Antibiotica

Antibiotica
Beta-lactam antibiotica
Deze bevatten een zgn. beta-lactamring die essentieel is voor de antimicrobiële werking. Door opensplitsing an
deze ring, verliest het antibioticum zijn werking. Verschillende bacteriën bezitten echter enzymen (betalactamasen) die deze ringopening bewerkstelligen, waardoor zij resistent worden tegen deze soort antibiotica.
Penicillinen
Verbreed werkingsspectrum: amoxicilline, ampicilline.
Werkzaamheid tegen pseudomonas: piperacilline.
Wsch. worden deze teveel voorgeschreven, met als gevolg een relatief hoog resistentiepercentage bij
darmbacteriën en stafylokokken.
Door gecombineerd gebruik van een penicilline met een beta-lactamaseremmer (clavulaanzuur, tazobactam)
worden infecties met resistente bacteriën (door lactamasevorming) weer behandelbaar.
Werking:
Het aangrijpingspunt is de synthese van de bacteriële celwand. Er worden cellen gevormd die de stevigheid van
normale bacteriecellen missen. Bij toename van de celinhoud (protoplasma-aanmaak bij vermenigvuldiging)
wordt de permeabiliteit van de celwanden dusdanig verstoord, dat bacteriën via een stadium van involutie lyseren
en afsterven. Het vrijmaken van autolytische enzymen in de bacterie door penicilline draagt belangrijk bij aan de
bacteriedood. De cefalosporinen werken volgens een analoog mechanisme.
Hierdoor hebben beta-lactam antibiotica hun snelste bactericide werking bij snel groeiende bacteriën. De
bactericide werking is traag en snel reversibele. Er is geen of nauwelijks een postantibiotisch effect, m.n. tegen
gramnegatieve bacteriën. Daarom is er steeds meer de tendens tot frequenter te doseren en evt. zelfs continue
infusie. Verhoging van de dosis bij gelijkblijvend interval bij onvoldoende therapeutisch effect is niet rationeel.
Farmacokinetiek/ farmakodynamiek:
De resorptie na orale toediening vertoont grote onderlinge verschillen en is vooral bij zieke mensen
onvoorspelbaar. Pas bij langdurig hoge plasmaspiegels is er een dusdanige penetratie in de cellen (verdeling
vooral in extracellulaire vloeistof), dat intracellulaire bacteriën in werkzame concentraties kunnen worden bereikt.
Door de bloed-liquorbarriere geldt dat alleen bij ontstoken hersenvliezen effectieve penicillineconcentraties in de
liquor worden bereikt. Langdurig hoge plasmaspiegels zijn nodig om voldoende hoge liquorspiegels te bereiken.
De uitscheiding vindt grotendeels plaats via de nieren, waardoor in urine hoge concentraties ontstaan. Gezien de
korte halfwaardetijd, de grote therapeutische breedte en de lage toxiciteit behoeft bij verminderde nierfunctie de
dosering meestal niet worden veranderd. Doseringsaanpassing moet wel gebeuren bij een creatinineklaring van
minder dan 10-20 ml/ min.
Bijwerkingen:
De bijwerkingen zijn heel gering, pas bij zeer hoge doseringen is er kans op neurotoxiciteit (convulsies),
nefrotoxiciteit (interstitiële nefritis) en bloedbeeldafwijkingen (hemolytische anemie). Toxicodermieën komen vaak
voor (amoxicilline en ampicilline). Penicillineallergie is zeldzaam (1%). Er moet dan worden uitgeweken naar
andere antimicrobiële middelen.
Er is kruisovergevoeligheid tussen penicillinen onderling.
Behandeling:
Een aantal gonokokkenstammen is penicillinasevormend en kan niet meer met penicillinederivaten behandeld
worden.
Sommige meningokokken zijn minder gevoelig voor penicilline.
80-90% van de Staphylococcus aureusstammen zijn penicillineresistent.
