S. (62) Hamajima N, Hirose K, Tajima K, Rohan T, Calle EE, Heath CW, Jr. et al. Alcohol, tobacco and breast cancer--collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and 95,067 women without the disease. Br J Cancer 2002; 87(11):1234-1245. (63) Hecht SS. Tobacco smoke carcinogens and breast cancer. Environ Mol Mutagen 2002; 39(2-3):119-126. (64) Reynolds P, Hurley S, Goldberg DE, Anton-Culver H, Bernstein L, Deapen D et al. Active smoking, household passive smoking, and breast cancer: evidence from the California Teachers Study. J Natl Cancer Inst 2004; 96(1):29-37. 250 (65) Hamajima N, Hirose K, Tajima K, Rohan T, Calle EE, Heath CW, Jr. et al. Alcohol, tobacco and breast cancer--collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and 95,067 women without the disease. Br J Cancer 2002; 87(11):1234-1245. (66) F.Berrino. Risk factor for breast cancer. EJC 2004; 2(3):155. (67) Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS, Van Den Brandt PA, Folsom AR, Goldbohm RA et al. Alcohol and breast cancer in women: a pooled analysis of cohort studies. JAMA 1998; 279(7):535-540. (68) Tomatis L. Cancer: Causes,Occurrence and Control. Lyon: International Agency for Research on Cancer n°100, 1990. (69) Stoll BA. Adiposity as a risk determinant for postmenopausal breast cancer. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24(5):527-533. (70) Mirick DK, Davis S, Thomas DB. Antiperspirant use and the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94(20):1578-1580. (71) McGrath KG. An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of antiperspirants/deodorants and underarm shaving. Eur J Cancer Prev 2003; 12(6):479485. (72) Harvey PW, Everett DJ. Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours. J Appl Toxicol 2004; 24(1):1-4. (73) Velicer MC, Heckbert SR, Lampe JW, Potter JD, Robertson CA, Taplin SH. Antibiotic use in relation to the risk of breast cancer. JAMA 2004; 291(7):827-835. (74) Terry MB, Gammon MD, Zhang FF, Tawfik H, Teitelbaum SL, Britton JA et al. Association of frequency and duration of aspirin use and hormone receptor status with breast cancer risk. JAMA 2004; 291(20):2433-2440. (75) Eklund GW, Busby RC, Miller SH, Job JS. Improved imaging of the augmented breast. AJR Am J Roentgenol 1988; 151(3):469-473. (76) Willett WC. Dietary fat intake and cancer risk: a controversial and instructive story. Semin Cancer Biol 1998; 8(4):245-253. (77) Hamajima N, Hirose K, Tajima K, Rohan T, Calle EE, Heath CW, Jr. et al. Alcohol, tobacco and breast cancer--collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and 95,067 women without the disease. Br J Cancer 2002; 87(11):1234-1245. (78) Cho E, Spiegelman D, Hunter DJ, Chen WY, Stampfer MJ, Colditz GA et al. Premenopausal fat intake and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95(14):10791085. (79) F.Berrino. Risk factor for breast cancer. EJC 2004; 2(3):155. (80) Berrino F, Bellati C, Secreto G, Camerini E, Pala V, Panico S et al. Reducing bioavailable sex hormones through a comprehensive change in diet: the diet and androgens (DIANA) randomized trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10(1):25-33. 251 (81) Riboli E, Norat T. Epidemiologic evidence of the protective effect of fruit and vegetables on cancer risk. Am J Clin Nutr 2003; 78(3 Suppl):559S-569S. (82) van Gils CH, Peeters PH, Bueno-de-Mesquita HB, Boshuizen HC, Lahmann PH, ClavelChapelon F et al. Consumption of vegetables and fruits and risk of breast cancer. JAMA 2005; 293(2):183-193. (83) Cho E, Spiegelman D, Hunter DJ, Chen WY, Zhang SM, Colditz GA et al. Premenopausal intakes of vitamins A, C, and E, folate, and carotenoids, and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12(8):713-720. (84) Shin MH, Holmes MD, Hankinson SE, Wu K, Colditz GA, Willett WC. Intake of dairy products, calcium, and vitamin d and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94(17):1301-1311. (85) Felton JS, Knize MG, Salmon CP, Malfatti MA, Kulp KS. Human exposure to heterocyclic amine food mutagens/carcinogens: relevance to breast cancer. Environ Mol Mutagen 2002; 39(2-3):112-118. (86) Fletcher RJ. Food sources of phyto-oestrogens and their precursors in Europe. Br J Nutr 2003; 89 Suppl 1:S39-S43. (87) F.Berrino. Risk factor for breast cancer. EJC 2004; 2(3):155. (88) Duffy C, Cyr M. Phytoestrogens: potential benefits and implications for breast cancer survivors. J Womens Health (Larchmt ) 2003; 12(7):617-631. (89) Pianetti S, Guo S, Kavanagh KT, Sonenshein GE. Green tea polyphenol epigallocatechin-3 gallate inhibits Her-2/neu signaling, proliferation, and transformed phenotype of breast cancer cells. Cancer Res 2002; 62(3):652-655. (90) Michels KB, Holmberg L, Bergkvist L, Wolk A. Coffee, tea, and caffeine consumption and breast cancer incidence in a cohort of Swedish women. Ann Epidemiol 2002; 12(1):21-26. (91) Prinz-Langenohl R, Fohr I, Pietrzik K. Beneficial role for folate in the prevention of colorectal and breast cancer. Eur J Nutr 2001; 40(3):98-105. (92) Hill DA, Preston-Martin S, Ross RK, Bernstein L. Medical radiation, family history of cancer, and benign breast disease in relation to breast cancer risk in young women, USA. Cancer Causes Control 2002; 13(8):711-718. (93) Sabel M, Aichinger U, Schulz-Wendtland R. [Radiation exposure in x-ray mammography]. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 2001; 173(2):79-91. (94) Howe GR, Sherman GJ, Semenciw RM, Miller AB. Estimated benefits and risks of screening for breast cancer. Can Med Assoc J 1981; 124(4):399-403. (95) Mattsson A, Leitz W, Rutqvist LE. Radiation risk and mammographic screening of women from 40 to 49 years of age: effect on breast cancer rates and years of life. Br J Cancer 2000; 82(1):220-226. (96) IARC. Breast cancer screening. Lyon: IARC Press, 2002. (97) Dilhuydy MH. [Mass screening of cancer of the breast: politico-economic objectives and their underestimated risks]. Contracept Fertil Sex 1998; 26(6):420-424. 252 (98) Coyle YM. The effect of environment on breast cancer risk. Breast Cancer Res Treat 2004; 84(3):273-288. (99) Charlier C, Albert A, Herman P, Hamoir E, Gaspard U, Meurisse M et al. Breast cancer and serum organochlorine residues. Occup Environ Med 2003; 60(5):348-351. (100) Krieger N, Wolff MS, Hiatt RA, Rivera M, Vogelman J, Orentreich N. Breast cancer and serum organochlorines: a prospective study among white, black, and Asian women. J Natl Cancer Inst 1994; 86(8):589-599. (101) Okasha M, McCarron P, Gunnell D, Smith GD. Exposures in childhood, adolescence and early adulthood and breast cancer risk: a systematic review of the literature. Breast Cancer Res Treat 2003; 78(2):223-276. (102) Colditz GA, Rosner BA, Chen WY, Holmes MD, Hankinson SE. Risk factors for breast cancer according to estrogen and progesterone receptor status. J Natl Cancer Inst 2004; 96(3):218-228. (103) Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet 2002; 360(9328):187-195. (104) Claus EB, Risch N, Thompson WD. Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer. Implications for risk prediction. Cancer 1994; 73(3):643-651. (105) Gail MH, Brinton LA, Bayer DP, Corle DK, Green SB, Schairer C et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81:1879-1886. (106) Domchek SM, Eisen A, Calzone K, Stopfer J, Blackwood A, Weber BL. Application of breast cancer risk prediction models in clinical practice. J Clin Oncol 2003; 21(4):593-601. (107) Rubinstein WS, O'Neill SM, Peters JA, Rittmeyer LJ, Stadler MP. Mathematical modeling for breast cancer risk assessment. State of the art and role in medicine. Oncology (Huntingt) 2002; 16(8):1082-1094. (108) Rhodes DJ. Identifying and counseling women at increased risk for breast cancer. Mayo Clin Proc 2002; 77(4):355-360. (109) Baker LH. Breast Cancer Detection Demonstration Project: five-year summary report. CA Cancer J Clin 1982; 32(4):194-225. (110) Bondy ML, Lustbader ED, Halabi S, Ross E, Vogel VG. Validation of a breast cancer risk assessment model in women with a positive family history. J Natl Cancer Inst 1994; 86(8):620-625. (111) Spiegelman D, Colditz GA, Hunter D, Hertzmark E. Validation of the Gail et al. model for predicting individual breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 1994; 86(8):600-607. (112) Costantino JP, Gail MH, Pee D, Anderson S, Redmond CK, Benichou J et al. Validation studies for models projecting the risk of invasive and total breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 1999; 91(18):1541-1548. (113) Rockhill B, Spiegelman D, Byrne C, Hunter DJ, Colditz GA. Validation of the Gail et al. model of breast cancer risk prediction and implications for chemoprevention. J Natl Cancer Inst 2001; 93(5):358-366. 253 (114) Tubiana M, Koscielny S. The natural history of breast cancer: implications for a screening strategy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19(5):1117-1120. (115) Tubiana M, Koscielny S. The rationale for early diagnosis of cancer--the example of breast cancer. Acta Oncol 1999; 38(3):295-303. (116) BLOOM HJ, Richardson WW, HARRIES EJ. Natural history of untreated breast cancer (1805-1933). Comparison of untreated and treated cases according to histological grade of malignancy. Br Med J 1962; 5299:213-221. (117) Fisher B, Wolmark N, Fisher ER, Deutsch M. Lumpectomy and axillary dissection for breast cancer: surgical, pathological, and radiation considerations. World J Surg 1985; 9(5):692-698. (118) Jatoi I. Breast cancer: a systemic or local disease? Am J Clin Oncol 1997; 20(5):536-539. (119) Tabar L, Duffy SW, Vitak B, Chen HH, Prevost TC. The natural history of breast carcinoma: what have we learned from screening? Cancer 1999; 86(3):449-462. (120) Ponten J, Holmberg L, Trichopoulos D, Kallioniemi OP, Kvale G, Wallgren A et al. Biology and natural history of breast cancer. Int J Cancer Suppl 1990; 5:5-21. (121) Buerger H, Otterbach F, Simon R, Poremba C, Diallo R, Decker T et al. Comparative genomic hybridization of ductal carcinoma in situ of the breast-evidence of multiple genetic pathways. J Pathol 1999; 187(4):396-402. (122) Winchester DP. Breast cancer in young women. Surg Clin North Am 1996; 76(2):279-287. (123) Walker RA, Lees E, Webb MB, Dearing SJ. Breast carcinomas occurring in young women (< 35 years) are different. Br J Cancer 1996; 74(11):1796-1800. (124) Fiche M, Avet-Loiseau H, Heymann MF, Moussaly F, Digabel C, Joubert M et al. Genetic alterations in early-onset invasive breast carcinomas: correlation of c-erbB-2 amplification detected by fluorescence in situ hybridization with p53 accumulation and tumor phenotype. Int J Cancer 1999; 84(5):511-515. (125) Borg A. Molecular and pathological characterization of inherited breast cancer. Semin Cancer Biol 2001; 11(5):375-385. (126) Lee CG, McCormick B, Mazumdar M, Vetto J, Borgen PI. Infiltrating breast carcinoma in patients age 30 years and younger: long term outcome for life, relapse, and second primary tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23(5):969-975. (127) Chung M, Chang HR, Bland KI, Wanebo HJ. Younger women with breast carcinoma have a poorer prognosis than older women. Cancer 1996; 77(1):97-103. (128) Winchester DP, Osteen RT, Menck HR. The National Cancer Data Base report on breast carcinoma characteristics and outcome in relation to age. Cancer 1996; 78(8):1838-1843. (129) Kim SH, Simkovich-Heerdt A, Tran KN, Maclean B, Borgen PI. Women 35 years of age or younger have higher locoregional relapse rates after undergoing breast conservation therapy. J Am Coll Surg 1998; 187(1):1-8. (130) Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Mouridsen HT, Andersen PK, Melbye M. Factors influencing the effect of age on prognosis in breast cancer: population based study. BMJ 2000; 320(7233):474-478. 254 (131) Tubiana M, Koscielny S. [Natural history of human cancer and prognostic factors. The example of breast cancer]. Bull Cancer 1987; 74(1):43-57. (132) Kirsten F, Chi CH, Leary JA, Ng AB, Hedley DW, Tattersall MH. Metastatic adeno or undifferentiated carcinoma from an unknown primary site--natural history and guidelines for identification of treatable subsets. Q J Med 1987; 62(238):143-161. (133) Miller WR, Ellis IO, Sainsbury JR, Dixon JM. ABC of breast diseases. Prognostic factors. BMJ 1994; 309(6968):1573-1576. (134) Olivotto IA, Kan L, d'Yachkova Y, Burhenne LJ, Hayes M, Hislop TG et al. Ten years of breast screening in the Screening Mammography Program of British Columbia, 1988-97. J Med Screen 2000; 7(3):152-159. (135) Fisher ER, Sass R, Fisher B. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Project for Breast Cancers (protocol no. 4). X. Discriminants for tenth year treatment failure. Cancer 1984; 53(3 Suppl):712-723. (136) Donegan W. Cancer of the breast. WB Saunders, 1995. (137) Hagay C. [Breast cancer. Imaging]. Soins 1996;(608):16-19. (138) Jackman RJ, Burbank F, Parker SH, Evans WP, III, Lechner MC, Richardson TR et al. Atypical ductal hyperplasia diagnosed at stereotactic breast biopsy: improved reliability with 14-gauge, directional, vacuum-assisted biopsy. Radiology 1997; 204(2):485-488. (139) Berg WA, Hruban RH, Kumar D, Singh HR, Brem RF, Gatewood OM. Lessons from mammographic-histopathologic correlation of large-core needle breast biopsy. Radiographics 1996; 16(5):1111-1130. (140) Liberman L. Centennial dissertation. Percutaneous imaging-guided core breast biopsy: state of the art at the millennium. AJR Am J Roentgenol 2000; 174(5):1191-1199. (141) Green MC, Hortobagyi GN. Adjuvant chemotherapy for breast cancer. Langenbecks Arch Surg 2002; 387(3-4):109-116. (142) Green M, Hortobagyi GN. