IVF zwangerschappen zijn `anders`

1
C.A.M. Jansen
Effecten van behandeling van onvruchtbaarheid op de jonge
zwangerschap
Reeds vanaf de eerste jaren dat IVF toegepast werd, was gesuggereerd dat het risico van een
spontane abortus bij geassisteerde voortplanting hoger zou zijn dan bij natuurlijk ontstane
zwangerschap. 1,2 Een van de onbeantwoorde vragen echter was in hoeverre hier sprake is van een
causaal verband, dan wel of verschillen in de patiëntenpopulatie als zodanig aansprakelijk zou kunnen
zijn. IVF patiënten zijn gemiddeld ouder, en er zijn diverse oorzaken voor verminderde vruchtbaarheid,
zoals de aanwezigheid van intracavitaire poliepen, van tuba-afwijkingen bij een DES uterus en van
een hydrosalpinx die ook geassocieerd zouden kunnen zijn met een toegenomen risico van een
spontane miskraam34. Daarom onderzocht Correy het verloop van spontaan ontstane
zwangerschappen in een IVF populatie5 het risico van abortus was kleiner in de groep spontane
zwangerschappen, dat van een EUG groter, zij het geen van beide significant vanwege de geringe
aantallen. Dit neemt echter niet weg dat het mogelijk is dat in deze groep bepaalde patiënten, zoals
diegenen met beiderzijds hydrosalpinx, niet vertegenwoordigd zullen zijn, Bij het beoordelen van
mogelijke invloeden van behandeling van onvruchtbaarheid op de als gevolg daarvan ontstane jonge
zwangerschap dienen meerdere aspecten te worden betrokken: kan er sprake zijn van een causaal
verband, of betreft het een epifenomeen. Een voorbeeld is de behandeling van DES dochters: deze
hebben meer kans om in het onvruchtbaarheidcircuit terecht te komen; zij hebben meer kans op een
extra-uteriene zwangerschap, maar ook is de kans groter dat zij- met of zonder behandeling- een
spontane abortus krijgen.
Factoren die het abortusrisico bepalen
Zowel na IVF als in na natuurlijk ontstane zwangerschappen is sprake van een toename van het
abortusrisico met de leeftijd van de vrouw. In een groot recent Nederlands onderzoek nam bij IVF het
risico toe van 17 % bij jonge vrouwen tot 40 % bij vrouwen van veertig en ouder.6 Het over all
abortusrisico bedroeg 22,3 %, hetgeen ongunstig afsteekt tegen de kans na natuurlijke zwangerschap
die in een recente studie geschat werd op 13,2 % 7
Fig 1: Abortusrisico in percentages in relatie tot leeftijd bij IVF patiënten
IVF patiënten verschillen in meerdere opzichten van een standaard zwangerenpopulatie. De
gemiddelde leeftijd is hoger- in veel centra ligt deze rond de 35 jaar- en een grote groep komt eerder
2
tegen de veertig, met daaraan inherent een verhoogd leeftijdsrisico op abortus. PCO patienten, met
name de moeilijk te stimuleren clomifeenresistente vrouwen hebben zowel een vergrote kans om in
aanmerking te komen voor een een IVF behandeling, alsook een verhoogde kans op spontane
abortus.
Subklinisch zwangerschapsverlies
Een belangrijk kenmerk van IVF patiënten is ook dat zij in het algemeen direct willen weten of sprake
is van een zwangerschap, en dat een test zo snel mogelijk wordt verricht. Ook een aantal centra
werken hieraan mee met de bepaling van een serum hCG reeds vanaf ongeveer 11 dagen na
follikelaspiratie. Bij de normale vruchtbare populatie zijn er meerdere vrouwen, die de datum van de
laatste menstruatie niet goed bijhouden en pas na geruime tijd merken dat zij zwanger zijn. Hiermee
zijn deze groepen niet vergelijkbaar. Wanneer bij IVF patiënten toch, na een iets verhoogde
serumconcentratie hCG, een menstruatie optreedt wordt dat vaak door zowel de patiënt als het
centrum, uitgeboekt als een spontane abortus. Internationaal was reeds enkele jaren geleden
afgesproken dat het begrip ‘biochemische zwangerschap’ niet meer zou worden gebruikt, maar uit de
wetenschappelijke literatuur blijkt dat meerdere centra zich daar nog steeds niet aan houden.
