met mens en muis vooruit

Nummer 2 • jaargang 43
juni 2014
ENCORE
met mens en muis vooruit
ABC van ADHD
IVF-behandeling veel effectiever
Monitor • juni 2014
1
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Met vereende
krachten
In deze Monitor extra aandacht voor
ENCORE (Erfelijke Neuro-Cognitieve
Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam,
Erasmus MC), een multidisciplinair expertisecentrum waarbinnen gespecialiseerde
poliklinieken nauw samenwerken met
onderzoeksgroepen.
Het doel: het verbeteren van de kwaliteit
van leven van patiënten met erfelijke
(aangeboren) ontwikkelingsstoornissen in
het leer- en denkvermogen.
“De patiënt krijgt door de expertise binnen ENCORE de meest
optimale zorg”, zegt Ype Elgersma, hoogleraar Moleculaire
Neurobiologie aan het Erasmus MC en wetenschappelijk directeur van ENCORE. “Omdat het aangedane gen geïdentificeerd
is, kunnen wij zeer gericht laboratoriumonderzoek doen naar
de onderliggende mechanismen en dit weer vertalen naar de
kliniek.”
Er zijn inmiddels gespecialiseerde poliklinieken voor neurofibromatose (NF1), Tubereuze Sclerosis Complex (TSC),
Angelman syndroom, neurogenetica, fragile-X syndroom en
familiaire autisme.
22
Monitor • juni 2014
Monitor • juni 2014
De kunst van het kijken
4
Beter vroeg detecteren dan laat behandelen
6
Voorspellende bacteriën
10
Zichtbaar beter met zinvolle informatie
12
‘Een paar rotte appels’ 16
‘Out of the box-denken’
20
Met mens en muis vooruit
24
Kernteam helpt kinderen op weg
30
‘‘Waar zit de muziek?’
34
Experts vanuit de traditie
39
Met de zeef op zoek
42
Het ABC van ADHD
45
Secuurder snijden
48
Doorbraak onder voorbehoud 52
Een dag niet ziek
56
Tilmachine bij vetzucht
58
3
24
24
Monitor • juni 2014
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Beeld Helen van Vliet
ENCORE verenigt krachten
Met mens en
muis vooruit
“Het mes snijdt aan twee kanten. De patiënt met een zeldzame
erfelijke aandoening krijgt door de expertise binnen ENCORE de
meest optimale zorg. En omdat het aangedane gen geïdentificeerd
is, kunnen wij zeer gericht laboratoriumonderzoek doen naar
de onderliggende mechanismen en dit weer vertalen naar de
kliniek.” Dat is volgens prof. dr. Ype Elgersma de basis voor topacademische zorg én onderzoek binnen ENCORE.
KADER I
Het acroniem ENCORE (Frans voor ‘nog eens’, en in het Engels een aanduiding voor het
muziekstuk dat na afloop van een optreden als toegift wordt gespeeld), staat voor Erfelijke Neuro-Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam, Erasmus MC. Dit is een
multidisciplinair expertisecentrum waarbinnen gespecialiseerde poliklinieken nauw
samenwerken met onderzoeksgroepen.
Bij deze aandoeningen zijn het leer- en denkvermogen (cognitie) aangetast, maar vaak
ook andere functies minder goed ontwikkeld: loopvermogen, ademhaling, de ogen, het
hart, et cetera.
Prof. dr. Henriette Moll: “Doel van ENCORE is het verbeteren van de kwaliteit van leven
van patiënten met erfelijke (aangeboren) cognitieve ontwikkelingsstoornissen. Dat
wordt gedaan met specialistische zorg en onderzoek. Het onderzoek is zowel fundamenteel (wat is de rol van een bepaald eiwit in de hersencellen?), klinisch (hoe ontwikkelt de aandoening zich in de tijd en welke behandeling is de beste?) en translationeel
(welke ontdekking uit het laboratorium kunnen we in de kliniek toepassen?). Deze
aanpak moet leiden tot betere diagnostiek (hoe herken je een bepaald ziektebeeld?)
en betere behandelingsmethoden.”
Betrokken afdelingen:
-Kindergeneeskunde
-Kinderneurologie
-Kinder- en Jeugdpsychiatrie / Psychologie
-Psychiatrie
-Klinische Genetica
-Neurowetenschappen
-Radiologie
Monitor • juni 2014
25
Toen ENCORE in 2011 werd opgericht, was
het onderzoek naar erfelijke neuro-cognitieve
ontwikkelingsstoornissen (hersenafwijkingen
in het leer- en denkvermogen) nog volledig
toegespitst op muizen. Maar al snel ontstond
de behoefte om samen te werken met artsen
uit de kliniek. Elgersma: “We hadden gezien
dat muizen met NF1 (zie Kader II) sterk
verbeterden als we ze een bepaald medicijn
(simvastatine) gaven. We wilden natuurlijk
weten of dat medicijn ook positieve invloed
zou hebben op kinderen met datzelfde
syndroom.” Elgersma legde contact met de
afdeling Algemene Kindergeneeskunde, waar
de NF1 polikliniek al ruim 25 jaar draait. Deze
polikliniek is uitgegroeid tot het landelijke
expertisecentrum voor kinderen met NF1.
Alle patiënten worden hier gezien door een
kinderarts (Dr. Rianne Oostenbrink, drs.
Barbara Sibbles) en een kinderneuroloog (Dr.
Coriene Catsman-Berrevoets), en op indicatie
door andere specialisten. Inmiddels zijn twee
studies bij deze kinderen afgerond.
Dubbelblind
Prof. dr. Henriette Moll, kinderarts en subhoofd
Algemene Kindergeneeskunde bij het Erasmus
MC-Sophia: “Veel kinderen met NF1 hebben
leerproblemen, maar ook problemen met het
gedrag, geheugen, aandacht en ruimtelijk
inzicht. Bij muizen met dezelfde genetische
verandering als NF1 patiënten, zagen we
dat het geneesmiddel simvastatine de
leerproblemen kan verhelpen. Tijdens de
eerste studie met simvastatine bij kinderen
hebben we gekeken naar de effecten op
korte termijn: wat was na drie maanden
behandelen de invloed op het geheugen,
aandacht en ruimtelijk inzicht? Helaas konden
we toen geen positieve werking vaststellen. In
samenwerking met het Universitair Ziekenhuis
Leuven in België werd er vervolgens bij 84
kinderen met NF1 gekeken of een langdurige
toediening van het middel wél resultaat had.
Helaas bleek ook een jaar lang simvastatine
geen effect te hebben op IQ, aandacht en
gedrag.”
Het onderzoek werd dubbelblind uitgevoerd.
Dat wil zeggen dat niemand - de ouders
en patiënten net zo min als de artsen en
onderzoekers - wist of het kind simvastatine
kreeg toegediend of een placebo, een
neppil. Moll: “Toen we de resultaten aan de
ouders en kinderen presenteerden, bleek dat
sommige ouders een positief effect hadden
waargenomen, onafhankelijk van het feit
26
of de kinderen nu het echte middel of de
placebo hadden gekregen. Bovendien zagen
wij ook een lichte verbetering van het IQ, bij
zowel de behandelde groep als bij de kinderen
die de placebo hadden gekregen. Dat komt
omdat het IQ geen star getal is; je maakt een
momentopname. Het getal kan in de loop van
de tijd veranderen. Dat onderstreept dat je een
dergelijke studie heel goed moet voorbereiden
en uitvoeren, anders gaan er invloeden spelen
die een verkeerd beeld geven van de mogelijke
werking van een stof.”
Indirect
Bij de muis werkte het middel wel, bij de
patiënten niet. Hoe is dat te verklaren? Moll:
“De dosis die we bij de muizen hebben gebruikt
was veel hoger. Bij de kinderen hebben we
de maximale dosis gebruikt die nog veilig
was. Dat zou een verklaring kunnen zijn.
Een andere verklaring is dat statines slechts
indirect op het onderliggende mechanisme
van de aandoening werken. We zoeken nu
naar andere medicijnen die veel specifieker
op het mechanisme ingrijpen. Recent werd
een derde studie onder NF1 patiënten
gestart. Daarbij onderzoeken we zo’n nieuw
medicijn: lamotrigine. Bij de NF1 muizen
liet dat gunstige effecten op het leer- en
denkvermogen zien, en het grijpt direct in op
het aangedane mechanisme.”
Worden er ook studies uitgevoerd bij kinderen
met andere syndromen?
Moll: “Bij kinderen met TSC lopen nu twee
onderzoeken naar de effecten van rapamycine.
Bij kinderen tot vier jaar wordt onderzocht of
die stof de ernstige aanvallen van epilepsie
bij deze kinderen kan onderdrukken. En bij
kinderen met TSC vanaf vier jaar kijken we
of er verbetering in cognitie en autistische
kenmerken optreedt.”