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer. Oncology (Huntingt) 2002; 16(7):871-84, 889. (143) Piccart MJ, Colozza MA, Sotiriou C, Cardoso F. Tailored systemic treatment for breast cancer: dream or reality? Eur J Cancer 2004; 2(3):2-5. (144) Multi-agent chemotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2002;(1):CD000487. (145) Ovarian ablation for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;(3):CD000485. (146) Radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD003647. (147) Tamoxifen for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD000486. (148) Fisher B, Jeong JH, Anderson S, Bryant J, Fisher ER, Wolmark N. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med 2002; 347(8):567-575. 255 (149) Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002; 347(16):1233-1241. (150) Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, Greco M, Saccozzi R, Luini A et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002; 347(16):1227-1232. (151) Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer. An overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. N Engl J Med 1995; 333(22):1444-1455. (152) Morris EA. Review of breast MRI: indications and limitations. Semin Roentgenol 2001; 36(3):226-237. (153) H.S.Cody III. Changing concepts in breast cancer surgery. Eur J Cancer 2004; 2(3):30-31. (154) Cody HS, III. Clinical aspects of sentinel node biopsy. Breast Cancer Res 2001; 3(2):104108. (155) Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, Crotty TP, Myers JL, Arnold PG et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 1999; 340(2):77-84. (156) Houghton J, George WD, Cuzick J, Duggan C, Fentiman IS, Spittle M. Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 2003; 362(9378):95102. (157) Fisher B, Land S, Mamounas E, Dignam J, Fisher ER, Wolmark N. Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 2001; 28(4):400-418. (158) Kurtz J. The curative role of radiotherapy in the treatment of operable breast cancer. Eur J Cancer 2002; 38(15):1961-1974. (159) Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 1997; 337(14):949-955. (160) Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 1999; 353(9165):1641-1648. (161) Recht A, Edge SB. Evidence-based indications for postmastectomy irradiation. Surg Clin North Am 2003; 83(4):995-1013. (162) Shapiro CL, Recht A. Side effects of adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 2001; 344(26):1997-2008. 256 (163) Hojris I, Overgaard M, Christensen JJ, Overgaard J. Morbidity and mortality of ischaemic heart disease in high-risk breast-cancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with or without radiotherapy: analysis of DBCG 82b and 82c randomised trials. Radiotherapy Committee of the Danish Breast Cancer Cooperative Group. Lancet 1999; 354(9188):1425-1430. (164) Dowsett M, Ashworth A. New biology of the oestrogen receptor. Lancet 2003; 362(9380):260-262. (165) Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93(9):684-690. (166) Johnston SR. Endocrine manipulation in advanced breast cancer: recent advances with SERM therapies. Clin Cancer Res 2001; 7(12 Suppl):4376s-4387s. (167) Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003; 349(19):1793-1802. (168) Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999; 282(7):637-645. (169) Cummings SR, Duong T, Kenyon E, Cauley JA, Whitehead M, Krueger KA. Serum estradiol level and risk of breast cancer during treatment with raloxifene. JAMA 2002; 287(2):216-220. (170) Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003; 348(24):2431-2442. (171) Baum M, Buzdar A, Cuzick J, Forbes J, Houghton J, Howell A et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003; 98(9):1802-1810. (172) Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, Dimitrov NV, Brown AM, Wickerham DL et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumors responsive to tamoxifen: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J Clin Oncol 1990; 8(6):1005-1018. (173) Colleoni M, Goldhirsch A. Adjuvant systemic therapies for patients with breast cancer: endocrine responsiveness and effects of chemotherapy. Curr Probl Cancer 2003; 27(1):1316. (174) van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW et al. A geneexpression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002; 347(25):1999-2009. (175) Chang JC, Wooten EC, Tsimelzon A, Hilsenbeck SG, Gutierrez MC, Elledge R et al. Gene expression profiling for the prediction of therapeutic response to docetaxel in patients with breast cancer. Lancet 2003; 362(9381):362-369. 257 (176) Borie N, Birnbaum D, Viens P. Breast Cancer ProfileChip: from large scale gene expression profiling to oncodiagnostic device. European Journal of Cancer 2[3], 99. 2004. (177) Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, Coates AS, Thurlimann B, Senn HJ. Meeting highlights: updated international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21(17):3357-3365. (178) Arbyn M, Capet F, Abbink F. Trend of breast cancer mortality in Belgium. 2003. (179) Lousbergh D, Broeders E, Cloes E, Buntinx F. Incidence of cancer in the belgian province of Limburg 1996-2001. 1-81. 2003. Hasselt, Limburgse Kanker Stichting. (180) Kankerregistratie in de provincie Antwerpen.Incidentiejaar 2000. 1-44. 3-3-2003. Antwerps KankerRegister (AKR). (181) Vlaams Kenkerregistratienetwerk. Kankerincidentie in Vlaaderen 1997-1999. Vlaamse Liga tegen Kanker, editor. 2002. Brussel. (182) Van Casteren V, Haelterman M. Enregistrement du cancer par le réseau des médecins vigie 1990-1997 : une validation externe. IPH / Epidemiology, editor. 017, 1-34. 1-12-2001. IPH/EPI REPORTS. (183) Gilbert M, Thimus D, Roger-France FH. Validité des données hospitalières pour leur exploitation en épidémiologie. Brussels: 2004. (184) Humphrey LL, Helfand M, Chan BK, Woolf SH. Breast cancer screening: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137(5 Part 1):347-360. (185) Van Casteren V. Registratie van borstkanker door de huisartsenpeilpraktijken, 2001-2002. In: Ministerie van de Vlaamse Gemeenschap, editor. Brussel: Claes-printing, 2004. (186) Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001; 94(2):153-156. (187) Ferlay J. GLOBOCAN 2000. 2001. LYON, IARC press. (188) Demarest S, Leurquin P, Tellier V, Van der Heyden J, Van Oyen H, Tafforeau J. La santé de la population en Belgique. Enquête de santé par interview, Belgique, 1997. 1998. Centre de Recherche Opérationelle en Santé Publique, Institute Scientific de la Santé Publique. (189) Buziarsist J, Demarest S, Gisle L, Tafforeau J, Van der Heyden J, Van Oyen H. Enquête de Santé par Interview Belgique 2001: Synthèse. IPH/EPI REPORTS N° 2002 - 25 (D/2002/2505/45). 