Intra-arteriële behandeling van primaire leverkanker en lever

P R O E F S C H R I F T B E S P R E K I N G
Intra-arteriële behandeling van
primaire leverkanker en levermetastasen
Auteurs
M.A.M. Buijs en J.A. Vossen
Trefwoorden
3-bromopyruvaat, contrast-MR-beeldvorming, diffusiegewogen MR-beeldvorming,
glycolyse, levertumor, proton-MR-spectroscopie, transarteriële chemo-embolisatie,
tumorrespons
Samenvatting
Op 10 juni 2009 promoveerden mw. drs. M.A.M.
Buijs en mw. drs. J.A. Vossen aan de Universiteit
Utrecht op het promotieonderzoek ‘Intra-arterial
treatment of primary and metastatic liver tumours’.
Zij deden dit onderzoek onder begeleiding van de
promotoren dhr. prof. dr. P.J. van Diest, afdeling
Pathologie van het Universitair Medisch Centrum
Utrecht, mw. prof. dr. E. van der Wall, afdeling
Interne Geneeskunde van het Universitair Medisch
Centrum Utrecht, en dhr. prof. dr. J.F.H. Geschwind,
en copromotor dhr. dr. M. Vali, beiden van de
afdeling Interventieradiologie van het Johns
Hopkins Hospital.
Het doel van het onderzoek was om de bij-
werkingen van transarteriële chemo-embolisatie
voor levertumoren te onderzoeken en het gebruik
van MR-beeldvorming te evalueren voor het
karakteriseren van de tumorrespons na deze locoregionale therapie. Verder werden de resultaten
van de intra-arteriële behandeling van levertumoren met 3-bromopyruvaat, een nieuw
potentieel antikankermedicijn, in een diermodel
onderzocht. Ten slotte werd de waarde van
nieuwe MR-beeldvormingtechnieken voor de
karakterisering van levertumoren bestudeerd.
Hieronder zijn de belangrijkste bevindingen van
het onderzoek weergegeven.
Inleiding
lever te behandelen, omdat de levertumoren worden
gevasculariseerd door de leverslagader, terwijl het
gezonde leverweefsel door de poortader van bloed
wordt voorzien. Door selectief chemotherapie gevolgd door embolisatiemateriaal in de slagader te
injecteren, wordt in theorie alleen de tumor beschadigd en niet het gezonde leverweefsel.
De meest voorkomende vorm van primaire leverkanker, het hepatocellulair carcinoom (HCC) is de
vijfde meest voorkomende maligniteit wereldwijd en
staat derde op de lijst van meest voorkomende oorzaken van kankergerelateerde mortaliteit. Metastasen
zijn de meest voorkomende vorm van leverkanker.
Hoewel dikkedarmkanker verantwoordelijk is voor
de meeste gevallen van levermetastasen, zijn er ook
andere primaire tumoren die uitzaaien naar de lever,
waaronder borstkanker, oogmelanoom en longkanker.
Levertransplantatie en partiële resectie zijn de enige
curatieve opties voor patiënten met kanker in de lever.
Helaas geeft leverkanker meestal pas symptomen
wanneer de ziekte al een vergevorderd stadium heeft
bereikt, waardoor volledige verwijdering van de
tumor vaak niet mogelijk is. Regionale en lokaal
ablatieve therapieën zijn geaccepteerde alternatieve
behandelingen bij patiënten met niet-reseceerbare
kanker in de lever. Transarteriële chemo-embolisatie
(TACE) wordt met name gebruikt om tumoren in de
372
V O L . 6 N R . 8 - 2 0 0 9 (Ned Tijdschr Oncol 2009;6:372-4)
Bijwerkingen van transarteriële chemoembolisatie
Een van de grootste bezwaren omtrent systemische
chemotherapie voor de behandeling van leverkanker is
het optreden van bijwerkingen zoals pijn, misselijkheid, beenmergsuppressie, kaalheid en harttoxiciteit.
Een belangrijk theoretisch voordeel van TACE in
vergelijking met systemische chemotherapie is dat de
chemotherapie bij TACE lokaal wordt geïnjecteerd
en niet in de systemische circulatie. De subjectieve
bijwerkingen van TACE zijn gering in vergelijking met
die van systemische chemotherapie. De bijwerkingen
van TACE 6 maanden en 1 jaar na de behandeling van
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
patiënten met HCC werden geanalyseerd met behulp
van een gestandaardiseerd oncologisch systeem.1 De
geobserveerde bijwerkingen waren aanzienlijk minder
dan de bijwerkingen die werden gezien na conventionele chemotherapie zoals bekend in de literatuur.
Deze studie toonde aan dat TACE een gering bijwerkingenpatroon vertoont bij patiënten met HCC.
MR-beeldvorming na transarteriële chemoembolisatie
Het evalueren van de tumorrespons na TACE is
belangrijk voor het bepalen van het succes van de
gekozen behandeling en het opstellen van een verder
behandelplan. MR-beeldvorming speelt een belangrijke rol bij de evaluatie van de tumorrespons na
TACE. De conventionele en algemeen geaccepteerde
criteria voor het bepalen van de tumorrespons, de
‘response evaluation criteria in solid tumours’
(RECIST) en de ‘European Association for the
Study of the Liver’ (EASL)-criteria, zijn gebaseerd op
een afname van de tumorgrootte en het verminderd
aankleuren van de tumor.