Slaapproblemen
De kliniek en het lab voeden elkaar
voortdurend met inzichten en vragen. In het
lab wordt gezocht naar mechanismen achter
de ziekten. Welke eiwitten zijn betrokken bij
de processen in de hersencellen? En waar
gaat het bij de diverse syndromen mis? Om
die vragen te beantwoorden, worden muizen
gebruikt die genetisch zó zijn veranderd, dat
ze eenzelfde ziektebeeld vertonen als de
kinderen. Met de kennis over het mechanisme
gaan de artsen terug naar de patiënten: spelen
de processen die bij de muizen zijn gevonden
ook bij hen een rol? Maar andersom worden
waarnemingen uit de kliniek onderzocht in het
laboratorium. Moll geeft een voorbeeld: “Bij
de Angelman poli staan nu ongeveer tachtig
kinderen onder controle. Van deze kinderen
wordt het ziektebeeld zorgvuldig bestudeerd
en vastgelegd. Ze hebben vaak last van
eetstoornissen en overgewicht. Op het lab
wordt nu bij de muizen uitgezocht hoe dat
komt.”
Actieve rol
“De behoefte om de kennis uit het lab te
bundelen met de kennis uit de kliniek, werd
nog versterkt door de nadrukkelijke wens van
de patiëntenverenigingen”, vertelt Elgersma.
“Zij zijn voor ons een sterke drive geweest
om ENCORE te vormen zoals het nu is. Ons
centrum is een voorbeeld voor vele Europese
instellingen. Regelmatig krijgen we bezoek
van artsen en onderzoekers die bij ons in de
keuken willen kijken.”
De patiëntenverenigingen vervullen een
actieve rol, bijvoorbeeld door middel van
het voorleggen van een onderzoeksvraag.
Moll: “Bij kinderen met Angelman syndroom
komen slaapstoornissen veel voor. Vanuit
de patiëntenvereniging kwam het verzoek
of we daar naar wilden kijken. We zoeken
nu naar verklaringen en oplossingen van dat
probleem, bijvoorbeeld aanpassing van het
slaapritueel (zie ook pag. 32).” Elgersma: “En
we kijken ook naar onze muismodellen en zien
ook daar verstoringen van het slaapgedrag.
Dus hoogstwaarschijnlijk is het niet alleen te
wijten aan het ritueel waarmee een kind naar
bed wordt gebracht.”
Sociale contacten
Nog een voorbeeld van die interactie: vanuit
de NF1 patiëntenvereniging kwam het
verzoek of ENCORE sociale ondersteuning kon
geven. Moll: “De stap naar de volwassenheid
levert bij jongeren met NF1 veel problemen
op. Een maatschappelijk werker en een
psycholoog hebben die problemen in kaart
gebracht. En we zijn begonnen met Spot-NF1,
groepsbijeenkomsten met speciale thema’s
waar jongeren en jongvolwassenen met NF1
informatie krijgen en met elkaar kunnen
praten. Zaken die voor hen spelen en dingen
die hen dwars zitten, bijvoorbeeld op het
gebied van hun uiterlijk, sociale contacten en
werk of school, komen aan de orde.” (zie www.
erasmusmc.nl/encore/nf1/spot-nf1).
Monitor • juni 2014
KADER II
Er zijn binnen ENCORE gespecialiseerde poliklieken voor:
Neurofibromatose (NF1)
- Erfelijke aandoening, met grote verschillen in ziekteverschijnselen en ernst
- Huid: lichtbruine vlekken en knobbeltjes (de zogenoemde neurofibromen), die zich bij 10-15% van de
patiënten kunnen ontwikkelen tot kwaadaardige tumoren
- Hersenen: leer- en gedragsproblemen, ADHD, verminderde spraak en motoriek, psychosociale problemen
- Andere complicaties zijn: tumoren van de visuele banen (gezichtszenuwen) en orthopedische problemen
(steun- en bewegingsapparaat)
- Ongeveer 6.000 patiënten in Nederland
Tubereuze Sclerosis Complex (TSC)
- Erfelijke aandoening, sterk variërend in ernst van de symptomen
- Hersenen: epilepsie, autisme, verstandelijk gehandicapt, kleine gezwellen in de hersenen
- Afwijkingen van de huid: lichte plekken, op latere leeftijd bobbelige roodheid van het gezicht
- Nieren: goedaardige tumoren die zeer groot kunnen worden en aanleiding kunnen geven tot bloedingen
- Overig: oogaandoeningen, tumoren op het hart, longaandoeningen
- Ongeveer 2.000 patiënten in Nederland
Angelman syndroom
- Erfelijke aandoening die pas vanaf het tweede levensjaar opvalt, daarvoor vertonen de kinderen geen
zichtbare afwijkingen
- Hersenen: geen spraak, ernstig verstandelijk beperkt, slaapproblemen, trage motoriek, ADHD-achtig gedrag, slikproblemen, epilepsie
- Ongeveer 500-1000 patiënten in Nederland
Bovendien zijn er poli’s voor neurogenetica (zie pag. 42), fragile-X syndroom (zie pag. 39) en familiaire
autisme (zie pag. 37).
Monitor • juni 2014
27
Criteria
Wordt elke zeldzame aandoening opgenomen binnen ENCORE?
Elgersma: “Nee, er zijn criteria. Het moet
om een cognitieve aandoening gaan met
een genetische oorzaak. Het is bovendien
belangrijk dat we weten welk gemuteerd gen
in het DNA van de patiënt verantwoordelijk
is voor de aandoening én dat we een goed
muismodel hebben met dezelfde mutatie
om onderzoek te kunnen verrichten. Op die
combinatie is ons werk gebaseerd. En we
stellen als voorwaarde dat ten minste drie
afdelingen binnen het Erasmus MC (zie Kader
I) aan deze aandoening werken én onderzoek
verrichten. Alleen klinisch observeren is
onvoldoende, evenals alleen fundamentele
interesse. We willen door actief onderzoek
stappen kunnen zetten. Bovendien moet
het expertisecentrum toegevoegde waarde
hebben voor de patiënt. Als er binnen
Nederland al zo’n centrum is, heeft het niet
zoveel zin om er nog één op te richten.”
Bepaalt de ernst van de aandoening of er
een expertisecentrum voor die afwijking
in het leven wordt geroepen?
“Nee, dat zou ook ingewikkeld zijn.
Angelman is een zeer ernstige stoornis
waarbij de patiënten nooit boven het
ontwikkelingsniveau van een tweejarige
komen. Mensen met een ander syndroom
hebben misschien een hoger IQ, maar hebben
weer ernstige huidafwijkingen, of een hoge
kans op tumoren. Kun je op grond daarvan
zeggen wat ernstig of minder ernstig is?”
Zou een aandoening na verloop van tijd
uit ENCORE kunnen verdwijnen?
“Dat verwacht ik niet. Dat zou namelijk
betekenen dat we voor dat syndroom een
behandeling zouden hebben ontwikkeld die
alle klachten uit de wereld zou helpen. Dat is
voorlopig nog een utopie.”
Plasticiteit
Wat gaat er bij de meeste syndromen niet
goed in de hersenen?
Moll: “Bij veel neuro-cognitieve afwijkingen is
er in aanleg niets mis met de hersenen. Er gaat
iets fout bij de plasticiteit. Dat is het vermogen
van het brein om in te spelen op de omgeving,
op prikkels, alles wat het hoort, ziet, voelt en
ruikt.”
De groep van Elgersma bestudeert genen
die bij die plasticiteit een rol spelen: “Bij veel
muismodellen die we gebruiken kunnen de
meeste hersenenfuncties sterk verbeterd
28
of zelfs hersteld worden. Soms zelfs op
volwassen leeftijd. Door het aanzetten
van het ontbrekende gen of door een zeer
specifiek medicijn te gebruiken, herstelt zich
de motoriek, verlopen de leertesten weer
normaal en verdwijnt de epilepsie. Dat is
positief nieuws, want dat betekent dat de
plasticiteit van de hersenen in theorie kan
worden hersteld door het ontbrekend gen te
activeren.”
Tijdsspanne
Ook bij het syndroom van Angelman zien de
hersenen van een pasgeborene er in een
MRI scanner normaal uit. Kan het aanzetten
van het Angelman gen na de geboorte de
problemen op latere leeftijd voorkomen?
Elgersma: “Helaas ligt het bij Angelman
Syndroom gecompliceerder. We beschikken
over geavanceerde muismodellen om dit
syndroom te bestuderen. Daarmee kunnen we
op elk gewenst moment het uitgeschakelde
gen herstellen door de muizen eenmalig
een middel toe te dienen. Angelman muizen
kunnen niet goed lopen. Schakelen we het
gen aan bij volwassen Angelman muizen, dan
blijft het loopvermogen slecht. Doen we dat
bij muizen die net geslachtsrijp zijn, dan wordt
het loopvermogen gedeeltelijk hersteld. En
zetten we het gen in jonge muizen aan, dan
wordt het loopvermogen net zo goed als bij
gezonde muizen. Er is dus bij Angelman wat
wij noemen ‘een window’, een tijdsspanne
waarbinnen nog herstel mogelijk is. Het
voorbeeld dat ik gaf heeft betrekking op
de motoriek, maar op andere processen kan
die tijdsspanne weer anders liggen. Muizen
met Angelman zijn bijvoorbeeld hyperactief.