Het natuurlijk beloop na de bevruchting
Reeds geruime tijd werd vermoed dat het merendeel van alle menselijke embryo’s, ook bij natuurlijke
zwangerschappen, zich niet innestelen. Diverse onderzoekers hebben dan ook geprobeerd bij
vruchtbare vrouwen met zeer gevoelige hCG bepalingen in de luteale fase, na te gaan in welk
gedeelte sprake is van vroeg zwangerschapsverlies, nog voordat de verwachte menses- op tijdoptreedt8,9,10,11,12,13,14,15. Hoewel de diagnose mede afhankelijk is van de gebruikte afkapwaarde voor
hCG, werden in deze studies grote verschillen gevonden in het subklinisch zwangerschapsverlies.
Tussen de 13 en 60 % van alle gevallen met positieve hCG trad menses op, met een gewogen
gemiddelde van ongeveer 30 %. Dit percentage steeg naarmate de vrouw ouder werd. (Fig 2)
Fig 2: Verhouding relatieve fertiliteitskans (20 jaar = 1) versus het vroege zwangerschapsverlies in een
fertiele populatie in relatie tot de leeftijd. Uit ref 15: Holman 2000; in druk
Een andere factor leek het moment van fertilisatie: het percentage subklinisch verlies steeg naarmate
de fertilisatie later had plaatsgevonden16. Ook wanneer het hCG pas laat aantoonbaar werd steeg het
risico van subklinisch verlies17.
Infertiliteit als zodanig predisponeert voor een verhoogd risico op subklinisch verlies: Hakim vond een
verlies van maar liefst 70 % bij vrouwen met voorgeschiedenis van subfertiliteit, die toch spontaan
zwanger geworden waren. Dit is vergelijkbaar met de 50 % in een studie waarin zwangerschappen
werden onderzocht die na clomifeenbehandeling waren ontstaan 18 Beschreven is dat het percentage
‘preclinical loss’ bij IVF varieerde van 20 tot 50 % 19. In een recente studie werd een percentage van 43
3
% voor IVF en eiceldonatie (ECD) samen gevonden tegenover 30 % in een compilatie van een aantal
bovengenoemde studies bij vruchtbare vrouwen20. In dezelfde studie werd echter een veel hoger
implantatievermogen van in vitro ontstane embryos gevonden: 64 % voor IVF/ECD. De auteurs nemen
aan dat het implantatievermogen van embryos in natuurlijke cycli slechts 29 % is, doch dit schijnbaar
exacte getal is conjectureel, omdat in de natuurlijke cyclus niet is na te gaan of bevruchting
daadwerkelijk is opgetreden.
IVF zwangerschappen zijn ‘anders’
Wat ook de achtergrond moge zijn, het zwangerschapsverlies bij IVF is hoger dan dat na spontaan
ontstane zwangerschappen. In een groot overzicht van de gepubliceerde literatuur was het verlies
(abortus en extra- uteriene graviditeit samen) respectievelijk 30 % en 19 % 21 Uit de Nederlandse
cijfers over de jaren 1996- 1998 blijkt het over-all zwangerschapsverlies van meer dan 9300
zwangerschappen over drie jaar 23 % te zijn22. Opmerkelijk hierbij is dat het risico bij IVF 24 %
bedraagt, dat bij ICSI 20 % en dat na terugplaatsing van cryo-embryos 34 % (p < 0.0001 voor alle
verschillen).
Het hoge percentage meerlingen bij IVF heeft geleid tot de vaak gehoorde uitspraak dat dit de enige
verklarende factor voor het verlies zou kunnen zijn. Het beloop van IVF zwangerschappen is echterook bij eenlingen- anders. Er is een gering verschil in zwangerschapsduur en een gering
gewichtsverschil6 Na correctie naar een aantal variabelen lijkt het gemiddeld verschil gering,
(ongeveer 80 gram en drie dagen) maar het gaat uiteraard vooral om de extremen. Bv 12,3 % van de
IVF eenlingen had een gewicht onder de 10 e percentiel van normale eenlingzwangerschappen, dus
een toename van 23 %.
