Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling
advertisement
Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling 2013
Epilepsie
Datum vastgesteld 15 november 2013
Op deze website treft u de richtlijn ‘Epilepsie’ aan. Deze richtlijn is webbased en is daarmee een online document
met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering bij de diagnostiek en behandeling van
epilepsie. Er is voor gekozen om geen papieren of pdf-versie van de richtlijn te maken. Op de website treft u de
meest actuele geautoriseerde richtlijntekst aan.
Als u, als gebruiker van de richtlijn, een belangrijk onderwerp mist, kunt u een suggestie voor een nieuwe
uitgangsvraag (met motivatie) aanleveren bij de werkgroep. De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties
bespreken en besluiten welke vragen opgenomen worden in de richtlijn.
Deze richtlijn is geautoriseerd door de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN), de Nederlandse
Vereniging voor Kinderneurologie (NVKN), de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), de
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten (NVAVG), de Nederlandse Vereniging
voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG), de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN), de Nederlandse
Vereniging voor Radiologie (NVvR) en de Epilepsievereniging Nederland (EVN).
Met vriendelijke groet,
Dr. H.J.M. Majoie, voorzitter werkgroep richtlijn 'Epilepsie’
1
Module-indeling
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Epidemiologie
Classificatie
Elektrofysiologisch onderzoek
Neuropsychologisch onderzoek
Immunologie
Beeldvormend onderzoek
Cardiologisch onderzoek
Genetisch onderzoek
Anti-epileptica
o Wanneer starten
o Mono- of combinatie therapie
o Welk anti-epilepticum
Focale aanvallen
Gegeneraliseerde aanvallen
Niet-classificeerbare aanvallen
Eerste keus anti-epilepticum
o Wanneer staken
o Generiek of specialité
Status Epilepticus
o Bij kinderen
Couperen buiten het ziekenhuis
Couperen op de spoedeisende hulp
Refractaire status
o Flowchart kinderen
o Bij volwassenen
Initiële behandeling
Refractaire status
Eenvoudig partiële status epilepticus
Non-convulsieve status epilepticus
o Flowchart volwassenen
Bewaking bij anti-epilepticagebruik
o Monitoring serumspiegels anti-epileptica
o Monitoren klinisch-chemische en hematologische parameters
o Screening op osteoporose
Epilepsiechirurgie
Nervus vagus stimulatie
Ketogeen dieet
Epilepsiesyndromen
o Absence epilepsie
Eerste keus medicatie
Tweede keus medicatie
EEG en medicatie
o Juveniele myoclonus epilepsie
Eerste keus medicatie
Tweede keus medicatie
Wanneer staken?
o Benigne Rolandische epilepsie
Behandeling geindiceerd?
Eerste keus medicatie
Tweede keus medicatie
o Panayiotopoulos syndroom
Behandeling geindiceerd?
Eerste keus medicatie
Tweede keus medicatie
Oudere patiënten
o Diagnostiek
o Behandeling
Verstandelijke beperking
o Diagnostiek
o Behandeling
Zwangerschap en hormonen
o Anti-epileptica en hormonale anticonceptie
o Anti-epileptica en zwangerschap
2
•
•
•
•
•
o Anti-epileptica en borstvoeding
Beroerte
o Profylactische behandeling
o Behandeling na acuut symptomatische aanval
o Behandeling na laat symptomatische aanval
o Welk anti-epilepticum
Oncologie
o Profylactische behandeling
o Welk anti-epilepticum
Psychogene niet-epileptische aanvallen
Begeleiding
Organisatie van zorg
o Welke functies in welke lijn
o Wanneer verwijzen
3
Algemeen > Inleiding
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Aanleiding voor het maken van de richtlijn
De vorige richtlijn Epilepsie dateert uit 2006 en is toe aan vernieuwing. In opdracht van de Nederlandse
Vereniging voor Neurologie (NVN) is gewerkt aan een herziene versie. Hierbij is gebruik gemaakt van een opzet
die continue actualisering mogelijk maakt.
Veranderingen ten opzichte van de richtlijn 2006
De nieuwe richtlijn epilepsie is modulair van opbouw. Per module wordt antwoord gegeven op een of meer
specifieke ‘uitgangs’vragen. Alle vraagstukken die in de richtlijn 2006 aan de orde zijn geweest zijn nu vertaald
naar deze specifieke uitgangsvragen en zijn aan de hand van een gerichte literatuursearch geactualiseerd. Een
aantal onderwerpen is nieuw. Zo zijn de specifieke patiëntengroepen uitgebreid met epilepsie na een beroerte en
epilepsie bij de oncologische patiënt. Bij de medicamenteuze behandeling wordt nu ook aandacht besteed aan de
nieuwe anti-epileptica en aan farmacogenetisch onderzoek. Het aanvullend onderzoek is uitgebreid met
immunologisch onderzoek. Ten opzichte van de vorige richtlijn is ook de module ‘Psychogene niet-epileptische
aanvallen’ nieuw.
Onderwerp en doel
De richtlijn epilepsie bestaat uit een set van aanbevelingen over specifieke klinische problemen. De richtlijn berust
daar waar mogelijk op wetenschappelijk onderzoek aangevuld met expertise van zorgverleners en/of ervaring van
zorggebruikers. De richtlijn gaat in op een aantal vragen of knelpunten in de diagnostiek en de behandeling van
patiënten met epilepsie. De richtlijn epilepsie is nadrukkelijk geen alles omvattend handboek.
Doel van de richtlijn: de epilepsiepatiënt in Nederland op eenduidige en wetenschappelijk onderbouwde wijze
diagnosticeren en behandelen. Ter ondersteuning van de richtlijngebruiker wordt - daar waar relevant - verwezen
naar patiënteninformatie. Een samenvatting van alle voor handen zijnde patiënteninformatie is ook terug te vinden
onder de module ‘Patiënteninformatie’. De inhoud van de patiënteninformatie valt buiten verantwoordelijkheid van
de werkgroep
Afbakening van de richtlijn
Deze richtlijn heeft betrekking op patiënten met epilepsie of verdenking daarop.
De richtlijn bestaat uit een aantal diagnostische en therapeutische modules. Daarnaast wordt ingegaan op
specifieke patiëntengroepen en op begeleidingsaspecten. Tevens komt de organisatie van de epilepsiezorg in
Nederland aan bod.
Beoogde gebruikers van de richtlijn
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten
met epilepsie.
4
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar bevatten op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen
waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen
hoofdzakelijk gebaseerd zijn op ‘algemeen bewijs voor optimale zorg voor de gemiddelde patiënt’, kunnen
zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zo nodig in individuele gevallen afwijken van de richtlijn.
Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Wanneer van de richtlijn wordt
afgeweken, dient dit - indien relevant - in overleg met de patiënt te gebeuren. Afwijkingen van de richtlijn dienen
altijd beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.
Disclaimer
De informatie op de website http://epilepsie.neurologie.nl en op afgeleide producten van deze website is met de
grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. De Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) sluit iedere
aansprakelijkheid voor de opmaak en de inhoud van de richtlijnen alsmede voor de gevolgen die de toepassing
van de richtlijnen in de patiëntenzorg mocht hebben uit. De NVN stelt zich daarentegen wel open voor attendering
op (vermeende) fouten in de opmaak of inhoud van de richtlijnen. Men neme daartoe contact op met de NVN.
Intellectuele eigendomsrechten
De intellectuele eigendomsrechten met betrekking tot de site http://epilepsie.neurologie.nl en afgeleide producten
van deze website berusten bij de NVN. Het is de gebruiker van deze site niet toegestaan de inhoud van richtlijnen
(gedeeltelijk) te verveelvoudigen en/of openbaar te maken, zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van
de NVN. U kunt een verzoek voor toestemming richten aan de NVN. Het is toegestaan een deeplink op te nemen
op een andere website naar de website http://epilepsie.neurologie.nl of naar richtlijnen op deze website. Tevens
mag de informatie op deze internetsite wel worden afgedrukt en/of gedownload voor persoonlijk gebruik.
Externe links
De website http://epilepsie.neurologie.nl en afgeleide producten van deze website bevatten links naar websites
die door andere partijen dan de NVN worden aangeboden. Deze links zijn uitsluitend ter informatie. De NVN heeft
geen zeggenschap over deze websites en is niet verantwoordelijk of aansprakelijk voor de daarop aangeboden
informatie, producten of diensten.
Bescherming persoonsgegevens
Door gebruikers verstrekte persoonsgegevens ten behoeve van de mailservice of de inlogmogelijkheid
van http://epilepsie.neurologie.nl zullen door de NVN vertrouwelijk worden behandeld. Gegevens zullen niet
worden verstrekt aan derden.
5
Algemeen > Methodiek
Datum vastgesteld
15 november 2013
Methodiek
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen in het rapport ‘Richtlijnen 2.0’ van de adviescommissie Richtlijnen
van de Raad WOK. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research &
Evaluation II) (http://www.agreecollaboration.org/). Dit is een internationaal breed geaccepteerd instrument voor
de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen.
Werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit
vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie
(zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte
gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Belangenverklaring
De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde)
betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het
onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan vindt u bij de samenstelling van de werkgroep.
Knelpuntenanalyse
De richtlijn is een update van de bestaande richtlijn Epilepsie. Bij de start van het traject is door de werkgroep
geïnventariseerd welke nieuwe onderwerpen in de richtlijn opgenomen zouden moeten worden. Dit zijn ‘epilepsie
na beroerte’, ‘epilepsie en oncologie’ en ‘psychogene niet-epileptische aanvallen’.
Patiëntenparticipatie
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het betrekken van de Epilepsievereniging Nederland
in de commentaarfase. Bij de richtlijn zal een patiëntenversie worden ontwikkeld.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de lijst met onderwerpen zijn door de werkgroepleden en de adviseur concept-uitgangsvragen
opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft
vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt
relevant zijn. Hierbij werd zowel naar gewenste als ongewenste effecten gekeken. De werkgroep waardeerde
deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als cruciaal, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de
6
werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat
wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews in
PubMed en voor specifieke onderwerpen in the Cochrane Library, Embase en Psychinfo. Vervolgens werd voor
de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde
wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar
studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar
studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden
artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de
uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de
zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden onder ‘zoekstrategie’ van de desbetreffende
uitgangsvraag.
Voor een aantal vragen is de recente Engelse evidence based richtlijn ‘The epilepsies’ van het NICE (National
Institute of Clinical Excellence) als basis gebruikt.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische
kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen
kunt u vinden in de evidence tabel.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen worden overzichtelijk weergegeven in
evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de
literatuur. Bij een aantal interventievragen werden bij voldoende overeenkomsten tussen de studies de gegevens
ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor
‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/)
(Atkins et al, 2004). (zie bijlage, tabel 1)
Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
Bij dit type vraagstelling kan GRADE (nog) niet gebruikt worden. De bewijskracht van de conclusie is bepaald
volgens de gebruikelijke EBRO-methode (van Everdingen et al, 2004). (zie bijlage, tabel 2)
Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet
beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.
Formuleren van conclusies
7
Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het
wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusies, waarbij het niveau van het meest relevante
bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt de conclusie getrokken op
basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke
interventie. Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt
afgewogen.
Omwille van de homogeniteit is het niveau van bewijskracht voor alle conclusies weergegeven als
hoog/matig/laag/zeer laag, waarbij EBRO niveau 1 is vertaald naar hoog, 2 naar matig, 3 naar laag en 4 naar
zeer laag. (zie bijlage, tabel 3)
Voor een conclusie die gebaseerd is op (een) studie(s) die niet uit een systematisch literatuuronderzoek naar
voren is/zijn gekomen, is er geen niveau van bewijskracht bepaald. In een dergelijk geval staat bij de conclusie
"geen beoordeling" vermeld.
Overwegingen
Voor een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise
van de werkgroepleden, patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische
zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld onder het
kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare
wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen.
Randvoorwaarden (organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie
van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie,
(financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden
van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer
algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module
‘Organisatie van zorg’.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne en externe kwaliteitsindicatoren
ontwikkeld. Het doel van de indicatoren is om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te
versterken. De werkgroepleden is gevraagd om bestaande indicatoren en indicatoren gebaseerd op
aanbevelingen uit de richtlijn te scoren op relevantie en registreerbaarheid. De indicatoren die het hoogst
scoorden zijn in de (concept)richtlijn opgenomen. Een overzicht treft u aan in de module Indicatoren. De
indicatoren zijn ook terug te vinden bij de betreffende uitgangsvraag.
Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch
Specialsiten (KiMS).
8
Lacunes in kennis
De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat wat als optimaal kan
worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn Epilepsie zijn lacunes in kennis te onderkennen. Het
is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten met
epilepsie. De werkgroep heeft de lacunes in kennis breed geïnventariseerd en heeft vervolgens een aantal
onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient. Een overzicht treft u
aan in de module Lacunes in kennis.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De
commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de
conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de
betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.
Nieuwe uitgangsvragen
Zoals vermeld heeft de werkgroep de onderwerpen uit de vorige richtlijn Epilepsie als basis genomen voor deze
update, aangevuld met een beperkt aantal nieuwe uitgangsvragen. Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk
onderwerpen missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag aanleveren bij de werkgroep (met
motivering). De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen
opgenomen worden in de richtlijn. (zie > Nieuwe uitgangsvragen)
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn
en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering
van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
De richtlijn wordt digitaal en modulair aangeboden. Ook zal de definitieve richtlijn te downloaden zijn vanaf de
website van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (www.neurologie.nl) en via de website van de
Kwaliteitskoepel (www.kwaliteitskoepel.nl). Daarnaast wordt er een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in
het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde en in tijdschriften van de deelnemende wetenschappelijke
verenigingen.
Herziening
Enkele malen per jaar zullen de literatuursearches geactualiseerd worden, waarna de werkgroepleden bepalen of
er artikelen zijn verschenen die voldoen aan de selectiecriteria en die opgenomen moeten worden in de
samenvatting van de literatuur. Deze worden dan opgenomen in een evidence tabel. Jaarlijks zal de werkgroep
bepalen of de nieuwe literatuur aanleiding is om de aanbevelingen aan te passen. Inhoudelijk gewijzigde
aanbevelingen zullen voor commentaar en autorisatie worden aangeboden aan de betrokken wetenschappelijke
verenigingen.
De Nederlandse Vereniging voor Neurologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de
actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of
gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de hoofdverantwoordelijke over relevante
ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Tabel 1. GRADE-indeling van kwaliteit van studies per uitkomstmaat
9
Kwaliteit
Studiedesign
Kwaliteit verlagen
Kwaliteit verhogen
Hoog (4)
RCT
1. Studiebeperkingen
1. Groot effect
-1 ernstig
-2 zeer ernstig
+1 groot
+2 zeer groot
Matig (3)
Laag (2)
Observationele vergelijkende studie
Zeer laag
(bijvoorbeeld: patëntencontrole onderzoek,
2. Inconsistentie
cohortonderzoek)
-1 ernstig
Niet-systematische klinische observaties
-2 zeer ernstig
(1)
(bijvoorbeeld: case series of case reports)
2. Dosis-respons relatie
+1 bewijs voor relatie
3. Plausibele confounding
3.Indirectheid
-1 ernstig
+1 zou het effect
onderschatten
-2 zeer ernstig
+1 zou het effect overschatten
als er geen effect was
4. Imprecisie
aangetoond
-1 ernstig
-2 zeer ernstig
5. Publicatiebias
-1 waarschijnlijk
-2 zeer waarschijnlijk
RCTs beginnen 'hoog'(4), observationele studies beginnen 'laag'(2)
Bij RCTs: vb. totaal 1 punt downgraden: dan van hoog (4) naar matig (3); bij RCTs: vb. totaal 2 punten
downgraden: dan van hoog (4) naar laag (2); bij RCTs: in totaal ≥ punten downgraden van hoog (4) naar zeer
laag (1)
Bij observationele studies: vb. 1 pint upgraden: dan van laag (2) naar matig (3)
Tabel 2. EBRO-indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies
Bewijs
Interventie
diagnostisch accuratesse onderzoek
niveau
Schade of bijwerkingen,
etiologie, prognose
A1
Meta-analyse van min. 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2 niveau
A2
Gerandomiseerd
dubbelblind vergelijkend
Onderzoek t.o.v. een referentietest
('gouden standaard') met tevoren
Prospectief cohort onderzoek
van voldoende omvang en
klinisch onderzoek van
goede kwaliteit en
gedefinieerde afkapwaarden en
onafhankelijke beoordeling van
follow-up, waarbij adequaat
gecontroleerd is voor
voldoende omvang
resultaten, met voldoende grote serie
van opeenvolgende patiënten die allen
'confounding' en selectieve
follow-up voldoende is
de index- en referentietest hebben
gehad
uitgesloten
Vergelijkend onderzoek,
Onderzoek t.o.v. een referentietest,
Prospectief cohort onderzoek,
maar niet met alle
kenmerken als genoemd
maar niet met alle kenmerken die onder
A2 zijn genoemd
maar niet met alle kenmerken
als genoemd onder A2 of
B
10
onder A2 (ook patiëntcontrole onderzoek, cohort-
retrospectief cohort onderzoek
of patiënt-controle onderzoek
onderzoek)
C
Niet-vergelijkend onderzoek
D
Mening van deskuindigen
Tabel 3. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend
bewijs
Niveau
Conclusie gebaseerd op
Hoog
Onderzoek van niveau A1 of tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken
Matig
één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken
van niveau B
Laag
één onderzoek van niveau B of C
Zeer
laag
Mening van deskundigen
Referenties
Atkins, D., Best, D., Briss, P.A., Eccles, M., Falck-Ytter, Y., Flottorp, S., Guyatt, G.H., Harbour, R.T., Haugh, M.C.,
Henry, D., Hill, S., Jaeschke, R., Leng, G., Liberati, A., Magrini, N., Mason, J., Middleton, P., Mrukowicz, J.,
O’Connell, D., Oxman, A.D., Phillips, B., Schünemann, H.J., Edejer, T.T., Varonen, H., Vist, G.E., Williams, J.W.
Jr, Zaza, S. GRADE Working Group. (2004). Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ
Jun; 19, 328(7454):1490.
van Everdingen, J.J.E., Burgers, J.S., Assendelft, W.J.J., Swinkels, J.A., van Barneveld, T.A., van de Klundert,
J.L.M. (2004). Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum.
11
Algemeen > Werkgroep
Datum vastgesteld
15 november 2013
Werkgroep
Werkgroepleden
•
Dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/
Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
•
•
•
•
•
•
•
Prof. dr. A.P. Aldenkamp, psycholoog, Kempenhaeghe Heeze en Maastricht UMC+
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
P.B. Augustijn, kinderneuroloog, SEIN Heemstede
Dr. J.A. Carpay, neuroloog, Tergooiziekenhuizen Blaricum
Dr. C.A. van Donselaar, neuroloog, Maasstad Ziekenhuis Rotterdam
Dr. G.J. de Haan, neuroloog, SEIN Heemstede (plaatsvervangend voorzitter)
Dr. P.A.M. Hofman, neuroradioloog, Maastricht UMC+ en Kempenhaeghe Heeze
Dr. R.H.C. Lazeron, neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht
UMC+ Heeze
Dr. F. Leijten, neuroloog, UMC Utrecht
Prof. dr. D. Lindhout, klinisch geneticus, kinderarts niet praktiserend, UMC Utrecht en SEIN Heemstede
Dr. J. Nicolai, kinderneuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/Maastricht
UMC+ Maastricht
Dr. B. Panis, kinderarts-kinderneuroloog, Atrium MC Heerlen
Dr. V. Roelfsema, kinderarts-kinderneuroloog, Sint Fransiscus Gasthuis Rotterdam
Dr. H. Stroink, kinderneuroloog, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis Nijmegen
J. H. van Tuijl, neuroloog, St. Elisabeth ziekenhuis Tilburg
M.J.B.M. Veendrick, AVG arts, Kempenhaeghe Woonzorg Heeze
Dr. I. Wegner, neuroloog, SEIN Zwolle en Leeuwarden
Dr. G.J.M. Zijlmans, neuroloog, UMC Utrecht en SEIN Heemstede
Verklaring omtrent mogelijke belangenverstrengeling met betrekking tot de richtlijn ‘Epilepsie’
Met ondersteuning van:
•
•
•
•
•
•
A. Buenen, web-ontwikkelaar, Buenen en Teuwen ICT-oplossingen, Heeze
I. Gijselhart, bibliothecaresse, Kempenhaeghe Heeze
D.M.A.L. Jenniskens, voorlichter, Epilepsiefonds Houten
Dr. M.A. Pols, arts/epidemioloog, beleidsmedewerker Kwaliteit NVN, senior adviseur Kennisinstituut van
Medisch Specialisten Utrecht
K. Venhorst MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten Utrecht
L. Witteman, stagiaire bij het Epilepsiefonds, student UMC Utrecht
12
Algemeen > Consortium
Datum vastgesteld
15 november 2013
Consortium
De volgende verenigingen en organisaties hebben medewerking verleend aan de totstandkoming van de
richtlijn (in alfabetische volgorde):
•
•
•
•
•
•
•
•
Epilepsiefonds
Nederlands Instituut van Psychologen, sectie neuropsychologie (NIP)
Nederlandse Liga tegen Epilepsie
Nederlandse Vereniging Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten (NVAVG)
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie (NVKN)
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)
Met (op onderdelen) advies van:
•
•
•
•
Epilepsie Vereniging Nederland (EVN)
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)
Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen (NVSHA)
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG)
Deze richtlijn is geautoriseerd door (in alfabetische volgorde):
•
•
•
•
•
•
•
•
Epilepsie Vereniging Nederland (EVN)
Nederlandse Vereniging Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten (NVAVG)
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie (NVKN)
Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG)
Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)
13
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epidemiologie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Definities
In de deze richtlijn zijn voor zover mogelijk de definities van de International League Against Epilepsy (ILAE)
aangehouden.
Actieve epilepsie: meer dan één niet-geprovoceerde epileptische aanval doorgemaakt in de afgelopen vijf jaar of
nog steeds gebruik van anti-epileptica ondanks dat de laatste aanval meer dan vijf jaar geleden is (Meyer et al.,
2009; Ngugi et al., 2010).
Acuut symptomatische aanvallen: aanvallen veroorzaakt door een acute endogene of exogene oorzaak. Als
maximaal tijdsinterval wordt één week aangehouden. Anders moet men de etiologie classificeren als laat
symptomatisch. Als er uitsluitend sprake is van acuut symptomatische aanvallen, is dat geen “epilepsie”. (Beghi
et al., 2010; Hesdorffer et al., 2009; Leung et al., 2010)
Eenmalig insult: ook status epilepticus en meerdere insulten binnen 24 uur worden beschouwd als een eenmalig
insult.
Epilepsie: epilepsie is een aandoening van de hersenen gekenmerkt door een voortdurende predispositie tot het
genereren van epileptische aanvallen en door de neurobiologische, cognitieve, psychologische en sociale
gevolgen van deze aandoening. De definitie vereist het optreden van minstens één epileptische aanval (ILAE)
(Fisher et al., 2005).
Epileptische aanval: een tijdelijk optreden van symptomen door abnormale excessieve of synchrone ontladingen
in de hersenen (ILAE) (Berg et al., 2010; Fisher et al., 2005).
0
Febriele insulten: epileptische aanvallen bij een kind dat niet bekend is met epilepsie tijdens koorts van 38 C of
hoger, waarbij geen sprake is van een infectie van het centraal zenuwstelsel (ILAE). Meestal is het kind jonger
dan zes jaar. Is een kind ouder dan zes jaar dan wordt de term febriele insulten plus (FS+) gebruikt.
Laat symptomatische aanvallen: aanvallen veroorzaakt door een al langer bestaande onderliggende structurele
hersenafwijking. Als minimaal tijdsinterval wordt één week aangehouden. Anders moet men de aanvallen
classificeren als acuut symptomatisch.
Lifetime epilepsy (LTE): meer dan één niet-geprovoceerde epileptische aanval gedurende het hele leven (ILAE)
(Ngugi et al., 2010).
Refractaire epilepsie (intractable epilepsy): in de literatuur zijn verschillende definities gebruikt. Bijvoorbeeld in
“the Dutch Study of Epilepsy in Childhood”: geen remissie van minstens drie maanden gedurende één jaar followup, ondanks adequate behandeling met minstens twee anti-epileptica (Arts et al., 2004; Geerts et al., 2012).
Anderen gebruikten een observatietermijn variërend van zes maanden tot drie jaar. De maximale aanvalsvrije
periode varieerde van minder dan één maand tot zes maanden (Berg 2009; Berg & Kelly, 2006; Picot et al.,
2008). In 2010 kwam de Task Force van de ILAE met het voorstel tot de volgende definitie: falen om een
aanhoudende aanvalsvrijheid te bereiken, ondanks pogingen met twee adequaat gekozen en gedoseerde antiepileptica als monotherapie of in combinatie, welke door de patiënt moeten zijn verdragen. De aanvalsvrije
14
periode moet minimaal 12 maanden zijn, of drie maal het interval tussen de aanvallen voor het starten van de
medicatie (waarbij de langste van deze twee perioden moet worden aangehouden) (Kwan et al. 2010).
Remissie: hiermee wordt de tijdsduur aangegeven dat een patiënt, al dan niet met medicatie, aanvalsvrij is. Als
een patiënt aanvalsvrij blijft, noemt men het interval tussen de laatste aanval en de laatste follow-up de terminale
remissie. Wanneer de aanvallen terugkomen noemt men de langste aanvalsvrije periode, al dan niet met
medicatie, de “longest remission ever” (Arts et al., 2004).
Epidemiologie
Epilepsie is één van de vaakst voorkomende chronische neurologische aandoeningen (MacDonald et al., 2000).
In onderzoeken naar de incidentie en prevalentie wordt als definitie gebruikt “het optreden van twee of meer nietgeprovoceerde epileptische aanvallen”. Dit wijkt af van de huidige definitie van epilepsie, maar wordt om
praktische redenen gebruikt voor deze onderzoeken (Berg et al., 2010).
Er bestaan aanzienlijke verschillen in de incidentie- en prevalentiecijfers tussen de hoogontwikkelde landen en de
ontwikkelingslanden (Ngugi et al., 2010; Ngugi et al., 2011).
Incidentie van epilepsie
De incidentie van epilepsie varieert volgens een recente meta-analyse van 45 per 100.000 mensen per jaar in
hoogontwikkelde landen tot 82 per 100.000 personen per jaar in ontwikkelingslanden (Ngugi et al., 2010). Deels
kunnen deze verschillen het gevolg zijn van de onderzoeksmethoden. Deze zijn meestal “hospital based” in
hoogontwikkelde landen en “population based” in ontwikkelingslanden. Andere verklaringen kunnen zijn dat de
diagnostiek in ontwikkelingslanden mogelijk minder betrouwbaar is. Daarnaast komen in ontwikkelingslanden
tuberculose en parasitaire aandoeningen zoals cysticercosis en malaria vaak voor als oorzaken van epilepsie.
De incidentie is bij jonge kinderen het hoogst, daalt bij het opgroeien, is op jongvolwassen leeftijd het laagst en
neemt boven de 65 jaar weer sterk toe (Kotsopoulos et al., 2002). In de regio Maastricht werd voor epilepsie een
jaarlijkse incidentie gevonden van 30 per 100.000 mensen van 14 jaar of ouder. Als ook patiënten met een eerste
aanval werden meegeteld waren dit er 55 per 100.000 (Kotsopoulos et al., 2005). Als deze cijfers worden
toegepast op heel Nederland betekent dit dat er jaarlijks respectievelijk 5.000 tot 8.000 nieuwe patiënten
bijkomen.
Prevalentie van epilepsie
De prevalentie van epilepsie op enig moment in het leven (lifetime prevalence) is volgens een recente metaanalyse 5.8 per 1.000 mensen in hoogontwikkelde landen (Ngugi et al., 2010). De prevalentie van actieve
epilepsie bedraagt 4.9 per 1.000 personen (Ngugi et al., 2010). Omgerekend voor Nederland komt dit neer op
ongeveer 84.000 patiënten met actieve epilepsie.
Beloop van epilepsie
In een Nederlands onderzoek bij kinderen met nieuw ontstane epilepsie en 15 jaar follow-up, bereikte 71% een
terminale remissie van minstens vijf jaar, met of zonder medicatie (Geerts et al., 2010). Ongeveer 12% van de
kinderen in deze studie maakte een periode door van refractaire epilepsie. Een deel van deze kinderen wordt
alsnog aanvalsvrij. Afhankelijk van de gehanteerde definitie kan het percentage refractaire kinderen oplopen tot
meer dan 20% (Berg et al., 2006). Bij volwassenen wordt ook ongeveer 70% aanvalsvrij in studies met een
follow-up van 20 jaar (Kwan & Sander, 2004). Het percentage refractaire patiënten varieert in een recente studie
in één populatie volwassenen van 17% tot 26%, afhankelijk van de gebruikte definitie (Berg, 2009; Picot et al.,
2008).