Dat blijkt drie weken na de geboorte al niet
meer te corrigeren door het aanschakelen
van het gen. Dus daar ligt het moment van
ingrijpen eerder na de geboorte. We moeten
verder uitzoeken hoe al die processen in de
tijd worden aangestuurd. Dat moet eerst in
de muis worden opgehelderd, voordat we
kunnen denken aan ingrijpen bij de mens.
Deze kennis is namelijk erg belangrijk voor
het ontwerpen van nieuwe studies. Hoe oud
moeten de kinderen zijn en wat zijn de beste
uitkomstmaten?”
het effect op het leer- en denkvermogen is?
En welke testen passen het beste bij deze
patiënten? Hoe lang moet de behandeling zijn?
Elgersma: “Bij neurologische aandoeningen
missen we een goede uitleesmaat. Ter
vergelijking: de ultieme maat bij kanker is
overleving. Maar binnen studies waar nieuwe
geneesmiddelen worden getest, wordt toch
vaak naar de grootte van de tumor gekeken.
Natuurlijk gaat het uiteindelijk om het
verlengen van het leven van de patiënt, maar
het meten van de tumorgrootte is wel een
praktisch instrument om te bepalen of het
geneesmiddel überhaupt effect heeft. We
zijn in samenwerking met dr. Joke Tulen van
de afdeling Psychiatrie aan het onderzoeken
of we met transcraniële magnetische
stimulatie (TMS) zo’n meting in handen
hebben. Bij die techniek stimuleren we met
behulp van een sterke magnetische puls
bepaalde hersengebieden om zo de functie te
kunnen bestuderen. We denken dat TMS ons
inzicht kan vergroten in de effectiviteit van
bepaalde medicijnen op de werking van de
hersencellen.”
Overstap
ENCORE is georganiseerd binnen Erasmus
MC-Sophia. Wat gebeurt er met de patiënten
wanneer zij volwassen worden?
Moll: “De ziekte houdt niet op als je achttien
wordt. Daarom is de transitie, de overstap
naar het ziekenhuis voor volwassenen, ook zo
belangrijk. Voor NF1 patiënten verloopt die
overgang via een neuroloog van het Erasmus
MC Kankerinstituut. Het is belangrijk dat juist
die specialist de volwassen NF1 patiënten
onder zijn hoede neemt, want gezwellen in
de hersenen komen bij deze groep regelmatig
voor. Voor volwassen TSC patiënten is er
een polikliniek in het UMC Utrecht. En voor
patiënten met Angelman zijn we bezig om
de overdracht te organiseren via de arts
verstandelijk gehandicapten.”
Meer informatie:
www.erasmusmc.nl/encore
Meten
Kennis over het mechanisme achter het
syndroom mondt na verloop van tijd uit in
een behandeling. Maar hoe weet je nou
of die behandeling succesvol is? Wat ga je
bijvoorbeeld meten als je wilt weten wat
Monitor • juni 2014
Ons centrum is een
voorbeeld voor vele
Europese instellingen’
- Jaarlijks worden in Nederland ongeveer 4.000 kinderen met een verstandelijke handicap geboren.
- Ongeveer de helft daarvan heeft een genetische oorzaak. Andere oorzaken zijn:
• Infecties tijdens de zwangerschap
• Gebruik van bepaalde medicijnen, drugs en alcohol door de moeder tijdens de zwangerschap
• Zuurstoftekort of een gestoorde bloedvoorziening bij het kind tijdens de zwangerschap of
gedurende de bevalling
• Infectieziekten (hersenvliesontsteking), (verkeers)ongelukken, hersenbloedingen en -tumoren en
vergiftigingen kunnen ook op latere leeftijd een verstandelijke handicap veroorzaken.
- Het syndroom van Down is de meest voorkomende verstandelijke handicap met een genetische
oorsprong. Daarna komt Fragile-X syndroom het vaakst voor. Ook voor deze aandoening is er een
expertise centrum binnen ENCORE (zie pag. 39). De zeldzaamste aandoeningen binnen ENCORE zijn
Costello syndroom en CFC. Van beide aandoeningen is er hooguit een tiental kinderen in Nederland.
Monitor • juni 2014
29 29
30
30
Monitor • juni 2014
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Zorg 2.0
Kernteam helpt
kinderen op weg
“Kinderen met aandoeningen als Angelman syndroom, NF1 en TSC komen in
hun leven allerlei hobbels tegen. Het is voor ons een uitdaging om hen zo
goed mogelijk op weg te helpen”, zeggen kinderneuroloog Marie-Claire de
Wit en kinderarts Karen Bindels-De Heus.
Je zou bij een expertisecentrum kunnen verwachten dat
er een risico bestaat op een overdaad aan zorgverlening
en dus op hogere kosten. De Wit betwist dat: “We doen
niet meer dan andere dokters, eerder minder. Dat komt
omdat we de symptomen van de diverse ziektebeelden
herkennen. Een arts die niet bekend is met NF1 zal eerder een scan van het hoofd laten maken. Wij weten dat
kinderen met die aandoening vaak een te groot hoofd
hebben. Je hoeft daarvan geen scan te laten maken.”
De Wit en Bindels-De Heus vormen samen het kernteam van het centrum voor kinderen met het Angelman
syndroom en TSC (zie pag. 24). De Wit is ook betrokken
bij het centrum voor NF1 en begeleidt de klinische promovendi van ENCORE. Deze centra zijn onderdeel van
ENCORE (expertise centrum Erfelijke Neuro-Cognitieve
Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam Erasmus MC). De
Wit en Bindels-De Heus zien alle kinderen die aan deze
aandoeningen lijden minimaal één keer per jaar op een
speciale polikliniek.
De Wit: “Onze Angelman poli is uniek binnen Europa.
Inmiddels komen ruim tachtig kinderen met het Angelman syndroom regelmatig op de poli. Dat is meer
dan de helft van alle kinderen in Nederland met deze
aandoening. In Amerika zijn ze recent begonnen om een
soortgelijke poli op te zetten. Daar hebben ze nu zo’n 25
kinderen onder behandeling, dus wij lopen ook voor op
hen.”
Samenwerking
Bindels-De Heus: “We werken binnen het team heel
prettig samen. De lijntjes zijn kort. We hebben voortdurend overleg met specialisten uit andere disciplines,
zoals kinder- en jeugdpsychiaters en -psychologen en
logopediste. Daar leren we zelf ook weer van. Het is heel
inspirerend.” De Wit bevestigt dat: “Wat dat betreft is
het Zorg 2.0. We zitten niet op een eilandje, het kind met
de aandoening staat centraal. Ook met onderzoekers
van de afdeling Neurowetenschappen is er regelmatig
contact. We zien elkaar sowieso elke maand tijdens reMonitor • juni 2014
searchbesprekingen. De meeste klinische onderzoekers
hebben een masteropleiding Neuroscience afgerond of
hebben een wetenschappelijke stage gelopen, dus ze
zijn op dat terrein onderlegd. Andersom: onderzoekers
die op het lab bijvoorbeeld aan het Angelman syndroom
gaan werken, draaien een keer met een polikliniek mee
om een indruk te krijgen hoe het ziektebeeld bij een
kind er daadwerkelijk uitziet. Niet op de laatste plaats
hebben we intensief contact met ouders en met patiënten- en ouderverenigingen. Zij zijn bijzonder goed op
de hoogte en komen vaak met voorstellen of verzoeken
om een oplossing te vinden voor een probleem waar zij
direct mee te maken hebben. Ook die samenwerking is
voor ons van groot belang.”
Leerproblemen
Omdat de ziekteverschijnselen met de leeftijd van de
kinderen kunnen veranderen, is het kennen en herkennen van symptomen niet eenvoudig. De Wit: “Angelman
syndroom, NF1 en TSC zijn aandoeningen die je een
leven lang met je meedraagt. En voor alle drie geldt dat
je in verschillende levensfases verschillende complicaties kunt krijgen. Bij jonge kinderen met NF1 komen
bijvoorbeeld vaak problemen met de oogzenuw voor.
Daarom gaan die patiëntjes één keer per jaar naar de
oogarts. Veel kinderen ondervinden moeilijkheden met
leren. We raden de ouders aan om hun kind neuropsychologisch te laten testen, zodat we niet wachten totdat
het vastloopt op school. We geven direct hulp, zodat
de kinderen met leren zover mogelijk kunnen komen.
Kinderen met NF1 zijn bijvoorbeeld vaak moe. Ook voor
ouders is het geruststellend om te weten dat die symptomen bij de ziekte van hun kind horen.”
Epilepsie
De Wit geeft nog een voorbeeld: “Bij TSC is er in de
eerste levensjaren een verhoogd risico op epilepsie (zie
Kader). Het komt voor bij de helft van de zuigelingen.