Smal-spectrum penicillinen
Oraal (zuurbestendig): fenticilline, fenoxymethylpenicilline.
Parenteraal: benzylpenicilline, benzathinebenzylpenicilline, procaïnebenzylpenicilline.
Beta-lactamase ongevoelig: flucloxacilline (zuurbestendig, dus oraal en parenteraal).
Werking:
 Grampositieve kokken: streptokokken, pneumokokken, soms stafylokokken;
 Gramnegatieve kokken: meningokokken en gonokokken;
 Grampositieve staafvormige bacteriën: Clostridium, Bacillus, etc.
Indicaties:
 Benzylpenicilline: streptokokken, pneumokokken, meningokokken en sporenvormende bacteriën,
ongecompliceerd gonorroe. Stafylokokken zijn meestal resistent.
 Feneticilline/ fenoxymethylpenicilline: idem, maar beperkt tot minder ernstige infecties.
 Flucloxacilline: beta-lactamase vormende stafylokokken en gemengde infectie van stafylokokken met
pyogene streptokokken.
Behandeling:
Ernstige infecties dienen altijd parenteraal (bij voorkeur IV) te worden behandeld.
Een therapeutische voorkeur voor één van de orale smal spectrum penicillinen is niet te geven, zodat kosten de
doorslag geven.
Omdat meer dan 80% van de Staphylococcus aureusstammen zowel in als buiten het ziekenhuis beta-lactamase
produceren, dienen deze infecties allereerst met flucloxacilline te behandelen. Sommige zijn ook ongevoelig voor
flucloxacilline: MRSA = meticilline resistente staphylococcus aureus). Dan behandeling met een glycopeptide
(vancomycine, teicoplanine).
Breed-spectrum penicillinen
Werking:
 Grampositieve kokken;
 Gramnegatieve kokken: meningokokken en gonokokken;
 Gramnegatieve staafvormige bacteriën: de meeste van Escherichia coli, Salmonellae, Shigellae, Proteus
mirabilis en bijna alle Haemophilus influenzae-stammen.
Buiten het werkingsspectrum van amoxicilline en ampicilline vallen o.a.: Proteus vulgaris en ander indol positieve
Proteussoorten, Pseudomonas, Klebsiellae, Bacteroides fragilis en Mycoplasma-soorten.
Piperacilline is ook werkzaam tegen Pseudomonas aeruginosa en indol-positieve soorten van Proteus.
Bacteriële resistentie komt veel voor, als gevolg van het veelvuldige gebruik. Daarom wenselijkheid van zeer
strikte indicatie en in veel gevallen gevoeligheidsbepalingen voorafgaan aan een behandeling met breedspectrum penicillinen.
Indicaties:
Toepassen bij alle infecties door voor deze middelen gevoelige bacteriën, met als voornaamste uitzondering
ongecompliceerde salmonellosis.
Piperacilline moet zoveel mogelijk gereserveerd worden voor behandeling van infecties veroorzaakt door bv.
Pseudomonas aeruginosa en indol-positieve Proteusstammen.
Bijwerkingen:
Er zijn meer bijwerkingen dan bij andere penicillinen. Mogelijk zijn: huiderupties (ampicilline en amoxicilline),
gastro-intestinale reacties (diarree).
Bij penicilline-overgevoeligheid kan meestal worden uitgeweken naar tetracycline, co-trimoxazol of een
macrolide, evt. naar cefalosporinen of fluorchinolonen.
Piperacilline in hoge doses heeft trombocytopathie als bijwerkingen.
Behandeling:
Bij infecties met kokken hebben smal-spectrum penicillinen de voorkeur.
Overige penicilline, combinatiepreparaten
Binnen de breed-spectrum penicillinen met beta-lactamaseremmers zijn de volgende combinaties beschikbaar:
 Amoxicilline met clavulaanzuur;
 Piperacilline met tazobactam.