15
Incidentie van febriele insulten
0
Bij febriele insulten spelen naast omgevingsfactoren, zoals infecties of koorts van 38 C of hoger, ook genetische
factoren een grote rol. De incidentie verschilt daardoor sterk over de wereld. Bij de Kaukasische bevolkingsgroep
is de incidentie 2 tot 5% op de leeftijd van drie maanden tot vijf jaar met de hoogste incidentie in het tweede
levensjaar (Verburgh et al., 1992; Verity et al.,1985). Na het zesde jaar zijn febriele insulten zeldzaam. Na een
ongecompliceerd febriel insult is er geen verhoogd risico op epilepsie. Dit is wel het geval bij complexe febriele
insulten en een positieve familieanamnese voor epilepsie (Reid et al., 2009).
Incidentie acuut symptomatische aanvallen
Er is weinig literatuur over de incidentie. Volgens Hauser en Annegers is 34% van alle afebriele aanvallen acuut
symptomatisch (febriele aanvallen meegeteld zelfs 55%). De incidentie is 35 per 100.000 mensen per jaar
(Annegers et al., 1995; Shinnar et al., 1996). Op 80-jarige leeftijd heeft 3.5% van de mensen één of meer acuut
symptomatische aanvallen doorgemaakt. De incidentie uitgezet tegen de leeftijd levert, net als bij epilepsie, een
curve op als een omgekeerde U.
De kans op epilepsie is na een vroeg symptomatisch insult kleiner dan na een laat symptomatisch insult (zie tabel
1).
Tabel 1. De kans op epilepsie na een acuut en na een laat symptomatische aanval (Hesdorffer et al., 2009)
Nieuwe niet-geprovoceerde aanvallen na een aanval
etiologie
Acuut symptomatisch
Laat symptomatisch
cva
33%
72%
trauma
13%
47%
infectie
17%
64%
totaal
19%
65%
Incidentie epileptische aanvallen ongeacht of deze wel of niet geprovoceerd zijn
Ongeveer 10% van de bevolking maakt eenmaal of vaker een aanval door wanneer eenmalige aanvallen, acuut
symptomatische aanvallen, febriele insulten en epilepsie allemaal worden meegeteld (Annegers et al., 1995).
Referenties
Annegers, J. F., Hauser, W. A., Lee, J. R., & Rocca, W. A. (1995). Incidence of acute symptomatic seizures in
Rochester, Minnesota, 1935-1984. Epilepsia, 36(4), 327-333.
Arts, W. F., Brouwer, O. F., Peters, A. C., Stroink, H., Peeters, E. A., Schmitz, P. I., . . . Geerts, A. T. (2004).
Course and prognosis of childhood epilepsy: 5-year follow-up of the Dutch study of epilepsy in childhood. Brain,
127(Pt 8), 1774-1784.
Beghi, E., Carpio, A., Forsgren, L., Hesdorffer, D. C., Malmgren, K., Sander, J. W., . . . Hauser, W. A. (2010).
Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia, 51(4), 671-675. doi: EPI2285 [pii]
10.1111/j.1528-1167.2009.02285.x [doi]
Berg, A. T. (2009). Identification of pharmacoresistant epilepsy. Neurol Clin, 27(4), 1003-1013. doi: S07338619(09)00044-9 [pii] 10.1016/j.ncl.2009.06.001 [doi]
16
Berg, A. T., Berkovic, S. F., Brodie, M. J., Buchhalter, J., Cross, J. H., van Emde Boas, W., . . . Scheffer, I. E.
(2010). Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE
Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia, 51(4), 676-685. doi: EPI2522 [pii]
10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x [doi]
Berg, A. T., & Kelly, M. M. (2006). Defining intractability: comparisons among published definitions. Epilepsia,
47(2), 431-436.
Berg AT, Vickrey BG, Testa FM, Levy SR, Shinnar S, DiMario F, Smith S. (2006) How long does it take for
epilepsy to become intractable? A prospective investigation. Ann Neurol 60:73-79.
Fisher, R. S., van Emde Boas, W., Blume, W., Elger, C., Genton, P., Lee, P., & Engel, J., Jr. (2005). Epileptic
seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the
International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia, 46(4), 470-472. doi: EPI66104 [pii] 10.1111/j.00139580.2005.66104.x [doi]
Geerts, A., Arts, W. F., Stroink, H., Peeters, E., Brouwer, O., Peters, B., . . . van Donselaar, C. (2010). Course
and outcome of childhood epilepsy: a 15-year follow-up of the Dutch Study of Epilepsy in Childhood. Epilepsia,
51(7), 1189-1197. doi: EPI2546 [pii]10.1111/j.1528-1167.2010.02546.x [doi]
Geerts, A., Brouwer, O., Stroink, H., van Donselaar, C., Peters, B., Peeters, E., & Arts, W. F. (2012). Onset of
intractability and its course over time: The Dutch study of epilepsy in childhood. Epilepsia. doi: 10.1111/j.15281167.2012.03429.x [doi]
Hesdorffer, D. C., Benn, E. K., Cascino, G. D., & Hauser, W. A. (2009). Is a first acute symptomatic seizure
epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. Epilepsia, 50(5), 1102-1108. doi: EPI1945 [pii] 10.1111/j.15281167.2008.01945.x [doi]
Kotsopoulos, I., de Krom, M., Kessels, F., Lodder, J., Troost, J., Twellaar, M., . . . Knottnerus, A. (2005).
Incidence of epilepsy and predictive factors of epileptic and non-epileptic seizures. Seizure, 14(3), 175-182. doi:
S1059-1311(05)00022-1 [pii] 10.1016/j.seizure.2005.01.005 [doi]
Kotsopoulos, I. A., van Merode, T., Kessels, F. G., de Krom, M. C., & Knottnerus, J. A. (2002). Systematic review
and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia, 43(11), 1402-1409. doi:
epi26901 [pii]
Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, Moshe SL, Perucca E, Wiebe S,
French J. (2010) Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE
Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 51:1069-1077.
Kwan, P., & Sander, J. W. (2004). The natural history of epilepsy: an epidemiological view. J Neurol Neurosurg
Psychiatry, 75(10), 1376-1381. doi: 10.1136/jnnp.2004.045690 [doi] 75/10/1376 [pii]
Leung, H., Man, C. B., Hui, A. C., Kwan, P., & Wong, K. S. (2010). Prognosticating acute symptomatic seizures
using two different seizure outcomes. Epilepsia, 51(8), 1570-1579. doi: EPI2409 [pii] 10.1111/j.15281167.2009.02409.x [doi]
MacDonald, B. K., Cockerell, O. C., Sander, J. W., & Shorvon, S. D. (2000). The incidence and lifetime
prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK. Brain, 123 ( Pt 4), 665676.
17
Meyer, A., Dua, T., Ma, J., Saxena, S., Birbeck, G. (2009).Global disparities in the epilepsy treatment gap: a
systematic review. Bulletin of the World Health Organization, 88, 260-266.
Ngugi, A. K., Bottomley, C., Kleinschmidt, I., Sander, J. W., & Newton, C. R. (2010). Estimation of the burden of
active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia, 51(5), 883-890. doi: EPI2481 [pii]
0.1111/j.1528-1167.2009.02481.x [doi]
Ngugi, A. K., Kariuki, S. M., Bottomley, C., Kleinschmidt, I., Sander, J. W., & Newton, C. R. (2011). Incidence of
epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Neurology, 77(10), 1005-1012. doi: 77/10/1005
[pii]10.1212/WNL.0b013e31822cfc90 [doi]
Picot, M. C., Baldy-Moulinier, M., Daures, J. P., Dujols, P., & Crespel, A. (2008). The prevalence of epilepsy and
pharmacoresistant epilepsy in adults: a population-based study in a Western European country. Epilepsia, 49(7),
1230-1238. doi: EPI1579 [pii]10.1111/j.1528-1167.2008.01579.x [doi]
Reid, A. Y., Galic, M. A., Teskey, G. C., & Pittman, Q. J. (2009). Febrile seizures: current views and
investigations. Can J Neurol Sci, 36(6), 679-686.
Shinnar, S., Berg, A. T., Moshe, S. L., O'Dell, C., Alemany, M., Newstein, D., . . . Hauser, W. A. (1996). The Risk
of Seizure Recurrence After a First Unprovoked Afebrile Seizure in Childhood: An Extended Follow-up. Pediatrics,
98(2), 216-225.
Verburgh, M. E., Bruijnzeels, M. A., van der Wouden, J. C., van Suijlekom-Smit, L. W., van der Velden, J., Hoes,
A. W., & Offringa, M. (1992). Incidence of febrile seizures in The Netherlands. Neuroepidemiology, 11(4-6), 169172.
Verity, C. M., Butler, N. R., & Golding, J. (1985). Febrile convulsions in a national cohort followed up from birth. I-Prevalence and recurrence in the first five years of life. Br Med J (Clin Res Ed), 290(6478), 1307-1310.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
18
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Classificatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke indeling wordt gebruikt voor epileptische aanvallen en epilepsie?
Inleiding
Het is onvoldoende om bij een patiënt te volstaan met de diagnose “epilepsie". Epilepsie is een symptoom van
een onderliggende neurologische stoornis. Het is belangrijk dat artsen die patiënten met epilepsie behandelen
weten dat epilepsie moet worden geclassificeerd op basis van aanvalstype en epilepsiesyndroom. Dit is met
name van belang bij leeftijdsgebonden epilepsiesyndromen op de kinderleeftijd. Adequaat aanvullend onderzoek,
de juiste behandeling en informatie over de prognose met betrekking tot de aanvallen en het syndroom is
gebaseerd op de correcte classificatie van de aanvallen en het epilepsiesyndroom. Als aanvallen en of het
syndroom niet correct worden geclassificeerd kan dit leiden tot onjuiste behandeling en persisteren van
aanvallen.
Aanbevelingen
Gebruik de classificatie van aanvallen en epilepsiesyndromen uit 1989/2001. Stel zodoende aanvalstype,
epilepsiesyndroom, etiologie en comorbiditeit vast voor een classificatie van epileptische aanvallen en
epilepsiesyndromen op het meerassenstelsel.
Gebruik de classificatie van 2010 eventueel daarnaast.
Zoekstrategie
Voor deze vraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er is gebruik gemaakt van bij de werkgroep
bekende literatuur over de classificatie van epilepsie en epileptische aanvallen waaronder de literatuur van de
classificatiecommissie van de International League Against Epilepsy (ILAE).
Samenvatting van de literatuur
De classificatie van epilepsie en epileptische aanvallen wordt vastgesteld door de classificatiecommissie van de
International League Against Epilepsy (ILAE). Op dit moment wordt er een indeling gemaakt op vier assen: de
beschrijving van de aanval, de classificatie van het aanvalstype, het epilepsiesyndroom en de etiologie. Daar
kunnen de beperkingen die een patiënt vanwege de epilepsie ondervindt nog aan toegevoegd worden. Dit laatste
is optioneel en betreft de beperkingen volgens de International Classification of Impairment, Disability and
Handicap (ICIDH-2) van de World Health Organization (WHO) (www.who.int; Engel, 2001). Deze huidige
classificatie is een adapatie (2001) van de aanvalsclassificatie van de ILAE uit 1981 en de classificatie van
epilepsiesyndromen uit 1989.
In 2010 is door de classificatiecommissie van de ILAE voorgesteld om bovengenoemde classificaties aan te
passen en op dit moment wordt hieraan gewerkt. Onderzoeken die de superioriteit van een van de classificaties
aantonen, ontbreken nog. De oorspronkelijke 2010-aanbeveling heeft bovendien tot verschillende
indelingen/uitwerkingen geleid.
19
Zowel de huidige (uit 1981,1989 en 2001) als de in ontwikkeling zijnde classificaties zijn opgenomen in de bijlage.
Hieronder worden deze classificaties besproken.
Huidige classificatie (1981/1989/2001) (zie > Classificatie)
As 1: Beschrijving van de aanvallen
De beschrijving van de aanval (ictale semiologie) dient zoveel mogelijk gebaseerd te zijn op gestandaardiseerde
terminologie om verwarring tussen hulpverleners onderling te vermijden. Een begrippenlijst is gepubliceerd onder
auspiciën van de ILAE (Blume et al., 2001). Hiervan is geen Nederlandse vertaling beschikbaar. Voor
verschillende doeleinden kan een meer of minder uitgebreide beschrijving vereist zijn.
As 2: Classificatie epileptische aanvallen
Het type aanval zal meestal worden bepaald op grond van de beschrijving van de aanval, soms aangevuld met
bijvoorbeeld EEG-bevindingen (zoals bij typische absences). Voor de indeling in type aanvallen wordt verwezen
naar bijlage 1 Classificatie epilepsie aanvallen (ILAE 1981). Videoregistratie kan een goed hulpmiddel zijn; daarbij
kan ook gebruik gemaakt worden van zelfgemaakte videopnames.
As 3: Classificatie epilepsiesyndromen
Bij iedere patiënt moet worden getracht te komen tot een syndroomdiagnose, omdat dit de therapiekeuze
beïnvloedt en een prognostische betekenis heeft. Op basis van het type aanval, de etiologie, de leeftijd, de
bevindingen bij EEG-onderzoek, de resultaten van beeldvormende techniek en de familieanamnese wordt het
epilepsiesyndroom vastgesteld. Zie bijlage 2 voor de classificatie van epilepsiesyndromen (ILAE 1989).
Bij het stellen van de diagnose epilepsie is de syndroomclassificatie niet altijd direct duidelijk. Herevaluatie kan
zinvol zijn. De classificatie is niet statisch en kan veranderen in de loop van de tijd (Berg et al., 2000).
As 4: Classificatie etiologie
De etiologie wordt als volgt gespecificeerd:
•
Acuut symptomatisch (“acute symptomatic”): aanvallen veroorzaakt door een acute endogene of
exogene oorzaak. Als maximaal tijdsinterval wordt 1 week aangehouden. Anders dient men de etiologie
te classificeren als laat symptomatisch. Wanneer er uitsluitend sprake is van acuut symptomatische
aanvallen, is dat geen “epilepsie”.
•
Laat symptomatisch (“remote symptomatic”): veroorzaakt door een al langer bestaande onderliggende
structurele hersenafwijking. Als minimaal tijdsinterval wordt 1 week aangehouden. Anders dient men de
•
etiologie te classificeren als acuut symptomatisch.
Waarschijnlijk symptomatisch (“probably symptomatic”): waarschijnlijk is er wel sprake van een
•
onderliggende oorzaak maar deze is niet aangetoond. Deze term komt in de plaats van cryptogeen.
Idiopathisch (“idiopathic”): voornamelijk genetisch bepaald en leeftijdsafhankelijk.
Bovenstaande indeling is een simplificatie. Vooral het onderscheid tussen idiopathisch en waarschijnlijk
symptomatisch is niet altijd even helder. Vaak spelen zowel erfelijke als verworven factoren een rol. Idiopathische
vormen van epilepsie debuteren zelden boven de 25 jaar (Cutting et al., 2001) en betreffen vooral een aantal
specifieke epilepsiesyndromen zoals juveniele myoclonus epilepsie of absences. Wanneer er geen “positieve”
aanknopingspunten zijn, blijft de etiologische classificatie onduidelijk. Een voorbeeld hiervan is gegeneraliseerde
tonisch-clonische insulten zonder aanknopingspunten voor een focaal begin en zonder kenmerkende afwijkingen
bij EEG- of MRI-onderzoek.
20
As 5 (optioneel): Classificatie beperking
Voor het vaststellen van de mate van beperking door de epilepsie voor de patiënt is voorgesteld gebruik te maken
van de ICIDH-2, zie (www.who.int).
Classificatie 2010 (zie > Classificatie)
Bij de classificatie uit 2010 wordt uitgegaan van een dynamische, dat wil zeggen steeds veranderende indeling,
die geactualiseerd kan worden op grond van nieuwe kennis.
Classificatie epileptische aanvallen
Aanvallen worden ingedeeld op grond van veronderstelde netwerken in gegeneraliseerde aanvallen, focale
aanvallen en onbekende aanvallen. Gegeneraliseerde aanvallen ontstaan in - en breiden snel uit binnen - een
bilateraal verdeeld netwerk. Focale aanvallen ontstaan in - en blijven beperkt tot - één hemisfeer.
Gegeneraliseerde aanvallen worden ingedeeld in: absences en atone, clonische, myoclonus(iën), tonische en
tonisch-clonische aanvallen (zie bijlage).
Focale aanvallen worden gekarakteriseerd op grond van verschillende kenmerken:
•
bewustzijns/alertheids verandering;
motorische en/of autonome verschijnselen;
subjectieve sensorische of psychische verschijnselen;
•
•
overgang in een bilaterale convulsieve aanval.
de vermoedelijke anatomische origine;
de opeenvolging van klinische verschijnselen.
Classificatie epilepsie
Epilepsie wordt op grond van de huidige kennis ingedeeld op basis van de oorzaken:
•
•
•
genetisch;
structureel/metabool;
onbekend (Berg, 2012).
Daarnaast worden electroklinische syndromen benoemd die gerangschikt zijn op basis van debuutleeftijd. Deze
syndromen worden verder ingedeeld in de groepen:
•
•
•
•
“typische constellatie” (bv. mesiotemporale epilepsie met hippocampale sclerose);
“samenhangende constellatie” met een bekende veronderstelde oorzaak (bv. TSC, tumor);
een restgroep met een onbekende oorzaak;
een groep met epileptische aanvallen die niet toegeschreven worden aan een bepaalde vorm van
epilepsie (bv. Koortsstuipen) (Berg et al., 2010).
Verschillen Classificatie 1989/2001 en 2010
Bij de nieuwe aanvalsclassificatie zijn de termen “elementair” en “complex partieel” vervangen door “focaal” met
een beschrijving van de kenmerken. “Secundair gegeneraliseerd” is vervangen door “overgaand in bilaterale
convulsieve aanval”.
21
Bij de nieuwe classificatie van epilepsie zijn “idiopathisch” vervangen door “genetisch”, “cryptogeen” door
“onbekende etiologie” en “symptomatisch” door “structureel/metabool”. Bovendien worden termen als “benigne”
en “catastrofale” epilepsie niet meer gebruikt. Wel kent men “epilepsie met spontane remissie” en “medicatieresponsief” (Berg et al., 2010; Berg, 2012).
Conclusies
De classificatie van de ILAE is gebaseerd op vier of eventueel vijf assen: de beschrijving van
Geen
de aanval, de classificatie van het aanvalstype, het epilepsiesyndroom, de etiologie, en
tenslotte (optioneel) de beperkingen die de patiënt vanwege de epilepsie ondervindt. Een
beoordeling
revisie van deze classificatie is in ontwikkeling, maar nog niet algemeen geaccepteerd.
Overwegingen
Er is (nog) geen onderzoek beschikbaar waarin een vergelijking wordt gemaakt tussen de huidige classificatie uit
1989/2001 en de nieuwe, in ontwikkeling zijnde classificatie van 2010. Hoewel met de classificatie van 2010 een
verbetering beoogd is, is hier dus nog geen bewijs voor. Daarnaast is de classificatie in ontwikkeling, wat erop
duidt dat er wereldwijd nog geen consensus bestaat over de precieze invulling van de classificatie. De werkgroep
is van mening dat het overgaan op een nieuwe classificatie pas van start dient te gaan wanneer de invulling
hiervan definitief is en wanneer de beoogde verbetering in classificatie aannemelijk is gemaakt.
Bijlage 1: Classificatie 2001
Classificatie epileptische aanvallen (ILAE 1981)
Partiële aanvallen
•
Eenvoudig partiële aanval
o Motorische verschijnselen
o
o
o
•
•
Somatosensorische of specieël sensorische verschijnselen
Autonome verschijnselen
Hogere cerebrale functie / psychische verschijnselen
Complex partiële aanval
Partieel overgaand in gegeneraliseerd
Gegeneraliseerde aanvallen
•
•
•
•
•
•
Absences
Myoclonische aanvallen
Clonische aanvallen
Tonische aanvallen
Tonisch-clonische aanvallen
Atone of valaanvallen
Niet-geclassificeerde aanvallen
N.B. Het ene aanvalstype kan overgaan in een ander aanvalstype
22
Classificatie epilepsiesyndromen (ILAE 1989)
1. Lokalisatiegebonden vormen van epilepsie
1.1
Idiopathisch
1.1.a Benigne kinderepilepsie met centrotemporale pieken
1.1.b Kinderepilepsie met occipitale paroxysmen
1.1.c Primaire lees-epilepsie
1.2
Symptomatisch
1.2.a Chronische progressieve epilepsia partialis continua (Kojewnikow)
1.2.b Syndromen gekaraktiseerd door specifieke aanvalsprovocatie
1.2.c Overige
1.3
Waarschijnlijk symptomatisch (cryptogeen)
2. Gegeneraliseerde vormen van epilepsie
2.1
Idiopathisch (leeftijdsgebonden)
2.1.a Benigne neonatale familiaire convulsies
2.1.b Benigne neonatale convulsies
2.1.c Benigne myoclonische epilepsie in de vroege jeugd
2.1.d Kinder absence epilepsie
2.1.e Juveniele absence epilepsie
2.1.f Juveniele myoclonus epilepsie
2.1.g Epilepsieën met gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij het ontwaken
2.1.h Andere gegeneraliseerde idiopathische epilepsieën
2.1.i
2.2
Epilepsieën met aanvallen die op specifieke wijze worden geprovoceerd
Waarschijnlijk symptomatisch (cryptogeen) en / of laat-symptomatisch
2.2.a Syndroom van West
2.2.b Syndroom van Lennox-Gastaut
23
2.2.c Epilepsie met myoclonische-astatische aanvallen
2.2.d Epilepsie met myoclonische absences
2.3
Symptomatisch
2.3.a Vroege myoclonische encefalopathie
2.3.b Vroege infantiele epileptische encefalopathie met “suppression bursts” (Othahara)
2.3.c Andere symptomatische gegeneraliseerde epilepsieën
2.3.d Specifieke syndromen
3. Epilepsieën waarvan gegeneraliseerde of lokalisatiegebonden aard niet bepaald is
3.1
Met zowel gegeneraliseerde als focale aanvalstypes
3.1.a Neonatale aanvallen
3.1.b Ernstige myoclonische epilepsie in de vroege jeugd
3.1.c Epilepsie met continue “spike-waves” tijdens de “slow wave” slaap
3.1.d Verworven epileptische afasie (Syndroom van Landau-Kleffner)
3.1.e Andere onbepaalde epilepsieën
3.2
Aanvalstypes niet te classificeren op grond van gegeneraliseerde of focale kenmerken (klinisch noch
met behulp van het EEG)
4. Speciale syndromen
4.1
Situatiegebonden aanvallen:
4.1.a Koortsconvulsies
4.1.b Aanvallen die uitsluitend optreden tijdens een acute metabole stoornis of intoxicatie
4.1.c Ander situatiegebonden aanvallen
4.2
Geïsoleerde aanvallen of geïsoleerde status epilepticus
24
Bijlage 2: Classificatie 2010
Classificatie epileptische aanvallen (2010)
Classificatie epilepsie syndromen (2010)
1.
Genetisch
2.
Structureel/ metabool
3.
Onbekend
Electroklinische syndromen
1.
De indeling van electroklinische syndromen weerspiegelen niet de etiologie.
2.
Electroklinische syndromen worden ingedeeld op basis van debuutleeftijd.
Neonatale periode
•
•
•
•
Benigne neonatale aanvallen
Benigne familiaire neonatale epilepsie (BFNE)
Vroege myoclonische encefalopathie (EME)
Syndroom van Othahara
25
Baby-Peuterleeftijd
•
•
•
•
•
•
•
Epilepsie op de peuterleeftijd met migrerende focale aanvallen
Syndroom van West
Myoclonische epilepsie op de peuterleeftijd (MEI)
Benigne infantiele epilepsie
Benigne familiaire infantiele epilepsie
Syndroom van Dravet
Myoclonische encefalopathie in niet-progressieve ziekten
Kinderleeftijd
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Febriele convulsies, Febriele convulsies plus (FS+) (kan op peuterleeftijd beginnen)
Syndroom van Panayiotopoulos
Epilepsie met myoclonische atone (voorheen astatische) aanvallen
Benigne epilepsie met centrotemporale pieken (BECTS)
Autosomaal-dominante nachtelijk frontaalkwab epilepsie (ADNFLE)
Occipitale epilepsie beginnend op de late kinderleeftijd (Gastaut-type)
Epilepsie met myoclonische absences
Syndroom van Lennox-Gastaut
Epileptische encefalopathie met continue piekgolven tijdens slaap (CSWS)
Syndroom van Landau-Kleffner (LKS)
Absence epilepsie van de kinderleeftijd (CAE)
Adolescentie-volwassenen
•
•
•
•
•
•
Juveniele absence epilepsie (JAE)
Juveniele myoclonus epilepsie (JME)
Epilepsie met alleen generaliseerde tonisch–clonische aanvallen
Progressieve myoclonus epilepsie (PME)
Autosomale dominante epilepsie met auditieve verschijnselen (ADEAF)
Andere familiaire temporaalkwabepilepsie
Variabele debuutleeftijd
•
•
•
Familiaire focale epilepsie met variable foci (kinderleeftijd tot volwassenheid)
Progressieve myoclonus epilepsie (PME)
Reflexepilepsie
26
Syndromen met karakteristieke bevindingen (distinctive constellations)
•
•
•
•
Mesiale temporaalkwabepilepsie met hippocampale sclerose (MTLE with HS)
Syndroom van Rasmussen
Gelastische aanvallen met hypothalamus hamartoom
Hemiconvulsie–hemiplegie–epilepsie
Niet-syndromale epilepsie
Epilepsie die wordt toegeschreven en veroorzaakt door structurele-metabole oorzaken
•
•
•
Malformaties van de corticale ontwikkeling (hemimegalencefalie, heterotopie, etc.)
Neurocutane syndromen (tubereuze sclerose complex, Sturge-Weber, etc.)
Tumor / infectie / trauma / angioom / perinatale schade / CVA / etc.
Epilepsie door onbekende oorzaak
Situaties met epileptische aanvallen zonder dat er sprake is van epilepsie
•
•
Koortsstuipen
Benigne neonatale convulsies
Referenties
Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, Engel J, French J,Glauser TA,
Mathern GW, Moshé SL, Nordli D, Plouin P, Scheffer IE. Revised terminology and concepts for organization of
seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009 Epilepsia.
2010;51(4):676-85.
Berg AT, Cross JH. Towards a modern classification of the epilepsies? Lancet Neurol. 2010;9(5):459-61
Berg AT. Introduction: Changing terms and concepts for epilepsy. Epilepsia. 2012;53(Suppl2):1528-1167
Berg, AT, S Shinnar, SR Levy, FM Testa, S Smith-Rapaport, and B Beckerman, How well can epilepsy
syndromes be identified at diagnosis? A reassessment 2 years after initial diagnosis. Epilepsia, 2000. 41(10): p.
1269-75.
Blume, WT, HO Luders, E Mizrahi, C Tassinari, W van Emde Boas, and J Engel, Jr., Glossary of descriptive
terminology for ictal semiology: report of the ILAE task force on classification and terminology. Epilepsia, 2001.
42(9): p. 1212-8.
Commission ILAE, Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures.
From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia,
1981. 22(4): p. 489-501.
27
Commission ILAE, Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on
Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia, 1989. 30(4): p. 389-99.
Cutting, S, A Lauchheimer, W Barr, and O Devinsky, Adult-onset idiopathic generalized epilepsy: clinical and
behavioral features. Epilepsia, 2001. 42(11): p. 1395-8.
Engel, J, Jr., A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the
ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia, 2001. 42(6): p. 796-803.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Van Campen, J.S., Jansen, F.E., Brouwer, O.F., Nicolai, J., Braun, K.P. 2013. Interobserver agreement of the old
and the newly proposed ILAE epilepsy classification in children. Epilepsia 54:726-732
www.rivm.nl/who-fic/icf.htm
28
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Elektrofysiologisch onderzoek
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van klinisch elektrofysiologisch onderzoek bij verdenking op epilepsie?
Inleiding
Klinisch elektrofysiologisch onderzoek wordt sinds 1940 op grote schaal gebruikt bij de diagnostiek van epilepsie.
Dit onderzoek kan bestaan uit één of meer standaard EEGs, EEG na slaapdeprivatie, ambulant EEG, chronische
video-EEG-monitoring voor aanvalsregistratie, en magneto-encephalografie (MEG).
EEG-onderzoek dient voor het ondersteunen van de klinische diagnose epilepsie, de classificatie van epilepsie en
de lokalisatie van een mogelijke epilepsiebron (focus). Door classificatie kan onderscheid gemaakt worden tussen
lokatiegebonden (focale) en gegeneraliseerde epilepsie en of deze idiopathisch dan wel symptomatisch van aard
is. Maar bij voorkeur leidt classificatie tot een syndroomdiagnose. Daarnaast biedt een EEG prognostische
informatie en worden EEG-bevindingen gebruikt bij het vaststellen van de duur van ontzegging van
rijgeschiktheid. Bij enkele syndromen kan het EEG inzicht verschaffen in de ernst van de epilepsie, de
langetermijn prognose van cognitief functioneren of het effect van een specifieke behandeling.