Hoe eerder je ingrijpt, hoe beter het is voor de toekomst
31
‘Voor ouders is het prettig om te weten dat die
symptomen bij de ziekte van hun kind horen’
van het kind. Als we tijdens de zwangerschap op de echo
hebben gezien dat het kindje TSC heeft, wordt direct
in het eerste levensjaar een EEG onderzoek (ElektroEncefalogram, ‘hersenfilmpje’, red.) uitgevoerd, zodat we
onmiddellijk kunnen behandelen zodra de epilepsie begint. Hoe langer je daarmee wacht, hoe groter de schade
aan de hersenen. Met medicijnen kun je dat voorkomen,
waardoor de verstandelijke beperking niet verergert.
Doe je dat niet, dan kan de ontwikkeling van het kind
stil komen te staan of zelfs achteruitgaan.”
Nierproblemen
Bindels-De Heus: “Bij kinderen met TSC zie je dat ze
op wat oudere leeftijd nierproblemen kunnen ontwikkelen. Er ontstaan goedaardige tumoren; kluwens van
bloedvaten die, als ze groter worden, tot bloedingen
kunnen leiden. Vaak gaat dat gepaard met pijn. Omdat
we daar op bedacht zijn, maken we regelmatig een echo
van de nieren. Op die manier kunnen we ingrijpen voor
er complicaties kunnen optreden. Bij een enkele grote
kluwen kan de interventie-radioloog het toevoerend
Kortsluiting
Epilepsie is te vergelijken met kortsluiting in de hersenen. Tijdens een aanval gaat er iets mis met de overdracht van elektrische prikkels: in plaats van geordende
signalen vinden er massale ontladingen plaats. Het gebied in de hersenen en de hevigheid van de ontladingen
bepalen hoe ernstig de aanval is. Iemand kan tijdens een
epileptische aanval bijvoorbeeld ten val komen, met het
lichaam schokken of andere ongecontroleerde bewegingen maken, of even afwezig zijn (een absence).
Meestal gaat een epileptische aanval vanzelf over, maar
er zijn ook langdurige aanvallen die met medicijnen
moeten worden gestopt.
Langdurige en veelvuldige aanvallen van epilepsie
kunnen de hersencellen blijvend beschadigen. Binnen
ENCORE vindt onderzoek plaats om de behandeling van
epilepsie bij deze syndromen te verbeteren. Momenteel
loopt een studie met een veelbelovend nieuw type medicijn bij kinderen met TSC (zie pag. 24).
32
bloedvat emboliseren (dichtmaken, red.). Ook zijn er
medicijnen in ontwikkeling die de vorming van die
bloedvat-kluwens tegengaan.”
Autisme
De Wit: “Bij kinderen met TSC komen autisme en ADHD
vaak voor. We bieden standaard op drie- en zevenjarige
leeftijd en rond de puberteit een ontwikkelings- en gedragsonderzoek aan. Dat is voor ouders heel waardevol
voor het beter begrijpen en kunnen begeleiden van hun
kind en voor het aanvragen van extra steun voor hun
kind. En die structurele manier van onderzoek helpt ons
ook verder. Wat we bij kinderen met TSC leren, is ook
van belang voor kinderen met andere aandoeningen bij
wie autisme en ADHD voorkomen.”
Slaapcoach
Recent is Bindels-De Heus begonnen aan haar promotieonderzoek. “Een van mijn onderzoeksvraagstukken is
gericht op het natuurlijk beloop van het Angelman syndroom. Die informatie helpt ons om de problemen waar
kinderen met het Angelman syndroom mee te maken
krijgen, beter te begrijpen en mogelijk behandelen.”
Ernstige slaapproblemen, bijvoorbeeld. Zeker driekwart
van de kinderen heeft er last van. Bindels-De Heus:
“De kinderen worden bijvoorbeeld tussen twee en zes
uur ’s ochtends wakker en willen niet meer slapen. Dat
heeft natuurlijk een enorme impact op de ouders en de
andere gezinsleden. We willen goed uitzoeken wat die
slaapproblemen nu precies behelzen en welke factoren
daarop van invloed zijn. Wat is bijvoorbeeld het verschil
tussen de kinderen die wel en de kinderen die geen
slaapproblemen hebben? We weten al dat epilepsie
een grote rol speelt, maar ook de benadering van de
kinderen is van invloed. Een slaapcoach of gedragswetenschapper kan door zorgvuldige observatie inzicht
verkrijgen in het omgaan met het slaapgedrag.”
De omstandigheden waarin het kind slaapt, worden
bijvoorbeeld onder de loep genomen. Bindels-De Heus:
“Hoe ziet de slaapkamer eruit? Wat zijn de bed-rituelen?
Wat doen de ouders als het kind wakker wordt? We
denken dat aanpassing van gedrag en omstandigheden
een positief effect kan hebben op de slaapproblemen.
Als kinderen een nachtje of een weekend naar een
logeerhuis gaan om de ouders de kans te geven wat
Monitor • juni 2014
slaaptekort in te halen, zie je vaak dat de kinderen daar
wél gaan doorslapen. Ze kunnen net als een ander
kind nieuwe gewoontes aanleren. Ze weten dat er in
een logeerhuis niet direct iemand naar ze toekomt als
ze midden in de nacht gaan liggen spoken. Ze worden
waarschijnlijk wel wakker, maar worden daarvoor niet
‘beloond’ en gaan dan maar weer verder slapen.”
Voeding- en slikproblemen
Een groot deel van de kinderen met Angelman syndroom krijgt te maken met voedingsproblemen.
Bindels-De Heus: “Gedurende de eerste levensjaren is
er meestal sprake van te weinig voedselopname, maar
rond de puberteit komt er een omslag. Veel kinderen zijn
dan niet te stoppen met eten. Ze pikken de lunch van
hun klasgenoten in en zijn voortdurend op zoek naar
voedsel. Soms eten ze ook dingen die daar eigenlijk niet
voor bedoeld zijn, zoals papier of plastic. Dat eetgedrag
leidt tot overgewicht. Overigens denken we dat de kinderen sowieso al aanleg hebben om dik te worden, los
van de hoeveelheid calorieën die zij binnenkrijgen. Het
overgewicht leidt tot extra beperking van hun mobiliteit,
iets waar zij toch al last van hebben. De meeste kinderen
leren lopen, maar dat vermogen neemt bij een deel van
de kinderen af rond de puberteit. Het afremmen van
het gestoorde eetpatroon is dus van groot belang, maar
geeft vaak weer gedragsproblemen: de kinderen worden
Monitor • juni 2014
boos wanneer ze geen eten krijgen.”
De Wit: “Veel kinderen met Angelman hebben slikproblemen en geen spraakvermogen. Vaak is er wel taalbegrip, maar het onvermogen om te communiceren leidt
bij de patiënten tot frustratie. Ons centrum beschikt
over een geweldige logopediste, Cindy Navis, die op dat
terrein waardevolle adviezen kan geven.” Op YouTube
legt Navis uit wat het belang is van logopedie bij deze
patiëntjes: http://youtu.be/_SBARR_isP0.
Prikkels
Kinderen met Angelman syndroom hebben een normale
levensverwachting. De Wit: “Over volwassenen met deze
aandoening is erg weinig bekend. We willen dan ook een
18-plus poli oprichten die naadloos aansluit op de kinderpoli, zodat we ook de volwassen patiënten nauwkeurig kunnen volgen en de zorg en het wetenschappelijk
onderzoek ook in de volwassenheid doorlopen.”
Gebrek aan tijd en geld zijn op dit moment de grootste
uitdagingen, vertellen beide specialisten. En ze zouden
graag een eigen ruimte binnen het Erasmus MC hebben.
De Wit: “Nu zitten we nog verspreid over wisselende
locaties. De kinderen met deze aandoeningen zijn heel
gevoelig voor prikkels. Voor de patiënten en hun ouders
zou het heel fijn zijn als het centrum op één locatie
gevestigd is.”
33
Tekst Gert-Jan van den Bemd
‘‘
de m
34
34
Monitor •Monitor
juni 2014• juni 2014
Onderzoek en hulp bij gedrag,
leren en ervaren
‘Waar zit
muziek?’
Monitor • juni 2014
Neuropsycholoog André
Rietman en kinder- en
jeugdpsychiaters
Leontine Ten Hoopen en
Gwen Dieleman verrichten
binnen ENCORE studies
naar gedrag en ontwikkeling bij kinderen met een
ernstige erfelijke aandoening. Ten Hoopen: “Het bijzondere van ons vak is dat
je samen met de ouders op
zoek kunt gaan naar de
mogelijkheden om toch
verder te komen.”