Clavulaanzuur en tazobactam remmen het enzym met beta-lactamase. Ze kunnen echter leiden tot vorming van
beta-lactamasen, waardoor (meestal tijdelijk) bacteriële resistentie kan ontstaan.
Behandeling:
Het wordt toegepast bij infecties door micro-organismen, waarvan de resistentie tegen amoxicilline of piperacilline
door vorming van clavulaanzuur- of tazobactam-gevoelige beta-lactamasen is aangetoond of aannemelijk is.
Cefalosporinen
De cefalosporinen, vooral van de tweede en derde generatie, dienen vanwege hun trefkans bij ernstige infecties
als ‘reserve’ antimicrobiële middelen te worden beschouwd.
Beta-lactamase-gevoelig:
Eerste generatie: cefalexine en cefradine (oraal), cefalotine en cefazoline (parenteraal).
Beta-lactamase-ongevoelig:
Tweede generatie: cefaclor, cefuroximaxetil en loracarbef (oraal), cefamandol en cefuroxim (parenteraal).
Derde generatie: cefpodoxim en ceftibuten (oraal), ceftriaxon (parenteraal).
Cefepim en cefpirom worden, vanwege hun grotere stabiliteit tegen beta-lactamasen in vergelijking met de
andere, ook wel vierde generatie cefalosporinen genoemd.
Werking:
Dit komt globaal overeen met penicillinen. Ze hebben een bactericide werking in de groeifase van bacteriën.
Eerste generatie:
Grampositieve micro-organismen: bv. stafylokokken en streptokokken (ook bij beta-lactamase vorming).
Niet of slecht bij beta-lactamaseproducerende gramnegatieve bacteriën.
Tweede generatie:
Idem.
Ook goed werkzaam tegen Haemophilus influenzae en werkzamer tegen gramnegatieve micro-organismen.
Ongevoelig voor beta-lactamaseproudcerende stammen van bv. H. influenzae en Moraxella catarrhalis.
Derde generatie :
Minder werkzaam tegen stafylokokken dan de eerste en tweede generatie.
Werkzamer tegen gramnegatieve bacteriën. Ongevoelig voor beta-lactamasen van gramnegatieve bacteriën.
Gonokokken, meningokokken, enterokokken en Haemophilus influenzae zijn minder gevoelig voor cefalosporinen
dan voor amoxicilline. Daarentegen zijn de meeste gramnegatieve bacteriën die amoxicillineresistent zijn,
gevoelig voor m.n. tweede en derde generatie cefalosporinen.
Farmacokinetiek:
De meeste cefalosporinen worden volledig via de nieren uitgescheiden. Voorzichtigheid is geboden bij een
creatinineklaring lager dan 10-20 ml/ min., evenals bij gelijktijdig nier- en leverfunctiestoornissen.
Indicaties:
Beta-lactamase gevoelig:
Parenchymateuze urineweginfecties, indien het antibiogram oplever dat de micro-organismen gevoelig zijn voor
deze middelen en ongevoelig voor ‘eenvoudiger’ middelen.
Beta-lactamase ongevoelig:
Bacteriële resistentie voor amoxicilline, gecombineerde resistentie voor penicillinen en oudere cefalosporinen en
vaak in plaats van potentieel toxischer aminoglycosiden.
Bijwerkingen:
Deze komen overeen met die van penicillinen. Er zijn minder grote problemen wat betreft sensibiliserend
vermogen en allergie. Een nadeel is dat nefrotoxische verschijnselen kunnen voorkomen, vooral bij zeer hoge
doseringen.
Er moet rekening worden gehouden met kruisovergevoeligheid voor penicillinen.
Behandeling:
In het algemeen moeten cefalosporinen alleen worden toegepast, wanneer er resistentie is voor penicillinen, dus
nadat het resistentiepatroon is bepaald.
De beta-lactamase gevoelige cefalosporinen blijven ‘reserve’ antimicrobiële middelen en moeten dus alleen
worden gebruikt als er geen andere mogelijkheden zijn. Beta-lactamase ongevoelige cefalosporinen dienen nog
stringenter worden toegepast.