MEG wordt gebruikt bij de lokalisatie van een epileptische bron voor epilepsiechirurgie, maar nog vrijwel niet voor
routinediagnostiek, classificatie, prognose of monitoring van behandeling.
Aanbevelingen
Doe EEG-onderzoek als er sprake is van een reële verdenking op epilepsie, en bijvoorbeeld niet bij een
vermoedelijke syncope.
Doe ictaal EEG-onderzoek bij verdenking op psychogene niet-epileptische aanvallen.
Doe EEG-onderzoek bij kinderen en jongvolwassenen snel na de indicatiestelling en bij voorkeur snel na de
(eerste) aanval.
Doe EEG-onderzoek bij voorkeur 's ochtends vroeg bij verdenking op juveniele myoclonus epilepsie.
Herhaal EEG-onderzoek wanneer een eerste EEG normaal of onduidelijk is en klinische verdenking op epilepsie
voldoende hoog is. Een EEG na slaapdeprivatie heeft dan de voorkeur.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag wordt gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn met betrekking tot klinisch
neurofysiologisch onderzoek (NICE-richtlijn, 2012). Daarnaast is er systematisch naar literatuur over EEG
gezocht in de databases Medline en the Cochrane Library vanaf 1995. Uiteindelijk zijn er vier artikelen
geïncludeerd. Doordat de zoekstrategie onvoldoende artikelen opleverde voor de dagelijkse praktijk, heeft de
werkgroep besloten om het literatuuronderzoek ter oriëntatie te gebruiken en de resultaten aan te vullen met
praktische literatuur die bekend is bij de werkgroep.
29
Samenvatting van de literatuur
NICE-aanbevelingen
De NICE-richtlijn 2012 (NICE-richtlijn, 2012) geeft enkele praktische onderbouwde adviezen:
•
Een EEG bij kinderen, adolescenten en jong volwassenen moet uitgevoerd worden kort nadat het is
•
aangevraagd.
EEGs moeten alleen worden aangevraagd als de anamnese aannemelijk maakt dat de aanvallen
•
epileptisch zijn.
Het wordt afgeraden om EEG te verrichten bij hoge verdenking op syncope, vanwege de kans op vals-
•
•
positieve resultaten.
Het interictale EEG kan niet worden gebruikt om de diagnose epilepsie uit te sluiten.
Behalve met slaapdeprivatie kan ook met melatonine een slaap-EEG verkregen worden.
Recente literatuur
McGonigal et al. (McGonigal et al., 2004) keken bij 143 patiënten met aanvallen naar het nut van kortdurend (40
tot 50 minuten) video-EEG om te bepalen of aanvallen epileptisch of niet-epileptisch zijn. Bij 83 van de 143
patiënten (58%) kon een aanval worden geregistreerd en bij 72 van de143 (50.3%) kon ook een diagnose worden
gesteld. Op basis van deze studie kunnen geen uitspraken worden gedaan over de juistheid van de diagnose,
aangezien er geen referentietest is gedaan.
Een meta-analyse keek naar het nut van interictaal EEG voor het bepalen van de kans op een aanvalsrecidief en
daarmee samenhangend, de keuze van behandeling (Gilbert et al., 2003). In 25 studies met in totaal 4912 EEGresultaten, werd een specificiteit gevonden van 0.13-0.99 en een sensitiviteit van 0.2-0.91. De test voor
heterogeniteit was voor beide uitkomstmaten significant (p<0.001). Verschillen in criteria die de beoordelaars
gebruikten voor wat een epileptiform afwijkend EEG is, verklaarde 37% van de variatie in de uitkomsten. Dit
benadrukt dat EEGs niet te gemakkelijk als epileptiform afwijkend moeten worden geïnterpreteerd. Daarom moet
bij twijfel het EEG worden gereviseerd door een ander, of worden herhaald om meer zekerheid te verkrijgen.
Riviello et al. (Riviello et al., 2006) publiceerden een systematische review naar het beoordelen van status
epilepticus bij kinderen, onder andere met behulp van EEG. De 413 EEGs werden verricht uren tot dagen na het
debuut van de status. 90% van deze EEGs lieten abnormale bevindingen zien. Bij 43% van de EEG-resultaten
werden (nog steeds) epileptiforme afwijkingen gevonden. Deze EEGs droegen bij aan de classificatie van de
epilepsie en localisatie van het focus.
In de studie van Colon et al. (Colon et al., 2009) werd retrospectief gekeken naar 51 patiënten met verdenking op
epilepsie en een onduidelijk EEG. Zij werden vervolgens onderzocht met een EEG na slaapdeprivatie en MEG.
Op basis van alle informatie kregen 37 van deze patiënten de diagnose epilepsie. Van deze patiënten werd de
diagnose bij 15 patiënten (41%) bevestigd door MEG, bij 27 patiënten (73%) op zijn minst ondersteund door
MEG en bij 7 patiënten (19%) niet ondersteund door MEG. Met EEG na slaapdeprivatie werd de diagnose bij 11
patiënten (30%) bevestigd, bij 23 patiënten (62%) op zijn minst ondersteund en bij 11 patiënten (30%) niet
ondersteund. De verschillen tussen MEG en EEG na slaapdeprivatie bleken niet significant.
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat met een 1-uurs video-EEG bij ongeveer 50% van de patiënten met
Zeer laag
aanvallen bepaald kan worden of de aanvallen epileptisch of niet-epileptisch van aard zijn.
(McGonigal et al., 2004)
30
Er zijn aanwijzingen dat voor het bepalen van de kans op een aanvalsrecidief met behulp van
Zeer laag
EEG-registratie een specificiteit geldt van 0.13-0.99 en een sensitiviteit van 0.2-0.91. De ruime
marges kunnen deels verklaard worden door een verschillend gebruik van afkapwaarden voor het
beoordelen van een EEG als epileptiform afwijkend.
(Gilbert et al., 2003)
Er zijn aanwijzingen dat EEG-onderzoek kort na een status epilepticus bij kinderen in ongeveer
Zeer laag
43% van de gevallen bijdraagt aan de classificatie van de epilepsie en/of het lokaliseren van de
focus.
(Riviello et al., 2006)
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met verdenking op epilepsie na een onduidelijk eerste EEG,
een EEG na slaapdeprivatie bij ongeveer 62% bijdraagt aan het stellen van de diagnose en bij
Zeer laag
30% van de patiënten de diagnose kan bevestigen.
(Colon et al., 2009)
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met verdenking op epilepsie na een onduidelijk eerste EEG,
Zeer laag
MEG-onderzoek bij ongeveer 73% bijdraagt aan het stellen van de diagnose en bij 41% van de
patiënten een diagnose kan bevestigen.
(Colon et al., 2009)
Overwegingen
De recente onderzoeken hebben helaas weinig bewijskracht. De voornaamste observatie is die van Gilbert et al.
(Gilbert et al., 2003). Zij laten zien dat verschillende auteurs verschillende criteria hanteren voor wat zij als
epileptiform beschouwen in het EEG. Dit is van grote invloed op sensitiviteit en specificiteit. Dat leidt tot de
aanbeveling om, omwille van de specificiteit, strikte criteria te hanteren bij de beoordeling van het EEG, en het
EEG te herhalen als er onduidelijkheid is. Ook kan waarschijnlijk vaker gebruik worden gemaakt van revisie van
EEGs door anderen om tot consensus te komen. De waarde hiervan is echter niet onderzocht.
Omdat er in de recente literatuur weinig nieuws te vinden is over de waarde van klinisch elektrofysiologisch
onderzoek bij verdenking op epilepsie, heeft de werkgroep zich in haar aanbevelingen vooral gebaseerd op de
oude Nederlandse richtlijn (Van Emde Boas & Van Huffelen, 1997) en de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012). Het
nut van de aanbevelingen uit deze bronnen wordt door de werkgroep ondersteund. Deze onderschrijven dat EEG
een waardevol hulpmiddel is bij de diagnostiek, wanneer er een reële verdenking is op epilepsie. EEG is een
hulpmiddel bij de classificatie en het vaststellen van specifieke epilepsiesyndromen. Na een eerste epileptische
aanval geeft het EEG informatie over de prognose van het optreden van vervolgaanvallen. Als een eerste EEG
31
normaal is of onduidelijke afwijkingen vertoont, en de klinische verdenking op epilepsie voldoende hoog is, is
herhaling van het EEG na slaapdeprivatie aangewezen.
In de oudere literatuur zijn getallen te vinden die betrekking hebben op onze vraagstelling. Deze bevindingen
zijn echter niet zo goed getoetst als bovenstaande. Elektrofysiologisch onderzoek is één van de weinige
onderzoeken die betrouwbare diagnostische uitspraken geven wanneer een patiënt op dat moment geen aanval
heeft (interictaal is). Hierbij wordt gelet op het optreden van paroxismale afwijkingen zoals interictale pieken,
piekgolfcomplexen, polypiekgolfcomplexen en scherpe golven. Bij een lage a priori kans op epilepsie, moet geen
EEG worden gemaakt. Dit verhoogt namelijk de kans op fout-positieve diagnoses (Van Emde Boas & Van
Huffelen, 1997). Dit is vooral het geval als het om een waarschijnlijke syncope gaat. De specificiteit van EEG voor
de diagnose epilepsie is hoog (80% tot 95%) wanneer strikte definities worden gehanteerd (Binnie, 1993; Gilbert
et al., 2003), maar de sensitiviteit van één EEG is laag (ongeveer 40%) (Doppelbauer et al., 1993). Dat betekent
dat aan een normaal EEG doorgaans geen conclusies kunnen worden verbonden over epilepsie. Specificiteit en
sensitiviteit zijn het hoogst bij kinderen en het laagst bij ouderen (Doppelbauer et al., 1993). De sensitiviteit kan
worden verhoogd tot maximaal 80% door het vaker verrichten van EEG-onderzoek (Marsan & Zivin, 1970).
De sensitiviteit kan ook worden verhoogd door een EEG na slaapdeprivatie (Leach et al., 2006). Hierbij spelen
zowel de aanwezigheid van slaap als de uitputting een rol (Fountain et al., 1998). Een nadeel is dat het optreden
van fysiologische slaapfenomenen waarschijnlijk ook de kans op fout-positieve bevindingen verhogen (Beun et
al., 1998). In plaats van door slaapdeprivatie kan bij kinderen ook slaap worden verkregen door het geven van
melatonine een half uur voor registratie (Wassmer et al., 2001).
Aanvalsregistraties kunnen de diagnose ’epilepsie’ zeker maken. Na een eerste aanval blijkt er bij volwassenen
een sterk verhoogde kans op een tweede aanval te bestaan als tijdens een EEG of EEG na slaapdeprivatie
epileptiforme afwijkingen worden gevonden. De kans op een tweede aanval is 68% bij een afwijkend EEG en
10% bij een normaal EEG binnen twaalf maanden na het eerste aanval en zelfs respectievelijk 83% en 12% in
een periode van twee jaar (van Donselaar et al., 1992).
Het tijdstip waarop het EEG gemaakt wordt is van belang om de sensitiviteit van het onderzoek te verhogen. Het
vinden van interictale epileptiforme afwijkingen is namelijk het hoogst binnen 12-48 uur na een (eerste) aanval
(King et al, 1998; Schreiner et al., 2003). Bij patiënten met juveniele myoclonus epilepsie is de kans op het
detecteren van epileptische afwijkingen het grootst 's ochtends vroeg (Labate et al., 2007).
Bij verdenking op een psychogene niet-epileptische aanval lijkt het doen van een video-EEG van een aanval het
meest zinvol te zijn. Sommigen zijn voorstander van het induceren van psychogene aanvallen tijdens video-EEG
(Benbadis et al., 2004). De werkgroep is met anderen (Iriarte et al., 2003) van mening dat het opwekken van
psychogene aanvallen ten behoeve van EEG-registratie niet zonder meer aan te bevelen is.
Onderzoek naar diagnostische tests
Evidence tabellen
Checklists
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Benbadis, S.R., Siegrist, K., Tatum, W.O., Herieaud, L., Anthony, K.. Short-term oupatient EEG video with
induction in the diagnosis of psychogenic seizures. Neurology 2004, 63, 1728-1730.
32
Beun, A. M., van Emde Boas, W., & Dekker, E. (1998). Sharp transients in the sleep EEG of healthy adults: a
possible pitfall in the diagnostic assessment of seizure disorders. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 106(1),
44-51.
Binnie, C. D. (1993). Electroencephalography. In J. Laidlaw, A. Richens & D. Chadwick (Eds.), A Textbook of
Epilepsy (pp. 277-348). Edinburgh: Churchill Livingstone.
Colon, A. J., Ossenblok, P., Nieuwenhuis, L., Stam, K. J., & Boon, P. (2009). Use of routine MEG in the primary
diagnostic process of epilepsy. J Clin Neurophysiol, 26(5), 326-332. doi: 10.1097/WNP.0b013e3181baabef
Doppelbauer, A., Zeitlhofer, J., Zifko, U., Baumgartner, C., Mayr, N., & Deecke, L. (1993). Occurrence of
epileptiform activity in the routine EEG of epileptic patients. Acta Neurol Scand, 87(5), 345-352.
Fountain, N.B., Kim, J.S., Lee, .S.I. (1998). Sleep deprivation activates epileptiform discharges independent of the
activating effects of sleep. J Clin Neurophysiol, 15(1), 69-75.
Gilbert, D. L., Sethuraman, G., Kotagal, U., & Buncher, C. R. (2003). Meta-analysis of EEG test performance
shows wide variation among studies. Neurology, 60(4), 564-570.
Iriarte, J., Parra, J., Urrestarazu, E., Kuyk, J. Controversies in the diagnosis and management of psychogenic
pseudoseizures. Epil Behav 2003, 4(3), 354-359.
King, M. A., Newton, M. R., Jackson, G. D., Fitt, G. J., Mitchell, L. A., Silvapulle, M. J., & Berkovic, S. F. (1998).
Epileptology of the first-seizure presentation: a clinical, electroencephalographic, and magnetic resonance
imaging study of 300 consecutive patients Lancet (Vol. 352, pp. 1007-1011). England.
Labate, A., Ambrosio, R., Gambardella, A., Sturniolo, M., Pucci, F., Quattrone, A. (2007). Usefulness of a morning
routine EEG recording in patients with juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy Res. 77(1), 17-21.
Leach, J.P., Steven, L.J., Salveta, C., Brodie, M.J. Which electroencephalography (EEG) for epilepsy? The
relative usefulness of different EEG protocols in patients with possible epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2006, 77, 1040-1042.
Marsan, C. A., & Zivin, L. S. (1970). Factors related to the occurrence of typical paroxysmal abnormalities in the
EEG records of epileptic patients. Epilepsia, 11(4), 361-381.
McGonigal, A., Russell, A. J., Mallik, A. K., Oto, M., & Duncan, R. (2004). Use of short term video EEG in the
diagnosis of attack disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 75(5), 771-772.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Riviello, J. J., Jr., Ashwal, S., Hirtz, D., Glauser, T., Ballaban-Gil, K., Kelley, K., . . . Shinnar, S. (2006). Practice
parameter: diagnostic assessment of the child with status epilepticus (an evidence-based review): report of the
Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child
Neurology Society. Neurology, 67(9), 1542-1550. doi: 10.1212/01.wnl.0000243197.05519.3d
Schreiner, A., Pohlmann-Eden, B. Value of the early electroencephalogram after a first unprovoked seizure. Clin
Electroencephalogr. 2003, 34(3), 140-144.
33
Van Donselaar, C. A., Schimsheimer, R. J., Geerts, A. T., & Declerck, A. C. (1992). Value of the
electroencephalogram in adult patients with untreated idiopathic first seizures. Arch Neurol, 49(3), 231-237.
Van Emde Boas, W., & Van Huffelen, A. C. (1997). Het EEG bij epilepsie. http://www.nvknf.nl/ (onder tab
Consensus)
Wassmer, E., Carter, P.F., Quinn, E., McLean, N., Welsh, G., Seri, S., Whitehouse, W.P. Melatonin is useful for
recording sleep EEGs: a prospective audit of outcome. Dev Med Child Neurol. 2001, 43, 735-8.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
34
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Neuropsychologisch onderzoek
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Bij welke patiënten met epilepsie is neuropsychologisch onderzoek geïndiceerd?
Inleiding
Epilepsie kan gepaard gaan met het optreden van cognitieve- en/of stemmingsstoornissen. In de praktijk moet
daar aandacht voor zijn. Bij de vraag of doorverwijzing voor neuropsychologisch onderzoek nodig is, is de klacht
van de patiënt en een inschatting door de neuroloog van mogelijke gevolgen van belang. Soms zal de neuroloog
zelf met behulp van generieke screeningstesten de problemen bevestigen en de ernst hiervan vaststellen.
Voor neuropsychologisch onderzoek bij patiënten met epilepsie zijn een afzonderlijke expertise en infrastructuur
vereist. Zo is het belangrijk een onderscheid te maken tussen de gedragsmatige bijwerkingen van de medicatie,
het effect van de epileptische aanvallen (ook als deze subtiel of subklinisch zijn) en het effect van het
onderliggend lijden of van comorbide stoornissen. Bij het frequent optreden van epileptiforme ontladingen kan
neuropsychologisch onderzoek worden gecombineerd met EEG-diagnostiek met videomonitoring. Daarnaast
wordt soms functionele MRI ingezet in combinatie met neuropsychologisch onderzoek. Dit is echter thans alleen
beschikbaar in enkele academische centra. De patiënt wordt dan neuropsychologisch onderzocht (op geheugen,
taal, enzovoorts) in de MRI-scanner. Daarna kan een relatie gelegd worden tussen het gedrag en de afwijkingen
van de hersenfunctie-organisatie en/of structuur.
Aanbevelingen
Wees bij een patiënt met de diagnose epilepsie alert op de cognitieve ontwikkeling en de stemming.
Overweeg neuropsychologische screening als de klachten van een patiënt met epilepsie daartoe aanleiding
geven of als er sprake is van een veranderend functioneren in het dagelijks leven. Zet eventueel
screeningsinstrumenten in.
Overweeg doorverwijzing voor neuropsychologisch onderzoek bij patiënten met epilepsie in de volgende
gevallen:
•
Bij het optreden van aanhoudende cognitieve klachten, zeker indien cognitieve verslechtering wordt
gerapporteerd of vermoed.
•
Bij het optreden van psychosociale reacties op de epilepsie. Bijzondere aandacht moet er zijn voor
psychosociale reacties bij een epilepsiedebuut in de puberteit.
•
•
Bij kinderen met leer- en/of gedragsproblemen.
Bij verdenking op stemmingsstoornissen, gedragsstoornissen en/of andere cognitieve stoornissen met
als vermoedelijke oorzaak medicatie, zeker wanneer de klachten aan bepaalde wijzigingen in
behandelregime kunnen worden gekoppeld.
•
•
Indien sprake is van anti-epileptica waarmee weinig ervaring is of bij antiepileptica met een hoog risico
op cognitieve bijwerkingen (met name fenobarbital, fenytoïne en topiramaat) of op
stemmingsstoornissen (levetiracetam).
Bij niet-medicamenteuze behandelingen waarmee weinig ervaring is (epilepsiechirurgie, neurostimulatie,
35
ketogeen dieet).
•
Bij epilepsiesyndromen die mede gekenmerkt worden door specifieke cognitieve stoornissen (zoals
localisatiegebonden frontaalkwabepilepsie) of door cognitieve achteruitgang (Landau Kleffner syndroom
of Lennox Gastaut syndroom).
Overweeg neuropsychologisch onderzoek in combinatie met video-EEG-registratie bij patiënten met epilepsie in
de volgende gevallen:
•
Bij het optreden van gedrags- of cognitieve veranderingen met als mogelijke oorzaak frequente
epileptiforme ontladingen in het EEG.
•
Bij het optreden van gedrags- of cognitieve veranderingen met als mogelijke oorzaak frequente moeilijk
te detecteren ‘subtiele’ aanvallen.
•
Bij vragen naar rijgeschiktheid indien de patiënt aanvalsvrij is, maar het EEG nog frequente epileptiforme
activiteit laat zien.
Overweeg follow-up met neuropsychologisch onderzoek bij patiënten met epilepsie in de volgende gevallen:
•
•
Bij patiënten die gebruik maken van anti-epileptica waarmee weinig ervaring is.
Bij patiënten met chronische epilepsie en cognitieve klachten.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is gekeken naar de aanbevelingen die over dit onderwerp worden gegeven in de NICErichtlijn (NICE-richtlijn, 2012). Deze aanbevelingen zijn sinds de richtlijn van 2004 niet meer herzien. Daarom is
ervoor gekozen om voor deze uitgangsvraag aanvullend een systematisch literatuuronderzoek te doen. Het
literatuuronderzoek is verricht in de databases Pubmed, Psychinfo en the Cochrane Library. Er werd gezocht
naar literatuur over de indicatie voor neuropsychologisch onderzoek bij patiënten met epilepsie. Vanwege een
groot aantal treffers is uit deze treffers een selectie gemaakt van artikelen die iets zeggen over de indicatie voor
neuropsychologisch onderzoek gecombineerd met EEG, of neuropsychologisch onderzoek gecombineerd met
functionele MRI. Ook is er gekeken naar de indicatie voor neuropsychologisch onderzoek bij het gebruik van antiepileptica. Uiteindelijk zijn er vijf artikelen geïncludeerd op basis van de criteria:
•
•
De studie heeft als uitkomstmaat cognitieve status.
•
De studie is gepubliceerd in 2004 of later.
De studie betreft een systematische review, randomized controlled trial (RCT), cohortstudie of casecontrol studie
Samenvatting van de literatuur
In de NICE-richtlijn 2012 staan de volgende aanbevelingen over de indicatie voor neuropsychologisch onderzoek
bij patiënten met epilepsie (NICE-richtlijn, 2012):
•
Neuropsychologisch onderzoek moet overwogen worden bij kinderen, adolescenten en volwassenen bij
wie het van belang is om cognitieve en leerproblemen te evalueren, vooral waar het taal en geheugen
betreft.
•
Er is een indicatie voor neuropsychologisch onderzoek
o wanneer een kind, adolescent of volwassene met epilepsie problemen heeft op het gebied van
o
school of werk;
wanneer met MRI een afwijking is aangetoond in hersengebieden die belangrijk zijn voor
cognitie;
36
o
wanneer een kind, adolescent of volwassene klachten heeft op het gebied van geheugen, of
cognitieve problemen en/of cognitieve achteruitgang ervaart.
Uit het aanvullend literatuuronderzoek blijkt dat de literatuur voor deze uitgangsvraag beperkt is. In totaal zijn er
vier observationele etiologische onderzoeken geïncludeerd; deze studies worden hieronder beschreven. Bij het
beoordelen van de literatuur kan een onderscheid worden gemaakt tussen studies die iets zeggen over de
combinatie van neuropsychologisch onderzoek en EEG-registratie en studies die iets zeggen over de combinatie
van neuropsychologisch onderzoek en functioneel MRI-onderzoek. Daarnaast is er een recente nietsystematische review geïncludeerd over de cognitieve bijwerkingen van anti-epileptica.
Indicatie neuropsychologisch onderzoek in combinatie met EEG-registratie
Aldenkamp & Arends (Aldenkamp & Arends, 2004) voerden een prospectief open vergelijkend onderzoek uit bij
kinderen met epilepsie van 7 tot 12 jaar (n=152). Hiermee toonden zij aan dat epileptiforme EEG-ontladingen een
negatief effect kunnen hebben op basale cognitieve functies, zoals aandacht en mentale snelheid (p=0.03). Als
deze effecten over een langere periode aanhouden, kunnen ook hogere cognitieve functies, zoals het geheugen
en uiteindelijk intelligentie, aangetast worden. Eenzelfde verband werd gevonden bij zeer korte aanvallen met
subtiele symptomatiek. Daarom wordt geconcludeerd dat een combinatie van neuropsychologisch onderzoek en
EEG-registratie wenselijk is bij het vermoeden op cognitieve verslechtering met als mogelijke oorzaak subtiele
aanvallen of epileptiforme EEG-ontladingen. Als hierbij een verband tussen cognitieve verslechtering en EEGontladingen wordt gevonden, kan dat aanleiding zijn voor het behandelen van de epileptiforme activiteit of voor
daadkrachtigere behandeling van de aanvallen (Aldenkamp & Arends, 2004).
De prospectieve vergelijkende studie van Nicolai et al. (Nicolai et al., 2012), bij kinderen van 6 tot 17 jaar met
epilepsie, laat ook zien dat interictale epileptiforme EEG-afwijkingen effect hebben op de cognitieve status van de
kinderen. Bovendien tonen Nicolai et al. (Nicolai et al., 2012) aan dat subtiele, moeilijk detecteerbare aanvallen
een significant effect kunnen hebben op de cognitieve status (IQ; woordherkenning; figuurherkenning; nonverbaal
geheugen; lezen, p<0.001). Zij komen hiermee tot een vergelijkbare conclusie dat een gecombineerd
neuropsychologisch onderzoek en EEG-registratie nuttig is bij patiënten die opvallende cognitieve stoornissen of
fluctuaties vertonen met als oorzaak frequente interictale ontladingen, danwel subtiele, moeilijk te detecteren
aanvallen (Nicolai et al., 2012).
Indicatie neuropsychologisch onderzoek in combinatie met functionele MRI
In een studie van Vlooswijk et al. (Vlooswijk et al., 2008) bij 16 patiënten werd onderzocht of het aantal
gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen gedurende het hele leven van de patiënt van invloed is op het
cognitieve functioneren. De uitkomst werd bepaald met neuropsychologische tests en met functionele MRI
waarbij gekeken werd naar de spreiding van de hersenactiviteit in de frontale en temporale gebieden. Er
werd aangetoond dat een groter aantal aanvallen gepaard gaat met een lager het IQ (p=0,01). Bij het functionele
MRI-onderzoek werd een relatie gezien tussen een groter aantal aanvallen enerzijds en een hogere activiteit in
de prefrontale regio (p<0.01) en in de cingulate regio (p=0.02) anderzijds. De relatie tussen een groter aantal
aanvallen en lagere activitatie in de frontotemporale regio was net niet significant (p=0.05).
In een andere studie van Vlooswijk et al. (Vlooswijk et al., 2011) werd met functionele MRI gekeken naar het
effect van chronische locatie-gerelateerde epilepsie met een frontaal of temporaal focus, op veranderingen in de
hersenstructuur. Hierbij werd een groep van 41 patiënten met locatie-gerelateerde epilepsie vergeleken met 23
gezonde controles. Ook werd het IQ van de deelnemers getest. In de patiëntengroep werd een lager IQ
gevonden dan in de controlegroep (p<0.01). In de patiëntgroep werden met behulp van functionele MRI,
aanwijzingen gevonden voor een verstoorde netwerkintegriteit. Ook werd een trend gezien tussen een lager IQ
en een ernstigere locale segregatie in de hersenen.
37
Indicatie neuropsychologisch onderzoek bij gebruik van anti-epileptica
Er is veel literatuur gepubliceerd over de cognitieve bijwerkingen van anti-epileptica. Vanwege de beperkte
kwaliteit van deze studies heeft de werkgroep ervoor gekozen zich te beperken tot een recente review van Eddy
et al. (Eddy et al., 2011). Dit betreft een niet-systematische review waarin originele onderzoeken naar cognitieve
bijwerkingen per anti-epilepticum worden beschreven. Eddy et al. concluderen dat studies vaak niet corrigeren
voor confounders, er veel heterogeniteit in studie-opzet en beoordeling voorkomt en dat de methodologie en
uitkomstmaten vaak slecht gerapporteerd worden (Eddy et al., 2011). De studies geven aanwijzingen dat
bepaalde anti-epileptica verschillende soorten cognitieve bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals verminderde
aandacht en een verlaagde reactiesnelheid. Het voorkomen en de ernst van deze bijwerkingen blijken afhankelijk
van de karakteristieken van de patiënt en diens individuele gevoeligheid.
Conclusies
De cognitieve status van kinderen laat verslechtering zien bij frequente interictale epileptiforme
Matig
EEG-afwijkingen.
(Aldenkamp & Arends, 2004; Nicolai et al., 2012)
De cognitieve status van kinderen laat verslechtering zien bij subtiele, moeilijk te detecteren
Matig
aanvallen.
(Aldenkamp & Arends, 2004; Nicolai et al., 2012)
Het aantal gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen dat een patiënt in zijn leven gehad
Laag
heeft is van invloed op het IQ en de hersenactiviteit in prefrontale, frontotemporale en
cingulate regio. Dit is te zien met functionele MRI.
(Vlooswijk et al., 2008)
Laag
Bij patiënten met chronische locatie-gerelateerde epilepsie bestaat een relatie tussen het IQ
en de locale segregatie in de hersenen. Dit is te zien met functionele MRI.
(Vlooswijk et al., 2011)
Zeer laag
Anti-epileptica kunnen cognitieve bijwerkingen hebben, afhankelijk van de karakteristieken en
gevoeligheid van de patiënt.