Angelman syndroom, TSC, NF en andere
syndromen gaan vaak gepaard met een verstandelijke beperking, autisme en epilepsie
(zie ook pag. 24). Kinder- en jeugdpsychiaters, (neuro)psychologen, neurologen,
kinderartsen, klinisch genetici en neurowetenschappers werken binnen ENCORE
nauw samen om de problemen in kaart te
brengen, oorzaken te vinden en uiteindelijk
tot een betere behandeling te komen. De
kinderen komen gemiddeld één keer in de
vier jaar voor onderzoek naar de afdeling
Kinder- en Jeugdpsychiatrie / psychologie
van het Erasmus MC. “Het is niet vreemd
dat bij deze kinderen ook psychische
klachten optreden”, legt kinder- en jeugdpsychiater Leontine ten Hoopen uit. “Een
syndroom beïnvloedt allerlei organen en
heeft diverse effecten, dus ook op gedrag,
leren en ervaren.”
Sterke en zwakke kanten
Waarop worden de kinderen onderzocht?
“Elke keer dat een kind bij ons komt, wordt
het ontwikkelingsniveau in kaart gebracht”,
vertelt Ten Hoopen. “We kijken óf, op welk
gebied en hoe groot de achterstand is. We
vergelijken de resultaten met die van vier
jaar daarvoor. Is het stabiel, of zien we voorof achteruitgang? Bij kinderen die een redelijke ontwikkeling doormaken, onderzoeken
we ook de intelligentie. Bovendien observeren we bij alle kinderen communicatieveen contactvaardigheden. Daarbij kunnen
we bijvoorbeeld vaststellen of er sprake is
van autistische kenmerken. En we kijken
ook naar kenmerken van angst, somberheid
of psychose”
Neuropsycholoog André Rietman: “Ons on35
‘Ouders vinden het al een opluchting als ze horen dat je een
super-ouder moet zijn om dit aan te kunnen’
derzoek geeft inzicht in de sterke en zwakke
kanten van het kind. Een onderdeel bestaat
uit een neuropsychologisch onderzoek
waarin we vaak voorkomende problemen
wat meer uitdiepen, bijvoorbeeld in de uitvoerende functies. Hoe flexibel is het kind?
Hoe is het werkgeheugen ontwikkeld? Heeft
een minder ontwikkeld visueel-ruimtelijk
inzicht gevolgen voor de fijn-motorische
ontwikkeling, voor het tekenen en knutselen? Of leidt het tot rekenproblemen op
school, of het vinden van de weg als het
kind straks voor het eerst naar de middelbare school gaat? Tijdens andere onderdelen
kijken we naar concentratie en overige vaardigheden waarvan we weten dat die bij een
bepaald syndroom vaak zijn aangedaan.”
Ten Hoopen: “De onderzoeken beslaan
ongeveer een halve dag. We proberen gelijktijdig de ouders te spreken. Dus terwijl het
kind bezig is met het onderzoek, moeten de
ouders ook aan de slag. We krijgen van de
kinderen natuurlijk een momentopname,
dus we moeten van de ouders horen hoe het
in het algemeen gaat. Dan komen de zorgen
ter sprake, maar ook de dingen die goed
gaan, waar ze juist heel trots op zijn. Zo
nodig hebben we nog contact met de school
of het dagverblijf van het kind.”
Besef
Waarvoor kunnen kinderen en hun ouders
bij jullie aankloppen?
“Een sterk punt van ons centrum is dat we
de kinderen en hun ouders regelmatig zien
en niet alleen als er zorgen zijn”, vertelt
kinder- en jeugdpsychiater Gwen Dieleman.
“We weten dat bij sommige aandoeningen
wel degelijk problemen voorkomen, zonder
dat mensen direct aan de bel trekken. Het
is voor veel ouders en verwijzers helemaal
36
36
niet zo vanzelfsprekend dat een kind met
een syndroom terechtkan bij een kinder- en
jeugdpsychiatrische afdeling. Onbekendheid met ons werk speelt daarbij zeker een
rol. En er rust nog een maatschappelijk
stigma op een bezoek aan een psychiater.
Maar je bent niet ‘gek’ als je hier komt. Veel
psychiatrische ziekten kunnen we behandelen. En we kunnen begeleiding geven om er
mee om te leren gaan, ook aan de ouders.
We zijn onlangs begonnen met een fragieleX poli (zie pag. 39). Vaak wordt pas aan die
aandoening gedacht als een kind met een
ontwikkelingsachterstand bij een kinderarts
komt. Door een klinisch geneticus in het
Erasmus MC wordt de diagnose met DNAonderzoek bevestigd. Tot voor kort was er
nauwelijks een behandelaanbod voor deze
kinderen en hun ouders als het gaat om
emotionele, gedrags- en ontwikkelingsproblemen. Ze moesten zichzelf zo goed en
zo kwaad als dat ging door het leven slaan.
Maar we weten dat de ouders van deze
kinderen met heel veel vragen zitten, dat ze
behoefte hebben aan ondersteuning. Daarvoor kunnen ze bij ons terecht.”
Levensfase
Waarom is regelmatig terugkerend onderzoek van belang?
Ten Hoopen: “Wij zien de kinderen standaard elke vier jaar terug en als men dat
wil kan dat ook eerder. Ook de kinderarts
kan aangeven dat hij of zij dat verstandig
vindt. Omdat we de patiënten regelmatig
zien, blijven zij op de hoogte, maar ook wij
krijgen als centrum informatie over het
verloop van de aandoening. Die informatie
is bijzonder waardevol. De symptomen
kunnen namelijk per levensfase verschillen.
We weten bijvoorbeeld dat bij kinderen met
TSC vaak autisme en ADHD-achtige symptomen voorkomen. Bij volwassenen met
TSC is er juist een verhoogd risico op angst
en depressie. We weten niet wanneer en
hoe die symptomen tijdens de ontwikkeling
veranderen. Door de patiënten in de tijd te
volgen, hopen we daar inzicht in te krijgen.
We zien het in de tijd bij sommige kinderen
goed gaan en bij anderen zien we meer problemen. Door de kinderen om de vier jaar te
onderzoeken, hopen we daarvoor verklaringen te kunnen vinden. Welke factoren
spelen een rol? Als we dat weten, kunnen we
onze zorg nog meer op maat leveren.”
Toetsen
Hebben jullie nog meer taken binnen
ENCORE?
Rietman: “ENCORE heeft twee poten.
Behalve de klinische poot, waarbij we
ouders en kinderen samen zien, is er een
wetenschappelijke tak, waarbij we een deel
van de ouders uitnodigen mee te doen aan
onderzoek. Op dit moment ben ik bijvoorbeeld betrokken bij een studie onder tweelingen. Tussen kinderen met één bepaalde
erfelijke afwijking bestaat een grote variatie
in gedrag. Vaak wordt gedacht dat het een
homogene groep is, maar we zien juist grote
verschillen tussen individuen met dezelfde
aandoening. Vanuit de neurowetenschappen kwam toen de vraag: hoe zit dat dan
bij tweelingen, in het bijzonder bij eeneiige
tweelingen? Het aantal tweelingen waarmee je dat soort onderzoek kunt verrichten
is beperkt. We kijken momenteel naar NF
en TSC. Het gaat sowieso om zeldzame
aandoeningen, dus tweelingen met dezelfde
ziekte zijn schaars. Toch is het belangrijk
om dat onderzoek te doen, want als uit deze
eerste studie blijkt dat we óók bij tweelin-
Monitor •Monitor
juni 2014• juni 2014
gen grote verschillen zien, hebben we een
sterk argument om het onderzoek uit te
breiden naar internationale centra. Dat is
ook de reden dat we onze tests zó hebben
Autisme in de familie
De onderzoeksresultaten van ENCORE komen voort uit studies bij kinderen met zeldzame syndromen, maar die kunnen vertaald
worden naar meer algemene aandoeningen,
die bij veel meer mensen voorkomen.
Ten Hoopen: “We concentreren ons binnen
het expertisecentrum op een aantal zeldzame syndromen. Bij veel van onze patiënten
zien we een verhoogde kans op autistische
kenmerken. Die worden mede door genetische oorzaken verklaard. Een belangrijke
vraag die naar boven komt: wat kunnen we
hieruit leren over autisme bij mensen zónder
syndroom?”
Dieleman: “Vanuit die vraag zijn we begonnen met een familiepoli voor autisme. Kunnen we in gezinnen waarin autisme heel vaak
voorkomt genetische varianten ontdekken
die hiervoor een verklaring bieden? Het is van
groot belang om de verschillende gedragsvormen goed te bestuderen en te beschrijven.
Waar liggen de verschillen, waar de overeenkomsten? Die informatie, gecombineerd
met de genetische profielen zullen hopelijk
bepaalde patronen laten zien. Met die kennis
komen nieuwe behandelmogelijkheden een
stap dichterbij.”
Meer info:
www.erasmusmc.nl/encore/autisme
Monitor • juni 2014
ontworpen, dat ze ook in andere centra
uitvoerbaar zijn.”
Behalve gedragsstudies worden ook
medicatie-onderzoeken verricht. Er kan bijvoorbeeld op basis van laboratoriumonderzoek een nieuwe stof ontwikkeld zijn die bij
muizen gunstige effecten laat zien (zie pag.