Staphylococcus aureus is meestal gevoeliger voor cefalotine, cefazoline of cefuroxim dan voor één van de
andere cefalosporinen.
Cefamandol, ceftriaxon en cefuroxim zijn relatief het meest actief tegen Haemophilusinfluenzae.
Cefotaxim, ceftazidim en ceftriaxon worden standaard gebruikt voor initiële behandeling van meningitis.
Overige beta-lactam antibiotica
De carbapenems (imipenem, meropenem) worden ook wel thiënamycinen genoemd.
Imipenem en meropenem hebben hetzelfde werkingsmechanisme als penicillinen. Langdurige behandeling leidt
als gevolg van het brede spectrum nogal eens tot secundaire schimmelinfecties.
Het werkingsspectrum is heel breed: bijna alle soorten grampoitieve, gramnegatieve en anaërobe bacteriën. Dit is
het gevolg van de grote stabiliteit tegen de meest voorkomende soorten beta-lactamasen.
Er zijn geen duidelijke kruisreacties bij patiënten die overgevoelig zijn voor penicillinen.
Indicaties:
Imipenem en meropenem kunnen bij levensbedreigende infecties geïndiceerd zijn. Meroponem kan ook bij
meningitis worden gebruikt.
Behandeling:
Imipenem en meropenem zijn ‘reserve’ antimicrobiële middelen. Ze kunnen worden beschouwd als laatste
redmiddel bij infecties veroorzaakt door zeer resistente gramnegatieve micro-organismen.
Tetracyclinen
Doxycycline, minocycline en tetracycline.
Tetracyclinen remmen de bacteriële eiwitsynthese. Het verschil in gevoeligheid van bacteriën en van humane
cellen is minder groot dan bv. bij beta-lactam antibiotica. Ze hebben dus een zekere intrinsieke toxiciteit. Door de
bacteriostatische werking, belemmeren ze de bactericide werking van o.a. penicillinen en cefalosporinen
(antagonisme).
Werkingsspectrum:
Tetracyclinen hebben een breed werkingsspectrum: veel grampositieve en gramnegatieve kokken en de meeste
staafvormige bacteriën (Proteus en Pseudomonas meestal resistent).
In eht algemeen zijn doxycycline en minocycline wat actiever dan tetracycline. Minocycline is actiever tegen
stafylokokken dan de andere tetracyclinen.
Farmacokinetiek:
De permeabiliteit voor de bloed-liquorbarriere is gering. Meningeale infecties zijn daarom niet met tetracyclinen te
behandelen.
De tetracyclinen (m.n. doxycycline, minocycline) zijn lipofiel, zodat ze goed diffunderen in weefsels als prostaat
en oog.
De uitscheiding geschiedt overwegend via de nieren. Er ontstaan hoge concentraties in de urine. Dit is in mindere
mate het geval voor doxycycline en vrijwel niet bij minocycline.
Indicaties:
Het indicatiegebied is verkleind: ontwikkeling bacteriële resistentie en risico’s tijdens graviditeit en bij jongere
kinderen.
Toepassingsgebied: infecties luchtwegen en longen, KNO-gebied, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiae,
specifieke urineweginfecties (bv. chronsiche prostatitis).
Kinderen:
ER is een schadelijke werking op bot- en tandweefsel. De toepassing tijdens de gehele periode van
zwangerschap en bij kinderen tot 8 jaar is gecontra-indiceerd.
Bijwerkingen:
Er zijn relatief veel bijwerkingen. Het bekendste: beschadiging van tanden en keizen tijdens ontwikkeling van
zowel melkgebit als permanente gebit. Verkleuringen en hypoplasie kunne het gevolg zijn.
Tetracyclinen dienen zorgvuldig volgens aanwijzingen te worden bewaard: door inwerking van vocht, warmte en
zonlicht kan ontleding plaatsvinden.