(Eddy et al., 2011)
38
Overwegingen
Neuropsychologisch onderzoek (NPO) bij (medicamenteuze) behandeling
Omdat de kwaliteit van de literatuur beperkt is, is het moeilijk om te beoordelen bij welke anti-epileptica er wel of
geen risico op cognitieve bijwerkingen bestaat en in welke mate. Bij de werkgroep zijn er op dit moment enkele
anti-epileptica bekend met ernstige en/of veelvoorkomende cognitieve bijwerkingen die controles vereisen. Het
gaat om fenobarbital, fenytoïne en topiramaat. Bij levetiracetam is controle van de stemming en emotie van
belang. Uit de literatuur blijkt dat de cognitieve bijwerkingen van anti-epileptica ook afhankelijk zijn van de
karakteristieken en de gevoeligheid van de patiënt. Op basis van deze informatie stelt de werkgroep dat het
alleen zinvol is om bij gebruik van de eerdergenoemde middelen te controleren op eventuele cognitieve
bijwerkingen. Bij overige medicamenten is neuropsychologisch onderzoek alleen zinvol om vast te stellen of de
verdenking juist is en aanpassing van behandeling geïndiceerd is. Bij anti-epileptica waar nog weinig ervaring
mee is, stelt de werkgroep dat het wel nodig is om controle uit te voeren op eventuele ernstige of
veelvoorkomende cognitieve bijwerkingen.
Bij het instellen van de medicatie bij kinderen is het gezien de (school)ontwikkeling van de patiënt belangrijk dat
er gelet wordt op eventuele cognitieve bijwerkingen. Afhankelijk van de klachten van de patiënt kan er met
neuropsychologisch onderzoek snelle signalering van cognitieve bijwerkingen plaatsvinden. Hierdoor kan een
eventuele achteruitgang in de ontwikkeling voorkomen worden.
Volgens de werkgroep is er ook een rol voor het neuropsychologisch onderzoek weggelegd bij nietmedicamenteuze behandelingen waar nog niet veel ervaring mee is. Bijvoorbeeld bij het detecteren van
cognitieve bijwerkingen en bijwerkingen op gebied van stemming bij epilepsiechirurgie of neurostimulatie. Ook
het volgen van een ketogeen dieet kan gevolgen hebben voor de stemmingsfuncties. Neuropsychologisch
onderzoek kan hier ingezet worden om bijwerkingen tijdig te signaleren.
NPO bij epilepsie
Neuropsychologisch onderzoek zou een rol kunnen spelen in de diagnostisering van bepaalde syndromen.
Sommige syndromen, zoals het Landau-Kleffner syndroom of het Lennox Gastaut syndroom, kunnen namelijk
worden onderscheiden doordat cognitieve stoornissen een belangrijk kenmerk vormen (Filippini et al.,
2006; Praline et al., 2003).
Ook ziet de werkgroep een rol voor neuropsychologisch onderzoek in de behandeling van cognitieve
comorbiditeit. Een van de meest voorkomende vormen van cognitieve comorbiditeit bij epilepsie is
geheugenverlies. Hierbij kan neuropsychologisch onderzoek een rol spelen in de behandeling door het
ondersteunen van geheugentraining.
De NICE-richtlijn beschrijft dat NPO overwogen moet worden voor het evalueren van cognitieve of leerproblemen,
met name waar het taal en geheugen betreft. De werkgroep is van mening dat NPO ook overwogen moet worden
in het geval er problemen zijn met aandacht, tempo of executieve functies. Verder beschrijft de NICE-richtlijn dat
NPO overwogen dient te worden wanneer een kind, adolescent of volwassene klachten heeft op gebied van
cognitie. De werkgroep voegt hier aan toe dat dit tevens geldt wanneer de omgeving van de patiënt dit merkt.
Bij chronische epilepsie (epilepsie met langdurige gevolgen) is follow-up noodzakelijk omdat er sprake kan zijn
van geleidelijke cognitieve achteruitgang die aanpassingen vereist op bijvoorbeeld het werkvlak.
Ook psychosociale reacties op de epilepsie vereisen aandacht, omdat tijdige hulpverlening (zoals psychoeducatie) langere termijn effecten kan voorkomen. De puberteit en de adolescentie is hierbij een kritische periode.
39
Met de nieuwe technieken van MRI-morphometrie verwacht de werkgroep voor de toekomst een toename in
mogelijkheden om neuropsychologische stoornissen te koppelen aan specifieke laesies of meer subtiele
veranderingen in de hersenen (Hermann et al., 2009).
De werkgroep is van mening dat bij een afwijking op de MRI niet per definitie een neuropsychologisch onderzoek
hoeft te volgen. Wel zal de neuroloog zich nog explieter af moeten vragen of de aard van de laesie en de
eventuele klachten van de patiënt verder neuropsychologisch onderzoek vereisen.
NPO bij aanvallen
Uit de gevonden literatuur blijkt dat gedrags- of cognitieve veranderingen een aanleiding kunnen zijn voor een
combinatie van neuropsychologisch onderzoek en video-EEG-registratie. Dit onderzoek kan uitwijzen of subtiele
aanvallen of epileptiforme EEG-ontladingen zonder klinische verschijnselen, de onderliggende oorzaak zijn. Het
antwoord op de vraag of het EEG vervolgens “schoon” behandeld moet worden, is onduidelijk.
NPO bij specifieke behandelingen
In het geval van epilepsiechirurgie geeft de NICE-richtlijn 2012 aan dat pre- en postchirurgisch
neuropsychologisch onderzoek nodig is. Dit is ook gangbaar in alle epilepsiechirurgiecentra. Hetzelfde geldt
volgens de werkgroep voor andere invasieve behandelvormen, zoals neurostimulatie, of bij behandelvormen die
veel van de patient eisen, zoals het ketogeen dieet (ook daar moet op stemming gecontroleerd worden).
Prognostic studies
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Aldenkamp, A., & Arends, J. (2004). The relative influence of epileptic EEG discharges, short nonconvulsive
seizures, and type of epilepsy on cognitive function. Epilepsia, 45(1), 54-63.
Eddy, C. M., Rickards, H. E., & Cavanna, A. E. (2011). The cognitive impact of antiepileptic drugs. Ther Adv
Neurol Disord, 4(6), 385-407.
Filippini, M., Boni, A., Dazzani, G., Guerra, A., & Gobbi, G. (2006). Neuropsychological findings: myoclonic astatic
epilepsy (MAE) and Lennox-Gastaut syndrome (LGS). Epilepsia, 47 Suppl 2, 56-59.
Hermann, B. P., Lin, J. J., Jones, J. E., & Seidenberg, M. (2009). The emerging architecture of
neuropsychological impairment in epilepsy. Neurol Clin, 27(4), 881-907.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Nicolai, J., Ebus, S., Biemans, D. P., Arends, J., Hendriksen, J., Vles, J. S., et al. (2012). The cognitive effects of
interictal epileptiform EEG discharges and short nonconvulsive epileptic seizures. Epilepsia, 53(6), 1051-1059.
Praline, J., Hommet, C., Barthez, M. A., Brault, F., Perrier, D., Passage, G. D., et al. (2003). Outcome at
adulthood of the continuous spike-waves during slow sleep and Landau-Kleffner syndromes. Epilepsia, 44(11),
1434-1440.
40
Vlooswijk, M. C., Jansen, J. F., Reijs, R. P., de Krom, M. C., Kooi, M. E., Majoie, H. J., et al. (2008). Cognitive
fMRI and neuropsychological assessment in patients with secondarily generalized seizures. Clin Neurol
Neurosurg, 110(5), 441-450.
Vlooswijk, M. C., Vaessen, M. J., Jansen, J. F., de Krom, M. C., Majoie, H. J., Hofman, P. A., et al. (2011). Loss
of network efficiency associated with cognitive decline in chronic epilepsy. Neurology, 77(10), 938-944.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Helmstaedter C., Aldenkamp A.P., Baker G.A., Mazarati A., Ryvlin P., Sankar R. Disentangling the relationship
between epilepsy and its behavioral comorbidities. The need for prospective studies in new-onset epilepsies.
Epilepsy Behav. 2013 Dec 11;31C:43-47. doi: 10.1016/j.yebeh.2013.11.010. [Epub ahead of print] PubMed PMID:
24333577.
41
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Immunologie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke rol kunnen (paraneoplastische) antilichamen spelen bij patiënten met epilepsie?
Inleiding
Bij patiënten met epileptische aanvallen in combinatie met een cognitieve stoornis en/of psychiatrische stoornis
waar geen verklarende afwijking voor is gevonden bij beeldvormend onderzoek of het EEG en die niet het gevolg
is van bijwerkingen van de anti-epileptica, moet aan een onderliggende auto-immuun aandoening gedacht
worden. Paraneoplastische antilichamen zoals Hu of Ma2 antilichamen en niet-paraneoplastische antilichamen,
zoals antilichamen tegen voltage-gated kalium kanalen (VGKC), glutamic acid decarboxylase (GAD), of N-methylD-aspartate (NMDA) receptoren kunnen namelijk een rol spelen. Klinische verschijnselen passend bij een
limbische encefalitis of andere paraneoplastische aandoening kunnen hierop wijzen, evenals een
voorgeschiedenis van een maligniteit. Hoewel bij een paraneoplastisch syndroom de maligniteit zonder
symptomen kan verlopen en dus nog niet bekend hoeft te zijn.
Aanbevelingen
Overweeg het bepalen van (paraneoplastische) antilichamen bij therapieresistente epilepsie zonder aanwijsbare
oorzaak of epilepsie in combinatie met cognitieve en/of neuropsychiatrische verschijnselen zonder aanwijsbare
oorzaak.
Overweeg behandeling met immunotherapie (prednison, intraveneus immuunglobulines, plasmaferese) bij een
snel progressieve therapieresistente epilepsie zonder aanwijsbare oorzaak of epilepsie met klinische
verschijnselen van limbische encefalitis of een paraneoplastisch syndroom zonder aanwijsbare oorzaak.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur over antilichamen in relatie tot epilepsie. Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de
databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleven er na het bekijken van de gevonden literatuur
geen artikelen over die een antwoord geven op de uitgangsvraag en van voldoende kwaliteit zijn.
Samenvatting van de literatuur
Er werd geen relevante literatuur gevonden.
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat het bepalen van paraneoplastische antilichamen zinvol kan zijn bij
therapieresistente epilepsie of epilepsie in combinatie met cognitieve en/of neuropsychiatrische verschijnselen.
Over epilepsie in combinatie met paraneoplastische en niet-paraneoplastische antilichamen zijn recent enkele
reviews gepubliceerd (Bien & Scheffer, 2011; Irani et al., 2011). De lijst van antilichamen die gedetecteerd
kunnen worden is lang en neemt nog steeds toe. De klinische implicaties van het vinden van een antilichaam en
42
de keuze van behandeling is nog niet uitgekristalliseerd. Het bewijs is met name afkomstig van artikelen die
patiënten casuïstiek beschrijven. Gerandomiseerde klinische trials zijn niet beschikbaar
De ziektebeelden die op kunnen treden bij de aanwezigheid van antilichamen zijn divers. Er is daarom geen
standaardbatterij van antilichamen die bepaald moeten worden in het geval van epileptische aanvallen in
combinatie met cognitieve en/of neuropsychiatrische symptomen. De keuze van aanvullende diagnostiek moet
gebaseerd worden op de begeleidende symptomen en bevindingen bij overig aanvullend onderzoek. Het kan
raadzaam zijn om met een gespecialiseerd centrum te overleggen.
Quek et al. (Quek et al., 2012) beargumenteren dat immunotherapie zinvol kan zijn bij de aanwezigheid van een
paraneoplastisch syndroom en therapieresistente epilepsie.
Een bepaling van antilichamen kan aangevraagd worden in het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, via
een aanvraagformulier
Referenties
Bien, C. G., & Scheffer, I. E. (2011). Autoantibodies and epilepsy. Epilepsia, 52 Suppl 3, 18-22. doi:
10.1111/j.1528-1167.2011.03031.x
Irani, S. R., Bien, C. G., & Lang, B. (2011). Autoimmune epilepsies. Curr Opin Neurol, 24(2), 146-153. doi:
10.1097/WCO.0b013e3283446f05
Quek, A. M., Britton, J. W., McKeon, A., So, E., Lennon, V. A., Shin, C., . . . Pittock, S. J. (2012). Autoimmune
epilepsy: clinical characteristics and response to immunotherapy. Arch Neurol, 69(5), 582-593. doi:
10.1001/archneurol.2011.2985
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
43
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Beeldvormend onderzoek
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Bij welke patiënten met epilepsie is beeldvormend onderzoek in de vorm van CT- en/of MRI-cerebrum
noodzakelijk?
Inleiding
Beeldvormend onderzoek kan meer duidelijkheid geven over een onderliggende structurele oorzaak voor
epileptische aanvallen. Dit kan bijdragen aan de aetiologische diagnose en daarmee voor een deel de prognose
en behandelingsstrategie bepalen. In deze module zal alleen aanvullend beeldvormend onderzoek van de
hersenen door middel van CT en MRI besproken worden aangezien deze methoden worden toegepast in de
algemene praktijk. Het gebruik van fMRI-, SPECT- en PET-scans zal buiten beschouwing worden gelaten omdat
de toepassing hiervan vooralsnog in gespecialiseerde centra plaatsvindt.
Een CT-cerebrum heeft als voordeel dat deze snel en laagdrempelig kan worden verricht. In de acute fase kan
een CT worden verricht om grote structurele afwijkingen aan te tonen. De verschillende typen hersenweefsel zijn
echter minder duidelijk van elkaar te onderscheiden dan bij MRI-cerebrum. Aandoeningen zoals een
intracerebrale bloeding, grotere hersentumoren of posttraumatische afwijkingen zijn echter goed zichtbaar. Ook
had CT-cerebrum een voordeel boven MRI-cerebrum bij het in beeld brengen van (intracerebrale) calcificaties,
zoals deze kunnen voorkomen bij het syndroom van Sturge Weber, tubereuze sclerose en coeliakie.
Tegenwoordig zijn er ook MRI-technieken om dit goed in beeld te brengen.
Een MRI-cerebrum toont structurele afwijkingen, waarbij ook subtielere verschillen zichtbaar zijn, zoals een
corticale dysplasie of kleine hersentumoren.
In het geval van frequent achter elkaar voorkomende of langdurige epileptische aanvallen kan cytotoxisch
oedeem en daarop volgend vasogeen oedeem ontstaan, terwijl dit bij kortdurende aanvallen niet het geval zal
zijn. Dit oedeem is met MRI zichtbaar indien snel (< 2 dagen) na de aanvallen wordt gescand. Vooral op T2gewogen opnames, diffusiegewogen opnames en T1-opnames na contrasttoediening zal dit zichtbaar zijn
(o.a. Diehl et al., 1999; Diehl et al., 2001; Fujikawa et al., 1991; Grunewald et al., 1994; Horowitz et al., 1992; Kim
et al., 2001; Kramer et al., 1987; Lee et al., 1992; Scott et al., 2002).
Bij de keuze van de MRI-techniek/sequenties dient men rekening te houden met de aard van de afwijking die men
wil aantonen. Een 3T-MRI heeft een hogere kans om relevante afwijkingen op te sporen dan een 1,5T-MRI. Voor
hogere veldsterktes is dit nog in onderzoek.
Aanbevelingen
Overweeg beeldvormend onderzoek bij iedereen met epilepsie, met uitzondering van:
•
Patiënten met specifieke epilepsievormen waarbij de kans op het vinden van een oorzakelijke
laesie zeer klein wordt geacht.
•
Patiënten bij wie de epilepsie lang bestaat en goed onder controle is.
44
Houd er rekening mee dat klinische gegevens, gebruikte technieken en gespecialiseerdheid van de
beoordelaars van invloed zijn op het vinden van een (verklarende) afwijking.
MRI-cerebrum (volgens epilepsieprotocol) heeft de voorkeur boven CT-cerebrum (als er geen contraindicaties bestaan). In het geval van acute situaties kan een CT meestal volstaan.
Zoekstrategie
Er is gebruik gemaakt van de aanbevelingen betreffende beeldvormend onderzoek bij epilepsie zoals verwoord in
de NICE-richtlijn 2012 epilepsie (NICE-richtlijn, 2012). Aanvullend is er systematisch gezocht naar literatuur,
vanaf 1995, over CT en MRI bij epilepsie in Medline en the Cochrane Library.
Als selectiecriteria werden gehanteerd:
•
•
Het betreft een gerandomiseerde studie of een systematische review van gerandomsieerde studies.
De studie geeft (indirect) antwoord op de vraag wanneer CT- of MRI-onderzoek zinvol is bij de evaluatie
van een patiënt met epileptische aanvallen.
Uiteindelijk werd er geen aanvullende relevante literatuur gevonden.
Samenvatting van de literatuur
De NICE-richtlijn 2012 (NICE-richtlijn, 2012) geeft de volgende aanbevelingen:
•
Beeldvormende diagnostiek dient toegepast te worden om structurele afwijkingen als oorzaak van
epilepsie te identificeren.
•
MRI dient het beeldvormend onderzoek van eerste keus te zijn bij zowel kinderen, als jongeren en
volwassenen met epilepsie.
•
MRI-onderzoek is met name belangrijk bij:
o patiënten die epilepsie ontwikkelen voor de leeftijd van twee jaar of op volwassen leeftijd;
o
o
patiënten bij wie een aanwijzing bestaat voor een focaal begin op basis van anamnese,
lichamelijk onderzoek of EEG-onderzoek (behalve wanneer er bewijs is dat het benigne focale
epilepsie betreft);
patiënten bij wie de aanvallen aanhouden ondanks medicatie.
•
Beeldvormend onderzoek dient niet routinematig uitgevoerd te worden bij de diagnose idiopathisch
gegeneraliseerde epilepsie.
•
CT-onderzoek dient te worden toegepast voor het identificeren van onderliggende pathologie als MRI
niet beschikbaar of gecontra-indiceerd is. CT-onderzoek dient ook te worden toegepast bij kinderen en
•
jongeren wanneer MRI-onderzoek algemene verdoving of sedatie vereist en een CT-scan niet.
In een acute situatie kan CT worden toegepast om te bepalen of een aanval veroorzaakt is door een
•
acute neurologische laesie of ziekte.
Bij kinderen, jongeren en volwassen bij wie MRI-onderzoek vereist is, dient dit onderzoek snel gedaan te
worden.
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat de NICE-richtlijn in het kader van beeldvormende diagnostiek goed toepasbaar
is in de Nederlandse situatie. Wel heeft de werkgroep enkele aanvullingen op de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn,
2012).
45
Het primaire doel (bij diagnostiek in het kader van epilepsie) is het opsporen dan wel uitsluiten van een
aandoening die snelle en/of specifieke behandeling behoeft (zoals een tumor, bloeding of infectie) bij een eerste
epileptische aanval (Commission on Neuroimaging ILAE, 1997; Gaillard et al., 2009). Daarom kan een CTcerebrum in veel situaties hiervoor, vanuit praktisch oogpunt, het meest geschikt zijn om dergelijke aandoeningen
op te opsporen.
In tweede instantie is het doel het eventueel opsporen van een structurele afwijking die het epileptogene focus
kan zijn en van invloed kan zijn op de behandeling en prognose. Dit geldt in principe voor alle typen epilepsie.
Indien de kans om met beeldvormende diagnostiek een onderliggende oorzaak aan te tonen laag is, is
beeldvormend onderzoek niet noodzakelijk. Dit is het geval bij de klinisch en electrografisch gediagnosticeerde
idiopathische gegeneraliseerde epilepsieën (zoals absence epilepsie van de kinderleeftijd, juveniele absence
epilepsie, juveniele myoclonus epilepsie, benigne myoclonus epilepsie van infancy), 'benigne' epilepsie op de
kinderleeftijd (rolandische epilepsie met centrotemporale pieken) en symptomatische insulten op basis van
metabole stoornissen (Commission on Neuroimaging ILAE, 1997; Gaillard et al., 2009; NICE-richtlijn, 2012). Ook
bij lang bestaande epilepsie die goed onder controle is met medicatie en waarbij nooit eerder beeldvormend
onderzoek is gedaan hoeft niet persé beeldvormend onderzoek plaats te vinden.
MRI-cerebrum heeft (in de niet-acute situaties) de voorkeur boven CT-cerebrum, omdat dit onderzoek superieur
is in termen van sensitiviteit en specificiteit voor het aantonen van structurele afwijkingen in het kader van
epilepsie, zoals mesiale temporale sclerose / hippocampus sclerose, malformaties van corticale ontwikkeling
(MCD) en migratiestoornissen, vasculaire malformaties, tumoren en neocorticale sclerose als gevolg van
verworven hersenschade (Commission on Neuroimaging ILAE, 1997; Duncan, 1997; Gaillard et al., 2009).
In het algemeen wordt aanbevolen in ieder geval een T1- en T2-gewogen serie te maken in twee orthogonale
hoeken en een volume-acquisitie zodat een reconstructie in ieder driedimensionaal vlak mogelijk is. Op de
website van de NVvR (www.radiologen.nl) staan richtlijnen voor de MRI-sequenties.
Omdat MRI zo specifiek gericht is op het opsporen van een relevante structurele afwijking, moet bij het
beoordelen van de MRI ook alle klinische informatie over het epileptisch focus (of de verdenking daarvan)
meegenomen worden (Commission on Neuroimaging ILAE, 1997; Gaillard et al., 2009; Von Oertzen et al.,
2002). Verder moet men zich bedenken, vooral als het beeldvormend onderzoek geen afwijkingen aan het licht
brengt, dat een relevante structurele laesie vaker gevonden wordt als de MRI specifiek in het kader van epilepsie
wordt gemaakt in een gespecialiseerd centrum en door een in epilepsie gespecialiseerd neuroradioloog
beoordeeld wordt (Commission on Neuroimaging ILAE, 1997; Gaillard et al., 2009; Von Oertzen et al., 2002).
Op jonge leeftijd (onder de twee jaar) is de myelinisatie nog onvolledig en kunnen corticale afwijkingen niet
waarneembaar zijn. Het kan dan noodzakelijk zijn een MRI te herhalen op latere leeftijd (Commission on
Neuroimaging ILAE, 1997; Gaillard et al., 2009), maar dat betekent niet dat met de MRI moet worden gewacht tot
het patiëntje ouder is.
In het geval dat een MRI-cerebrum niet gemaakt kan worden door aanwezigheid van een (relatieve) contraindicatie voor een MRI, kan een CT-cerebrum gemaakt worden ter grovere screening op structurele afwijkingen
(Commission on Neuroimaging ILAE, 1997; Gaillard et al., 2009; NICE richtlijn, 2012) .
In sommige gevallen kan het, zowel bij CT als bij MRI, noodzakelijk zijn om te zien of er aankleuring optreedt na
het geven van contrast, maar het toedienen van contrastmiddel hoeft niet standaard te worden uitgevoerd
(Commission on Neuroimaging ILAE, 1997; Gaillard et al., 2009).
46
Referenties
Commission on Neuroimaging of the International League Against Epilepsy. (1997). Recommendations for
neuroimaging of patients with epilepsy. Epilepsia, 38(11), 1255-1256.
Diehl, B., Najm, I., Ruggieri, P., Foldvary, N., Mohamed, A., Tkach, J., Morris, H., Barnett, G., Fisher, E., Duda, J.,
Luders, H.O. (1999). Periictal diffusion-weighted imaging in a case of lesional epilepsy. Epilepsia, 40(11), 16671671.
Diehl, B., Najm, I., Ruggieri, P., Tkach, J., Mohamed, A., Morris, H., Wyllie, E., Fisher, E., Duda, J., Lieber, M.,
Bingaman, W., Luders, H.O. (2001). Postictal diffusion-weighted imaging for the localization of focal epileptic
areas in temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 42(1), 21-28.
Duncan, J.S. (1997). Imaging and epilepsy. Brain, 120 (Pt 2), 339-377.
Fujikawa, Y., Kubota, H., Matsuda, K., Fujiwara, T., Yagi, K., Seino, M. (1991). Reversal of MRI lesion with
relapse and remission of partial motor seizures in epilepsia partialis continua. Jpn J Psychiatry Neurol., 45(2),
410-412.
Gaillard, W.D., Chiron, C., Cross, J.H., Harvey, A.S., Kuzniecky, R., Hertz-Pannier, L., Vezina, L.G.; ILAE,
Committee for Neuroimaging, Subcommittee for Pediatric. (2009). Guidelines for imaging infacts and children with
recent-onset epilepsy. Epilepsia. 50(9), 2147-53.
Grunewald, R.A., Jackson, G.D., Connelly, A., Duncan, J.S. (1994). MR detection of hippocampal disease in
epilepsy: factors influencing T2 relaxation time. AJNR Am J Neuroradiol., 15(6), 1149-1156.
Hirtz, D., Ashwal, S., Berg, A., Bettis, D., Camfield, C., Camfield, P., Crumrine, P., Elterman, R., Schneider, S.,
Shinnar, S. (2000). Practice parameter: evaluating a first nonfebrile seizure in children: report of the quality
standards subcommittee of the American Academy of Neurology, The Child Neurology Society, and The
American Epilepsy Society. Neurology, 55(5), 616-623.
Horowitz, S.W., Merchut, M., Fine, M., Azar-Kia, B. (1992). Complex partial seizure-induced transient MR
enhancement. J Comput Assist Tomogr., 16(5), 814-816.
Kim, J.A., Chung, J.I., Yoon, P.H., Kim, D.I., Chung, T.S., Kim, E.J., Jeong, E.K. (2001). Transient MR signal
changes in patients with generalized tonicoclonic seizure or status epilepticus: periictal diffusion-weighted
imaging. AJNR Am J Neuroradiol., 22(6), 1149-1160.
Kramer, R.E., Luders, H., Lesser, R.P., Weinstein, M.R., Dinner, D.S., Morris, H.H., Wyllie, E. (1987). Transient
focal abnormalities of neuroimaging studies during focal status epilepticus. Epilepsia, 28(5); 528-532.
Lee, B.I., Lee, B.C., Hwang, Y.M., Sohn, Y.H., Jung, J.W., Park, S.C., Han, M.H. (1992). Prolonged ictal amnesia
with transient focal abnormalities on magnetic resonance imaging. Epilepsia, 33(6), 1042-1046.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Scott, R.C., Gadian, D.G., King, M.D., Chong, W.K., Cox, T.C., Neville, B.G.R., Connelly, A. (2002). Magnetic
resonance imaging findings within 5 days of status epilepticus in childhood. Brain, 125(Pt 9), 1951-1959.
47
Von Oertzen, J., Urbach, H., Jungbluth, S., Kurthen, M., Reuber, M., Fernandez, G., Elger, C.E. (2002). Standard
magnetic resonance imaging is inadequate for patients with refractory focal epilepsy. J Neurol Neurosurg
Psychiatry, 73(6), 643-647.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Winston G.P., Micallef C., Kendell B.E., Bartlett P.A., Williams E.J., Burdett J.L., Duncan J.S. The value of repeat
neuroimaging for epilepsy at a tertiary referral centre: 16 years of experience. Epilepsy Res. 2013
Aug;105(3):349-55. doi: 0.1016/j.eplepsyres.2013.02.022. Epub 2013 Mar 26
48
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Cardiologisch onderzoek
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Bij welke patiënten met epileptische aanvallen is het maken van een ECG nuttig?
Inleiding
Cardiologisch onderzoek bij patiënten met (verdenking op) epilepsie heeft twee doelen. In eerste instantie gaat
het om de differentiaaldiagnostiek of aanvullende diagnostiek in het kader van de diagnosestelling. In tweede
instantie gaat het om aanvullende informatie in het kader van de behandelstrategie. Alleen het cardiologisch
onderzoek in het kader van de diagnose wordt hier besproken.
Aanbevelingen
Overweeg bij wegrakingen een ECG te maken.
Bij aanvallen zonder bewustzijnsverlies is het maken van een ECG niet noodzakelijk.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is gebruik gemaakt van de aanbevelingen betreffende ECG-onderzoek bij epilepsie in
de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012), de Guidelines for the diagnosis and management of syncope (European
Society of Cardiology, 2009) en de NICE-richtlijn Transient loss of consciousness (‘blackouts’) (NICE, 2010).
Samenvatting van de literatuur
De NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) geeft de volgende aanbevelingen:
•
•
Een 12-afleidingen ECG moet gemaakt worden bij volwassenen met verdenking op epilepsie.
Een 12-afleidingen ECG moet overwogen worden bij kinderen en jongeren als er sprake is van
diagnostische onzekerheid.
In de richtlijnen Guidelines for the diagnosis and management of syncope (ESC, 2009) en NICE-richtlijn Transient
loss of consciousness (NICE, 2010) wordt aanbevolen om een ECG te maken wanneer sprake is van een
syncope.
Overwegingen
Er is gebleken dat de richtlijnen waarvan uitgegaan is, onvoldoende zekerheid geven om tot een aanbeveling te
komen.