24). Die stof kan, onder strikte voorwaarden en strenge controle, ook bij patiënten
worden getest.
Ten Hoopen: “Aan de ene kant heb je de patiënten en hun ouders, aan de andere kant
heb je de muizen in het laboratorium. Die
twee aspecten van ENCORE vormen een
prachtige kruisbestuiving. In beide situaties
komen vragen en problemen naar boven die
over en weer getoetst kunnen worden. In de
toekomst leidt dat hopelijk tot een efficiënte
therapie voor patiënten.”
Openbaring
Binnen ENCORE vinden ook psycho-sociale
projecten plaats. Jongeren met een bepaald
syndroom leren bijvoorbeeld hoe ze aan
een potentiële werkgever, hun school
of vrienden kunnen uitleggen wat hun
syndroom inhoudt. Rietman: “De groepsgesprekken die we met de jongeren hebben,
zijn heel waardevol. Het is voor hen vaak
een openbaring als ze horen dat meer mensen in hun groep net als zij last hebben van
ADHD of depressies. De vlekjes die ze op
hun huid hebben kan iedereen zien, maar
dat ze vaak heel somber zijn, is niet direct
zichtbaar.”
Uniek
Rietman benadrukt dat niet per se alle patiënten met deze aandoeningen in Rotterdam
behandeld hoeven worden. “We kunnen
dat sowieso niet aan, maar dat is ook niet
ons doel. Ouders uit Groningen of Friesland willen heus wel eens per jaar naar ons
toekomen, maar niet elke drie maanden.
Dat hoeft ook helemaal niet. Ons expertisecentrum richt zich op onderzoek en wil
richtlijnen ontwikkelen waarmee artsen in
de perifere ziekenhuizen kunnen werken.
Zij zien de kinderen meestal frequenter
dan wij. Wij bieden ook wel behandeling en
begeleiding, maar meer specifiek gericht op
vragen die bij een bepaald syndroom vaak
voorkomen. ”
Het gaat dus veel meer om de bundeling
van kennis en ervaring. Dat proces is bij
ENCORE goed verlopen. Rietman: “Wij zijn
daar binnen ons kleine landje soms beter
toe in staat dan bijvoorbeeld Amerika. In
de praktijk blijkt dat Amerikaanse artsen en
onderzoekers, vanwege de enorme geografische afstanden, veel moeizamer voldoende
patiënten bij elkaar kunnen brengen om
bijvoorbeeld betrouwbare uitspraken te
kunnen doen over de efficiëntie van medicijnen. Het door ons opgerichte centrum
voor kinderen met Angelman syndroom
is uniek in Europa. Inmiddels hebben we
ruim tachtig kinderen uit Nederland onder
behandeling, maar er is ook veel belangstelling uit bijvoorbeeld Zwitserland, Italië en
Oostenrijk. Uit die landen komen artsen en
onderzoekers kijken hoe wij het hier georganiseerd hebben.”
Deskundig
Hoe wordt jullie centrum gevonden?
“Het zijn meestal de ouders van patiënten
die de huisarts attenderen op het bestaan
van ons centrum”, zegt Ten Hoopen. “Zij zijn
als geen ander op de hoogte van de laatste
ontwikkelingen.” Dieleman onderschrijft
de belangrijke rol van de ouders: “Ze zijn
37
zeer actief op sociale media, wisselen ervaringen uit en organiseren zich binnen
verenigingen.”
Rietman: “Die verenigingen houden
zich enerzijds bezig met het verstrekken van informatie over de aandoening,
anderzijds spelen ze een actieve rol bij de
inzameling van geld voor onderzoek. Ze
beschikken vaak over een wetenschappelijke commissie die subsidieaanvragen
op een deskundige wijze kan beoordelen.”
Te sterk
“Ouders hebben veel behoefte aan voorlichting”, weet Ten Hoopen. “Ze hebben
een kind met een enorme ontwikkelingsachterstand en lichamelijke klachten,
maar hoe ga je daar als ouder mee om?
Dat krijg je als ouder niet als standaardpakketje mee. Iedereen gaat er vanuit
dat je een gezond kind krijgt. Om dat te
handelen heb je al je handen vol.”
Rietman: “Ouders vinden het al een
opluchting als ze horen dat je een superouder moet zijn om dit aan te kunnen. Ze
hebben te maken met talloze ziekenhuisbezoeken. Vaak heeft hun kind leerproblemen, waardoor er extra overleg met
leerkrachten moet plaatsvinden. Dan
heeft hun kind weer eens iets uitgespookt, zodat ze met de buurt in gesprek
moeten... Je moet als ouder van zo’n kind
enorm goed kunnen multi-tasken. Dat
38
is zonder enige vorm van ondersteuning
moeilijk te doen.”
Ten Hoopen: “We hebben vaak te maken
met hele sterke, betrokken ouders. Soms
zijn ze eerder te sterk, willen ze te veel
zelf doen, terwijl ze hulp kunnen krijgen.
Wij staan naast de ouders. We kijken mee
vanuit onze expertise en kunnen daardoor ook bruikbaar advies of een ander
idee mee geven. Ouders hebben veel
behoefte om te horen hoe hun kind zich
verhoudt ten opzichte van andere kinderen met hetzelfde syndroom. Dus: is
mijn kind drukker dan de anderen, of is
het even erg? Het is ook een uitwisseling
van informatie en ervaringen. Wij krijgen
informatie van de ouders en zij weer van
ons. We doen het echt samen.”
Uit het oog
De focus ligt op kinderen met zeldzame
aandoeningen, maar hoe zit het met
volwassenen?
Rietman: “Het is belangrijk dat we de
patiënten die de volwassen leeftijd hebben bereikt niet uit het oog verliezen. We
zijn dan ook op projectbasis bezig om
te kijken of we onze polikliniek voor bijvoorbeeld Angelman syndroom kunnen
combineren met die van de arts Verstandelijk Gehandicapten van het volwassenenziekenhuis van het Erasmus MC. Als
we dat voor alle zeldzame aangeboren
neurologische aandoeningen willen
verwezenlijken, moeten we als afdeling
wel keuzes maken om dat daadwerkelijk
te kunnen uitvoeren.”
Olietanker
Op de vraag of het niet een loodzwaar
beroep is, geven Rietman, Ten Hoopen
en Dieleman alle drie een ontkennend
antwoord. “Natuurlijk is het soms zwaar
omdat je heel moeilijke dingen moet
bespreken. Sommige kinderen zijn zeer
ernstig beperkt. Maar het bijzondere van
ons vak is dat je samen met de ouders op
zoek kunt gaan naar de mogelijkheden
om toch verder te komen. Waar zit de
muziek?” zegt Ten Hoopen.
Dieleman gebruikt de metafoor van een
olietanker: “Een klein tikje naar links of
rechts in het begin van de reis heeft grote
gevolgen verderop in de reis. Zo is het bij
die kinderen ook. Vroeg in de ontwikkeling van het kind meedenken over de
beste weg kan positieve gevolgen hebben
in het latere leven.”
“En”, vult Rietman aan, “het feit dat we
ook op internationaal niveau meetellen
is evenmin onbelangrijk. We werken in
Nederland één op één samen met ouders
en kinderen, kleinschalig. Maar de kennis en ervaring die we daarmee opdoen
heeft wereldwijd betekenis.”
Monitor • juni 2014
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Behoeften ouders leidend voor zorg fragile-X syndroom
Experts
vanuit de
traditie
Stofjes die muizen met fragile-X syndroom van hun gedragsstoornissen
afhelpen, blijken bij patiënten helaas niet effectief. “Teleurstellend”, vindt
ook hoogleraar Functionele Neurogenetica Rob Willemsen van het
Erasmus MC, maar hij geeft de zoektocht naar een medicijn niet op.
Monitor • juni 2014
39
‘Een huisarts met een middelgrote praktijk ziet
gedurende zijn gehele carrière waarschijnlijk
maar één patiënt met fragile-X syndroom’
Wat het fragile-X syndroom betreft, heeft
‘Rotterdam’ een grote naam opgebouwd. De
genetische fout die ten grondslag ligt aan de
aandoening werd hier in 1991 ontdekt. Prof.
dr. Rob Willemsen, zelf ook al ruim twintig
jaar actief in het onderzoek naar fragile-X,
herinnert zich nog goed hoe die vondst in
de media werd ontvangen: “Toen prof. dr.
Ben Oostra van het Erasmus MC en Amerikaanse onderzoekers de fout in het FMR-1
gen publiceerden (zie kader), doken de
media er massaal bovenop. Het was groot
nieuws, het haalde het Achtuurjournaal en
alle kranten stonden er bol van. Er werd
gezegd: we kunnen nu de verstandelijke
beperking van patiënten op gaan lossen.
Helaas bleek dat niet zo eenvoudig.”