Overgevoeligheid is zeldzaam.
Interacties:
Met ijzerpreparaten, melk (met doxycycline en minocycline kan dit wel) of antacida ontstaan onoplosbare
complexen.
Behandeling:
Tetracycline komt, gezien de bijwerkingen, interacties en farmacokinetische eigenschappen, eigenlijk niet meer in
aanmerking voor de behandeling van algemene infecties. Doxycycline en minocycline hebben meestal de
voorkeur.
Aminoglycosiden
Oudere soorten: framycetine, neomycine en streptomycine (antibiotica afkomstig van Streptomycessoorten).
Nieuwere soorten: gentamicine, netilmicine (afkomstig van micromonospora), tobramycine (afkomstig van
streptomyces). De nieuwere aminoglycosiden hebben een breder werkingsspectrum en minder toxiciteit.
Wegens het voorkomen van resistentie is bepaling van gevoeligheid steeds noodzakelijk.
Werking:
Er is een uitgesproken bactericide werking: passage bacteriewand en beïnvloeden van boodschapper-RNA
zodanig dat de polypeptidenketens uit verkeerde aminozuren worden opgebouwd. Dit is niet alleen beperkt tot de
groeifase, maar strekt zich ook uit in tot niet-delende bacteriën.
Na intensief gebruik kan resistentie zich ontwikkelen door bacteriële synthes van inactiverende enzymen die het
middel afbreken.
Werkingsspectrum:
Breed: bijna alle grampositieve en gramnegatieve bacteriën, met als voornaamste uitzonderingen de anaëroben.
Gentamicine- en tobramycineresistente stammen zijn meestal nog wel gevoelig voor amikacine. Dit betekent dat
men terughoudend moet zijn met het gebruik van amikacine.
Combinatie met penicillinen wordt vaak toegepast met het oog op synergie en werkingsverbreding.
Kruisresistentie tussen verschillende aminoglycosiden komt veel voor (uitgezonderd amikacine).
Farmacokinetiek/ Farmacodynamiek:
De aminoglycosiden worden over het algemeen parenteraal toegepast, omdat de resorptie na orale toediening
minimaal is. Ook lokale toediening is mogelijk. Neomycine en tobramycine worden oraal juist, vanwege de
geringe resorptie, toegepast bij decontaminatie van de darmen.
Vanwege de geringe therapeutische breedte moet de dosering zorgvuldig op geleide van lichaamsgewicht en
nierfunctie plaatsvinden.
Indicaties:
Aminoglycosiden worden vnl. toegepast bij bijvoorbeeld ernstige infecties met gramnegatieve staven of
stafylokokken en bij het instellen van een ‘blinde’ behandeling van ernstige bacteriële infecties anfhankelijk van
de vermoedelijke aard.
Combinatietherapie bij: risicopatiënten, menginfecties met aërobe en anaërobe micro-organismen, endocarditis
door enterokokken en TBC.
Amikacine: mycobacteriën.
Gentamicine: sepsis, endocarditisprofylaxe.
Streptomicine : TBC.
Tobramycine verneveloplossing : CF.
Bijwerkingen :
Er is een karakteristiek toxiciteitsspectrum:
 Ototoxiciteit (gehoor- en evenwichtsorgaan): Netilmicine lijkt wat minder ototoxiciteit te hebben.
 Nefrotoxiciteit: door binding aan nierparenchym. De tubuli worden bescahdigd en daardoor worden
specifieke eiwitten uitgescheiden. Een gevaar is dat een vicieuze cirkel ontstaat.
 Neurotoxiciteit: door blokkade van de neuromusculaire synapsen.
 Overgevoeligheid: meestal van het ‘delayed’ type. Meestal zijn er huidverschijnselen.