Een recentere methode van evaluatie is de diffusiemap, ofwel de ‘apparent diffusion coefficient’ (ADC)
die wordt gemeten met diffusiegewogen MR-beeldvorming. Diffusiegewogen MR-beeldvorming en
ADC-waarden meten de temperatuurafhankelijke
beweeglijkheid van watermoleculen in weefsels en geven
daarbij inzicht in de micro-omgeving van de tumor.
Het gebruik van diffusiegewogen MR-beeldvorming
in het evalueren van de tumorrespons na TACE,
werd geanalyseerd en vergeleken met de tumorrespons zoals werd bepaald met behulp van traditionele
beeldvorming aan de hand van verandering van de
tumorgrootte en verminderde oplichting van de
tumor.2-5 De studies lieten zien dat, al waren de
veranderingen in tumorgrootte na behandeling met
TACE bij patiënten met levermetastasen klein,
contrast-MR-beeldvorming en diffusiegewogen MRbeeldvorming in staat waren significante veranderingen waar te nemen kort na de behandeling met
TACE. Deze veranderingen waren een afname in het
aankleuren van de tumor en een toename in de
ADC-waarde van de tumor. Beide suggereren een
toename in necrose en het afsterven van tumorcellen en
kunnen daarom gebruikt worden voor het evalueren
van de tumorrespons na TACE.
Intra-arteriële behandeling met
3-bromopyruvaat
Hoewel regionale en lokaal ablatieve therapieën
geaccepteerde alternatieve behandelingen zijn bij
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
patiënten met niet-reseceerbare kanker in de lever,
zijn er slechts een paar studies die positieve langetermijn-resultaten laten zien. Het is daarom belangrijk om nieuwe behandelingen te ontwikkelen voor
patiënten met leverkanker. 3-BrPA, een synthetisch
gebromineerd derivaat van pyruvaatzuur, zorgt voor
een onomkeerbare remming van de glycolyse en is
een veelbelovende kandidaat voor de intra-arteriële
behandeling van leverkanker.
In een van de studies werd het effect van partiële
leverresectie, intra-arteriële behandeling met 3-BrPA
en TACE op het ontstaan van metastasen op afstand
in een diermodel voor leverkanker geëvalueerd.6 De
resultaten lieten zien dat intra-arteriële therapie met
3-BrPA resulteerde in het ontstaan van minder
metastasen op afstand dan een resectie of TACE.
Tevens werden de biodistributie, de tumorselectiviteit
en de invloed op de overleving van intra-arterieel
toegediend 3-BrPA bepaald in hetzelfde diermodel.7
Deze studie liet zien dat intra-arterieel toegediend
3-BrPA een gunstig biodistributiepatroon heeft, dat
resulteert in een hoge opname door de tumor terwijl
gezonde weefsels gespaard blijven. De lokale controle
van de levertumor door intra-arterieel toegediend 3BrPA leidt tot een significant grotere overlevingskans.
Nieuwe ontwikkelingen in de beeldvorming
van levertumoren
Diagnostische beeldvorming speelt een grote rol bij
beslissingen omtrent behandelingsstrategieën voor
patiënten met leverkanker. De accuratesse van
diffusiegewogen-MR-beeldvorming in het onderscheiden van hemangiomen van andere veel voorkomende hypervasculaire levertumoren, zoals focale
nodulaire hyperplasie (FNH), hepatocellulair carcinoom
(HCC) en hypervasculaire levermetastasen, werd onderzocht.8 Een statistisch significant verschil werd gezien
in ADC-waarden van hemangiomen in vergelijking
met ADC-waarden van FNH, HCC en metastasen.
Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat
diffusiegewogen MR-beeldvorming snelle, accurate
en kwantificeerbare informatie kan geven en zo een
onderscheid kan maken tussen hemangiomen en
andere hypervasculaire levertumoren.
Een andere toepassing voor het karakteriseren van
levertumoren is het gebruik van weefselspecifieke
paramagnetische contrastvloeistoffen gedurende MRbeeldvorming. De rol van de contrastvloeistof
gadolinium-ethoxybenzyl-diëthyleentriamine pentaacetaat (Gd-EOB-DTPA) in het karakteriseren van
levertumoren werd geëvalueerd.9 Deze studie toonde
aan dat de contrastvloeistof Gd-EOB-DTPA van
O N C O L O G I E VOL. 6 NR. 8 - 2009
373
P R O E F S C H R I F T B E S P R E K I N G
toegevoegde waarde kan zijn bij het weergeven van
de tumoromlijning op MR-beeldvorming.