De NICE-richtlijn 2012 geeft slechts één referentie (Zaidi et al., 2000). Dit artikel geeft echter geen uitsluitsel over
het nut van het doen van ECG-onderzoek bij het stellen van de diagnose. De onderzochte populatie is niet die
waarover de uitgangsvraag gaat. Bovendien was het ECG in deze studie zelden afwijkend, zelfs indien de
problematiek uiteindelijk als cardiologisch werd geduid. Een normaal ECG maakt een hartritmestoornis (inclusief
49
het verlengde QT-syndroom) onwaarschijnlijker, maar sluit dit niet uit (Wieling et al., 2003). Bij de complexe
afweging moeten diverse factoren worden meegewogen, waaronder de debuutleeftijd, een familieanamnese voor
plotselinge hartstilstand, omstandigheden van de wegrakingen (bijvoorbeeld tijdens inspanning, in liggende
houding of bij schrik), de cardiale voorgeschiedenis, etc.
De ESC-richtlijn en de NICE-richtlijn Transient loss of consciousness zijn alleen gebaseerd op expert opinion.
De werkgroep lijkt het verstandig om een ECG te maken bij een aanval met bewustzijnsdaling, ook als daarbij
een (duidelijke) verdenking is op epilepsie (omdat in de meeste onderzoeken niet apart bij een “syncope” is
uitgezocht of er grote verdenking op epilepsie bestond of niet). De werkgroep neemt dit standpunt in, ondanks dat
hiervoor geen duidelijk bewijs is. Zij kiest hiervoor omdat het om een goedkoop en weinig belastend onderzoek
gaat, dat soms een (mogelijke) oorzaak kan aantonen. Indien er geen sprake is van (tijdelijk) bewustzijnsverlies
bestaat er geen literatuur over het nut van het maken van een ECG en is dit ook niet noodzakelijk naar mening
van de werkgroep.
Bij twijfel over de diagnose is het zeker te overwegen de cardioloog mee te laten kijken.
Referenties
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2010). Transient loss of consciousness (‘blackouts’)
management in adults and young people. NICE Clinical Guideline 109. London: National Institute for Health and
Clinical Excellence.
The Task Force for the Diagnosis and Management of Syncope of the European Society of Cardiology (ESC).
(2009). Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009). Eur Heart J., 30(21), 26312671.
Wieling, W., Ganzeboom, K. S., Krediet, C. T., Grundmeijer, H. G., Wilde, A. A., & van Dijk, J. G. (2003). Initial
diagnostic strategy in the case of transient losses of consciousness: the importance of the medical history. Ned
Tijdschr Geneeskd, 147(18), 849-854.
Zaidi, A., Clough, P., Cooper, P., Scheepers, B., & Fitzpatrick, A. P. (2000). Misdiagnosis of epilepsy: many
seizure-like attacks have a cardiovascular cause J Am Coll Cardiol., 36, 181-184.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
50
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Genetisch onderzoek
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wanneer moet een patiënt met epilepsie verwezen worden voor genetisch onderzoek?
Inleiding
Epilepsie is een klinisch en etiologisch zeer heterogene aandoening. Genetische factoren spelen in veel gevallen
een rol met een grote verscheidenheid van overervingspatronen variërend van multifactorieel en polygeen tot
chromosomaal en monogeen. De snel toenemende mogelijkheden van genetisch onderzoek vragen om
voortdurende alertheid over de bruikbaarheid van de nieuwe verworvenheden voor de klinische praktijk.
Genetische factoren kunnen een rol spelen in etiologie en prognose van het ziektebeeld, in
erfelijkheidsvoorlichting van patiënt en familieleden, in predictief en prenataal onderzoek, maar zijn ook van
betekenis voor de werking en bijwerkingen van de medicatie.
Het grote aantal verschillende genetisch bepaalde ziektebeelden en de klinische variabiliteit per genetisch
aandoening met veelal onderlinge overlap in klinisch beeld maken het niet doenlijk om elke aandoening apart in
deze richtlijn te bespreken.
Daarom is gekozen voor meer algemene aanbevelingen gebaseerd op de klinische praktijk.
Aanbevelingen
Overweeg genetisch onderzoek / verwijzing naar een klinisch geneticus bij patiënten met epilepsie in het kader
van diagnostiek in de volgende gevallen:
•
•
•
•
•
•
•
Bij epilepsie plus dysmorfie, aangeboren afwijkingen, mentale retardatie, psychosen / psychiatrische
gedragsmatige stoornissen (bv autisme) of andere aanvalsgewijze neurologische aandoeningen bij
patiënt zelf of in de familie (bijvoorbeeld migraine, episodische ataxie en paroxysmale dyskinesie).
Bij bloedverwantschap tussen ouders.
Bij (verdenking op) bijzondere epilepsiesyndromen.
Bij epilepsie in de familie.
Bij patiënten afkomstig uit een genetisch geïsoleerde bevolkingsgroep.
Bij patiënten met een kinderwens.
Bij verdenking of facomatose.
Overweeg genetisch onderzoek / verwijzing naar een klinisch geneticus wanneer er bij de patiënt of de familie
vragen met betrekking tot erfelijkheid bestaan.
Overweeg POLG-onderzoek voorafgaand aan behandeling met valproaat bij patiënten bij wie klinische
verdenking op een mitochondriële stofwisselingsstoornis bestaat.
Doe HLA-typering in het kader van farmacogenetisch onderzoek voorafgaand aan eventuele behandeling met
51
carbamazepine wanneer een patiënt een Zuidoost-Aziatische afkomst heeft.
Maak bij de keuze voor genetisch onderzoek altijd de afweging tussen mogelijke voor- en nadelen.
Nader genetisch onderzoek is vooralsnog niet nodig voor:
•
•
Veel voorkomende vormen van epilepsie zonder een of meer van bovenvermelde criteria.
Het bepalen van standaard herhalingsrisico’s voor IGE en LGE.
Zoekstrategie
Voor deze vraag is geen systematische literatuursearch verricht. Er is gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn
(NICE-richtlijn, 2012) en de richtlijn van de International League Against Epilepsy (ILAE) (ILAE, 2010). Aanvullend
is gebruik gemaakt van bij de werkgroep bekende literatuur.
Samenvatting van de literatuur
In de NICE-richtlijn uit 2012 (NICE richtlijn, 2012) wordt beperkt aandacht besteed aan erfelijkheidsonderzoek bij
epilepsie. De aanbeveling (uit 2004) luidt: “Overweeg erfelijkheidsadvisering als één van de partners epilepsie
heeft, met name als het idiopathische epilepsie betreft en er een positieve familieanamnese is. Hoewel er een
verhoogd risico bestaat op aanvallen bij kinderen van patiënten met epilepsie, moet kinderen, jongeren en
volwassenen met epilepsie verteld worden dat de kans dat hun kind ook epilepsie zal hebben over het algemeen
laag is. Dit hangt echter af van de familieanamese.”
Volgens de NICE-richtlijn is bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie de kans 5 tot 20% dat een kind de
aandoening heeft als er één eerstegraads familielid aangedaan is (inclusief de moeder), en meer dan 25% bij
twee eerstegraads familieleden. De kans dat een individu als enige in de familie aangedaan met idiopathische
gegeneraliseerde epilepsie, een kind krijgt met epilepsie is 9 tot 12%, en bij patiënten met cryptogene (focale)
aanvallen is dat risico 3%.
De International League Against Epilepsy (ILAE) (Ottman et al., 2010) heeft in 2010 een rapport gepubliceerd
over genetisch onderzoek bij epilepsie. Hierin worden naast de voordelen ook mogelijke nadelen van
erfelijkheidsonderzoek genoemd.
Mogelijke voordelen zijn:
•
•
•
•
•
•
Helderheid over de diagnose.
Verschaffen van belangrijke prognostische informatie en informatie betreffende mogelijke behandeling.
Mogelijk voorkómen van onnodige diagnostiek.
Duidelijkheid met betrekking tot een verklaring voor de aanvallen.
Duidelijkheid met betrekking tot reproductieve risico’s.
Bij predictief onderzoek: opluchting (als uitslag negatief) of duidelijkheid over eventueel te verwachten
aanvallen.
Nadelen die worden genoemd:
•
•
•
Negatieve psychologische effecten.
Vooroordelen.
Discriminatie door verzekeringen.
52
•
•
Negatieve effecten op werkgelegenheid.
Verstoorde relaties binnen families.
Vanwege de snelle ontwikkelingen op het gebied van genetisch onderzoek volstaat de ILAE met het geven van
een overzicht van de afwegingen die gemaakt moeten worden. Deze betreffen de validiteit van de test, de
afweging tussen voor- en nadelen (utiliteit) en ethische, juridische en sociale implicaties.
Bij het maken van de afweging moeten volgens de ILAE de volgende vragen worden gesteld:
•
•
•
•
Is het waarschijnlijk dat de test leidt tot een belangrijke verandering in verdere diagnostiek?
Is het waarschijnlijk dat de test leidt tot een belangrijke verandering in behandelstrategie of prognose?
Is het waarschijnlijk dat de test leidt tot positieve of negatieve sociale of psychosociale gevolgen?
Is het waarschijnlijk dat de test invloed zal hebben op reproductieve beslissingen?
Overwegingen
In de NICE-richtlijn van 2012 en de ILAE-richtlijn van 2010 wordt globaal beschreven in welke gevallen genetisch
onderzoek zinvol kan zijn. De werkgroep maakt een onderscheid in drie algemene doelen van genetisch
onderzoek: het stellen van een diagnose, het beantwoorden van erfelijkheidsvragen en het onderzoeken van de
therapeutische mogelijkheden. Met dit laatste doel wordt met name het onderzoeken van de werking en
bijwerkingen van anti-epileptica beoogd, maar wellicht worden ook andere vormen van behandeling mede
bepaald door genetische factoren.
Bijwerkingen kunnen naar aard worden onderscheiden in:
•
•
•
Averechts effect (meer, andere of ernstiger aanvallen).
Bijwerkingen op doelorgaan (centrale zenuwstelsel).
Bijwerkingen op andere organen.
Waar de eerste twee deels kunnen samenhangen met farmacokinetiek, farmacodynamiek en mogelijk de
etiologie van de aandoening, zullen bijwerkingen op andere organen van het centrale zenuwstelsel vooral
bepaald worden door genetische determinanten van farmacokinetiek, de betreffende organen en het
immuunsysteem (in het bijzonder MHC/HLA).
De kans op een erfelijke component is groter in bepaalde patiëntengroepen. Daarom moet genetisch onderzoek /
verwijzing naar een klinisch geneticus volgens de werkgroep expliciet overwogen worden in de volgende
gevallen:
•
•
Bij erfelijkheidsvragen van patiënt of familie.
Bij epilepsie plus:
o
o
o
o
o
•
•
•
•
dysmorfie;
aangeboren afwijkingen;
mentale retardatie;
psychosen / psychiatrische gedragsmatige stoornissen (bv. autisme).
andere aanvalsgewijze neurologische aandoeningen bij patiënt zelf of in de familie
(bijvoorbeeld migraine, episodische ataxie en paroxysmale dyskinesie)
Bij epilepsie in de familie.
Bij bloedverwantschap tussen ouders.
Bij patiënten afkomstig uit een genetisch geïsoleerde bevolkingsgroep.
Bij (verdenking op) bijzondere epilepsiesyndromen (voorbeelden hiervan zijn neonatale convulsies
zonder andere aanwijsbare oorzaak (KCNQ2, KCNQ3), koortsgevoelige epilepsie syndromen als Dravet
53
syndroom en GEFS+ (SCN1A, SCN1B, SCN2A, GABRG2), aanwijzingen voor een erfelijke
stofwisselingsziekte als pyridoxine / pyridoxaalfosfaatafhankelijkheid, ceroid lipofuscinoses, en Lafora
body disease, en nonconvulsieve status epilepticus met mentale stagnering/deterioratie (mozaïek ring
•
•
chromosoom 20)).
Bij patiënten met een kinderwens.
Bij verdenking op facomatose.
Bij patiënten met een Zuidoost-Aziatische afkomst dient een HLA-typering te worden gedaan voorafgaand aan
een eventuele behandeling met carbamazepine ter preventie van Stevens Johnson syndroom / toxische
epidermale necrolyse in deze populatie met verhoogd risico. Bij patiënten bij wie klinische verdenking op een
mitochondriële stofwisselingsstoornis bestaat, dient voorafgaand aan behandeling met valproaat een POLGonderzoek overwogen te worden.
Wanneer er een verdenking is op een bijzonder epilepsiesysndroom, is het mogelijk om meer gericht genetisch
onderzoek aan te vragen. Dit kan bijvoorbeeld wanneer op klinische gronden verdenking rijst op specifieke
monogenetische of chromosomale oorzaken. Bij verdenking op een chromosomale oorzaak hebben array-CGH
en SNP-array het klassieke chromosomenonderzoek vervangen, met een veel hogere opbrengst in termen van
vastgestelde pathogene afwijkingen. Met SNP-array wordt tevens inzicht verkregen in de mate van homozygotie
in het genoom. Dit kan nuttige informatie opleveren in geval van verdenking op een autosomaal recessieve
aandoening. Het klassieke chromosomenonderzoek al dan niet gecombineerd met FISH-onderzoek van interfase
kernen blijft wel geïndiceerd bij verdenking op ring chromosoom 20 epilepsiesyndroom, omdat de array
gebaseerde methodes chromosomaal mozaicisme slechts tot een bepaald niveau kunnen detecteren.
Telkens dient bedacht te worden dat sporadisch (niet-familiair) voorkomen van een aandoening een
monogenetische of chromosomale oorzaak niet uitsluit, wat kan samenhangen met de overerving, nonpenetrantie, imprinting, de novo mutatie, etc.
Naar de mening van de werkgroep is er vooralsnog geen indicatie voor genetisch onderzoek:
•
•
Bij veel voorkomende vormen van epilepsie zonder een of meer van bovenvermelde criteria.
Voor het bepalen van standaard herhalingsrisico’s voor IGE (idiopatisch gegeneraliseerde epilepsie) en
LGE.
Meestal is hier sprake van multifactoriële of polygenetische overerving, dus met meerdere genetische
risicofactoren, waardoor het niet mogelijk is om met zekerheid een uitspraak te doen over de herhalingskans en
de klinische expressie en het bij een globale schatting van de risico’s moet blijven.
Bijlage
Waar kan men in Nederland terecht voor Genetisch onderzoek?
http://www.dnadiagnostiek.nl/
Patiënteninformatie
Brochure ‘Epilepsie, erfelijkheid en zwangerschap’
Referenties
54
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Ottman, R., Hirose, S., Jain, S., Lerche, H., Lopes-Cendes, I., Noebels, J. L., et al. (2010). Genetic testing in the
epilepsies--report of the ILAE Genetics Commission. Epilepsia, 51(4), 655-670.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Agostinelli S., Traverso M., Accorsi P., Beccaria F., Belcastro V., Capovilla G., Cappanera S., Coppola A., Dalla
Bernardina B., Darra F., Ferretti M., Elia M., Galeone D., Giordano L., Gobbi G., Nicita F., Parisi P., Pezzella M.,
Spalice A., Striano S., Tozzi E., Vignoli A., Minetti C., Zara F., Striano P., Verrotti A. (2013). Early-onset absence
epilepsy: SLC2A1 gene analysis and treatment evolution. Eur J Neurol. 2013 May;20(5):856-9. doi:
10.1111/j.1468-1331.2012.03871.x. Epub 2012 Sep 30
Search juni 2014
Peljto, A. L., Barker-Cummings, C., Vasoli, V. M., Leibson, C. L., Hauser, W. A., Buchhalter, J. R., & Ottman, R.
(2014). Familial risk of epilepsy: a population-based study. Brain, 137(Pt 3), 795-805. doi: 10.1093/brain/awt368
55
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Patiënten met epilepsie worden primair behandeld met anti-epileptica (AE). Doel van de medicamenteuze
behandeling is het effectief voorkómen van nieuwe epileptische aanvallen zonder het optreden van bijwerkingen.
Bij de behandeling moet een groot aantal keuzes en afwegingen worden gemaakt:
•
•
•
Wanneer wordt er gestart met een anti-epilepticum?
Welke behandelstrategie dient te worden toegepast: monotherapie of combinatietherapie?
•
•
Wanneer kan de medicatie weer worden gestopt?
Maakt het uit of generiek of specialité wordt voorgeschreven of afgeleverd?
Met welk anti-epilepticum wordt gestart? Welk anti-epilepticum moet worden gegeven bij falen van een
eerder voorgeschreven middel?
De behandeling dient te zijn toegesneden op het individu. Belangrijk uitgangspunt is dat alle keuzes en
afwegingen bij de behandeling altijd expliciet met de patiënt dienen te worden besproken.
De richtlijn beperkt zich tot in Nederland geregistreerde anti-epileptica.
Patiënteninformatie
Brochure ‘Epilepsie en medicijnen’
Nolan S.J., Marson A.G., Pulman J., Tudur Smith C. (2013). Phenytoin versus valproate monotherapy for partial
onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug
23;8:CD001769. doi: 10.1002/14651858.CD001769.pub2
Al-Bachari S., Pulman J., Hutton J.L., Marson A.G. (2013). Gabapentin add-on for drug-resistant partial epilepsy.
Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 25;7:CD001415. doi: 10.1002/14651858.CD001415.pub2. Update of
Cochrane Database Syst Rev. 2000;(3):CD001415
Nolan S.J., Muller M., Tudur Smith C., Marson A.G. (2013). Oxcarbazepine versus phenytoin monotherapy for
epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;5:CD003615. doi: 10.1002/14651858.CD003615.pub3.
Update of Cochrane Database Syst Rev. 2006;(2):CD003615
Steinhoff B.J., Ben-Menachem E., Ryvlin P., Shorvon S., Kramer L., Satlin A., Squillacote D., Yang H., Zhu J.,
Laurenza A. (2013). Efficacy and safety of adjunctive perampanel for the treatment of refractory partial seizures: a
pooled analysis of three phase III studies. Epilepsia. 2013 Aug;54(8):1481-9. doi: 10.1111/epi.12212. Epub 2013
May 10
Park K.M., Kim S.H., Nho S.K., Shin K.J., Park J., Ha S.Y., Kim S.E. (2013). A randomized open-label
observational study to compare the efficacy and tolerability between topiramate and valproate in juvenile
myoclonic epilepsy. J Clin Neurosci. 2013 Aug;20(8):1079-82. doi: 10.1016/j.jocn.2012.10.020. Epub 2013 May
11
56
Khan N., Shah D., Tongbram V., Verdian L., Hawkins N. (2013). The efficacy and tolerability of perampanel and
other recently approved anti-epileptic drugs for the treatment of refractory partial onset seizure: a systematic
review and Bayesian network meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2013 Aug;29(8):1001-13. doi:
10.1185/03007995.2013.803461. Epub 2013 Jun 19
Zaccara G., Giovannelli F., Cincotta M., Verrotti A., Grillo E. (2013). The adverse event profile of perampanel:
meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Neurol. 2013 Aug;20(8):1204-11. doi: 10.1111/ene.12170.
Epub 2013 Apr 23
Guerrini R., Rosati A., Segieth J., Pellacani S., Bradshaw K., Giorgi L. (2013). A randomized phase III trial of
adjunctive zonisamide in pediatric patients with partial epilepsy. Epilepsia. 2013 Aug;54(8):1473-80. doi:
10.1111/epi.12233. Epub 2013 Jul 9
Trinka E., Marson A.G., Van Paesschen W., Kälviäinen R., Marovac J., Duncan B., Buyle S., Hallström Y., Hon
P., Muscas G.C., Newton M., Meencke H.J., Smith P.E., Pohlmann-Eden B.; KOMET Study Group. (2013).
KOMET: an unblinded, randomised, two parallel-group, stratified trial comparing the effectiveness of
levetiracetam with controlled-release carbamazepine and extended-release sodium valproate as monotherapy in
patients with newly diagnosed epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Oct;84(10):1138-47.
doi:10.1136/jnnp-2011-300376. Epub 2012 Aug 29. Comment in J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013
Oct;84(10):1067
Ter discussie:
Arya R., Glauser T.A. (2013). Pharmacotherapy of focal epilepsy in children: a systematic review of approved
agents. CNS Drugs. 2013 Apr;27(4):273-86. doi: 10.1007/s40263-013-0048-z
Search juni 2014
Carmichael, K., Pulman, J., Lakhan, S. E., Parikh, P., & Marson, A. G. (2013). Zonisamide add-on for drugresistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev, 12, CD001416. doi: 10.1002/14651858.CD001416.pub3
Chamberlain, J. M., Okada, P., Holsti, M., Mahajan, P., Brown, K. M., Vance, C., . . . Baren, J. (2014). Lorazepam
vs diazepam for pediatric status epilepticus: a randomized clinical trial. JAMA, 311(16), 1652-1660. doi:
10.1001/jama.2014.2625
Hsu, W. W., Sing, C. W., He, Y., Worsley, A. J., Wong, I. C., & Chan, E. W. (2013). Systematic review and metaanalysis of the efficacy and safety of perampanel in the treatment of partial-onset epilepsy. CNS Drugs, 27(10),
817-827. doi: 10.1007/s40263-013-0091-9
Kramer, L. D., Satlin, A., Krauss, G. L., French, J., Perucca, E., Ben-Menachem, E., . . . Squillacote, D. (2014).
Perampanel for adjunctive treatment of partial-onset seizures: a pooled dose-response analysis of phase III
studies. Epilepsia, 55(3), 423-431. doi: 10.1111/epi.12527
Powell, G., Saunders, M., & Marson, A. G. (2014). Immediate-release versus controlled-release carbamazepine in
the treatment of epilepsy. Cochrane Database Syst Rev, 2, CD007124. doi: 10.1002/14651858.CD007124.pub3
Pulman, J., Hemming, K., & Marson, A. G. (2014). Pregabalin add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane
Database Syst Rev, 3, CD005612. doi: 10.1002/14651858.CD005612.pub3
57
Pulman, J., Jette, N., Dykeman, J., Hemming, K., Hutton, J. L., & Marson, A. G. (2014). Topiramate add-on for
drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev, 2, CD001417. doi:
10.1002/14651858.CD001417.pub3
Trinka, E., Hofler, J., Zerbs, A., & Brigo, F. (2014). Efficacy and safety of intravenous valproate for status
epilepticus: a systematic review. CNS Drugs, 28(7), 623-639. doi: 10.1007/s40263-014-0167-1
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica > Wanneer starten
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wanneer wordt gestart met een anti-epilepticum?
Inleiding
Bij de keuze al dan niet te starten met anti-epileptica moet een afweging plaatsvinden tussen de kans op het
optreden van een volgende aanval en de mogelijke nadelen van medicamenteuze behandeling.
Aanbevelingen
Maak de keuze wel of niet starten met een anti-epilepticum in overleg met de patiënt, zijn of haar familie of
verzorgers, waarbij alle voor- en nadelen van wel of niet starten met een anti-epilepticum dienen te worden
besproken. Neem daarbij het type epilepsie, de ernst en frequentie van de aanvallen, de prognose, het
leefpatroon van de patiënt en de voor- en nadelen van medicamenteuze behandeling mee bij uw overwegingen.
Geef na een eerste insult de voorkeur aan afwachtend beleid, maar overweeg starten met anti-epileptica wanneer
de kans op een volgende aanval erg groot is, zoals bij symptomatische epilepsie of wanneer het EEG duidelijk
epileptiforme afwijkingen laat zien.
Zoekstrategie
De aanbevelingen zijn primair tot stand gekomen op basis van de aanbevelingen uit de Engelse NICE-richtlijn
2012 (NICE-richtlijn, 2012). Daarnaast is voor dit hoofdstuk een algemene systematische literatuursearch gedaan
naar literatuur over de effectiviteit van anti-epileptica, verschenen na de NICE-richtlijn (vanaf 01/06/2010 tot
01/09/2012). Er is gezocht in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uiteindelijk werden geen
artikelen gevonden die relevant waren voor deze uitgangsvraag.
Samenvatting van de literatuur
NICE-aanbevelingen (NICE-richtlijn, 2012)
•
De diagnose epilepsie moet in principe zeker zijn voordat met medicatie wordt gestart. In uitzonderlijke
omstandigheden kan een andere keuze worden gemaakt.
58
•
De keuze wel of niet starten met een anti-epilepticum moet worden genomen door de patiënt, zijn of
haar familie of verzorgers en de behandelende neuroloog of kinderarts waarbij alle voordelen en nadelen
van wel of niet starten met een anti-epilepticum dienen te worden besproken. Daarbij spelen het type
•
epilepsie, de prognose en het leefpatroon van de patiënt een rol.
Bij een eerste epileptische aanval zal meestal worden afgewacht, tenzij er sprake is van symptomatische
vormen van epilepsie, wanneer het EEG duidelijke epileptische afwijkingen laat zien of wanneer de
patiënt en of zijn of haar familie of verzorgers de kans op een nieuwe aanval te hoog vinden of niet
•
acceptabel vinden.
Wanneer zich een tweede aanval heeft voorgedaan wordt over het algemeen aanbevolen te starten met
een anti-epilepticum.
Overwegingen
In geval van twijfel over de diagnose heeft afwachten en eventueel verdere diagnostiek de voorkeur. Het filmen
van de aanval, bijvoorbeeld met een mobiele telefoon, kan daarbij zeer zinvol zijn. Bij blijvende diagnostische
onzekerheid en voortduren van de aanvallen dient verwijzing naar gespecialiseerde epilepsiezorg te worden
overwogen. Bij de afweging om wel of niet te starten spelen ook de ernst en de frequentie van de aanvallen een
rol.
Referenties
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica > Mono- of combinatie
therapie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wanneer wordt gekozen voor monotherapie en wanneer voor combinatietherapie?
Inleiding
Er bestaan verschillende soorten anti-epileptica, met verschillende werkingsmechanismen. De vraag is wanneer
gekozen wordt voor monotherapie (één middel) en wanneer voor combinatietherapie (meerdere middelen
tegelijk).
59
Aanbevelingen
Geef de voorkeur aan monotherapie bij de start van de medicamenteuze behandeling van epilepsie.
Voeg een tweede anti-epilepticum toe, ingeslopen tot een adequate of maximaal verdraagbare dosis, wanneer
een eerste anti-epilepticum faalt vanwege bijwerkingen of onvoldoende aanvalscontrole. Wanneer het
tweede anti-epilepticum effectief is, dient het eerste anti-epilepticum te worden uitgeslopen. Wanneer het tweede
anti-epilepticum tijdens de insluipfase ook faalt, wordt in principe óf het eerste óf het tweede anti-epilepticum
uitgeslopen afhankelijk van relatieve effectiviteit, bijwerkingen en verdraagbaarheid, voordat een volgend antiepilepticum wordt gestart.
Zoekstrategie
De aanbevelingen zijn primair tot stand gekomen op basis van de aanbevelingen uit de NICE-richtlijn 2012
(NICE-richtlijn, 2012). Daarnaast is voor dit hoofdstuk een algemene systematische literatuursearch gedaan naar
literatuur over de effectiviteit van anti-epileptica, verschenen na de NICE-richtlijn (vanaf 01/06/2010 tot
01/09/2012). Er is gezocht in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uiteindelijk is er geen
literatuur gevonden die relevant was voor deze uitgangsvraag.
Samenvatting van de literatuur
NICE-aanbevelingen (NICE-richtlijn, 2012)
•
•
•
•
Geadviseerd wordt waar mogelijk te behandelen met monotherapie.
Wanneer het eerste middel faalt kan monotherapie met een ander anti-epilepticum worden geprobeerd.
Wanneer de aanvallen doorgaan ondanks adequate dosering van een eerste keuze anti-epilepticum
dient de diagnose epilepsie heroverwogen te worden.
Wanneer een anti-epilepticum faalt vanwege bijwerkingen of onvoldoende aanvalscontrole, wordt een
tweede anti-epilepticum toegevoegd en ingeslopen tot een adequate of maximaal verdraagbare
dosering. Daarna wordt het eerste anti-epilepticum uitgeslopen.
•
•
Wanneer het tweede anti-epilepticum faalt, kan óf het eerste óf het tweede anti-epilepticum worden
uitgeslopen afhankelijk van relatieve effectiviteit, bijwerkingen en verdraagbaarheid. Daarna kan een
volgend anti-epilepticum worden ingeslopen.
Combinatietherapie komt pas in aanmerking wanneer twee pogingen met monotherapie niet hebben
geresulteerd in aanvalsvrijheid. Wanneer combinatietherapie onvoldoende effect heeft, dient terug
gegaan te worden naar het regime (monotherapie of combinatietherapie) dat het meest acceptabel was
voor de patiënt voor wat betreft de balans tussen aanvalsreductie en het optreden van bijwerkingen.