Ketting
Willemsen: “De genetische fout, de mutatie
in het FMR-1 gen, bestaat uit een lange herhaling van drie DNA-bouwstenen: CGG. Bij
gezonde mensen komen die CGG-herhalingen in het FMR-1 gen hooguit 55 keer voor,
bij mensen met fragile-X syndroom wel 200
of meer keer. Door die veel te lange CGGketting wordt het gen inactief en wordt er
geen FMR-1 eiwit (FMRP) gevormd. Het
gebrek aan FMRP veroorzaakt de verstandelijke beperkingen, maar ook een breed scala
aan gedragsproblemen. Het zijn vooral de
gedragsproblemen die binnen een gezin de
meeste zorgen geven.”
Veelbelovend
Langzaam wordt steeds meer duidelijk
over de rol van FMRP in zenuwcellen. Willemsen: “Als twee zenuwcellen met elkaar
communiceren, maakt de ene cel eiwitten /
neurotransmitters aan die bij de andere cel
een proces aanzetten. Bij een gezonde persoon zal FMRP sommige van die processen
remmen. Hoe dat precies verloopt is nog
niet volledig ontrafeld, maar we proberen
nu stofjes te ontwikkelen die de rol van het
ontbrekende FMRP over kunnen nemen.”
Een muismodel waarmee het mechanisme achter de aandoening kan worden
bestudeerd, is een belangrijke ontwikkeling die óók in Rotterdam tot stand kwam.
Willemsen: “Die muizen maken ook geen
FMRP aan en ze vertonen dezelfde gedrags40
stoornissen die je ook bij patiënten ziet. De
resultaten van het onderzoek bij de muizen
waren veelbelovend: door toediening van
bepaalde stofjes verbeterde hun gedrag.
Ook de signaaloverdracht van de ene op de
andere zenuwcel zagen we duidelijk verbeteren. Het was daarom een flinke tegenvaller toen we geen verbeteringen bij patiënten
op zagen treden.”
Uitleesmaat
Is dat een aanwijzing dat het muismodel
voor de studie naar fragile-X toch niet zo
geschikt is?
Willemsen: “Natuurlijk is een muis geen
mens, maar het model is wel degelijk heel
waardevol om mogelijk geschikte stofjes
te onderzoeken. Wat de studies bij mensen bemoeilijkt, is het vaststellen van de
uitleesmaat: wat gebruik je als meetpunt
voor een eventueel resultaat? Aan ouders
of verzorgers wordt bijvoorbeeld gevraagd:
‘Is uw kind vandaag meer of minder geïrriteerd dan gisteren?’ Zo’n inschatting is
moeilijk objectief te maken. Dat verklaart
ook waarom het placebo-effect in dit soort
studies maar liefst 30% is: ook na het toedienen van een niet-werkzame stof wordt
een gunstig effect vastgesteld, want ouders
wíllen natuurlijk dat hun kind het beter gaat
doen. Voor het vaststellen van het effect
op gedragsproblemen zou je dus eigenlijk
een heel robuuste methode willen hebben,
iets waarmee je objectief en betrouwbaar
veranderingen in gedrag kunt vaststellen.
Het ontbreken van een dergelijke methode
breekt onze studies bij patiënten nu op.”
Ontwrichtend
Maar de zoektocht naar een geschikte
stof, of stofjes, gaat verder, want Willemsen verwacht het beste resultaat met een
combinatie van een aantal stofjes. “Een
cocktail van stoffen die gelijktijdig ingrijpt
op diverse processen die bij patiënten met
het fragile-X syndroom zijn ontregeld. Ik
denk dat het gelijktijdig aan- of juist uitzetten van bepaalde routes het beoogde effect
zal opleveren, want dat gebeurt onder
normale omstandigheden ook door FMRP.
Die aanpak bestuderen we daarom nu in
ons muismodel.”
Het behandelen van de gedragsproblemen heeft daarbij meer prioriteit dan het
aanpakken van de verstandelijke handicap.
“We hebben veel contact met ouders via
de patiëntenvereniging (www.fragielex.
nl). Zij geven nadrukkelijk aan dat juist de
gedragsproblemen binnen een gezin enorm
veel spanningen teweegbrengen en zelfs
ontwrichtend kunnen werken. Als we een
geschikt medicijn kunnen vinden dat de
gedragsproblemen kan verminderen, zou
een kind bijvoorbeeld thuis kunnen blijven
wonen en hoeft het niet naar een instelling
voor mensen met een verstandelijke beperking”, zegt Willemsen.
Behoefte
De klinische studies voor het fragile-X
syndroom vallen ook onder de paraplu van
ENCORE. Ook voor deze aandoening wordt
een expertisecentrum opgericht. Willemsen
benadrukt het belang van zo’n centrum: “Bij
een kind van vier begint het vaak op school
op te vallen dat er iets aan de hand is. Een
klinisch geneticus stelt de diagnose en de
ouders krijgen informatie mee over het
syndroom, maar daarna wordt de verantwoordelijkheid voor de verdere medische
zorg teruggeven aan de huisarts. Alleen,
een huisarts met een middelgrote praktijk
ziet gedurende zijn gehele carrière waarschijnlijk maar één patiënt met het fragile-X
syndroom, terwijl bij deze patiënten heel
specifieke problemen spelen.
Er is behoefte aan een centrum waar met
een multidisciplinair team van deskundigen
naar deze kinderen wordt gekeken. Zo’n
team bestaat uit een klinisch geneticus, kinderpsychiater en -psycholoog, kinderneuroloog, arts voor verstandelijk gehandicapten
en een kinderarts. Kinder- en jeugdpsychiaters Gwen Dieleman en Bram Dierckx zijn
de kartrekkers van dit expertisecentrum,
waar ouders terechtkunnen met vragen
over gedragsproblemen, maar bijvoorbeeld
ook over zindelijk worden, fysiotherapie of
logopedie (hulp bij adem-, slik-, spraak-, en
taalproblemen, red.). De patiëntenvereniging voor fragiele-X heeft een sturende rol
in de totstandkoming van dit expertisecentrum. ‘Waar hebben jullie behoefte aan?’ is
daarbij de leidende vraag.”
Monitor • juni 2014
Fragile-X syndroom
• Is de meest voorkomende erfelijke vorm van een verstandelijke beperking.
• In Nederland worden jaarlijks vijfentwintig meisjes en
veertig jongens met het syndroom geboren.
• Baby’s zien er vaak normaal uit. Met het ouder worden,
kunnen de typische gezichtskenmerken naar voren treden: lang gezicht, grote afstaande oren, forse kin.
• De verstandelijke ontwikkeling kan variëren van
leermoeilijkheden tot een ernstige verstandelijke handicap. Patiënten hebben vaak verminderde spraakontwikkeling en een gebrekkige motoriek.
• Jonge patiënten maken een verlegen indruk, zijn
impulsief, snel afgeleid, kunnen agressief zijn bij angst
en onzekerheid, en vertonen regelmatig hyperactief
of autistisch gedrag. Ouderen zijn vaak verlegen, maar
vriendelijk en zorgzaam.
• Bij meisjes en vrouwen zijn de symptomen vaak minder ernstig dan bij jongens en mannen.
• De levensverwachting is normaal.
• Het syndroom werd voor het eerst beschreven in 1943,
maar pas in 1969 kreeg het syndroom zijn huidige
naam: onder een microscoop werd gezien dat het
X-chromosoom bij de patiënten er anders uitzag. Aan
het eind van de lange arm van het X-chromosoom werd
een aanhangseltje waargenomen dat nogal ‘fragiel’
oogde.
• In 1991 werd vastgesteld dat een fout in het FMR-1 gen
(fragile-X mental retardation-1) verantwoordelijk is
voor het syndroom. Door de fout in het gen ontstaat er
geen FMR-1 eiwit (FMRP). Het eiwit speelt een belangrijke rol in de signaaloverdracht tussen zenuwcellen.
• Bekijk de video van de oratie van
prof. dr. Rob Willemsen: http://bit.ly/1v2Vq2t
Monitor • juni 2014
41
Classificatie zeldzame hersenafwijkingen
Met de zeef
op zoek
Aangeboren afwijkingen aan de hersenschors
zijn zeer zeldzaam. Klinisch geneticus
dr. Grazia Mancini beschrijft deze
aandoeningen en speurt naar de oorzaak.
42
Dr. Grazia Mancini toont een lijst met complexe
namen, zoals megalencephaly-polymicrogyriapolydactyly-hydrocephalus syndroom of microcephaly-epilepsy-diabetes syndroom. Het is
een lange lijst, maar de ziektebeelden waar deze
benamingen voor staan komen niet frequent voor.
Mancini vergelijkt haar werk daarom met het zoeken naar zeldzame postzegels: “We kennen enorm
veel verschillende aandoeningen, maar ze komen
maar weinig voor, wereldwijd soms slechts bij een
enkele patiënt.”
Juist vanwege die grote diversiteit aan aandoeningen is er behoefte aan ordening: “Door al die
ziektebeelden nauwkeurig te omschrijven, halen
we als het ware de aandoeningen door een zeef en
ontstaan er classificaties. Dat is belangrijk, want
dan kun je patiënten beter met elkaar vergelijken
en zo het genetisch onderzoek gerichter toepassen om nieuwe mutaties en ziektemechanismen
op te sporen. Als je appels met peren gaat vergelijken, vind je niet dezelfde fouten in een gen”, zegt
Mancini.