Ten slotte is proton-MR-spectroscopie een beeldvormende techniek die gebruikt kan worden bij het
kwantificeren van biochemische concentraties van
metabolieten. De metabole (absolute kwantificering
van de cholineconcentratie) MR-beeldvorming werd
vergeleken met de gevonden hoeveelheid necrose
tijdens pathologisch onderzoek in een diermodel.10
De cholineconcentratie in de tumor liet een sterke
correlatie zien met de hoeveelheid necrose. Hieruit kan
geconcludeerd worden dat proton-MR-spectroscopie
mogelijk nuttig is voor het bepalen van de tumornecrose.
Conclusie
Leverkanker is een van de meest voorkomende
maligniteiten wereldwijd. Uit het onderzoek is gebleken dat TACE een veilige lokale therapie is voor
patiënten met leverkanker, met een gering bijwerkingenpatroon. Verder bleek dat diffusiegewogen MRbeeldvorming van toegevoegde waarde kan zijn bij
het evalueren van de tumorrespons, met name kort
na de behandeling met TACE. Ook werd met behulp
van een diermodel aangetoond dat intra-arteriële
behandeling van leverkanker met 3-BrPA resulteert in
een significant grotere overlevingskans. Ten slotte liet
het onderzoek zien dat nieuwe technieken in MRbeeldvorming, bestaande uit diffusiegewogen MRbeeldvorming, de paramagnetische contrastvloeistof
Gd-EOB-DTPA en proton-MR-spectroscopie van nut
kunnen zijn bij het karakteriseren van levertumoren.
374
et al. Role of functional magnetic resonance imaging in
assessing metastatic leiomyosarcoma response to chemoembolization. J Comput Assist Tomogr 2008;32:347-52.
6. Vossen JA, Buijs M, Syed L, Kutiyanwala F, Kutiyanwala M,
Geschwind JF, et al. Development of a new orthotopic animal
model of metastatic liver cancer in the rabbit VX2 model:
effect on metastases after partial hepatectomy, intra-arterial
treatment with 3-bromopyruvate and chemoembolization.
Clin Exp Metastasis 2008;25:811-7.
7. Vali M, Vossen JA, Buijs M, Engles JM, Liapi E, Ventura VP,
et al. Targeting of VX2 rabbit liver tumor by selective delivery
of 3-bromopyruvate: a biodistribution and survival study.
J Pharmacol Exp Ther 2008;327:32-7.
8. Vossen JA, Buijs M, Liapi E, Eng J, Bluemke DA, Kamel IR.
Receiver operating characteristic analysis of diffusionweighted magnetic resonance imaging in differentiating
hepatic hemangioma from other hypervascular liver lesions.
J Comput Assist Tomogr 2008;32:750-6.
9. Vossen JA, Buijs M, Geschwind JF, Liapi E, Prieto Ventura V,
Lee KH, et al. Diffusion-weighted and Gd-EOB-DTPA-contrastenhanced magnetic resonance imaging for characterization
of tumor necrosis in an animal model. J Comput Assist
Tomogr 2009;33:626-30.
10. Buijs M, Vossen JA, Geschwind JF, Salibi N, Pan L, et al.
Quantitative proton MR spectroscopy as a biomarker of
tumor necrosis in the rabbit VX2 liver tumor. J Vasc Interv
Radiol 2009 submitted.
Ontvangen 31 augustus 2009, geaccepteerd 24 september 2009.
Correspondentieadres
Referenties
Mw. dr. M.A.M. Buijs, postdoctoral research fellow
1. Buijs M, Vossen JA, Frangakis C, Hong K, Georgiades CS,
Chen Y, et al. Nonresectable hepatocellular carcinoma: long-term
toxicity in patients treated with transarterial chemoembolization--single-center experience. Radiology 2008;249:346-54.
2. Buijs M, Kamel IR, Vossen JA, Georgiades CS, Hong K,
Geschwind JF. Assessment of metastatic breast cancer response
to chemoembolization with contrast agent enhanced and diffusionweighted MR imaging. J Vasc Interv Radiol 2007;18:957-63.
3. Buijs M, Vossen JA, Hong K, Georgiades CS, Geschwind JF,
Kamel IR. Chemoembolization of hepatic metastases from ocular
melanoma: assessment of response with contrast-enhanced and
diffusion-weighted MRI. AJR Am J Roentgenol 2008;191:285-9.
4. Liapi E, Geschwind JF, Vossen JA, Buijs M, Georgiades CS,
Bluemke DA, et al. Functional MRI evaluation of tumor
response in patients with neuroendocrine hepatic metastasis
treated with transcatheter arterial chemoembolization. AJR
Am J Roentgenol 2008;190:67-73.
5. Vossen JA, Kamel IR, Buijs M, Liapi E, Georgiades CS, Hong K,
Johns Hopkins University
Department of Radiology
601 N Wolfe Street, Blalock 545
Baltimore, MD 21287
Verenigde Staten
Tel.: (+1) 410 614 3924
E-mailadres: [email protected]
V O L . 6 N R . 8 - 2 0 0 9 Mw. dr. J.A. Vossen, first year resident
Lennox Hill Hospital
Department of Surgery
130 E 77th St, 13th Fl
New York, NY 10024
Verenigde Staten
Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E