Overwegingen
Gestreefd wordt naar aanvalsvrijheid zonder bijwerkingen van de anti-epileptica. Ook het optreden van relevante
bijwerkingen is een goede reden om anti-epileptica te staken. Wanneer achtereenvolgende regimes falen, wordt
de kans om alsnog aanvalsvrij te worden op een volgend regime steeds kleiner (Kwan & Brodie, 2000; Carpay et
al., 1998). Men dient steeds alert te zijn op een mogelijk foutieve diagnose of foutieve classificatie van de
epilepsie en op de mogelijkheid van niet-medicamenteuze therapie (zie > Epilepsiechirurgie, > Ketogeen dieet,
en > Nervus vagus stimulatie)
Referenties
Carpay, H.A., Arts, W.F., Geerts, A.T., Stroink, H., Brouwer, O.F., Boudewyn Peters, A.C., and van Donselaar,
C.A., (1998). Epilepsy in childhood: an audit of clinical practice. Arch Neurol, 55(5), pp. 668-73.
60
Kwan, P. and Brodie, M.J., (2000). Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med, 342(5), pp. 314-9.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica > Welk anti-epilepticum
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
De keuze van een anti-epilepticum dient primair te worden gebaseerd op het type epileptische aanval of op het
epilepsiesyndroom. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen focale epileptische aanvallen, gegeneraliseerde
epileptische aanvallen en niet-classificeerbare aanvallen (NICE-richtlijn, 2012). De keuze van een antiepilepticum dient niet alleen te worden gebaseerd op te verwachten effectiviteit maar ook op een aantal andere
overwegingen (NICE-richtlijn, 2012; Perucca & Tomson, 2011):
•
•
•
•
Het bijwerkingenprofiel van het anti-epilepticum.
De comorbiditeit en comedicatie.
De leeftijd, het geslacht en het leefpatroon.
Praktische overwegingen zoals gebruiksgemak en de (on)gewenste snelheid van titreren.
De gevonden verschillen in effectiviteit tussen anti-epileptica binnen de indicatiegebieden zijn over het algemeen
gering. Ook al is een bepaald anti-epilepticum effectiever dan nog kan de keuze vallen op een ander antiepilepticum vanwege bovenstaande overwegingen.
In 2012 verscheen de gereviseerde versie van de NICE-richtlijn over epilepsie, waarin een uitgebreid hoofdstuk is
gewijd aan de medicamenteuze behandeling en de keuze van anti-epileptica (NICE-richtlijn, 2012). Deze richtlijn
is op een systematische “evidence based” wijze tot stand gekomen. Voor een groot aantal vormen van epilepsie
en een groot aantal middelen is de literatuur beoordeeld met betrekking tot effectiviteit, bijwerkingen en
economische aspecten.
Op dit deel van de NICE-richtlijn is kritiek gekomen (Holmes, 2012). De richtlijn is “evidence based” maar die
“evidence” is voor de medicamenteuze behandeling van epilepsie vaak niet beschikbaar of inadequaat.
Gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken van anti-epileptica zijn meestal ontworpen voor
registratiedoeleinden, duren kort en betreffen geselecteerde groepen patiënten. De vraag is dan ook of die
“evidence” generaliseerbaar is bij een chronische ziekte zoals epilepsie die bovendien vaak patiënten treft met
comorbiditeit. Keuzes gemaakt in de NICE-richtlijn zouden bovendien te veel zijn gebaseerd op kosteneffectiviteit
en te weinig rekening houden met breed opgedane en breed gedragen klinische ervaring. De kwaliteit van deze
kosteneffectiviteitsstudies is echter vaak maar matig en ze houden onvoldoende rekening met het chronische
61
karakter van epilepsie. De werkgroep sluit zich bij deze kritiek aan. Zij neemt de resultaten van de analyses van
NICE over maar betrekt in haar aanbevelingen uitdrukkelijk de klinische relevantie van de gepubliceerde studies.
Daarnaast heeft de werkgroep onderzocht of er relevante studies zijn gepubliceerd na de analysedatum van
NICE (01/06/2010).
De werkgroep heeft besloten om per indicatiegebied aan te geven welke anti-epileptica eerste of tweede keus
middel zijn en welke anti-epileptica gecontra-indiceerd zijn. De uiteindelijke keuze dient gebaseerd te zijn op een
individuele afweging waarbij bovengenoemde factoren een rol spelen. De werkgroep beschouwt felbamaat
(bloeddyscrasieën en hepatotoxiciteit), retigabine (mogelijke pigmentveranderingen in huid, lippen, nagels en
oculaire structuren) en vigabatrine (concentrische gezichtsveldbeperking) als derde keus middelen vanwege de
kans op ernstige bijwerkingen. Deze middelen worden verder buiten beschouwing gelaten.
In dit hoofdstuk worden adviezen gegeven gebaseerd op type epileptische aanval. In andere hoofdstukken
worden de adviezen besproken voor een aantal specifieke epilepsiesyndromen en patiëntengroepen.
Referenties
Holmes, D., (2012). NICE epilepsy guidance "may be detrimental to patient care". Lancet, 379(9814), 399.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Perucca, E. and Tomson, T., (2011). The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet neurology,
10(5), 446-456.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica > Welk antiepilepticum > Focale aanvallen
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke medicamenteuze behandeling heeft de voorkeur bij patiënten met focale epileptische aanvallen?
Inleiding
Onder focale epileptische aanvallen wordt verstaan eenvoudig partiële, complex partiële en secundair
gegeneraliseerde aanvallen.
Aanbevelingen
Geef de voorkeur aan carbamazepine en lamotrigine bij patiënten met focale epileptische aanvallen. Overweeg
als eerste keus middel ook levetiracetam, oxcarbazepine en valproaat (in alfabetische volgorde) wanneer daar
aanleiding voor is op grond van bijwerkingenprofiel, de comorbiditeit, de comedicatie, leeftijd, geslacht,
62
leefpatroon of het gebruiksgemak.
Probeer eerst twee anti-epileptica uit de eerste keus middelen. Daarna kan eventueel worden overgegaan op
combinatietherapie waarbij ook tweede keus middelen kunnen worden overwogen.
Overweeg als tweede keus de middelen clobazam (als combinatietherapie), fenytoïne, gabapentine, lacosamide,
pregabaline, topiramaat en zonisamide (in alfabetische volgorde).
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn 2012 (NICE-richtlijn, 2012). Daarnaast is er
gezocht naar literatuur over het effect van anti-epileptica bij volwassenen en kinderen vanaf de analysedatum van
NICE 01/06/2010 in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Er is algemeen gezocht op
effectiviteit van anti-epileptica. Uiteindelijk werd er voor deze uitgangsvraag één systematische review en drie
randomized controlled trials (RCTs) geïncludeerd op basis van de volgende criteria:
•
Onderzoek is van voldoende kwaliteit (systematische reviews, gerandomiseerde of quasigerandomiseerde trials waarin een vergelijking wordt gemaakt tussen verschillende anti-epileptica of een
anti-epilepticum en placebo).
•
Onderzoek hanteert als uitkomstmaat aanvalsvrijheid, 50% afname van de aanvalsfrequentie of
bijwerkingen.
•
Geeft antwoord op de vraag welke medicatie effectief is bij focale epileptische aanvallen.
Samenvatting van de literatuur
NICE-aanbevelingen (NICE-richtlijn, 2012)
•
Carbamazepine of lamotrigine zijn behandeling van eerste keus voor kinderen, adolescenten en
volwassenen met nieuw gediagnosticeerde focale aanvallen.
•
Levetiracetam is niet kosteneffectief (op basis van kosten in Groot-Brittannië juni 2011) (NICE-richtlijn,
2012). Geef levetiracetam (afhankelijk van de prijs van levetiracetam), oxcarbazepine of valproaat als
carbamazepine en lamotrigine ongeschikt zijn of niet verdragen worden.
•
Als het eerste anti-epilepticum niet effectief is, kies dan een ander middel uit deze vijf anti-epileptica. Let
op het teratogene risico van valproaat.
•
Wanneer het tweede anti-epilepticum faalt, komt de patiënt in aanmerking voor combinatietherapie.
Hiervoor komen carbamazepine, clobazam, gabapentin, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine,
valproaat en topiramaat in aanmerking.
•
Wanneer combinatietherapie faalt vanwege onvoldoende aanvalsreductie of het optreden van
bijwerkingen bespreek dan met de patiënt de derde lijn of verwijs daarnaar toe. Andere anti-epileptica
die dan kunnen worden overwogen zijn eslicarbazepine acetaat, lacosamide, fenobarbital, fenytoïne,
pregabaline, tiagabine, vigabatrine (N.B. sterk verhoogd risico op concentrische gezichtsveldbeperking)
en zonisamide.
Samenvatting literatuur vanaf 01/06/2010 tot 01/09/2012)
In de systematische review van de Cochrane Library zijn 11 gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials
opgenomen. De patiënten, zowel kinderen als volwassenen, hadden therapieresistente focale epileptische
aanvallen. De behandelgroep krijgt levetiracetam als toevoeging op conventionele anti-epilepticabehandeling,
waarbij de behandelperiode tenminste 8 weken is (Mbizvo et al., 2012).
63
Twee randomized controlled trials (RCTs) met betrekking tot volwassenen t/m 75 jaar gaan over patiënten met
lokalisatiegerelateerde epilepsie met partiële aanvallen, welke ongevoelig zijn voor stabiele doseringen van 1 tot
3 anti-epileptica (Brodie et al., 2010) en patiënten met therapieresistente partiële epilepsie met of zonder
secundair gegeneraliseerde aanvallen (French et al., 2011). De behandelgroep werd respectievelijk voor 16 of 18
weken behandeld met ezogabine en vergeleken met de controlegroep, waar patiënten gedurende dezelfde
periode werden behandeld met placebo.
Eén RCT met betrekking tot volwassenen t/m 75 jaar gaat over patiënten die onlangs zijn gediagnosticeerd met
partiële epilepsie met of zonder secundaire gegeneraliseerde aanvallen of gegeneraliseerde tonisch-clonische
aanvallen (Baulac et al., 2012). De behandelgroep werd 4 weken behandeld met zonisamide, gevolgd door een
periode met flexibele dosering (maximaal 78 weken) en vergeleken met patiënten die gedurende dezelfde periode
werden behandeld met carbamazepine.
Aanvalsvrijheid
Eén RCT heeft gekeken naar het effect van de behandeling op de aanvalsvrijheid bij een stabiele dosis (Baulac et
al., 2012). Hieruit komt naar voren dat er geen verschil in aanvalsvrijheid is tussen zonisamide en
carbamazepine.
Afname van de aanvalsfrequentie van 50% of meer
In de Cochrane review wordt het effect van levetiracetam als toevoeging op de gebruikelijke medicamenteuze
behandeling onderzocht op een aanvalsreductie van 50% of meer. Uit de meta-analyse (zie tabel 1) blijkt dat de
kans op een aanvalsreductie van 50% of meer 2.43 (2.04-2.90) keer zo groot is bij toevoeging van levetiracetam
ten opzichte van bij toevoeging van een placebo.
Ook de twee RCTs die het effect van ezogabine hebben onderzocht, bekeken het effect van de behandeling op
een afname in aanvalsfrequentie van 50% of meer. De resultaten van de RCTs zijn te zien in tabel 2. Uit de metaanalyse (zie tabel 2) blijkt dat de kans op een aanvalsreductie van 50% of meer 0.43 (0.35 – 0.53) keer zo groot
is bij behandeling met ezogabine dan met placebo.
64
Bijwerkingen
Zowel de Cochrane review die het effect van levetiracetam als toevoeging op de gebruikelijke medicamenteuze
behandeling onderzocht als de twee RCTs die het effect van ezogabine hebben onderzocht, hebben gekeken
naar de bijwerkingen als uitkomstmaat. De meest voorkomende bijwerkingen die genoemd worden voor
levetiracetam zijn slaperigheid en infectie, en voor ezogabine zijn dit slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn en
vermoeidheid. Er wordt in de literatuur geen directe vergelijking gemaakt tussen levetiracetam en ezogabine en
daarom kan geen conclusie worden geformuleerd welke anti-epileptica een lagere kans geven op bijwerkingen.
Bewijskracht
In de Cochrane review over toevoeging van levetiracetam is er grote mate van heterogeniteit tussen de
2
verschillende studies (I =62%). De studies beschrijven wel allemaal een positief effect van levetiracetam. Om
deze reden wordt de bewijskracht van de conclusie met een niveau verlaagd. Bij de RCT die het effect van
zonisamide en carbamazepine op de aanvalsvrijheid heeft onderzocht, is sprake van indirectheid, aangezien de
RCT naast patiënten met focale epilepsie ook patiënten met ongeclassificeerde epilepsie includeert. Het aantal
patiënten met ongeclassificeerde epilepsie betreft slechts een klein deel van de totale onderzoekspopulatie.
65
Patiënten met een idiopathische gegeneraliseerde epilepsie werden expliciet uitgesloten. Om deze reden besluit
de werkgroep dat de bewijskracht van de conclusie die uit deze studie volgt niet in niveau omlaag hoeft te worden
gebracht.
Conclusies
Matig
Het is aannemelijk dat levetiracetam een hogere kans op een aanvalsreductie van 50% of meer
geeft in vergelijking met een placebo bij therapieresistente focale epileptische aanvallen.
(Mbizvo et al., 2012)
Hoog
Het is aangetoond dat ezogabine een hogere kans op aanvalsreductie van 50% of meer geeft in
vergelijking met een placebo bij patiënten met therapieresistente partiële epilepsie.
(Brodie et al., 2010; French et al., 2011)
Hoog
Het is aannemelijk dat er geen verschil is in aanvalsvrijheid tussen zonisamide en carbamazepine
bij patiënten met partiële epilepsie en/of bij patiënten met ongeclassificeerde epilepsie.
(Baulac et al., 2012)
Overwegingen
De gevonden verschillen in effectiviteit zijn gering. De werkgroep neemt het advies over om carbamazepine en
lamotrigine (in alfabetische volgorde) te beschouwen als eerste keus middel. Dit is echter geen automatisme. Bij
iedere patiënt zal nadrukkelijk moeten worden gekeken naar andere factoren zoals het bijwerkingenprofiel, de
comorbiditeit, de comedicatie, leeftijd, geslacht, leefpatroon en het gebruiksgemak. Alternatieven zijn dan
levetiracetam, oxcarbazepine en valproaat (in alfabetische volgorde).
De werkgroep beschouwt clobazam, fenytoïne, gabapentine, lacosamide, pregabaline, topiramaat en zonisamide
(in alfabetische volgorde) als tweede keus middelen. Voor de algemene strategie bij falen van monotherapie zie
de uitgangsvraag ‘monotherapie of combinatietherapie’.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Systematic reviews
Evidence tabellen
Baulac, M., Brodie, M. J., Patten, A., Segieth, J., & Giorgi, L. (2012). Efficacy and tolerability of zonisamide versus
controlled-release carbamazepine for newly diagnosed partial epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind,
non-inferiority trial. Lancet Neurol, 11(7), 579-588. doi: 10.1016/s1474-4422(12)70105-9
66
Brodie, M. J., Lerche, H., Gil-Nagel, A., Elger, C., Hall, S., Shin, P., . . . Mansbach, H. (2010). Efficacy and safety
of adjunctive ezogabine (retigabine) in refractory partial epilepsy. Neurology, 75(20), 1817-1824. doi:
10.1212/WNL.0b013e3181fd6170
French, J. A., Abou-Khalil, B. W., Leroy, R. F., Yacubian, E. M., Shin, P., Hall, S., . . . Nohria, V. (2011).
Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ezogabine (retigabine) in partial epilepsy. Neurology,
76(18), 1555-1563. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182194bd3
Mbizvo, G. K., Dixon, P., Hutton, J. L., & Marson, A. G. (2012). Levetiracetam add-on for drug-resistant focal
epilepsy: an updated Cochrane Review. Cochrane Database Syst Rev, 9, CD001901. doi:
10.1002/14651858.CD001901.pub2
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica > Welk antiepilepticum > Gegeneraliseerde aanvallen
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke medicamenteuze behandeling heeft de voorkeur bij patiënten met gegeneraliseerde epileptische
aanvallen?
Inleiding
Onder gegeneraliseerde epileptische aanvallen worden verstaan primair gegeneraliseerde tonische, clonische,
tonisch-clonische en atone aanvallen, absences en/of myoclonieën. Voor absences zie > Epilepsiesyndromen (bij
kinderen) & anti-epileptica > Absence epilepsie
Aanbevelingen
Kies in eerste instantie voor levetiracetam of valproaat (in alfabetische volgorde) bij gegeneraliseerde tonischclonische aanvallen gecombineerd met myoclonieën.
Overweeg clobazam (als combinatietherapie) of topiramaat (in alfabetische volgorde) bij gegeneraliseerde
tonisch-clonische aanvallen met myoclonieën wanneer valproaat en levetiracetam gecontra-indiceerd zijn.
67
Kies in eerste instantie voor lamotrigine, levetiracetam of valproaat (in alfabetische volgorde) bij gegeneraliseerde
tonisch-clonische aanvallen zonder myoclonieën.
Overweeg clobazam (als combinatietherapie) of topiramaat (in alfabetische volgorde) bij generaliseerde tonischclonische aanvallen zonder myoclonieën wanneer lamotrigine, levetiracetam en valproaat gecontra-indiceerd zijn.
Houd bij valproaat rekening met de sterk verhoogde kans op teratogeniciteit.
Overweeg clonazepam of zonisamide (in alfabetische volgorde) wanneer zowel eerste keus middelen als
clobazam en topiramaat ineffectief of gecontra-indiceerd zijn.
Gebruik geen carbamazepine, fenytoïne, gabapentine, oxcarbazepine en pregabaline (in alfabetische volgorde)
bij gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen met myoclonieën of absences, omdat ze een averechts effect
kunnen hebben bij deze typen aanvallen.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012). Daarnaast is er gezocht
naar literatuur over het effect van anti-epileptica bij volwassenen en kinderen vanaf de analysedatum van NICE
01/06/2010 in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Er is algemeen gezocht op effectiviteit
van anti-epileptica. Uiteindelijk werd er één systematische review geïncludeerd voor deze uitgangsvraag op basis
van de volgende criteria:
•
Onderzoek is van voldoende kwaliteit (systematische reviews, gerandomiseerde of quasigerandomiseerde trials waarin een vergelijking wordt gemaakt tussen verschillende anti-epileptica of een
anti-epilepticum en placebo).
•
Onderzoek hanteert als uitkomstmaat aanvalsvrijheid, 50%-afname van de aanvalsfrequentie of
bijwerkingen.
•
Onderzoek geeft antwoord op de vraag welke medicatie effectief is bij gegeneraliseerde epileptische
aanvallen.
Samenvatting van de literatuur
NICE-aanbevelingen (NICE-richtlijn, 2012)
Gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen
•
Bij de behandeling van gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen is valproaat het middel van eerste
keuze. Houd rekening met het verhoogde risico op teratogeniciteit.
•
Overweeg lamotrigine wanneer valproaat niet geschikt is. Neem in aanmerking dat lamotrigine
myoclonieën kan verergeren.
•
Overweeg carbamazepine en oxcarbazepine wanneer natriumvalproaat of lamotrigine niet geschikt zijn.
Neem in aanmerking dat beide middelen absences en myoclonieën kunnen verergeren.
•
Overweeg clobazam, lamotrigine, levetiracetam, natriumvalproaat of topiramaat als aanvullende
behandeling na falen eerste keus anti-epilepticum.
•
Wanneer er absences of myoclonieën zijn, geef dan geen carbamazepine, gabapentine, oxcarbazepine,
fenytoïne, pregabaline, tiagabine of vigabatrine.
Myoclonieën
68
•
Bij de behandeling van myoclonieën is valproaat het eerste keus middel. Neem wel het verhoogde risico
•
op teratogeniciteit in aanmerking.
Overweeg levetiracetam of topiramaat als aanvullende therapie wanneer valproaat niet geschikt is of niet
•
wordt verdragen. Neem het ongunstige bijwerkingenprofiel van topiramaat in overweging.
Wanneer combinatietherapie faalt vanwege onvoldoende aanvalsreductie of het optreden van
bijwerkingen bespreek met de patiënt de derde lijn of verwijs daarnaar toe. Overweeg clobazam,
clonazepam, piracetam of zonisamide.
•
Geef geen carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, pregabaline, tiagabine of vigabatrine.
Samenvatting literatuur vanaf 01/06/2010 tot 01/09/2012
In de Cochrane review die met de systematische literatuursearch gevonden werd (Tjia –Leong et al., 2010), zijn
twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials opgenomen. De patiënten, zowel kinderen als volwassenen,
hadden therapieresistente primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De behandelgroep, waarin
patiënten lamotrigine kregen als toevoeging op conventionele behandeling met anti-epileptica, werden vergeleken
met een placebogroep. Vanwege de verschillen in onderzoeksopzet is er geen meta-analyse gedaan.
Afname van de aanvalsfrequentie van 50% of meer
Beide randomized controlled trials (RCTs) bekeken het effect van lamotrigine versus placebo op een afname in
aanvalsfrequentie van 50% of meer. De resultaten in beide studies laten een significante reductie in
aanvalsfrequentie zien met lamotrigine in vergelijking met placebo. In de ene RCT vertoonden 7 van de 14
patiënten met tonisch-clonische aanvallen en behandeld met lamotrigine een aanvalsreductie van 50% of meer
(p=0.03). Het effect bij de placebogroep wordt in deze studie niet vermeld. In de andere RCT was het aantal
patiënten met een aanvalsreductie van 50% of meer in de behandelgroep 37 van de 58 patiënten en in de
controlegroep 23 van de 59 patiënten (p<0.05).
Bijwerkingen
Beide RCTs bekeken de bijwerkingen van lamotrigine. De meest voorkomende bijwerkingen die genoemd
worden, zijn duizeligheid, slaperigheid en misselijkheid. Deze bijwerkingen werden vaker genoemd in de
behandelgroep in vergelijking met de placebogroep.
Bewijskracht
Vanwege de onduidelijke blindering van randomisatie en onduidelijke blindering van personen, wordt de
bewijskracht met twee niveaus verlaagd. Daarnaast wordt er nog een extra niveau verlaagd vanwege de
imprecisie van de resultaten door de kleine groepen.
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat toevoeging van lamotrigine aan de conventionele behandeling met antiepileptica een hogere kans geeft op aanvalsreductie van 50% of meer ten opzichte van toevoeging
Zeer laag
van een placebo bij patiënten met therapieresistente primair gegeneraliseerde tonisch-clonische
aanvallen.
(Tjia-Leong et al., 2010)
69
Zeer laag
Er zijn aanwijzingen dat lamotrigine een hogere kans op bijwerkingen geeft (met name
duizeligheid, slaperigheid en misselijkheid) ten opzichte van een placebo.
(Tjia-Leong et al., 2010)
Overwegingen
De werkgroep neemt het advies van NICE om valproaat te beschouwen als voorkeursmiddel over. Dit is echter
geen automatisme. Bij iedere patiënt zal nadrukkelijk moeten worden gekeken naar andere factoren zoals het
bijwerkingenprofiel, de comorbiditeit, de comedicatie, leeftijd, geslacht, leefpatroon en het gebruiksgemak.
Alternatief is te starten met lamotrigine of levetiracetam (in alfabetische volgorde). Hierbij dient er rekening mee te
worden gehouden dat lamotrigine vaak niet effectief is bij myoclonieën.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is niet in een randomized controlled trial (RCT)
aangetoond. Wel is de werkzaamheid als add-on aangetoond in een RCT, en wordt levetiracetam in de praktijk
vaak gebruikt bij juveniele myoclonus epilepsie (Noachtar et al., 2008; Sharpe et al., 2008). Bovendien onderdrukt
levetiracetam fotosensitiviteit (Kasteleijn-Nolst Trenite et al., 1996).
De werkgroep beschouwt carbamazepine en oxcarbazepine (in alfabetische volgorde) niet als eerste keus middel
aangezien het bij myoclonieën en absences averechts kan werken (Perucca et al., 1998) .
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Kasteleijn-Nolst Trenite, D.G., Marescaux, C., Stodieck, S., Edelbroek, P.M. and Oosting, J., 1996. Photosensitive
epilepsy: a model to study the effects of antiepileptic drugs. Evaluation of the piracetam analogue, levetiracetam.
Epilepsy Res, 25(3), pp. 225-30.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Noachter, S., Andermann, E., Meyvisch, P., Andermann, F., Gough, W.B. and Schiemann-Delgado, J. (2008).
Levetiracetam for the treatment of idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures. Neurology, 70(8), pp.
607-16.
Perucca, E., Gram, L., Avanzini, G. and Dulac, O. (1998). Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures.
Epilepsia, 39(1), pp. 5-17.
Sharpe, D.V., Patel, A.D., Abou-Khalil, B. and Fenichel, G.M. (2008). Levetiracetam monotherapy in juvenile
myoclonic epilepsy. Seizure, 17(1), pp. 64-8.
Tjia-Leong ,E., Leong, K., Marson, A.G. (2010) Lamotrigine adjunctive therapy for refractory generalized tonicclonic seizures. Cochrane Database Syst Rev. Dec 8;(12):CD007783. doi: 10.1002/14651858.CD007783.pub2.
70
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica > Welk antiepilepticum > Niet-classificeerbare aanvallen
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke medicamenteuze behandeling heeft de voorkeur bij patiënten met niet-classificeerbare aanvallen?
Aanbevelingen
Start met lamotrigine, levetiracetam of valproaat (in alfabetische volgorde) bij patiënten bij wie de classificatie van
de epileptische aanvallen onduidelijk is. Houd bij valproaat rekening met de sterk verhoogde kans op
teratogeniciteit.
Kies in tweede instantie voor clobazam of topiramaat (in alfabetische volgorde).
Overweeg verwijzing naar de derde lijn om tot een juiste classificatie te kunnen komen na het falen van twee antiepileptica.
Wees terughoudend met carbamazepine, fenytoïne, gabapentine, oxcarbazepine en pregabaline (in alfabetische
volgorde) vanwege een mogelijk averechts effect bij myoclonieën en absences.
Zoekstrategie
Voor deze vraag is gekeken naar relevante aanbevelingen in de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012), maar dit
leverde geen resultaten op. Er werd geen systematisch literatuuronderzoek gedaan. De aanbevelingen zijn
daarom gebaseerd op de mening van de werkgroep.
Samenvatting van de literatuur
NICE-aanbeveling
•
NICE heeft voor deze patiëntengroep geen aanbeveling geformuleerd.
Overwegingen
In de praktijk betreft het bij niet-classificeerbare aanvallen meestal patiënten met gegeneraliseerde tonischclonische aanvallen waarvan niet duidelijk is of ze primair of secundair gegeneraliseerd zijn, of patiënten bij wie
het niet duidelijk is of ze complex partiële aanvallen of absences hebben. De werkgroep adviseert deze patiënten
71
te behandelen alsof ze gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen hebben en terughoudend te zijn met starten
met carbamazepine, fenytoïne, gabapentine, oxcarbazepine en pregabaline (in alfabetische volgorde) vanwege
een mogelijk averechts effect bij idiopathische vormen van epilepsie (Perucca et al., 1998).
Referenties
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Perruca, E., Gram, L., Avanzini, G. and Dulac, O., (1998). Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures.
Epilepsia, 39(1), pp. 5-17.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica > Welk antiepilepticum > Eerste keus anti-epilepticum
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
De werkgroep doet in deze module aanbevelingen voor factoren waarmee rekening gehouden dient te worden
bij de keuze voor een specifiek anti-epilepticum. We beperken ons hierbij tot de eerste keus middelen. Bij ieder
middel wordt ook de formele indicatie volgens het Farmacotherapeutisch Kompas vermeld. De richtlijn wijkt daar
op een aantal punten van af.
Eerste keus anti-epileptica (in alfabetische volgorde)
Carbamazepine en oxcarbazepine
•
•
•
•
•
•
Mogelijk optreden van idiosyncratische reacties waaronder een huidreactie.
Bij patiënten van Oost-Aziatisch afkomst dient een verhoogd risico voor het ontwikkelen van een
allergische huidreactie te worden uitgesloten middels HLA-typering (HLA-B*1502) (Tassaneeyakul et al.,
2010).
Mogelijke interacties met onder andere orale anticonceptiva.
Mogelijkheid lange termijn bijwerkingen zoals osteoporose.
Mogelijkheid ontstaan hyponatriemie vooral op oudere leeftijd (vooral bij oxcarbazepine).
Kans op teratogeniciteit is dosisafhankelijk, maar relatief laag bij doseringen kleiner dan 400 mg en
relatief hoger bij doseringen hoger dan of gelijk aan 1000 mg (Tomson et al., 2011) (zie ook >
Zwangerschap en hormonen > Anti-epileptica en zwangerschap).
72
•
Indicatie volgens Farmacotherapeutisch Kompas: 1
ste
keus middel voor lokalisatiegebonden epilepsie,
de
2 keus middel bij primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (behalve bij patiënten die ook
last hebben ven gegeneraliseerde absences).
Lamotrigine
•
•
•
Langzaam insluipen vereist.
Interactie met andere anti-epileptica.
•
•
•
Mogelijkheid idiosyncratische reacties in de vorm van een allergische huidreactie.
Tijdens zwangerschap vaak aanpassing dosering noodzakelijk.