Monitor • juni 2014
Tekst Gert-Jan van den Bemd
Wat gaat er mis bij de aangeboren afwijkingen aan de hersenschors?
“Tijdens de ontwikkeling van de embryo in de
baarmoeder verplaatsen (migreren) de zenuwcellen zich en vormen uiteindelijk de cortex, de hersenschors. Dat is de buitenste laag van de grote
hersenen. Soms verloopt die migratie niet goed en
belanden de zenuwcellen op een verkeerde plaats.
Dan worden de hersenen niet of niet volledig
aangelegd. Het komt ook voor dat er iets mis gaat
met de vorming van de gyri, de windingen van de
hersenen. Een tekort of een teveel aan windingen
heeft consequenties voor het functioneren van
het brein. Maar ook het aantal hersencellen is van
belang; zowel te grote als te kleine hersenen kunnen ernstige gevolgen hebben.”
De migratie, de celdelingen en rijping van de
hersenen staan allemaal onder controle van
genen, maar ook externe factoren spelen een rol.
Mancini: “Alcoholconsumptie door de moeder tijdens de zwangerschap is bijvoorbeeld van invloed
op de hersenontwikkeling van het kind. Maar
ook een virusinfectie tijdens de zwangerschap, of
een intoxicatie, een vergiftiging door het gebruik
van bepaalde medicijnen, kan nadelige gevolgen
hebben. Overmatig gebruik van vitamine A door
de zwangere kan schadelijk zijn voor het ongeboren kind. Het is van groot belang om de erfelijke
en niet-erfelijke factoren van elkaar te onderscheiden. Maar het valt niet mee om de externe
factoren na de geboorte vast te stellen.”
Waarom is het zo belangrijk om vast te
stellen wat de genetische oorzaak is?
“Als we dat weten, kunnen we ook een diagnose
stellen. Veel van de genetische afwijkingen hebben niet alleen gevolgen voor de hersenen, maar
ook voor andere organen, zoals de nieren of het
hart. Veel van de aandoeningen zijn progressief.
Dat wil zeggen dat in de tijd klachten kunnen
verergeren of dat er nieuwe klachten bij kunnen
komen. Als we de genetische oorzaak kennen,
weten we ook vaak het verloop van de aandoening
en kunnen we daarop inspelen en de behandeling
daarop afstemmen. Bovendien is die informatie
heel relevant voor de ouders. Zij willen weten
wat hen te wachten staat, wat de gevolgen voor
hun kind kunnen zijn op latere leeftijd. En als zij
een tweede kind overwegen, kunnen zij rekening
houden met het risico dat een volgend kind de
genetische afwijking ook zou kunnen krijgen.”
Zijn alle genetische fouten al in kaart
gebracht?
“Nee, we weten nog lang niet alles. Er valt nog
heel veel werk te verzetten voordat we weten
welke genetische fouten aan de afwijkingen
ten grondslag liggen. Dat is precies waar wij
Monitor • juni 2014
Breder belang
Onderzoek naar zeldzame aandoeningen
van de hersenschors dient ook een breder
belang: de resultaten vergroten het inzicht
in biologische processen en kunnen vertaald
worden naar andere ziektebeelden. Twee
voorbeelden.
Antennes
Mancini en haar collega’s hebben in 2012
een tot dan toe onbekende fout in een
gen ontdekt. Die fout leidt tot vorming van
afwijkende cilia op cellen in de hersenschors.
Mancini: “Cilia zijn kleine uitstulpingen, een
soort antennes, die op veel lichaamscellen
voorkomen. Dat cilia voorkomen in de longen
en op cellen die de darmwand bekleden, wist
men wel, maar ze blijken ook aanwezig te
zijn op cellen van de hersenschors. We gaan
nu verder uitzoeken wat hun rol is in de
hersenen. Dat kan dankzij financiële steun,
onder andere van een Erasmus MC Mrace
grant in samenwerking met onze functionele
unit, de afdeling Celbiologie en andere afdelingen. We willen weten waarom er afwijkingen in de hersenen ontstaan als de cilia niet
goed zijn ontwikkeld. Dat onderzoek levert
ook algemene mechanistische informatie op:
wat doen cilia precies? En hoe voeren ze hun
functie uit?”
Hersenbloedingen
Sommige ontwikkelingsstoornissen zijn het
gevolg van hersenbloedingen in de zwangerschap. Lang is gedacht dat hersenbloedingen
bij het ongeboren kind incidenten waren,
het gevolg van de kwetsbaarheid van de
hersenen of van suikerziekte of zwangerschapsvergiftiging.
Mancini: “We weten nu dat ook genetische
factoren van invloed kunnen zijn op bijvoorbeeld de kwaliteit van het bindweefsel van
de bloedvaten in de hersenen. Door een
genetische oorzaak kunnen de vaten gevoeliger zijn voor scheuren, waardoor het kind
tijdens de zwangerschap of de geboorte een
hersenbloeding kan krijgen. En die kan weer
leiden tot een hersenafwijking. De resultaten
die we uit dit onderzoeksveld verkrijgen,
mede door financiële ondersteuning van een
NutsOhra subsidie, zijn ook waardevol voor
de studies naar hersenbloedingen in het
algemeen.”
43
‘Als je appels met peren gaat
vergelijken, vind je niet
dezelfde fouten in een gen’
Poli ‘Bijzonder’
ons voor inzetten. Regelmatig werpt dat zijn
vruchten af. We hebben al een aantal families
met genetische aandoeningen nauwkeurig in
kaart gebracht. Maar het komt ook voor dat we
binnen een familie slechts één kind kunnen
vinden met een genetische afwijking, terwijl de
overige familieleden die afwijking niet hebben.
In zo’n geval is het erg moeilijk om de ouders te
adviseren over bijvoorbeeld erfelijkheid van de
aandoening.
De technieken om DNA te onderzoeken worden
voortdurend verbeterd. We kunnen nu bijvoorbeeld de fouten in negentig genen voor hersenschorsafwijkingen gelijktijdig testen. Daarom
zeg ik ook tegen ouders: ‘Kom regelmatig bij
ons terug, want wellicht kunnen we door de
technologische vooruitgang over een tijdje wél
een oorzaak vinden.”
Waaruit bestaat de behandeling van patiënten met een hersenschorsafwijking?
Mancini: “Die is gericht op de symptomen.
Denk aan medicatie om neurologische klachten zoals epilepsie en ADHD te onderdrukken. Denk ook aan een goede begeleiding bij
autisme, het behandelen van loopstoornissen
met fysiotherapie en spraakstoornissen met
logopedie.
In de toekomst wordt behandeling op genetisch
niveau misschien ook mogelijk. Ook daarom
is het vaststellen van de genetische oorzaak zo
belangrijk. Als we de functie van het gen ontdekken, en de route die het in een cel aanstuurt,
kunnen we de fout misschien corrigeren met
een geneesmiddel dat daarop ingrijpt.”
44
Binnen ENCORE wordt binnenkort gestart
met een polikliniek voor kinderen of volwassenen met een erfelijke verstandelijke
beperking en complexe problematiek (ziekten van het hart, de ogen, de nieren, et
cetera), waar nog geen genetische oorzaak
voor gevonden is. Op deze poli ‘Bijzonder’
kijken een kinderarts, een arts voor verstandelijk gehandicapten, een kinderneuroloog, een kinderarts metabole ziekten, een
kinder- en jeugdpsychiater en een klinisch
geneticus gezamenlijk naar het kind.
Mancini: “En ook deze patiënten zullen
zorgvuldig worden geclassificeerd. Niet
alleen op basis van hun hersenafwijking,
maar er wordt tevens gekeken naar
de andere organen die zijn aangedaan.
Bovendien zullen we heel gericht of juist
heel breed onderzoek gaan doen naar
de oorzaak en de achterliggende mechanismen, bijvoorbeeld door whole exome
sequencing. Dat is een techniek waarmee
alle eiwit-coderende genen in het DNA van
de patiënt gelijktijdig worden afgelezen.
Deze techniek is sinds kort beschikbaar
voor diagnostiek op de afdeling Klinische
Genetica van het Erasmus MC. Ook
patiënten met extreem zeldzame
genetische aandoeningen, waarvoor nog
weinig klinische informatie bestaat, kunnen op deze poli onderzocht en eventueel
vervolgd worden. Dit zal van groot belang
zijn als in de toekomst een therapie wordt
wontwikkeld.”
Monitor • juni 2014
Bekijk het video-interview
‘Ik beschouw mezelf als basaal onderzoeker,
maar draag liever bij aan een medicijn voor
deze kinderen dan aan een paragraaf in
een studieboek’
Ype Elgersma
Bijzonder hoogleraar Moleculaire Neurobiologie
Afdeling
Neurowetenschappen
60
Monitor • juni 2014