Gevolgen voor het zwangerschapsbeleid
Ook in de vroege zwangerschap heeft het ‘anders zijn’ consequenties. Bij het berekenen van het risico
van het syndroom van Down met behulp van de z.g.n. triple test dient men zich te realiseren dat het
serum hCG bij 15 weken significant hoger, en het serum aFP significant lager is. 23
Als gevolg hiervan treedt er in de risicoberekeningen overschatting van de kans op een trisomie 21
op van ongeveer 30 %. Men dient bij de beoordeling van de triple test, dit gegeven mede te betrekken
in de advisering, temeer omdat het hier altijd gaat om zeer gewenste zwangerschappen die met veel
moeite tot stand zijn gekomen.
Vermindering van zwangerschapsverlies?
Een belangrijke reden voor een spontane abortus in beide groepen is aneuploidie van het embryo.
Een van de mogelijkheden om te komen tot een vermindering van het zwangerschapsverlies is dan
ook uitsluitend embryo’s terug te plaatsen zonder deze afwijking. Bij een multicenter onderzoek bij een
geselecteerde groep vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 39 jaar werd pre-implantatie
diagnostiek verricht in de studiegroep, en werd deze vergeleken met een controlegroep, gematcht op
leeftijd, E2 spiegel, aantal follikels, stimulatieduur en punctiedatum 24. Het percentage abortus nadat
hartactie was aangetoond bedroeg 10 % in de studiegroep tegen 24 % in de controlegroep (P= 0.05)
Wel bleken er zeer grote verschillen tussen de centra onderling te bestaan. Het is zeer wel mogelijk
dat deze optie in de toekomst voor met name oudere vrouwen reëel wordt.
Samenvatting en conclusie
Het zwangerschapsbeloop na kunstmatige voortplanting is- ook bij eenlingzwangerschappen- niet
volledig vergelijkbaar met dat van vruchtbare vrouwen. Onopgelost blijft of dit te maken heeft met het
verschil in populatie, dan wel of dit het gevolg is van de behandeling zelf. Het is zeker dat bepaalde
vormen van pathologie die zowel leiden tot onvruchtbaarheid als tot een vergrote kans op
zwangerschapsverlies bij IVF vrouwen sterker vertegenwoordigd zijn. Dit mag er echter niet toe leiden
dat deze paren van behandeling verstoken moeten blijven, maar de arts heeft wel de plicht tot
informatie aan de paren omtrent deze aspecten, die een wezenlijk nadeel kunnen zijn. De eindstreep
van de behandeling is de geboorte van een gezond kind. Hoe dichter bij deze eindstreep de
zwangerschap mis gaat, hoe groter het leed voor de paren die vaak jarenlang bezig zijn geweest en
voor wie de kunstmatige voortplanting het laatste redmiddel is.
4
Literatuur
1
Edwards RG, Fishel SB, Cohen J, Fehilly CB, Purdy JM, Slater JM, Steptoe PC, Webster JM
Factors influencing the success of in vitro fertilization for alleviating human infertility. J In Vitro Fert
Embryo Transf 1984 Mar;1(1):3-23
2
Ben-Rafael Z, Fateh M, Flickinger GL, Tureck R, Blasco L, Mastroianni L Jr Incidence of abortion in
pregnancies after in vitro fertilization and embryo transfer. Obstet Gynecol 1988 Mar;71(3 Pt 1):297300
3
Sandberg EC, Riffle NL, Higdon JV, Getman CE Pregnancy outcome in women exposed to
diethylstilbestrol in utero. Am J Obstet Gynecol 1981 May 15;140(2):194-205
4
Strandell A, Waldenstrom U, Nilsson L, Hamberger L Hydrosalpinx reduces in-vitro
fertilization/embryo transfer pregnancy rates. Hum Reprod 1994 May;9(5):861-3
5
Correy JF, Watkins RA, Bradfield GF, Garner S, Watson S, Gray G Spontaneous pregnancies and
pregnancies as a result of treatment on an in vitro fertilization program terminating in ectopic
pregnancies or spontaneous abortions. Fertil Steril 1988 Jul;50(1):85-8
6
Koudstaal J, van Dop P.A., Hogerzeil H.V., Kremer J.A.M., Naaktgeboren N., Van Os H.C.,
Tiemessen C.H.J., Visser G.H.A. Beloop en uitkomst van 2956 zwangerschappen na in-vitro fertilisatie
in Nederland. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1999; 143: 2375-80
7
Hemminki E, Forssas E Epidemiology of miscarriage and its relation to other reproductive events in
Finland. Am J Obstet Gynecol 1999 Aug;181(2):396-401
8
Miller JF, Williamson E, Glue J, Gordon YB, Grudzinskas JG, Sykes A. Fetal loss after implantation.