Behandeling:
De aminoglycosiden, die bij behandeling van ernstige infecties een belangrijke plaats innemen, worden nogal
eens gecombineerd met een middel uit de penicillinen- of cefalosporinengroep, bij ernstige infecties bij zeer zieke
patiënten en bij ontbreken van gevoeligheidsgegevens.
Het grootste gevaar is dat zij worden misbruikt en verkeerd gedoseerd. Hierdoor is er grote kans op toxiciteit en
resistentie. Gebruik geschiedt op geleide van het antibiogram, onder controle van nierfunctie en bloedspiegel.
Deze middelen bij voorkeur eenmaal per dag in de kliniek gebruiken en slechts bij uitzondering extramuraal.
De voorkeur gaat uit naar gentamicine. Tobramycine wordt gebruikt bij resistentie voor gentamicine, in geval van
Pseudomonasinfecties. Netilmicine voor infecties bij neonaten.
Amikacine wordt gebruikt bij resistentie tegen de andere aminoglycosiden, evt. ook bij TBC.
Macroliden en clindamycine
Erytromycine, claritromycine, roxitromycine, spiramycine, azitromycine.
De werking is bacteriostatisch : remmen van synthese van bacterieel eiwit. Veelvuldig/ landurig gebruik geeft
resistentie. Er is kruisresistentie met clindamycine. Clindamycine en macroliden hebben een identieke werkwijze.
Ze kunnen het effect van penicillinen en cefalosporinen antagoneren. Clindamycine kan ook de werking van
macroliden antagoneren (competitie ter plaatse).
Werkingsspectrum:
Het lijkt op benzylpenicilline, maar iets breder. Dezelfde bacteriën die voor penicilline gevoelig zijn, maar ook voor
Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter jejuni, Legionella.
Ook wel Rickettsia, Chlamydia trachomatis en Chlamydia pneumoniae.
Claritromycine is het meest werkzaam gebleken tegen Helicobacter pylori.
De in-vitro effectiviteit van oude en nieuwe macroliden is weinig verschillend.
Het antimicrobiële spectrum van clindamycine lijkt op dat van de macroliden, maar is iets smaller. Haemophilus
influenzae, Campylobacter jejuni en Legionella zijn niet gevoelig.
Farmacokinetiek:
Erytromycine wordt door maagzuur aangetast, dus moet van een zuurbestendige laag voorzien worden.
Claritromycine en roxitromycine zijn zuurbestendige derivaten van erytromycine.
Azitromycine is een zuurbestendig preparaat dat slechts eenmaal per dag toegediend hoeft te worden. Er worden
hogere concentraties bereikt in weefsels, organen, weefselvloeistoffen, etc. dan in bloed.
Spiramycine is in vitro minder actief, maar bereikt in bepaalde organen (longen, prostaat, speekselklieren) hogere
concentraties dan erytromycine.
De uitscheiding van macroliden geschiedt deels met de faeses. Na orale toediening komt een klein gedeelte
onveranderd in de urine en in de gal.
Clindamycine dringt goed door in de intracellulaire vloeistoffen. Een uitzondering vormt de liquor. De uitscheiding
vindt overwegend plaats via gal en faeces.
Indicaties:
Het indicatiegebied komt grotendeels overeen met dat van de smal-spectrum penicillinen. Macroliden worden
doorgaans gereserveerd voor infecties door micro-organismen die voor de genoemde penicillinen resistent zijn
en voor patiënten die overgevoelig zijn voor penicillinen. Bij infecties van luchtwegen en longen zijn macroliden in
het algemeen goed werkzaam.
Claritromycine wordt ook in combinatietherapie gebruikt bij de eradicatie van Helicobacter pylori.
Clindamycine wordt momenteel vnl. gebruikt als specifiek farmacon bij anaërobe infecties, overgevoeligheid voor
penicillinen,etc.
Bijwerkingen:
Bij de macroliden zijn deze in het algemeen weinig ernstig. Gastro-intestinale prikkeling komt nogal eens voor.
Overgevoeligheidsreacties zijn zeldzaam.