21-11-2002. Centre de Recherche Opérationnelle en Santé Publique , Institut Scientifique de la Santé. (190) Capet F, Arbyn M. Mammografische opsporing van borstkanker in België: analyse van de gezondheidsenquêtes 1997 en 2001. D/2003/2505/14. 2003. Brussels, Scientific Institute of Public Health. (191) Programme de dépistage du Cancer du sein Periode 1999-2002. 6-6-2004. Agence Intermutualiste. (192) Puddu M, Drieskens S, Tafforeau J, de Roubaix J, Pirenne Y, Binon J et al. Statistiques de Deces en communaute Française 1995-1997. Bruxelles: 2003. 258 (193) Sant M, Aareleid T, Berrino F, Bielska LM, Carli PM, Faivre J et al. EUROCARE-3: survival of cancer patients diagnosed 1990-94-results and commentary. Ann Oncol 2003; 14 Suppl 5:V61-V118. (194) Mettlin C. Breast cancer risk factors. Contributions to planning breast cancer control. Cancer 1992; 69(7 Suppl):1904-1910. (195) Tabar L, Fagerberg G, Chen HH, Duffy SW, Smart CR, Gad A et al. Efficacy of breast cancer screening by age. New results from the Swedish Two-County Trial. Cancer 1995; 75(10):2507-2517. (196) Sasco AJ. Risque iatrogène et dépistage : l'exemple de la mammographie. Revue Epid et Santé Publ 1994; 42:385-391. (197) Dabis F, Drucker J, Moren A. Epidémiologie d'Intervention. Paris: Arnette, 1992. (198) Mant D, Fowler G. Mass screening : theory and ethics. BMJ 1990; 300:916-918. (199) The requirements of a specialist breast unit. Eur J Cancer 2000; 36:2288-2293. (200) De Waard F, Collette HJ, Rombach JJ, Baanders-van Halewijn EA, Honing C. The DOM project for the early detection of breast cancer, Utrecht, The Netherlands. J Chronic Dis 1984; 37(1):1-44. (201) Chakraborty R, Little MP, Sankaranarayanan K. Cancer predisposition, radiosensitivity and the risk of radiation-induced cancers. IV. Prediction of risks in relatives of cancerpredisposed individuals. Radiat Res 1998; 149(5):493-507. (202) Goffin J, Chappuis PO, Wong N, Foulkes WD. Re: Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2001; 93(22):1754-1755. (203) Ma L, Fishell E, Wright B, Hanna W, Allan S, Boyd NF. Case-control study of factors associated with failure to detect breast cancer by mammography. J Natl Cancer Inst 1992; 84(10):781-785. (204) Boyd NF, Lockwood GA, Martin LJ, Knight JA, Jong RA, Fishell E et al. Mammographic densities and risk of breast cancer among subjects with a family history of this disease. J Natl Cancer Inst 1999; 91(16):1404-1408. (205) Kerlikowske K, Carney PA, Geller B, Mandelson MT, Taplin SH, Malvin K et al. Performance of screening mammography among women with and without a first-degree relative with breast cancer. Ann Intern Med 2000; 133(11):855-863. (206) Nixon RM, Pharoah P, Tabar L, Krusemo UB, Duffy SW, Prevost TC et al. Mammographic screening in women with a family history of breast cancer: some results from the Swedish two-county trial. Rev Epidemiol Sante Publique 2000; 48(4):325-331. (207) Day N, Warren R. Mammographic screening and mammographic patterns. Breast Cancer Res 2000; 2(4):247-251. (208) Buchberger W, DeKoekkoek-Doll P, Springer P, Obrist P, Dunser M. Incidental findings on sonography of the breast: clinical significance and diagnostic workup. AJR Am J Roentgenol 1999; 173(4):921-927. 259 (209) Kaplan SS. Clinical utility of bilateral whole-breast US in the evaluation of women with dense breast tissue. Radiology 2001; 221(3):641-649. (210) Kolb TM, Lichy J, Newhouse JH. Comparison of the performance of screening mammography, physical examination, and breast US and evaluation of factors that influence them: an analysis of 27,825 patient evaluations. Radiology 2002; 225(1):165-175. (211) Berg WA. Rationale for a trial of screening breast ultrasound: American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) 6666. AJR Am J Roentgenol 2003; 180(5):1225-1228. (212) Phillips KA, Andrulis IL, Goodwin PJ. Breast carcinomas arising in carriers of mutations in BRCA1 or BRCA2: are they prognostically different? J Clin Oncol 1999; 17(11):36533663. (213) Sakorafas GH. The management of women at high risk for the development of breast cancer: risk estimation and preventative strategies. Cancer Treat Rev 2003; 29(2):79-89. (214) Blamey RW. EUSOMA guidelines on the management of familial breast cancer risk. EJC supplement 2004; 2(3):155. (215) Eccles DM, Evans DG, Mackay J. Guidelines for a genetic risk based approach to advising women with a family history of breast cancer. UK Cancer Family Study Group (UKCFSG). J Med Genet 2000; 37(3):203-209. (216) Zonderland HM. Mammography/ultrasound in women with an increased risk for breast cancer. EJC supplement 2004; 2(3):53. (217) Burke W, Petersen G, Lynch P, Botkin J, Daly M, Garber J et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA 1997; 277(11):915-919. (218) Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, Sacchini V, Maltoni C, Robertson C et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet 1998; 352(9122):93-97. (219) Powles T, Eeles R, Ashley S, Easton D, Chang J, Dowsett M et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998; 352(9122):98-101. (220) Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study [see comments]. J Natl Cancer Inst 1998; 90(18):13711388. (221) Levine M, Moutquin JM, Walton R, Feightner J. Chemoprevention of breast cancer. A joint guideline from the Canadian Task Force on Preventive Health Care and the Canadian Breast Cancer Initiative's Steering Committee on Clinical Practice Guidelines for the Care and Treatment of Breast Cancer. CMAJ 2001; 164(12):1681-1690. (222) Gail MH, Costantino JP, Bryant J, Croyle R, Freedman L, Helzlsouer K et al. Weighing the risks and benefits of tamoxifen treatment for preventing breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91(21):1829-1846. 260 (223) Cuzick J, Powles T, Veronesi U, Forbes J, Edwards R, Ashley S et al. Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials. Lancet 2003; 361(9354):296-300. (224) Bentrem DJ, Craig J, V. Tamoxifen, raloxifene and the prevention of breast cancer. Minerva Endocrinol 2002; 27(2):127-139. (225) Kelminski A. The Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR trial) for the prevention of breast cancer. Hawaii Med J 2002; 61(9):209-210. (226) Pennisi VR, Capozzi A, Perez FM. Subcutaneous mastectomy data: a preliminary report. Plast Reconstr Surg 1977; 59(1):53-56. (227) Pennisi VR, Capozzi A. Subcutaneous mastectomy data: a final statistical analysis of 1500 patients. Aesthetic Plast Surg 1989; 13(1):15-21. (228) Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ, Frank TS, Soderberg CL, Sitta DL et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2001; 93(21):1633-1637. (229) Lalloo F, Baildam A, Brain A, Hopwood P, Evans DG, Howell A. A protocol for preventative mastectomy in women with an increased lifetime risk of breast cancer. Eur J Surg Oncol 2000; 26(7):711-713. (230) Gui GP, Hogben RK, Walsh G, A'Hern R, Eeles R. The incidence of breast cancer from screening women according to predicted family history risk: Does annual clinical examination add to mammography? Eur J Cancer 2001; 37(13):1668-1673. (231) Brown J, Buckley D, Coulthard A, Dixon AK, Dixon JM, Easton DF et al. Magnetic resonance imaging screening in women at genetic risk of breast cancer: imaging and analysis protocol for the UK multicentre study. UK MRI Breast Screening Study Advisory Group. Magn Reson Imaging 2000; 18(7):765-776. (232) Andersson I. Radiographic screening for breast carcinoma. III. Appearance of carcinoma and number of projections to be used at screening. Acta Radiol Diagn (Stockh) 1981; 22(4):407-420. (233) European guidelines for quality assurance in mammography screening. Europe against Cancer, editor. 3rd. 2001. Luxembourg, office for Official Publications of the European Communities. Ref Type: Serial (Book,Monograph) (234) Elmore JG, Wells CK, Lee CH, Howard DH, Feinstein AR. Variability in radiologists' interpretations of mammograms. N Engl J Med 1994; 331(22):1493-1499. (235) Linver MN, Paster SB, Rosenberg RD, Key CR, Stidley CA, King WV. Improvement in mammography interpretation skills in a community radiology practice after dedicated teaching courses: 2-year medical audit of 38,633 cases. Radiology 1992; 184(1):39-43. (236) Anttinen I, Pamilo M, Soiva M, Roiha M. Double reading of mammography screening films--one radiologist or two? Clin Radiol 1993; 48(6):414-421. (237) Anderson ED, Muir BB, Walsh JS, Kirkpatrick AE. The efficacy of double reading mammograms in breast screening. Clin Radiol 1994; 49(4):248-251. 261 (238) Mandelson MT, Oestreicher N, Porter PL, White D, Finder CA, Taplin SH et al. Breast density as a predictor of mammographic detection: comparison of interval- and screendetected cancers. J Natl Cancer Inst 2000; 92(13):1081-1087. (239) Carney PA, Miglioretti DL, Yankaskas BC, Kerlikowske K, Rosenberg R, Rutter CM et al. Individual and Combined Effects of Age, Breast Density, and Hormone Replacement Therapy Use on the Accuracy of Screening Mammography. Annals of Internal Medicine 2003; 138(3):168-175. (240) Baines CJ, Vidmar M, McKeown-Eyssen G, Tibshirani R. Impact of menstrual phase on false-negative mammograms in the Canadian National Breast Screening Study. Cancer 1997; 80(4):720-724. (241) Seradour B, Esteve J, Heid P, Jacquemier J. Hormone replacement therapy and screening mammography: analysis of the results in the Bouches du Rhone programme. J Med Screen 1999; 6(2):99-102. (242) Evans A. Hormone replacement therapy and mammographic screening. Clin Radiol 2002; 57(7):563-564. (243) Kavanagh AM, Mitchell H, Giles GG. Hormone replacement therapy and accuracy of mammographic screening. Lancet 2000; 355(9200):270-274. (244) Chow CK, Venzon D, Jones EC, Premkumar A, O'Shaughnessy J, Zujewski J. Effect of tamoxifen on mammographic density. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9(9):917921. (245) Hurley SF, Kaldor JM. The benefits and risks of mammographic screening for breast cancer. Epidemiologic Reviews 1992; 14:101-130. (246) Nystrom L, Rutqvist LE, Wall S, Lindgren A, Lindqvist M, Ryden S et al. Breast cancer screening with mammography: overview of Swedish randomised trials. Lancet 1993; 341(8851):973-978. (247) Kerlikowske K, Grady D, Rubin SM, Sandrock C, Ernster VL. Efficacy of screening mammography. A meta-analysis. JAMA 1995; 273(2):149-154. (248) Fletcher SW, Black W, Harris R, Rimer BK, Shapiro S. Report of the international workshop on screening for breast cancer. Journal of National Cancer Institute 1993; 85:1644-1656. (249) Miller AB, Baines CJ, To T, Wall C. Canadian National Breast Screening Study .1. Breast Cancer Detection and Death Rates Among Women Aged 40 to 49 Years. Can Med Assoc J 1992; 147:1459-1476. (250) Miller AB, Baines CJ, To T, Wall C. Canadian National Breast Screening Study .2. Breast Cancer Detection and Death Rates Among Women Aged 50 to 59 Years. Can Med Assoc J 1992; 147:1477-1488. (251) Kerlikowske K, Grady D, Barclay J, Sickles EA, Eaton A, Ernster V. Positive predictive value of screening mammography by age and family history of breast cancer. JAMA 1993; 270:2444-2450. (252) Mushlin AI, Kouides RW, Shapiro DE. Estimating the accuracy of screening mammography: a meta-analysis. Am J Prev Med 1998; 14(2):143-153. 262 (253) Van Landeghem P, Bleyen L, De B. Age-specific accuracy of initial versus subsequent mammography screening: results from the Ghent breast cancer-screening programme. Eur J Cancer Prev 2002; 11(2):147-151. (254) Feig SA. Age-related accuracy of screening mammography: how should it be measured? Radiology 2000; 214(3):633-640. (255) Kerlikowske K, Barclay J. Outcomes of modern screening mammography. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):105-111. (256) Peer PGM, Verbeek ALM, Straatman H, Hendriks JHCL, Holland R. Age-specific sensitivities of mammographic screening for breast cancer. Breast Cancer Research & Treatment 1996; 38(2):153-160. (257) Recommendations on cancer screening in the European union. Advisory Committee on Cancer Prevention. Eur J Cancer 2000; 36(12):1473-1478. (258) Smith RA, Saslow D, Sawyer KA, Burke W, Costanza ME, Evans WP, III et al. American Cancer Society guidelines for breast cancer screening: update 2003. CA Cancer J Clin 2003; 53(3):141-169. (259) Hendrick RE, Smith RA, Rutledge JH, III, Smart CR. Benefit of screening mammography in women aged 40-49: a new meta- analysis of randomized controlled trials. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):87-92. (260) Lewin JM, Hendrick RE, D'Orsi CJ, Isaacs PK, Moss LJ, Karellas A et al. Comparison of full-field digital mammography with screen-film mammography for cancer detection: results of 4,945 paired examinations. Radiology 2001; 218(3):873-880. (261) Skaane P, Young K, Skjennald A. Population-based mammography screening: comparison of screen-film and full-field digital mammography with soft-copy reading-Oslo I study. Radiology 2003; 229(3):877-884. (262) Skaane P, Skjennald A. Screen-film mammography versus full-field digital mammography with soft-copy reading: randomized trial in a population-based screening program--the Oslo II Study. Radiology 2004; 232(1):197-204. (263) Kuhl CK, Schmutzler RK, Leutner CC, Kempe A, Wardelmann E, Hocke A et al. Breast MR imaging screening in 192 women proved or suspected to be carriers of a breast cancer susceptibility gene: preliminary results. Radiology 2000; 215(1):267-279. (264) Warner E, Plewes DB, Shumak RS, Catzavelos GC, Di Prospero LS, Yaffe MJ et al. Comparison of breast magnetic resonance imaging, mammography, and ultrasound for surveillance of women at high risk for hereditary breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19(15):3524-3531. (265) Stoutjesdijk MJ, Boetes C, Jager GJ, Beex L, Bult P, Hendriks JH et al. Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2001; 93(14):1095-1102. (266) Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C. Efficacy of MRI and Mammography for BreastCancer Screening in Women with a Familial or Genetic Predisposition. The New England Journal of Medicine 351[5], 427-437. 29-7-2004. 263 (267) Teh W, Wilson AR. The role of ultrasound in breast cancer screening. A consensus statement by the European Group for Breast Cancer Screening. Eur J Cancer 1998; 34(4):449-450. (268) Last JM. A Dictionary of Epidemiology. New York: Oxford University Press, 2004. (269) Hennekens CH, Buring JE. Epidemiology in Medicine. Little Brown, 1987. (270) Moher D, Pham B, Jones A, Cook DJ, Jadad AR, Moher M et al. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? Lancet 1998; 352(9128):609-613. (271) De Koning HJ. Assessment of nationwide cancer-screening programmes. Lancet 2000; 355(9198):80-81. (272) Tabar L, Fagerberg G, Duffy SW, Day NE, Gad A, Grontoft O. Update of the Swedish Two-County Program of Mammographic Screening for Breast Cancer. Radiologic Clinics of North America 1992; 30:187-210. (273) Beghin D, Vandenbroucke A. Le programme de dépistage du cancer du sein. Communauté Française, editor. 2004. (274) Mamelle N, Lacour A, Anes A, Bazin B, Chaperon J, Duru G et al. Les expériences de dépistage de masse du cancer du sein par mammographie en France. Un protocole commun d'évaluation. Revue Epid et Santé Publ 1994; 42:34-49. (275) Mathieu-Dewilde D, Vandenbroucke A. Evaluation du dépisatge du cancer du sein chez des femmes asymptomatiques. Louvain Med 1999; 118:22-34. (276) Shapiro S. Evidence on screening for breast cancer from a randomized trial. Cancer 1977; 39(6 Suppl):2772-2782. (277) Shapiro S., Venet W, Strax P. Periodic screening for breast cancer: The Health Insurance Plan project and its sequelae; 1963-1986. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press 1988. (278) Feig SA, Hendrick RE. Radiation risk from screening mammography of women aged 4049 years. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):119-124. (279) Shapiro S, Venet W, Strax P, Venet L, Roeser R. Ten- to fourteen-year effect of screening on breast cancer mortality. J Natl Cancer Inst 1982; 69(2):349-355. (280) Shapiro S. Periodic screening for breast cancer: the HIP Randomized Controlled Trial. Health Insurance Plan. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):27-30. (281) Alexander FE, Anderson TJ, Brown HK, Forrest AP, Hepburn W, Kirkpatrick AE et al. 14 years of follow-up from the Edinburgh randomised trial of breast-cancer screening. Lancet 1999; 353(9168):1903-1908. (282) Roberts MM, Alexander FE, Anderson TJ, Forrest AP, Hepburn W, Huggins A et al. The Edinburgh randomised trial of screening for breast cancer: description of method. Br J Cancer 1984; 50(1):1-6. (283) Alexander FE, Anderson TJ, Brown HK, Forrest APM, Hepburn W, Kirkpatrick AE et al. The Edinburgh randomised trial of breast cancer screening: Results after 10 years of follow-up. Br J Cancer 1994; 70:542-548. 264 (284) Tabar L, Vitak B, Chen HH, Prevost TC, Duffy SW. Update of the Swedish Two-County Trial of breast cancer screening: histologic grade-specific and age-specific results. Swiss Surg 1999; 5(5):199-204. (285) Miller AB, To T, Baines CJ, Wall C. The Canadian National Breast Screening Study: update on breast cancer mortality. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):37-41. (286) Miller AB, To T, Baines CJ, Wall C. The Canadian National Breast Screening Study-1: Breast Cancer Mortality after 11 to 16 Years of Follow-up, A Randomized Screening Trial of Mammography in Women Age 40 to 49 Years. Annals of Internal Medicine 2002; 137:305-312. (287) Mettlin CJ, Smart CR. The Canadian National Breast Screening Study. An appraisal and implications for early detection policy. Cancer 1993; 72(4 Suppl):1461-1465. (288) Tarone RE. The excess of patients with advanced breast cancer in young women screened with mammography in the Canadian National Breast Screening Study. Cancer 1995; 75(4):997-1003. (289) Kopans DB, Halpern E, Hulka CA. Statistical power in breast cancer screening trials and mortality reduction among women 40-49 years of age with particular emphasis on the National Breast Screening Study of Canada. Cancer 1994; 74(4):1196-1203. (290) Bailar JC, III, MacMahon B. Randomization in the Canadian National Breast Screening Study: a review for evidence of subversion. CMAJ 1997; 156(2):193-199. (291) Ringash J. Preventive health care, 2001 update: screening mammography among women aged 40-49 years at average risk of breast cancer. CMAJ 2001; 164(4):469-476. (292) Andersson I, Janzon L. Reduced breast cancer mortality in women under age 50: updated results from the Malmo Mammographic Screening Program. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):63-67. (293) Bjurstam N, Bjorneld L, Duffy SW, Smith TC, Cahlin E, Eriksson O et al. The Gothenburg breast screening trial: first results on mortality, incidence, and mode of detection for women ages 39-49 years at randomization. Cancer 1997; 80(11):2091-2099. (294) Frisell J, Lidbrink E, Hellstrom L, Rutqvist LE. Followup after 11 years - update of mortality results in the Stockholm mammographic screening trial. Breast Cancer Research & Treatment 1997; 45(3):263-270. (295) Tabar L, Chen HH, Fagerberg G, Duffy SW, Smith TC. Recent results from the Swedish Two-County Trial: the effects of age, histologic type, and mode of detection on the efficacy of breast cancer screening. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):43-47. (296) Tabar L, Fagerberg G, Chen HH, Duffy SW, Gad A. Screening for breast cancer in women aged under 50: mode of detection, incidence, fatality, and histology. J Med Screen 1995; 2(2):94-98. (297) Tabar L, Vitak B, Chen HH, Duffy SW, Yen MF, Chiang CF et al. The Swedish TwoCounty Trial twenty years later. Updated mortality results and new insights from longterm follow-up. Radiol Clin North Am 2000; 38(4):625-651. (298) Chen HH, Thurfjell E, Duffy SW, Tabar L. Evaluation by Markov chain models of a nonrandomised breast cancer screening programme in women aged under 50 years in Sweden. J Epidemiol Community Health 1998; 52(5):329-335. 265 (299) Larsson LG, Andersson I, Bjurstam N, Fagerberg G, Frisell J, Tabar L et al. Updated overview of the Swedish Randomized Trials on Breast Cancer Screening with Mammography: age group 40-49 at randomization. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):57-61. (300) Nystrom L, Andersson I, Bjurstam N, Frisell J, Nordenskjold B, Rutqvist LE. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet 2002; 359(9310):909-919. (301) Fletcher SW, Elmore JG. Clinical practice. Mammographic screening for breast cancer. N Engl J Med 2003; 348(17):1672-1680. (302) Sickles EA, Kopans DB. Deficiencies in the analysis of breast cancer screening data. Journal of National Cancer Institute 1993; 85:1621-1624. (303) Tabar L, Duffy SW, Burhenne LW. New Swedish Breast Cancer Detection Results for Women Aged 40-49. Cancer 1993; 72:1437-1448. (304) Black WC, Haggstrom DA, Welch HG. All-cause mortality in randomized trials of cancer screening. J Natl Cancer Inst 2002; 94(3):167-173. (305) Gotzsche PC, Olsen O. Is screening for breast cancer with mammography justifiable? The Lancet 2000; 355(9198):129-134. (306) Opportunité d'étendre le programme national de dépistage du cancer du sein aux femmes âgées de 40 à 49 ans. 2004. ANAES. (307) Moss SM, Coleman DA, Chamberlain J, Mapp TJ, Preece PE, Alexander FE et al. 16-year mortality from breast cancer in the UK Trial of Early Detection of Breast Cancer. The Lancet 1999; 353(9168):1909-1914. (308) Tabar L, Yen MF, Vitak B, Tony Chen HH, Smith RA, Duffy SW. Mammography service screening and mortality in breast cancer patients: 20-year follow-up before and after introduction of screening. The Lancet 2003; 361(9367):1405-1410. (309) Jonsson H, Tornberg S, Nystrom L, Lenner P. Service screening with mammography in Sweden--evaluation of effects of screening on breast cancer mortality in age group 40-49 years. Acta Oncol 2000; 39(5):617-623. (310) Reynolds T. British Trial Aims to Settle Mammography Questions. J Natl Cancer Inst 1995; 87(5):338-341. (311) Moss S. A trial to study the effect on breast cancer mortality of annual mammographic screening in women starting at age 40. Trial Steering Group. J Med Screen 1999; 6(3):144148. (312) Moss S, Thomas I, Evans A, Thomas B, Johns L. Randomised controlled trial of mammographic screening in women from age 40: results of screening in the first 10 years. Br J Cancer 2005. (313) Young KC. Radiation doses in the UK trial of breast screening in women aged 40-48 years. Br J Radiol 2002; 75(892):362-370. (314) Breast-cancer screening with mammography in women aged 40-49 years. Swedish Cancer Society and the Swedish National Board of Health and Welfare. Int J Cancer 1996; 68(6):693-699. 266 (315) Cox B. Variation in the effectiveness of breast screening by year of follow-up. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):69-72. (316) Glasziou PP, Woodward AJ, Mahon CM. Mammographic screening trials for women aged under 50. A quality assessment and meta-analysis. Med J Aust 1995; 162(12):625-629. (317) Demissie K, Mills OF, Rhoads GG. Empirical comparison of the results of randomized controlled trials and case-control studies in evaluating the effectiveness of screening mammography. J clin Epidemiol 1998; 51(2):81-91. (318) Smart CR, Hendrick RE, Rutledge JH, III, Smith RA. Benefit of mammography screening in women ages 40 to 49 years. Current evidence from randomized controlled trials. Cancer 1995; 75(7):1619-1626. (319) Glasziou P, Irwig L. The quality and interpretation of mammographic screening trials for women ages 40-49. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):73-77. (320) Olsen O, Gotzsche PC. Systematic review of screening for breast cancer with mammography. The Nordic Cochrane Centre 2001. (321) Cates C, Senn S. Screening mammography re-evaluated. Lancet 2000; 355(9205):750. (322) Fracheboud J, De Koning HJ, Beemsterboer PM, Boer R, Hendriks JH, Verbeek AL et al. Nation-wide breast cancer screening in The Netherlands: results of initial and subsequent screening 1990-1995. National Evaluation Team for Breast Cancer Screening. Int J Cancer 1998; 75(5):694-698. (323) Moss SM, Michel M, Patnick J, Johns L, Blanks R, Chamberlain J. Results from the NHS breast screening programme 1990-1993. J Med Screen 1995; 2(4):186-190. (324) Kopans DB. Updated results of the trials of screening mammography. Surg Oncol Clin N Am 1997; 6(2):233-263. (325) Leitch AM. Controversies in breast cancer screening. Cancer 1995; 76(10 Suppl):20642069. (326) Fletcher SW. Breast cancer screening among women in their forties: an overview of the issues. J Natl Cancer Inst Monogr 1997;(22):5-9. (327) Tabar L, Faberberg G, Day NE, Holmberg L. What is the optimum interval between mammographic screening examinations? An analysis based on the latest results of the Swedish two-county breast cancer screening trial. Br J Cancer 1987; 55(5):547-551. (328) De Koning HJ, Boer R, Warmerdam PG, Beemsterboer PM, Van der Maas PJ. Quantitative interpretation of age-specific mortality reductions from the Swedish breast cancerscreening trials. J Natl Cancer Inst 1995; 87(16):1217-1223. (329) Salzmann P, Kerlikowske K, Phillips K. Cost-effectiveness of extending screening mammography guidelines to include women 40 to 49 years of age. Ann Intern Med 1997; 127(11):955-965. (330) Duffy SW, Tabar L, Fagerberg G, Gad A, Grontoft O, South MC et al. Breast Screening, Prognostic Factors and Survival - Results from the Swedish Two County Study. Br J Cancer 1991; 64:1133-1138. 267 (331) Buseman S, Mouchawar J, Calonge N, Byers T. Mammography screening matters for young women with breast carcinoma: evidence of downstaging among 42-49-year-old women with a history of previous mammography screening. Cancer 2003; 97(2):352-358. (332) Taylor ME, Perez CA, Halverson KJ, Kuske RR, Philpott GW, Garcia DM et al. Factors influencing cosmetic results after conservation therapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31(4):753-764. (333) Baines CJ, To T, Wall C. Women's attitudes to screening after participation in the National Breast Screening Study. A questionnaire survey. Cancer 1990; 65(7):1663-1669. (334) Steggles S, Lightfoot N, Sellick SM. Psychological distress associated with organized breast cancer screening. Cancer Prev Control 1998; 2(5):213-220. (335) Brown ML, Houn F, Sickles EA, Kessler LG. Screening mammography in community practice: positive predictive value of abnormal findings and yield of follow-up diagnostic procedures. AJR Am J Roentgenol 1995; 165(6):1373-1377. (336) Elmore JG, Barton MB, Moceri VM, Polk S, Arena PJ, Fletcher SW. Ten-year risk of false positive screening mammograms and clinical breast examinations. N Engl J Med 1998; 338(16):1089-1096. (337) Lehman CD, White E, Peacock S, Drucker MJ, Urban N. Effect of age and breast density on screening mammograms with false-positive findings. AJR Am J Roentgenol 1999; 173(6):1651-1655. (338) Kerlikowske K, Grady D, Barclay J, Sickles EA, Ernster V. Effect of age, breast density, and family