A prospective study. Lancet 1980 Sep 13;2(8194):554-6
9
Edmonds DK, Lindsay KS, Miller JF, Williamson E, Wood PJ Early embryonic mortality in women.
Fertil Steril 1982 Oct;38(4):447-53
10
Wilcox AJ, Weinberg CR, O'Connor JF, Baird DD, Schlatterer JP, Canfield RE, Armstrong EG,
Nisula BC. Incidence of early loss of pregnancy. N Engl J Med 1988 Jul 28;319(4):189-94
11
Hakim RB, Gray RH, Zacur H. Infertility and early pregnancy loss. Am J Obstet Gynecol 1995
May;172(5):1510-7
12
Ellish NJ, Saboda K, O'Connor J, Nasca PC, Stanek EJ, Boyle C. A prospective study of early
pregnancy loss. Hum Reprod 1996 Feb;11(2):406-12
13
Zinaman MJ, Clegg ED, Brown CC, O'Connor J, Selevan SG. Estimates of human fertility and
pregnancy loss. Fertil Steril 1996 Mar;65(3):503-9
14
Holman DJ, Rasheed FN, Stroud CM, Brindle E, O'Connor KA, Campbell KL, A commercial
pregnancy test modified for field studies of fetal loss. Clin Chim Acta 1998 Mar 9;271(1):25-44
15
Holman DJ, Wood JW, and Campbell KL. (2000) Age-dependent decline of female fecundity is
caused by early foetal loss. Working paper 00-03, Center for Studies in Demography & Ecology,
University of Washington, Seattle. (in print)
16
Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD Post-ovulatory ageing of the human oocyte and embryo failure.
Hum Reprod 1998 Feb;13(2):394-7
17
Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg CR. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N
Engl J Med 1999 Jun 10;340(23):1796-9
5
18
Bateman BG, Kolp LA, Nunley WC Jr, Felder R, Burkett B. Subclinical pregnancy loss in clomiphene
citrate-treated women. Fertil Steril 1992 Jan;57(1):25-7
19
Coulam CB, Chapman C, Rinehart JS What is a preclinical pregnancy loss? J Assist Reprod Genet
1998 Apr;15(4):184-7
20
Simon C, Landeras J, Zuzuarregui JL, Martin JC, Remohi J, Pellicer A. Early pregnancy losses in in
vitro fertilization and oocyte donation. Fertil Steril 1999 Dec;72(6):1061-5
21
Ezra Y, Schenker JG Abortion rate in assisted reproduction--true increase? Early Pregnancy 1995
Sep;1(3):171-5
22
Kremer J. IVF resultaten, Ref.: www.nvog.nl/?338, 6 juni 1999
23
Ribbert LS, Kornman LH, De Wolf BT, Simons AH, Jansen CA, Beekhuis JR, Mantingh A Maternal
serum screening for fetal Down syndrome in IVF pregnancies. Prenat Diagn 1996 Jan;16(1):35-8
Munnė S, Magli C, Cohen J, Morton P, Sadowy S, Gianaroli L, Tucker M, Marquez C, Sable D,
Ferraretti AP, Massey JB, Scott R Positive outcome after preimplantation diagnosis of aneuploidy in
human embryos. Hum Reprod 1999 Sep;14(9):2191-9
24