Clindamycine kan bij sommige patiënten diarree veroorzaken, die soms ontaardt in pseudomembraneuze colitis.
Dit komt door de krachtige werking op de anaërobe bacteriën in het colon, waardoor het microbiologisch
evenwicht wordt verstoord.
Kinderen:
Macroliden worden bij kinderen frequent gebruikt, vooral bij luchtweginfecties. M.n. bij verwekkers als Legionella
en Mycoplasma, Chlamydia en Campylobacter. Bij infecties veroorzaakt door Haemophilus influenzae zijn van de
macroliden alleen azitromycine en claritromycine goed werkzaam.
Bij otitius media, sinusitis, komen macroliden in het algemeen niet als eerste in aanmerking. Pas bij
overgevoeligheid voor penicillinen vormen ze één van de alternatieven.
Erytromycine wordt al lange tijd bij kinderen gebruikt. Het nadeel van erytromycine t.o.v. de nieuwere macroliden
is, dat het geen gunstig farmacokinetische profiel heeft (bv. een lage en variabele orale biologische
beschikbaarheid, korte eliminatiehalfwaardetijd) en eerder gastro-intestinale problemen kan geven.
De nieuwere macroliden zijn duidelijk verbeterd: bv. hogere weefsel- en sputumconcentraties.
Tussen macroliden bestaan onderling wel verschillen in (frequentie van) bijwerkingen, interacties, effectiviteit
tegen bepaalde micro-organismen (nieuwere macroliden blijken bv. effectiever tegen H. influenzae dan
erytromycine), etc. De verschillen zijn zeker niet altijd klinisch relevant.
Behandeling:
Toediening van macroliden vindt plaats, wanneer de patiënt overgevoelig is voor penicilline of er
penicillineresistentie bestaat. Parenterale toediening is alleen nog met erytromycine mogelijk.
Een voordeel van azitromycine is dat het een korte behandelingsduur heeft (in vergelijking met de andere
macroliden).
Clindamycine dient alleen te worden voorgeschreven, indien penicillinen (door resistentie, overgevoeligheid) niet
kunnen worden gebruikt of voor de behandeling voor ernstige infecties met anaërobe ifnecties.
Sulfonamiden/ Trimethoprim
Sulfonamiden: Sulfadiazine, sulfametrol en sulfamethizol. Het indicatie gebied is steeds kleiner geworden.
Trimethoprim.
De bekendste en oudste combinatie van trimethoprim en een sulfonamide is co-trimoxazol.
De combinaties hebben voordelen:
 Synergisme: werkzaamheid in vitro is voor meeste bacteriën 5 – 10 maal groter dan die van trimethoprim.
 Bactericide werking.
 Vermindering van risico van ontwikkeling bacteriële resistentie.
Nadeel: summatie van toxische effecten.
Werking:
Sulfonamiden en trimethoprim hebben een bacteriostatische werking. Ze verhinderen door de bacteriële synthese
door inwerking op vorming van foliumzuur.
Werkingsspectrum:
Sulfonamiden hebben een breed werkingsspectrum: grampositieve en gramnegatieve bacteriën.
Resistentie: enterokokken, pseudomonas aeruginosa. In pus zijn sulfonamiden onwerkzaam.
De meeste bacteriesoorten worden relatief snel resistent.
Trimethoprim is actief tegen de meeste grampositieve en gramnegatieve bacteriën, m.u.v. Pseudomonas
aeruginosa. Ongevoelig zijn anaërobe bacteriën.
Farmacokinetiek:
Wat betreft metabolisme en uitscheiding zijn er tussen de sulfonamiden onderling grote verschillen.
Sulfamethizol wordt snel uitgescheiden en geeft daardoor hoge spiegels in de urine, maar niet in bloed en
weefsels.
Indicaties:
Sulfamethizol: ongecompliceerde urineweginfecties.