history on the sensitivity of first screening mammography. JAMA 1996; 276(1):33-38. (339) Sirovich BE, Sox HC, Jr. Breast cancer screening. Surg Clin North Am 1999; 79(5):961-990. (340) Evans WP, III, Starr AL, Bennos ES. Comparison of the relative incidence of impalpable invasive breast carcinoma and ductal carcinoma in situ in cancers detected in patients older and younger than 50 years of age. Radiology 1997; 204(2):489-491. (341) Jatoi I. Breast cancer screening. Am J Surg 1999; 177(6):518-524. (342) Mettler FA, Upton AC, Kelsey CA, Ashby RN, Rosenberg RD, Linver MN. Benefits versus risks from mammography: a critical reassessment. Cancer 1996; 77(5):903-909. (343) Boyle P. Global summit on mammographic screening. European society for medical oncology 2003; 14:1159-1160. (344) Freedman DA, Petitti DB, Robins JM. On the efficacy of screening for breast cancer. Int J Epidemiol 2004; 33(1):43-55. (345) Gotzsche PC. On the benefits and harms of screening for breast cancer. Int J Epidemiol 2004; 33(1):56-64. (346) Foster RS, Jr., Costanza MC. Breast self-examination practices and breast cancer survival. Cancer 1984; 53(4):999-1005. (347) Kuroishi T, Tominaga S, Ota J, Horino T, Taguchi T, Ishida T et al. The effect of breast self-examination on early detection and survival. Jpn J Cancer Res 1992; 83(4):344-350. 268 (348) Le Geyte M, Mant D, Vessey MP, Jones L, Yudkin P. Breast self examination and survival from breast cancer. Br J Cancer 1992; 66(5):917-918. (349) Locker AP, Caseldine J, Mitchell AK, Blamey RW, Roebuck EJ, Elston CW. Results from a seven-year programme of breast self-examination in 89,010 women. Br J Cancer 1989; 60(3):401-405. (350) Feldman JG, Carter AC, Nicastri AD, Hosat ST. Breast self-examination, relationship to stage of breast cancer at diagnosis. Cancer 1981; 47(11):2740-2745. (351) Greenwald P, Nasca PC, Lawrence CE, Horton J, McGarrah RP, Gabriele T et al. Estimated effect of breast self-examination and routine physician examinations on breastcancer mortality. N Engl J Med 1978; 299(6):271-273. (352) Huguley CM, Jr., BROWN RL. The value of breast self-examination. Cancer 1981; 47(5):989-995. (353) Mant D, Vessey MP, Neil A, McPherson K, Jones L. Breast self examination and breast cancer stage at diagnosis. Br J Cancer 1987; 55(2):207-211. (354) Philip J, Harris WG, Flaherty C, Joslin CA, Rustage JH, Wijesinghe DP. Breast selfexamination: clinical results from a population-based prospective study. Br J Cancer 1984; 50(1):7-12. (355) Senie RT, Rosen PP, Lesser ML, Kinne DW. Breast self-examination and medical examination related to breast cancer stage. Am J Public Health 1981; 71(6):583-590. (356) Smith EM, Francis AM, Polissar L. The effect of breast self-exam practices and physician examinations on extent of disease at diagnosis. Prev Med 1980; 9(3):409-417. (357) Semiglazov VF, Manikhas AG, Moiseenko VM, Protsenko SA, Kharikova RS, Seleznev IK et al. [Results of a prospective randomized investigation [Russia (St.Petersburg)/WHO] to evaluate the significance of self-examination for the early detection of breast cancer]. Vopr Onkol 2003; 49(4):434-441. (358) Holmberg L, Ekbom A, Calle E, Mokdad A, Byers T. Breast cancer mortality in relation to self-reported use of breast self-examination. A cohort study of 450,000 women. Breast Cancer Res Treat 1997; 43(2):137-140. (359) Ota J, Horino T, Taguchi T, Ishida T, Izuo M, Ogita M et al. Mass screening for breast cancer: comparison of the clinical stages and prognosis of breast cancer detected by mass screening and in out-patient clinics. Jpn J Cancer Res 1989; 80(11):1028-1034. (360) Kanemura S, Tsuji I, Ohuchi N, Takei H, Yokoe T, Koibuchi Y et al. A case control study on the effectiveness of breast cancer screening by clinical breast examination in Japan. Jpn J Cancer Res 1999; 90(6):607-613. (361) Miller AB, To T, Baines CJ, Wall C. Canadian National Breast Screening Study-2: 13-year results of a randomized trial in women aged 50-59 years. J Natl Cancer Inst 2000; 92(18):1490-1499. (362) Gordis L, Berry DA, Chu SY, Fajardo LL, Hoel DG, Laufman LR et al. National institutes of health consensus development conference statement - breast cancer screening for women ages 40-49, january 21-23, 1997. Journal of the National Cancer Institute 1997; 89(14):1015-1026. 269 (363) Leitch AM, Dodd GD, Costanza M, Linver M, Pressman P, McGinnis L et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of breast cancer: update 1997. CA Cancer J Clin 1997; 47(3):150-153. (364) Brown ML, Fintor L. Cost-effectiveness of breast cancer screening: preliminary results of a systematic review of the literature. Breast Cancer Res Treat 1993; 25(2):113-118. (365) De Koning HJ, Van Ineveld BM, de Haes JC, Van Oortmarssen GJ, Klijn JG, Van der Maas PJ. Advanced breast cancer and its prevention by screening. Br J Cancer 1992; 65(6):950955. (366) Beemsterboer PMM, De Koning HJ, Looman CWN, Borsboom GJJM, Bartelds AIM, Van der Maas PJ. Mammography requests in general practice during the introduction of nationwide breast cancer screening, 1988-1995. Eur J Cancer 1999; 35(3):450-454. (367) Brown DW, French MT, Schweitzer ME, McGeary KA, Mccoy CB, Ullmann SG. Economic evaluation of breast cancer screening: A review. Cancer Pract 1999; 7(1):28-33. (368) Van Hal G, Beutels N, Thiry N, Weyler J. Beleid en management. Economische aspecten van borstakankerscreening: een overzicht van de literatuur. Handboek gezondheidseconomie. Antwerpen: 2004: 47-66. (369) De Koning HJ. Breast cancer screening; cost-effective in practice? Eur J Radiol 2000; 33(1):32-37. (370) Mushlin AI, Fintor L. Is screening for breast cancer cost-effective? Cancer 1992; 69(7 Suppl):1957-1962. (371) Rosenquist CJ, Lindfors KK. Screening mammography in women aged 40-49 years: Analysis of cost-effectiveness. Radiology 1994; 191:647-650. (372) Garuz R, Forcén T, Cabasés J, Antonanzas F, Trinxet C, Rovira J et al. Economic evaluation of a mammography-based breast cancer screening programme in Spain. Eur J Publ Health 1997; 7:68-76. (373) Szeto KL, Devlin NJ. The cost-effectiveness of mammography screening: evidence from a microsimulation model for New Zealand. Health Policy 1996; 38(2):101-115. (374) Rosenquist CJ, Lindfors KK. Screening mammography beginning at age 40 years: a reappraisal of cost-effectiveness. Cancer 1998; 82(11):2235-2240. (375) Bourdon C. Le dépistage du cancer du sein en Communauté française de Belgique. Bulletin d'éducation du patient 19[2], 65-66. 2000. Bruxelles. Ref Type: Magazine Article (376) Bleyen L, Van Landeghem P, Pelfrene E, De Vriendt M, DeSmet A, De Backer G. Screening for breast cancer in Ghent, Belgium: First results of a programme involving the existing health services. Eur J Cancer 1998; 34(9):1410-1414. 270