•
Indicatie volgens Farmacotherapeutisch Kompas: 1 keus middel voor lokalisatiegebonden epilepsie,
de
2 keus middel voor gegeneraliseerde epilepsie en als adjuvans voor Lennox-Gastautsyndroom.
Tijdens de stopweek van de pil kan de spiegel lamotrigine stijgen. Dit is over het algemeen geen klinisch
relevante interactie.
Hogere doseringen (> 300 mg) geven een verhoogde kans op teratogeniciteit (Tomson et al., 2011) (zie
ook > Zwangerschap en hormonen > Anti-epileptica en zwangerschap).
ste
Levetiracetam
•
•
•
•
•
Mogelijkheid optreden van agressief gedrag als bijwerking.
Psychiatrische effecten.
Relatief gecontra-indiceerd bij psychiatrische voorgeschiedenis.
Kans op teratogeniciteit lijkt laag maar nog onvoldoende gegevens bekend (Tomson et al., 2011) (zie
ook module Zwangerschap en hormonen > Anti-epileptica en zwangerschap).
de
Indicatie volgens Farmacotherapeutisch Kompas: 2 keus en “add-on” lokalisatiegebonden epilepsie en
gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen.
Topiramaat
•
•
•
•
•
•
Verhoogde kans op cognitieve bijwerkingen.
Mogelijkheid optreden van een taalstoornis als bijwerking.
Gewichtsvermindering als bijwerking kan een probleem vormen bij laag uitgangsgewicht.
Verhoogde kans op teratogeniciteit (Tomson et al., 2011) (zie ook > Zwangerschap en hormonen > Antiepileptica en zwangerschap).
Dosering boven de 200 mg interactie met orale anticonceptiva.
de
Indicatie volgens Farmacotherapeutisch Kompas: 2 keus middel voor lokalisatiegebonden en
gegeneraliseerde epilepsie en als adjuvans voor Lennox-Gastautsyndroom.
Valproaat
•
Relatief hoog risico teratogene afwijkingen (Tomson et al., 2011) (zie ook > Zwangerschap en
hormonen > Anti-epileptica en zwangerschap).
•
•
•
•
•
Mogelijkheid lange termijn bijwerkingen zoals osteoporose.
Mogelijkheid ontstaan geheugenstoornissen en Parkinsonisme vooral op hogere leeftijd.
Mogelijkheid gewichtstoename.
Mogelijkheid tot haaruitval en tremor.
Indicatie volgens Farmacotherapeutisch Kompas: 1
lokalisatiegebonden epilepsie (inclusief absences).
ste
keus middel voor gegeneraliseerde en
73
Referenties
Farmacotherapeutisch Kompas. http://www.fk.cvz.nl/
Tassaneeyakul W, Tiamkao S, Jantararoungtong T, Chen P, Lin SY, Chen WH, Konyoung P, Khunarkornsiri U, A
uvichayapat N, Pavakul K, Kulkantrakorn K, Choonhakarn C, Phonhiamhan S, Piyatrakul N, Aungaree T, Pongpa
kdee S, Yodnopaglaw P., (2010). Association between HLA-B*1502 and carbamazepine-induced severe
cutaneous adverse drug reactions in a Thai population. Epilepsia, 51(5), pp. 926-30.
Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, Perucca E, Vajda F; EURAP study group.,(
2011). Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP
epilepsy and pregnancy registry. Lancet neurology, 10(7), pp. 609-617.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Rosenow, F., Schade-Brittinger, C., Burchardi, N., Bauer, S., Klein, K.M., Weber, Y., Lerche, H., Evers, S., Kovac,
S., Hallmeyer-Elgner, S., Winkler, G., Springub, J., Niedhammer, M., Roth, E., Eisensehr, I., Berrouschot, J.,
Arnold, S., Schröder, M., Beige, A., Oertel, W.H., Strzelczyk, A., Haag, A., Reif, P.S., Hamer, H.M.; LaLiMo Study
Group. (2012). The LaLiMo Trial: lamotrigine compared with levetiracetam in the initial 26 weeks of monothreapy
for focal and generalised epilepsy --an open-label, prospective, randomised controlled multicenter study. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 83(11), 1093-8
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica > Wanneer staken
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wanneer kan behandeling met anti-epileptica gestaakt worden?
Inleiding
Wanneer een patiënt gedurende lange tijd aanvalsvrij is, dient de vraag zich aan of behandeling met antiepileptica gestopt kan worden.
Aanbevelingen
Neem het besluit om anti-epileptica te continueren of te stoppen in overleg met de patiënt, zijn of haar familie of
74
verzorgers en de behandelende neuroloog of kinderarts, waarbij voor- en nadelen van staken van de medicatie
uitvoerig worden besproken. Zorg dat de patiënt, zijn of haar familie en of verzorgers op de hoogte zijn van de
recidiefkans bij staken van of doorgaan met de anti-epileptica.
Bespreek de voor- en nadelen van staken van anti-epileptica bij alle volwassenen die tenminste twee jaar
aanvalsvrij zijn. Bespreek de voor- en nadelen van staken van anti-epileptica bij kinderen al na een jaar
aanvalsvrijheid.
Bouw in principe langzaam af, doorgaans in tenminste 2-3 maanden. Staak het middel direct bij een ernstige
idiosyncratische reactie. Schrijf in een dergelijk geval eventueel tijdelijk clobazam voor ter overbrugging. Staak bij
combinatietherapie de verschillende anti-epileptica achtereenvolgend.
Houd voor het uitsluipen van barbituraten een termijn van tenminste 6 maanden aan om
onttrekkingsverschijnselen of aanvallen te voorkomen. Bepaal de uitsluiptermijn voor benzodiazepines afhankelijk
van middel en dosering.
Spreek met de patiënt, zijn of haar familie of verzorgers en de behandelende neuroloog of kinderarts een
terugvalplan af in geval van een recidief.
Attendeer de patiënt op de regelgeving rond rijgeschiktheid (> Actuele wetteksten).
Zoekstrategie
De aanbevelingen zijn primair tot stand gekomen op basis van de aanbevelingen uit de NICE-richtlijn (NICErichtlijn, 2012). Daarnaast is voor dit hoofdstuk een algemene systematische literatuursearch gedaan naar
literatuur over de effectiviteit van anti-epileptica, verschenen na de NICE-richtlijn (vanaf 01/06/2010 tot
01/09/2012). Er is gezocht in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uiteindelijk werden geen
artikelen gevonden die relevant waren voor deze uitgangsvraag.
Samenvatting van de literatuur
NICE-aanbevelingen (NICE-richtlijn, 2012)
•
Het besluit om anti-epileptica te continueren of te stoppen moet worden genomen door patiënt, zijn of
haar familie of verzorgers en de behandelende neuroloog of kinderarts na een uitgebreide discussie over
de voor- en nadelen van staken van de medicatie. De patiënt, zijn of haar familie en of verzorgers dienen
•
op de hoogte te zijn van de recidiefkans bij staken van of doorgaan met de anti-epileptica.
De voor- en nadelen van staken van anti-epileptica dient bij iedereen die tenminste 2 jaar aanvalsvrij is
•
te worden besproken.
Wanneer anti-epileptica worden gestaakt, dan dient dit langzaam te gebeuren (in tenminste 2-3
•
maanden) waarbij de anti-epileptica achtereenvolgend worden gestaakt.
Benzodiazepines en barbituraten dienen langzamer te worden uitgeslopen (tenminste 6 maanden) om
•
ontrekkingsverschijnselen of aanvallen te voorkomen.
Er moet met de patiënt, zijn of haar familie of verzorgers en de behandelende neuroloog of kinderarts
een terugvalplan zijn afgesproken in geval van een recidief.
Overwegingen
Benzodiazepines en barbituraten moeten langzaam worden uitgeslopen. Voor barbituraten geldt een termijn van
tenminste 6 maanden. Voor benzodiazepines kan naar de mening van de werkgroep wel enige differentiatie in
uitsluiptermijn worden aangebracht afhankelijk van middel en dosering.
75
Ongunstige factoren voor het staken van anti-epileptica zijn start epilepsie in de puberteit, onderliggende
neurologische aandoening, meerdere anti-epileptica nodig gehad om de epilepsie onder controle te krijgen,
eerdere pogingen staken anti-epileptica faalden en bij kinderen een afwijkend EEG ten tijde besluit wel of niet
staken. Gunstige factoren zijn start epilepsie op de kinderleeftijd, idiopatische gegeneraliseerde vormen van
epilepsie, langdurige aanvalsvrijheid en bij kinderen een normaal EEG ten tijde van besluit wel of niet staken
(Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group, 1991; Speccio & Beghi, 2004).
Men moet de patiënt attenderen op de regelgeving rond rijgeschiktheid (> Actuele wetteksten).
Referenties
Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. (1991). Randomised study of antiepileptic
drug withdrawal in patients in remission. Lancet, 337(8751):1175-80.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Speccio, L.M., Beghi, E. (2004). Should antiepileptic drugs be withdrawn in seizure-free patients? CNS Drugs,
18(4):201-12.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Anti-epileptica > Generiek of specialité
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Is er verschil in effectiviteit en bijwerkingen tussen generieke middelen en specialités?
Inleiding
Wanneer een middel uit patent gaat, verschijnen er meestal generieke preparaten op de markt. In theorie zouden
ze even goed moeten werken maar patiënten rapporteren vaak problemen: meer aanvallen of meer bijwerkingen.
Randomized controlled trials (RCTs) zijn zeldzaam. Wel worden studies gerapporteerd uit verzekeringsdatabases
waaruit blijkt dat switchen tot hogere uitgaven aan gezondheidszorg leidt omdat er meer aanvallen optreden.
Aanbevelingen
Overweeg het voorschrijven van een generiek middel bij de start van een nieuw anti-epilepticum (initiële
76
monotherapie, omschakelen naar alternatieve monotherapie, of start van add-on therapie).
Verander in principe niet van specialité naar generiek bij patiënten die aanvalsvrij zijn bij gebruik van een
specialité. Indien de apotheek kan garanderen dat steeds hetzelfde generieke middel kan worden geleverd,
neemt men met één keer wisselen naar een generiek middel een verantwoord risico.
Verander niet van fabrikant bij gebruik van een generiek middel.
Vermeld op het recept dat er een medische noodzaak is voor het voorschrijven van het specialité wanneer
substitutie niet wenselijk is.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur waarin effectiviteit van generieke middelen en specialités wordt vergeleken bij
volwassenen en kinderen, met aanvalsfrequentie en bijwerkingen als uitkomstmaat. Er is gezocht vanaf 1 januari
1999 in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uiteindelijk werden twee relevante artikelen
geselecteerd. Het betreft systematische reviews van studies gepubliceerd tussen januari 1984 en augustus 2009
(Kesselheim et al., 2010) en tussen januari 1980 en oktober 2010 (Yamada & Welty, 2011).
Samenvatting van de literatuur
De twee systematische reviews (Kesselheim et al., 2010; Yamada & Welty, 2011) analyseren zowel randomized
controlled trials (RCTs) als observationele studies. Alleen bij de RCTs wordt een directe uitkomstmaat, de
reductie in aanvalsfrequentie, gebruikt. In Yamada and Welty (2011) wordt een viertal RCTs geïncludeerd met
aanvalsfrequentie als uitkomstmaat. In Kesselheim et al. (2010), worden naast deze vier RCTs, nog drie extra
RCTs geïncludeerd, en tevens een meta-analyse uitgevoerd (zie tabel 1). In alle gevallen gaat het om patiënten
van 10 jaar en ouder met overwegend therapiegevoelige stabiele epilepsie. Zes van de zeven RCTs zijn crossover studies waarin patiënten in opeenvolgende periodes zowel de interventie- als controlebehandeling
ondergaan. Specialités worden vergeleken met de corresponderende generieke middelen, tegretol versus
carbamazepine (vier studies), dilantin versus fenytoïne (epsolin, eptoin en epileptin; één studie), Depakine versus
valproaat (één studie), en een specialité versus een generieke formulering van sustained release carbamazepine
(één studie). Het gaat om kleine studies (10-64 deelnemers) gepubliceerd tussen 1986 en 1997, met relatief korte
studieduur variërend van 3 dagen per studiearm (één studie), tot 3 à 6 weken (vier studies), en 3 maanden (twee
studies).
Aanvalsreductie
In geen van de RCTs was er sprake van een statistisch significant verschil in effectiviteit tussen specialité en
corresponderend generiek middel. Een meta-analyse van de zeven RCTs (zie tabel 1) laat eveneens geen
verschil in effectiviteit zien (OR: 1.0; 95% BI: 0.7-1.4). Dit beeld verandert niet na exclusie van de RCTs met lage
studiekwaliteit (OR: 1.2; 95% BI: 0.6-2.2), of exclusie van studies met een follow-up duur van minder dan vier
weken (OR: 0.8; 95% BI: 0.5-1.2). Geen van de studies maakt melding van veiligheidsissues of ernstige
bijwerkingen bij het gebruik van generieke middelen.
77
Opmerking: Effectiviteit is gebaseerd op een vergelijking van het percentage patiënten waarin sprake was van
tenminste één epileptische aanval.
Bewijskracht
Bij beoordelen van de studies volgens GRADE is de bewijskracht matig voor de vergelijking tussen Tegretol en
generiek carbamazepine, er zijn punten afgetrokken vanwege imprecisie (laag aantal events). Bij de vergelijking
tussen Dilantin en generiek (fenytoïne, epsolin, eptoin, epileptin), en tussen Depakine en generiek valproaat, zijn
extra punten afgetrokken vanwege indirectheid. De bewijskracht is in dit geval laag omdat in slechts één studie
een directe vergelijking tussen deze middelen wordt gemaakt. Door de geringe omvang van de RCTs kan een
klein verschil in effectiviteit tussen specialité en generieke middelen niet worden uitgesloten. Door de korte duur
van de RCTs kan ook geen uitspraak worden gedaan over eventuele verschillen in effectiviteit op de langere
termijn. Tenslotte ontbreken studies van recent op de markt gekomen anti-epileptica.
In beide systematische reviews worden naast RCTs ook observationele studies geanalyseerd (Kesselheim et al.,
2010; Yamada & Welty, 2011). Hiern wordt gekeken naar niet-gevalideerde indirecte uitkomstmaten, zoals de
frequentie waarmee de medicatie van patiënten wordt aangepast (‘switchback rates’), of de mate waarin
epilepsiepatiënten aanspraak maken op de gezondheidszorg, voor en na introductie van een generiek alternatief.
De relatie tussen deze indirecte uitkomstmaten en de effectiviteit van anti-epileptica in het reduceren van de
aanvalsfrequentie is onduidelijk. Een hoge switchback frequentie na de introductie van een generiek antiepilepticum kan het gevolg zijn van een sterke voorkeur van patiënten mede ingegeven door berichtgeving in de
media en anekdotisch bewijs. Een toename in het aantal doktersbezoeken na introductie van een generiek antiepilepticum kan het gevolg zijn van een meer intensieve begeleiding van de arts of angsten bij de patiënt zoals
gebruikelijk bij de overgang op een nieuw middel. Geen van de observationele studies houdt voldoende rekening
met bovenstaande en overige potentiële confounders, en de resultaten kunnen niet zonder meer gebruikt worden
ter ondersteuning van de stelling dat er een verschil in effectiviteit zou bestaan tussen specialité en generieke
middelen.
Conclusies
Er zijn geen aanwijzingen voor een klinisch relevant verschil in effectiviteit van anti-epileptica
Matig
tussen specialité en corresponderend generiek middel. Voor de langere termijn en voor moderne
anti-epileptica is dit onbekend.
(Kesselheim et al., 2010; Yamada & Welty, 2011)
Overwegingen
78
Duh (Duh et al., 2009) heeft een literatuurreview verricht naar de medische kosten die gepaard gaan met
generieke substitutie (gebaseerd op gegevens uit verzekeringsdatabases) en concludeert dat de lagere kosten
van de middelen niet opwegen tegen de stijging van de overige medische kosten (meer opnames en
doktersbezoek, meer gebruik van andere geneesmiddelen).
De NICE-richtlijn 2012 (NICE-richtlijn, 2012) geeft als algemene aanbeveling met betrekking tot generieke
substitutie: “Een consistente levering van een preparaat van een bepaalde fabrikant wordt aanbevolen, tenzij de
voorschrijvende arts, in overleg met de patiënt, van mening is dat dit niet belangrijk is. Verschillende preparaten
van anti-epileptica kunnen variëren in biologische beschikbaarheid of farmacokinetisch profiel en daarom moet
men alert zijn op een verminderde werking of een toename van bijwerkingen.”
De American Academy of Neurology (AAN) is van mening dat substitutie van een specialité door een generiek
middel alleen kan met toestemming van de behandelend arts (en van de patiënt), omdat kleine verschillen in
samenstelling al kunnen leiden tot terugkeer van aanvallen, met mogelijk ernstige gevolgen (Liow et al., 2007).
De Italian League Against Epilepsy (Perucca et al., 2006) beveelt aan om het voorschrijven van een generiek
middel te overwegen en te bespreken met de patiënt bij de start van een nieuw middel (initiële monotherapie,
omschakelen naar alternatieve monotherapie of start van add-on therapie), of wanneer een patiënt tijdens gebruik
van een specialité niet aanvalsvrij is. Dit doet zij op grond van de weinige literatuur die er is, en op grond van het
gegeven dat kleine verschillen in plasmaconcentraties kunnen leiden tot terugkeer van aanvallen bij patiënten die
aanvalsvrij zijn. Bij patiënten die volledig aanvalsvrij zijn bij gebruik van een specialité, wordt aanbevolen niet van
middel te veranderen.
In 2013 verscheen de "Handleiding geneesmiddelensubstitutie" van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter
bevordering der Pharmacie (KNMP). In deze handleiding wordt expliciet geadviseerd om bij anti-epileptica
vanwege de indicatie epilepsie niet te substitueren.
Eén van de problemen bij substitutie is dat er geen garantie is dat steeds hetzelfde generieke middel (zelfde
fabrikant) wordt afgeleverd. Als de apotheek deze garantie wel kan bieden, is het volgens de werkgroep
verantwoord om één keer te wisselen naar een generiek middel. Als substitutie niet wenselijk is moet op het
recept vermeld worden dat er een medische noodzaak is voor het voorschrijven van het specialité.
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Duh, M.S., Cahill, K.E., Paradis, P.E., Cremieux, P.Y., Greenberg, P.E. (2009). The economic implications of
generic substitution of antiepileptic drugs: a review of recent evidence. Expert Opin. Pharmacother. 10, 23172328.
Kesselheim, A.S., Stedman, M.R., Bubrick, E.J., Gagne, J.J., Misono, A.S., Lee, J.L., Brookhart, M.A., Avorn, J.,
Shrank, W.H. (2010). Seizure outcomes following the use of generic versus brand-name antiepileptic drugs: a
systematic review and meta-analysis. Drugs 70, 605-21.
KNMP (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie). (2013) Handeleiding
Geneesmiddelensubstitutie. Den Haag: KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum.
Liow, K., Barkley, G.L., Pollard, J.R., Harden, C.L., Bazil, C.W. (2007). Position statement on the coverage of
anticonvulsant drugs for the treatment of epilepsy. Neurology 68;1249-1250.
79
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Perucca, E., Albani, F., Capovilla, G., Dalla Bernardina, B., Michelucci,R., Zaccara, G. (2006). Recommendations
of the Italian League Against Epilepsy Working Group on Generic Products of Antiepileptic Drugs. Epilepsia,
47(Suppl. 5), 16–20.
Yamada, M., Welty, T.E. (2011). Generic substitution of antiepileptic drugs: a systematic review of prospective
and retrospective studies. Ann. Pharmacother. 45, 1406-15.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
80
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Wanneer een epileptische aanval niet vanzelf stopt, is sprake van een status epilepticus. Volgens een nog veel
gebruikte oude definitie is er sprake van een status epilepticus als een aanval langer duurt dan 30 minuten, als bij
meerdere aanvallen het bewustzijn niet herstelt tussen de aanvallen gedurende minstens 30 minuten, of als een
eenvoudige aanval minstens 30 minuten aanhoudt. Deze definitie is gebaseerd op dierexperimenteel onderzoek,
waarbij een aanvalsduur langer dan 30 minuten neuronale schade geeft, ondanks adequate behandeling van
ademhaling, bloeddruk en lichaamstemperatuur (Alldredge et al., 1995; Alldredge et al., 2001; Lowenstein et al.,
1999).
Het is niet duidelijk bij welke aanvalsduur er bij de mens schade optreedt. Dit blijkt in grote mate af te hangen van
de onderliggende aandoening (Chin et al., 2006; Gilbert et al., 1999; Maytal et al., 1989; Sillanpaa & Shinnar,
2002; Stroink et al., 2007).
Tonisch-clonische aanvallen duren meestal korter dan twee minuten en een duur langer dan vijf minuten is
ongewoon (Lowenstein et al., 1999; Shinnar et al., 2001; Theodore et al., 1994). Bij een anamnestische
aanvalsduur van zeven minuten bij een kind is de kans dat de aanval spontaan stopt binnen 30 minuten kleiner
dan 5% (Shinnar et al., 2001). Bij een aanvalsduur langer dan vijf minuten wordt het steeds moeilijker een aanval
te couperen (Chin et al., 2008; Lowenstein et al., 1999). Uit onderzoeken blijkt dat couperen van aanvallen vanaf
een duur van vijf minuten door ambulancepersoneel leidt tot een betere uitkomst dan wanneer pas wordt
gecoupeerd bij aankomst op de spoedeisende hulp (Alldredge et al., 1995; Alldredge et al., 2001). Bovenstaande
gegevens zijn te verklaren doordat tijdens een epileptische aanval het aantal postsynaptische GABAA-receptoren
afneemt, terwijl het aantal glutamaatreceptoren juist toeneemt. Een aanval die al vijf minuten duurt, zal
waarschijnlijk lang aanhouden omdat het natuurlijke inperkende mechanisme tekort schiet en de aanval op den
duur therapieresistent wordt (Chen & Wasterlain, 2006; Naylor, 2010). Ernstige complicaties kunnen volgen.
Om deze redenen is de werkgroep van mening dat de oude definitie van status epilepticus niet meer voldoet aan
de huidige inzichten. Er moet medicamenteus ingegrepen worden bij een aanvalsduur vanaf vijf minuten. Ook in
alle recent verschenen buitenlandse richtlijnen en door de International League Against Epilepsy (ILAE) wordt van
deze definitie uitgegaan (Meierkord et al.; 2010; NICE-richtlijn, 2012; Shorvon et al., 2012; Brophy et al., 2012).
Bij patiënten bekend met epilepsie waarbij de aanvallen altijd lang duren kan men direct couperen. Al buiten het
ziekenhuis couperen beschermt tegen ademhalingsdepressie en andere complicaties, verlaagt de kans op
intensive care opname en verkort de duur van ziekenhuisopname.
Kinderen en volwassenen
In deze module zijn samengevatte behandelprotocollen status epilepticus opgenomen, waarbij onderscheid
wordt gemaakt tussen kinderen (zie Status epilepticus > bij kinderen) en volwassenen (zie Status epilepticus > bij
volwassenen).
Volgens alle richtlijnen berust de medicamenteuze behandeling van een convulsieve status epilepticus zowel bij
kinderen als bij volwassenen op een aantal stappen:
1.
Het geven van een benzodiazepine.
2.
Het eventueel opladen met een anti-epilepticum.
81
3.
Bij onvoldoende effect (refractaire status): óf een ander anti-epilepticum óf verder verhogen van
benzodiazepine óf starten met een anestheticum.
4.
Wanneer een refractaire status voortduurt, is geen standaardprotocol beschikbaar.
De werkgroep maakt onderscheid tussen benzodiazepines (zoals diazepam, lorazepam en midazolam), antiepileptica (zoals fenytoïne, valproaat en levetiracetam) en anesthetica (zoals propofol en thiopental of pentothal).
Epidemiologie en definities
Epidemiologie
In de literatuur gerapporteerde incidentie van status epilepticus loopt uiteen van 10 tot 40 per 100.000 personen
per jaar. Oudere literatuur geeft de hoogste incidentie aan. De incidentie heeft uitgezet tegen leeftijd de vorm van
een U. Dit houdt in dat de incidentie erg hoog is in het eerste levensjaar. Tijdens de kinderleeftijd daalt de
e
incidentie en op jongvolwassen leeftijd is de incidentie het laagst. Na het 60 jaar vindt weer een sterke toename
plaats van de incidentie (Rossetti & Lowenstein, 2011).
Definities
Status epilepticus: een aanvalsduur van vijf minuten of langer (Lowenstein et al., 1999).
Convulsieve status epilepticus (CSE): 1. status met bewustzijnsverlies en trekkingen, of meerdere aanvallen
waarbij het bewustzijn tussen de aanvallen niet herstelt gedurende meer dan vijf minuten.
2. een serie van drie of meer tonisch-clonische aanvallen per uur. Dit wordt tegenwoordig ook beschouwd als een
convulsieve status epilepticus, ook als de patiënt tussendoor bij kennis komt (NICE-richtlijn, 2012).
Post-ictaal coma: coma na een aanval als gevolg van de aanval en/of de toegediende medicatie, waarbij er
klinisch geen verschijnselen meer aanwezig zijn van een aanval en het EEG niet past bij een (non-convulsieve)
status.
Non-convulsieve status epilepticus (NCSE): status epilepticus met gedaald bewustzijn zonder
spiertrekkingen. Er bestaan verschillende vormen. Een EEG is noodzakelijk voor het stellen van de diagnose.
Door het ontbreken van spiertrekkingen is de non-convulsieve status epilepticus zelf aanzienlijk minder
bedreigend voor de vitale functies en is de kans op complicaties veel geringer.
•
De absence status treedt op bij kinderen met absence epilepsie, maar de absences kunnen bij een kind
voorheen nog niet zijn herkend. Het EEG toont gegeneraliseerde bilateraal synchrone 3 Hz
•
piekgolfcomplexen. De reactie op therapie is uitstekend, er blijven geen restverschijnselen achter.
Complex partiële status kan optreden bij patiënten van alle leeftijden, bij patiënten voorheen bekend
•
met complex partiële aanvallen, of als complicatie bij patiënten met een acute neurologische ziekte. Het
EEG differentieert ten opzichte van de absence status.
Subtiele status epilepticus: een convulsieve status epilepticus kan veranderen naar een nonconvulsieve status epilepticus, waarbij de status over lijkt te zijn en de toestand lijkt op een post-ictaal
coma. Het EEG past echter in deze situatie nog steeds bij een status. Dit doet zich vooral voor bij acute
ernstige pathologie van de hersenen. De prognose is daardoor vaak slecht.
Eenvoudig partiële status: het bewustzijn is behouden. De status is aanzienlijk minder bedreigend dan een
convulsieve status epilepticus voor de vitale functies en de kans op complicaties is veel geringer door het
ontbreken van gegeneraliseerde spierschokken.
82
Acuut symptomatische status: status epilepticus die veroorzaakt wordt door een acute onderliggende
aandoening (zie > Epidemiologie).
Laat symptomatische status: status epilepticus die veroorzaakt wordt door een al langer bestaande
neurologische aandoening van het centraal zenuwstelsel (zie > Epidemiologie).
Idiopathische status: een status bij een patiënt al bekend met een idiopathische epilepsie zoals absences of
juveniele myoclonus epilepsie.
Cryptogene status: een status bij een patiënt al bekend met cryptogene epilepsie.
0
Febriele status epilepticus: epileptische aanvallen die langer dan vijf minuten duren tijdens koorts van 38 C of
hoger bij een kind niet bekend met epilepsie, zonder dat er sprake is van een infectie van het centraal
zenuwstelsel. Meestal is de leeftijd onder de zes jaar (zie > Epidemiologie).
Status epilepticus bij een progressieve encephalopathie: bijvoorbeeld neurometabole ziekten en
degeneratieve aandoeningen.
Refractaire status epilepticus: een status epilepticus die voortduurt na het geven van twee medicamenten
(waarvan één benzodiazepine).
Superrefractaire status: een status die aanhoudt langer dan of recidiveert gedurende minstens 24 uur ondanks
therapie, ongeacht of deze therapie wordt afgebouwd of gestaakt in deze periode.
Alldredge, B. K., Gelb, A. M., Isaacs, S. M., Corry, M. D., Allen, F., Ulrich, S., et al. (2001). A comparison of
lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. N Engl J Med, 345(9),
631-637.
Alldredge, B. K., Wall, D. B., & Ferriero, D. M. (1995). Effect of prehospital treatment on the outcome of status
epilepticus in children. Pediatr Neurol, 12(3), 213-216.
Brophy, G.M., Bel,l R., Claassen, J., Alldredge, B., Bleck, T.P., Glauser, T., Laroche, S.M., Riviello, J.J. Jr.,
Shutter, L., Sperling, M.R., Treiman, D.M., Vespa, P.M. (2012). Neurocritical Care Society Status Epilepticus
Guideline Writing Committee. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit
Care., 17(1), 3-23.
Chen, J. W., & Wasterlain, C. G. (2006). Status epilepticus: pathophysiology and management in adults. Lancet
Neurol, 5(3), 246-256.