Trimethoprim: ongecompliceerde urineweginfecties, infectie van bovenste luchtwegen.
Combinatie trimethoprim met sulfonamide: mogelijkheden zijn veel groter, niet alleen urogenitale infecties.
Contra-indicaties:
 Laatste zwangerschapsmaand/ eerste zes levensmaanden: effect op foliumzuurhuishouding;
 Overgevoeligheid voor sulfonamiden;
 Ernstige afwijkingen van leverfunctie;
 Ernstige afwijkingen hemopoëse;
 Nierfunctiestoornissen.
Bijwerkingen:
Sulfonamiden hebben een geringe intrinsieke activiteit.
Trimethoprim heeft als meest frequente bijwerking rash en jeuk. Vooral bij preëxistent foliumzuurgebrek kan
megaloblastaire anemie optreden.
Behandeling:
Bij ongecompliceerde urineweginfecties hebben trimethoprim en nitrofurantoïne de voorkeur. Vanwege het
frequent optreden van resistentie van E. coli voor sulfonamiden wordt gebruik ervan bij ongecompliceerde
urineweginfecties niet meer aanbevolen.
Bij luchtweginfecties komen in het algemeen penicillinen en doxycycline als eerste in aanmerking. Cotrimoxazol
komt m.n. in aanmerking als H. influenzae of Moraxella catarrhalis de verwekker zijn.
Chinolonen
Tweede generatie: pipemidinezuur.
Derde generatie: ciproflxacine, levofloxacine, norfloxacine, ofloxacine.
Werking:
Chinolonen hebben een bactericide werking in de groeifase. Ze beïnvloeden de DNA-synthese door remming van
het bacteriële DNA-gyrase. Ze grijpen niet aan op de humane cellen.
Werkingsspectrum:
Pipemidinezuur:
 Gramnegatieve micro-organismen;
 Niet gevoelig zijn: Pseudomonas, stafylokokken, streptokokken en eneterokokken.
De gefluorideerde chinolonen hebben een veel breder werkingsspectrum: gramnegatieve bacteriën en
grampositieve soorten. De anaërobe bacteriën zijn weinig gevoelig.
Farmocokinetiek:
Pipemidinezuur owrdt door de nieren zo snel uitgescheiden dat lage bloedspiegels en tamelijk hoge
urineconcentraties worden bereikt.
De uitscheiding van norfloxacine is langzamer, maar er worden onvoldoende hoge bloedspiegels bereikt.
Met de overige fluorchinolonen worden wel in voldoende mate werkzame bloedspiegels bereikt, waardoor ze
gebruikt kunnen worden bij systemische infecties.
Indicaties:
Pipemidinezuur is alleen bruikbaar bij (ongecompliceerde) urineweginfecties. De gefluorideerde chinolonen
bereiken werkzame bloedspiegels en zijn dus ook te gebruiken bij gecompliceerde urineweginfecties (a.d.h.v.
antibiogram).
Ciprofloxacine, levofloxacine en ofloxacine kunnen bij systemische infecties worden toegepast (bv.
luchtweginfecties).
Contra-indicaties:
Gebruik tijdens zwangerschap en tijdens de groeifase van kinderen wordt ontraden.
Behandeling:
Ongecompliceerde urineweginfecties:
Pipemidinezuur komt slechts in aanmerking, wanneer met trimethoprim, nitrofuantoïnen of kortwerkende
sulfonamiden niet wordt uitgekomen. Er is geen plaats voor chinolonen.
Om resistentie-ontwikkeling te voorkomen, dienen de gefluorideerde chinolonen als ‘reserve’ antimicrobiële
middelen achter de hand te worden gehouden. Wanneer ze worden gebruikt, dient dit in het algemeen op grond
van een antibiogram te gebeuren.
Luchtweginfecties:
In eerste instantie worden toegepast: amoxicilline, doxycycline en evt. co-trimoxazol. Daarna kunnen evt.
chinolonen pas worden gebruikt.