Chin, R. F., Neville, B. G., Peckham, C., Bedford, H., Wade, A., Scott, R. C., et al. (2006). Incidence, cause, and
short-term outcome of convulsive status epilepticus in childhood: prospective population-based study. Lancet,
368(9531), 222-229.
Chin, R. F., Neville, B. G., Peckham, C., Wade, A., Bedford, H., & Scott, R. C. (2008). Treatment of communityonset, childhood convulsive status epilepticus: a prospective, population-based study. Lancet Neurol, 7(8), 696703.
Gilbert, D. L., Gartside, P. S., & Glauser, T. A. (1999). Efficacy and mortality in treatment of refractory generalized
convulsive status epilepticus in children: a meta-analysis. J Child Neurol, 14(9), 602-609.
83
Lowenstein, D. H., Bleck, T., & Macdonald, R. L. (1999). It's Time to Revise the Definition of Status Epilepticus.
Epilepsia, 40(1), 120-122.
Maytal, J., Shinnar, S., Moshe, S. L., & Alvarez, L. A. (1989). Low morbidity and mortality of status epilepticus in
children. Pediatrics, 83(3), 323-331.
Meierkord, H., Boon, P., Engelsen, B., Göcke, K., Shorvon, S., Tinuper, P., Holtkamp, M. (2010). European
Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. Eur J
Neurol., 17(3),348-55.
Naylor, D. E. (2010). Glutamate and GABA in the balance: convergent pathways sustain seizures during status
epilepticus. Epilepsia, 51 Suppl 3, 106-109.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Rossetti, A. O., & Lowenstein, D. H. (2011). Management of refractory status epilepticus in adults: still more
questions than answers. Lancet Neurol, 10(10), 922-930.
Shinnar, S., Berg, A. T., Moshe, S. L., & Shinnar, R. (2001). How long do new-onset seizures in children last?
Ann Neurol, 49(5), 659-664.
Shorvon, S. (2012). Guidelines for status epilepticus: are we there yet? Neurocrit Care, 17(1),1-2.
Sillanpaa, M., & Shinnar, S. (2002). Status epilepticus in a population-based cohort with childhood-onset epilepsy
in Finland. Ann Neurol, 52(3), 303-310.
Stroink, H., Geerts, A. T., van Donselaar, C. A., Peters, A. C. B., Brouwer, O. F., Peeters, E. A., et al. (2007).
Status Epilepticus in Children with Epilepsy: Dutch Study of Epilepsy in Childhood. Epilepsia, 48(9), 1708-1715.
Theodore, W. H., Porter, R. J., Albert, P., Kelley, K., Bromfield, E., Devinsky, O., et al. (1994). The secondarily
generalized tonic-clonic seizure: a videotape analysis. Neurology, 44(8), 1403-1407.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Bij kinderen
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Onder kinderen wordt in deze uitgangsvraag verstaan patiënten tussen de vier weken en 18 jaar oud.
Er is sprake van een status epilepticus als een epileptische aanval 5 minuten of langer duurt. Een dergelijke
aanval kan bij kinderen in zeer uiteenlopende situaties optreden. Bijvoorbeeld thuis bij de ouders of verzorgers,
op school, of in een instelling. Het kan een verder gezond kind zijn, of een al ouder en zwaarder kind met een
ernstige lichamelijke handicap, waardoor het moeilijk te hanteren is tijdens de aanval. Indien het kind op een
84
spoedeisende hulp (SEH) arriveert zijn de omstandigheden geheel anders dan buiten het ziekenhuis. Hierbij doen
zich de vragen voor welke middelen in deze verschillende situaties via welke toedieningsweg het meest effectief,
veilig en praktisch zijn, en ook nog eens sociaal aanvaardbaar. Een deel van de kinderen zal niet reageren op de
eerste opvang, wat kan resulteren in een therapieresistente status. Dit heeft geleid tot drie uitgangsvragen over
de behandeling van kinderen met status epilepticus:
•
•
•
Wat is de initiële behandeling van een convulsieve status epilepticus bij kinderen buiten het ziekenhuis ?
Wat is de initiële behandeling van een convulsieve status epilepticus bij kinderen op een SEH-afdeling?
Welke behandelopties zijn er voor een refractaire status epilepticus?
In de bijlage treft u een praktische handleiding aan voor:
•
•
•
De eerste opvang van een kind met een status epilepticus.
De verdere work-up.
Hoe te handelen bij een non-convulsieve status epilepticus?
NB: in 2012 is de richtlijn verschenen van de Nederlandse Vereniging van Kindergeneeskunde (NVK) gebaseerd
op literatuur tot mei 2010. De NVN-richtlijn verschilt niet wat betreft het beleid bij een status epilepticus bij
kinderen van deze NVK-richtlijn. Wel is de tekst in deze richtlijn anders van opbouw en liggen de accenten
anders. In de NVK-richtlijn ligt de nadruk op de opvang in het eerste uur, in deze (NVN-)richtlijn ook op het
vervolg. Literatuur verschenen na het uitkomen van de NVK-richtlijn is toegevoegd. Ook komt literatuur over
intraveneuze toediening uitgebreider aan bod. Na accorderen van deze richtlijn is met de NVK afgesproken dat er
zo nodig een update plaats zal vinden van de NVK
richtlijn: http://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenenindicatoren/Richtlijnen.aspx.
Bijlage 1: Schema 1e opvang (NVK-richtlijn)
1. Stabilisatie van de vitale functies (ABC) en tegelijkertijd toedienen eerste medicatie om de aanval te couperen
(zie schema vervolg praktische handelingen).
Ademweg
Vrij? Cave aspiratie: patiënt in stabiele zijligging leggen (niet bij
traumapatiënten); zuig mondkeelholte uit met dikke sonde. Plaats evt. een
Mayotube.
Ademhaling
Saturatie ademfrequentie, thoraxexcursies, geef altijd 100% O2 via masker
(zo mogelijk non-rebreathing masker met 10-15 l/min 100% O2). Masker
en ballon klaar (laten) leggen.
Start beademing bij onvoldoende oxygenatie en/of ventilatie (ook
toepasbaar bij kaakklem). Ga zo nodig over tot intubatie (liefst
nasotracheaal). Cave
Circulatie
ontbrekende luchtwegprotectieve reflexen.
Controleer HF, pulsaties, capillary refill, RR
Breng na toediening medicatie stap 1 ( zie vervolg praktische handelingen)
een infuus in indien aanval persisteert of indien patiënt ABC niet stabiel is.
Geef bij hypotensie of tekenen van shock vaatvulling in de vorm van
20ml/kg NaCl 0,9 % in 10 min. (zonodig 1x herhalen).
2. Er dient medicamenteus ingegrepen te worden bij een aanvalsduur vanaf 5 minuten. Praktisch betekent dit
direct wanneer een arts een kind ziet tijdens een aanval.
85
Zie: Vervolg praktische handelingen
3. Status epilepticus is geen diagnose. Opsporen en behandelen van de oorzaak is essentieel. Snel te
behandelen oorzaken zijn hypoglycemie en elektrolytstoornissen:
•
•
•
Controleer bedside glucose, indien hypoglycemie: glucose 10% 2 ml/kg als bolus IV, waarna
onderhoudsinfuus glucose 5%.
Zorg voor een veneuze toegang en neem bloed af voor diagnostiek (zie diagnostiek)
Temperatuur, indien koorts geef paracetamol en pas koeling toe (ivm verhoogd zuurstof- en
glucosegebruik in de hersenen bij koorts).
Bijlage 2: Vervolg praktische handelingen (NB: Snel behandelen is geassocieerd met betere uitkomst)
(NVK-richtlijn)
100 % zuurstof toedienen met masker, denk aan glucosemeting
Couperen aanval
•
•
•
Indien extramuraal al een benzodiazepine is toegediend: na stap 1 direct zorgen voor iv toegang
Indien kind een infuus heeft ga naar stap 3
Cave ademdepressie bij > 2 doses benzodiazepines (medicatie extramuraal toegediend mee
tellen)
stap 1: vanaf aanvalsduur van 5 minuten (dit is t= 0 voor medicamenteus ingrijpen)
Bij voorkeur: Midazolam buccaal/nasaal/intramusculair 0,2 mg/kg (max. 10 mg of 0,5 mg/kg)
•
•
•
Buccaal: injectievloeistof gebruiken (let op concentratie), of
Buccaal: fabrieksoplossing ***(2,5-5-7.5-10 mg); dosering naar boven afronden, of
•
Intramusculair: injectievloeistof gebruiken (let op concentratie)
Nasaal: spray midazolam; fabrieksoplossing neusspray 0,5 mg of 2,5 mg/dosis (slang in flesje vullen,
flesje rechtop houden, hoofd patiënt rechtop houden)
of evt. als 2e keus
Diazepam rectaal
≤ 3 jr: 5 mg
max 1 mg/kg
> 3 jr: 10 mg
Volwassenen 10-20 mg
stap 2: t= 5 min.
Indien onvoldoende resultaat na stap 1:
2e gift midazolam (of diazepam) 0,2 mg/kg geven zoals in stap 1
let op maximale doseringen (extramurale toedieningen mee tellen)
Infuus of botnaald inbrengen
Stap 3: t= 10 min.
Midazolam iv 0,1 mg/kg of Lorazepam iv 0.1 mg/kg;
max 4 mg **
Indien onvoldoende resultaat stap 3 na 5 minuten over naar stap 4
86
Indien dit als 1e stap is gegeven (vanwege iv-toegang) mag na 5 min.
nog een 2e gift midazolam 0,1 mg/kg gegeven worden.
stap 4: t= 15 min.
Fenytoïne (in NaCl 0,9%) iv 20 mg/kg in 20 min
+
Onder RR / ECG-bewaking; cave geleidingsstoornissen of hypotensie.
Eventueel als alternatief++:valproaat: 40 mg/kg in 8 min (doseringssnelheid 5
mg/kg/min), of:
levetiracetam: 40 mg/kg in 8 min (doseringssnelheid 5 mg/kg/min)
Indien onvoldoende resultaat van stap 4 direct over op stap 5:
stap 5: t= 25-35 min
Overleg met intensive care (overweeg intubatie en beademing)
Midazolam iv continu; start 0,1 mg/kg oplaad, waarna 0,1 mg/kg/uur
Verhoog de toedieningsnelheid iedere 5 minuten met 0,1 mg/kg/uur tot de status
onder controle is. Geef bij iedere dosisverhoging opnieuw een bolusdosering van 0,1
mg/kg. Maximale dosering 1 mg/kg/uur.
of
Thiopental oplaaddosis 5 mg/kg IV, gevolgd door continu infuus 5 mg/kg/uur.
Opladen bij voorkeur tijdens EEG-controle. Herhaal de oplaaddosis à 20 min. totdat
een burst-suppression van 30 seconden is verkregen of de epileptiforme activiteit is
verdwenen. Onderhoudsdosering zonodig ophogen met stappen van 1-2 mg/kg/uur
tot maximaal 10 mg/kg/uur.
of
Propofol bolus of 1 to 2 mg/kg gevolgd door onderhoud 1 to 2 mg/kg/uur, zo
nodig tot maximaal 5 mg/kg/uur. Cave propofol-infusie-syndroom bij hogere
doseringen en langdurigere toediening. Gebruik propofol onder zorgvuldige bewaking
op complicaties.
Overweeg Pyridoxine 100 mg iv bij kinderen < 2 jaar bij onvoldoende of geen effect van anti-epileptica.
Cave hypotonie, bradycardie, ademstilstand en hypothermie na iv toediening pyridoxine. Overweeg bij
e
e
onvoldoende reactie aanvullende doses (een 2 /3 gift (in 30 minuten) onder ECG en observatie.
** Een voordeel van lorazepam iv is de lange werkingsduur, waardoor minder kans op recidief en minder kans op
stap 4 (noodzaak opladen met fenytoïne). Er zijn langdurige problemen geweest met de levering van lorazepam,
maar sinds januari 2013 is het weer beschikbaar.
*** Geregistreerd in Nederland, maar nog niet beschikbaar.
+
Fenytoïne: bij overgevoeligheid of hartritmestoornissen gecontraïndiceerd. Waarschijnlijk bij het syndroom van
Dravet gecontraïndiceerd, in dit geval benzodiazepinen geven.
++
Alternatieven voor fenytoïne als stap 4 zijn:
•
Valproaat (niet bij leverziekte, trombocytopenie, metabole aandoening). Voordeel van valproaat is de
•
snelle toediening en ontbreken van cardio-respiratoire complicaties.
Levetiracetam. Voordeel van levetiracetam is de snelle toediening en ontbreken van cardio-respiratoire
•
complicaties.
Fenobarbital 20 mg/kg langzaam iv in 15 minuten, max. dosis 300mg (cave ademdepressie)
87
Bijlage 3: Verdere work-up
Anamnese
•
•
•
•
Korte voorgeschiedenis; neurologische ziekte, bekend met epilepsie?
Anti-epileptica gebruik? Therapietrouw? Braken? Welke medicatie is er voor huidige aanval gegeven?
Duur van de aanval?
Trauma? Koorts? Intoxicatie?
Differentiaal diagnose
Conversie; psychogene aanval
Lichamelijk onderzoek
•
•
•
•
•
•
AF, HF, SaO2, RR, temp
Epileptisch insult? Aspect? (focaal / convulsief )
EMV scores en bij herhaling neurologisch onderzoek; lateralisatie? Stand ogen; pupillen (nystagmus,
oogstand, deviatie?, pupilreacties?), ademhalingstype
Meningeale prikkeling? (kan ontbreken bij convulsieve status en door de medicatie bij meningitis)
Huidafwijkingen? (petechieën, purpura)
Algemeen pediatrisch onderzoek; focusonderzoek bij koorts
Laboratorium onderzoek (NB: dit is geen complete lijst, diagnostiek dient op indicatie te gebeuren)
Bij een patiënt die bekend is met epilepsie:
•
•
•
•
In het algemeen geen indicatie voor diagnostiek behoudens spiegels bepalen van anti-epileptica
Bij patiënten waarbij de oorzaak onduidelijk is:
Na, K, Ca, Mg, bloedgas, glucose (bed-side glucose waarde moet al gedaan zijn!)
Indien hypoglycemie: endocriene en metabole diagnostiek (plasma en urine)
Bij verdenking op specifieke aandoeningen:
•
•
•
CRP, Hb, Trombo’s, Leuco’s + diff
Urine; infectiediagnostiek en stressurine voor metabole / endocriene diagnostiek
Bloedkweek, toxicologie- / metabole screening urine/lab
Overige diagnostiek
Diagnostiek afronden: op indicatie, oa bij onverklaarde status epilepticus
•
•
CT-scan of MRI cerebrum
Lumbaalpunctie: bij verdenking meningitis of encefalitis of onduidelijke oorzaak. Overweeg CT-scan
voorafgaand aan LP. Niet wachten met antibiotica geven op LP /CT bij verdenking CZS infectie! Bij
verdenking auto-immuun encefalitis: antistoffen bepalen
88
•
EEG
Valkuilen
•
Niet onderkennen of maskeren van onderliggende oorzaak (Cave pediatric condition falcification /
intoxicatie, Herpes encefalitis, pyridoxineafhankelijke epilepsie, etc.)
•
•
Overgang convulsieve status in nonconvulsieve status (zie bijlage 4)
Functionele aanval
Bijlage 4: Non-convulsieve status epilepticus (NCSE)
Non-convulsieve status epilepticus (NCSE)
De klinische verschijnselen van een NCSE variëren van een licht gedaald bewustzijn tot coma. Er zijn geen
motorische verschijnselen als tonische krampen of myocloniën. Een NCSE kan ook vanuit een convulsieve status
ontstaan. Er moet aan een NCSE gedacht worden wanneer de patiënt met een CSE niet snel bijkomt na het
stoppen van de prikkelingsverschijnselen zoals de spierschokken. Het EEG is noodzakelijk voor het stellen van
de diagnose NCSE: een duidelijke EEG-respons (afname van de epileptiforme activiteit) en een klinische respons
op intraveneuze anti-epileptische therapie is noodzakelijk om de diagnose NCSE te stellen. In het algemeen kan
gesteld worden dat eenCSE nog niet over is wanneer er na 20 minuten nog geen verbetering van het
bewustzijn is of er na 30-60 minuten er nog een gedaald bewustzijn is.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Stang A.S., Straus S.E., Crotts J., Johnson D.W., Guttmann A. Quality indicators for high acuity pediatric
conditions. Pediatrics. 2013 Oct;132(4):752-62. doi: 10.1542/peds.2013-0854. Epub 2013 Sep 23. Review.
Search juni 2014
Chamberlain, J. M., Okada, P., Holsti, M., Mahajan, P., Brown, K. M., Vance, C., . . . Baren, J. (2014). Lorazepam
vs diazepam for pediatric status epilepticus: a randomized clinical trial. JAMA, 311(16), 1652-1660. doi:
10.1001/jama.2014.2625
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Bij
kinderen > Couperen buiten het ziekenhuis
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat zijn de mogelijkheden buiten het ziekenhuis om een aanval te couperen?
89
Inleiding
In deze module worden de mogelijkheden besproken aanvallen te couperen buiten het ziekenhuis door
bijvoorbeeld gezinsleden of door personeel van instellingen. Dus in situaties waarin het intraveneus toedienen
van noodmedicatie niet mogelijk is. De mogelijkheden die ambulancepersoneel heeft vallen buiten het doel van
deze richtlijn.
Aanbevelingen
Overweeg in plaats van diazepam rectaal, midazolam voor buccale of nasale toediening te verstrekken aan
ouders / verzorgers van kinderen, indien er een indicatie is voor noodmedicatie.
Gebruik een dosering van 0.2 tot 0.25 mg/kg met een maximum van 10 mg voor midazolam buccaal, nasaal of
intramusculair. Dien een tweede dosering toe wanneer de eerste dosering 5 minuten na toediening nog geen
resultaat heeft. Zorg er bij de tweede dosering voor dat de totale hoeveelheid het maximum van 0.5 mg/kg of 10
mg niet overschrijdt zonder adequate mogelijkheden om de vitale functies te bewaken en in te grijpen (dus op een
spoedeisende hulp (SEH), intensive care (IC)). Dien niet vaker dan twee keer noodmedicatie toe in verband
met de verhoogde kans op ademdepressie.
Bespreek het gebruik van noodmedicatie, de maximale dosering en het maximale aantal toedieningen niet alleen
mondeling met de ouders / verzorgers, maar geef hen deze informatie ook schriftelijk mee.
Zoekstrategie
Voor deze richtlijn is gebruik gemaakt van de systematische search van de NVK-richtlijn, waarbij is gezocht in de
volgende databases: Medline, Embase en the Cochrane Library vanaf juni 2007 tot mei 2010. Uit deze search
kwamen een Cochrane review (Appleton et al., 2008) en een meta-analyse (McMullen et al., 2010). Aanvullend is
gezocht naar literatuur die na de search van de NVK-richtlijn werd gepubliceerd. Gezocht werd naar medicatie bij
status epilepticus bij kinderen in de leeftijd van één maand tot 18 jaar. De medicatie moest buiten het ziekenhuis
toegediend kunnen worden door ouders of verzorgers, wat betekent dat de toediening rectaal, nasaal of buccaal
(noodmedicatie) moest gebeuren. Uitkomstmaten waren het stoppen van de aanval binnen 5 tot 10 minuten, de
tijdsduur tot het stoppen van de aanval en de veiligheid. In aanmerking kwamen Randomized controlled trials
(RCTs) en systematische reviews van RCTs. Uiteindelijk kwam er geen relevante aanvullende literatuur uit deze
search.
Samenvatting van de literatuur
Beschrijving literatuur uit de NVK richtlijn
De NVK-richtlijn vond voor deze uitgangsvraag een meta-analyse uit 2010 (McMullan et al., 2010) en een
Cochrane review uit 2008 (Appleton et al., 2008). De Cochrane review zocht systematisch naar (quasi)gerandomiseerde trials over behandeling van tonisch-clonische aanvallen en convulsieve status epilepticus bij
kinderen in het ziekenhuis. Vier trials met in totaal 383 kinderen werden geïncludeerd. Twee van deze trials
werden ook geïncludeerd in de meta-analyse van McMullan et al. en worden daarom hieronder besproken. Eén
trial onderzocht de vergelijking intranasaal lorazepam met intramusculair paraldehyde. Deze trial wordt hier
achterwege gelaten vanwege de intramusculaire toediening en omdat paraldehyde niet meer gebruikt wordt in
Nederland. Er resteert één trial voor de vraagstelling, waarin midazolam buccaal wordt vergeleken met diazepam
rectaal voor het couperen van een status epilepticus wanneer er (nog) geen intraveneuze toegang is. De
resultaten van de laatste subanalyse zullen hier worden besproken.
90
De meta-analyse van McMullan et al. vergelijkt behandeling van status epilepticus bij jongvolwassenen en
kinderen met midazolam nasaal, buccaal of intramusculair ten opzichte van diazepam via iedere mogelijke
toedieningsroute (McMullan et al., 2010). Zes RCTs met in totaal 774 patiënten werden geïncludeerd. Drie van
deze studies vergelijken midazolam via een niet-intraveneuze toediening met diazepam intraveneus toegediend.
Deze drie studies zijn niet relevant buiten het ziekenhuis en worden hier dus achterwege gelaten. De drie andere
studies maken een vergelijking van diazepam rectaal met midazolam buccaal. De resultaten van de meta-analyse
betreffende deze vergelijking worden hieronder besproken.
Beschrijving van de uitkomsten
Lorazepam rectaal versus diazepam rectaal
De Cochrane review van Appleton et al. beschrijft één studie waarin lorazepam (0.01-0.5 mg/kg) met diazepam
(0.3-0.4 mg/kg) wordt vergeleken, wanneer rectaal toegediend (Appleton et al., 2008). In de lorazepamgroep
stopte bij alle patiënten (6/6) de aanval. In de diazepamgroep stopte bij 6 van de 19 patiënten (31.6%) de aanval.
De kans op stoppen was daarom met lorazepam significant groter met een RR van 3.17 (95%CI 1.63-6.14).
Tevens werd in de studie bekeken hoe vaak er ademdepressie bij de patiënten optrad. Hierbij werd geen
onderscheid gemaakt tussen intraveneuze of rectale toediening van de medicatie. Bij de lorazepamgroep trad bij
één van de 27 patiënten (4%) ademdepressie op, bij de diazepamgroep trad dit bij zeven van de 34 patiënten
(21%) op. Dit verschil was niet significant (RR 0.18; 95%CI 0.25-8.72).
Midazolam bucaal versus diazepam rectaal
In het artikel van McMullan et al. is een meta-analyse gedaan van drie studies naar diazepam rectaal (0.5 mg/kg,
max. 10 mg) ten opzichte van midazolam buccaal (0.5 mg/kg, max. 10 mg) (McMullan et al., 2010). Het aantal
patiënten bij wie de medicatie faalde om de aanval te stoppen was voor diazepam 167 van de 314 (53%)
patiënten en voor midazolam bij 108 van de 314 (34%) patiënten. Met een RR van 1.54 (95% CI 1.29-1.85) is de
kans op falen voor diazepam significant groter.
Ook voor de vergelijking midazolam ten opzichte van diazepam werd gekeken naar het aantal patiënten waarbij
een ademdepressie optrad (McMullan et al., 2010). Er werd geen onderscheid gemaakt in de manier van
toediening. Bij midazolam trad bij twee van de 375 patiënten (1%) een ademdepressie op en bij diazepam bij drie
van de 375 patiënten (1%). Er was dus geen verschil in het optreden van ademdepressie in beide groepen (RR
1.49; 95%CI 0.25-8.72).
Bewijskracht van de conclusies
De studie naar lorazepam versus diazepam betreft een niet-adequaat gerandomiseerde, ongeblindeerde studie
(Appleton et al., 2008). De subgroepanalyse voor de toedieningweg rectaal betreft een kleine groep (imprecisie)
met veel verschillen (klinische heterogeniteit), waarbij de verdeling tussen de medicaties erg ongelijk is (6 vs. 19
patiënten). De analyse is niet intention-to-treat uitgevoerd. De werkgroep besluit daarom om de bewijskracht van
de conclusie met betrekking tot de effectiviteit van lorazepam versus diazepam met drie punten omlaag te
brengen. De conclusie komt hiermee op bewijsniveau zeer laag.
De studies in de meta-analyse van McMullan et al. (McMullan et al., 2010) waarin midazolam bucaal met
diazepam rectaal wordt vergeleken waren niet geblindeerd. Blindering bij een dergelijke studie is echter lastig uit
te voeren en de werkgroep besluit daarom hier geen punten voor af te trekken.
Conclusies
Zeer laag
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met lorazepam rectaal (0.01-0.5 mg/kg) een grotere kans
91
geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan behandeling met
diazepam rectaal (max. 10 mg).
(Appleton et al., 2008)
Zeer laag
Er zijn aanwijzigingen dat ademdepressie minder vaak optreedt bij behandeling met lorazepam
dan bij behandeling met diazepam.
(Appleton et al., 2008)
Het is waarschijnlijk dat behandeling met midazolam buccaal (max. 10 mg) een grotere kans geeft
op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan behandeling met diazepam
Hoog
rectaal (max. 10 mg), zonder dat er verschillen zijn in het optreden van ademdepressie.
(McMullan et al., 2010)
Overwegingen
De gebruikte doseringen midazolam nasaal, buccaal en intramusculair lopen in bovengenoemde studies uiteen.
In de meeste studies wordt 0.2 mg/kg of 0.3 mg/kg gebruikt met een maximum van 10 mg. Sommige studies
geven in het abstract een dosering aan van 0.5 mg/kg met een maximum van 10 mg. In de tekst blijkt echter dat
er groepen zijn gemaakt met doseringen van 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg en 10 mg afhankelijk van de leeftijd.
Uitgaande van de genoemde leeftijden en de daarbij behorende groeicurven zal een deel van deze kinderen een
lagere dosering hebben gekregen, soms zelfs lager dan 0.2 mg/kg. In de dubbelblind gerandomiseerde studie uit
2012 kregen kinderen met een geschat gewicht van >40 kg 10 mg midazolam intramusculair, kinderen met een
geschat gewicht van 13-40 kg 5 mg midazolam intramusculair. In deze studie was de beoogde dosis 0.2 mg/kg, in
praktijk echter variërend van 0.10 mg/kg tot 0.38 mg/kg (Silbergleit et al., 2012). Zie voor beschrijving van deze
studie onder Status epilepticus > Bij kinderen > Couperen op de spoedeisende-hulp.
Er zijn geen studies verricht waarbij de effectiviteit van verschillende doseringen is onderzocht. De resultaten van
de studies met lage en hogere doseringen liggen alle in de zelfde orde van grootte. De in de APLS-richtlijn
(www.aplsonline.com) geadviseerde dosis van 0.5 mg/kg wordt dus niet onderbouwd door gegevens uit studies.
De in de studies aangegeven doseringen zijn grove schattingen met een grote spreiding. Vanwege randomisatie
was het noodzakelijk een beperkt aantal vaste doseringen te gebruiken. In de dagelijkse praktijk bestaat deze
beperking niet. De werkgroep beveelt daarom bij nasale, buccale en intramusculaire toediening een dosering aan
van 0.2 tot 0.25 mg/kg met een maximum van 10 mg.
Midazolam werkt snel: in de studies is bij de meerderheid van de kinderen de aanval al gestopt binnen 5 minuten
na toediening. Mocht de geadviseerde dosering nog geen resultaat hebben na 5 minuten, dan adviseert de
werkgroep op dat moment een tweede dosering toe te dienen, waarbij de totale toegediende hoeveelheid van
beide doseringen het maximum van 0.5 mg/kg of 10 mg niet mag overschrijden zonder adequate mogelijkheden
de vitale functies te bewaken en in te grijpen (dus op een spoedeisende hulp (SEH) of intensive care (IC).
Het verdient aanbeveling instructies met betrekking tot de dosis en hoe vaak de noodmedicatie mag worden
gegeven schriftelijk mee te geven aan de ouders/verzorgers (Abend et al., 2010).
92
Een bijkomend voordeel van midazolam buccaal of nasaal is dat deze toedieningsvorm eenvoudiger is en
bovendien sociaal veel beter aanvaardbaar is voor oudere kinderen.
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Abend, N. S., A. M. Gutierrez-Colina, et al. (2010). "Medical treatment of pediatric status epilepticus." Semin
Pediatr Neurol 17(3): 169-75.
APLS-richtlijn. www.aplsonline.com
Appleton, R., S. Macleod, et al. (2008). "Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive
status epilepticus in children." Cochrane Database Syst Rev(3): CD001905.
McMullan, J., C. Sasson, et al. (2010). "Midazolam versus diazepam for the treatment of status epilepticus in
children and young adults: a meta-analysis." Acad Emerg Med 17(6): 575-82.
Silbergleit, R., V. Durkalski, et al. (2012). "Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status
epilepticus." N Engl J Med 366(7): 591-600.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Bij
kinderen > Couperen op de spoedeisende hulp
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat zijn de mogelijkheden op een spoedeisende hulp (SEH) afdeling om een aanval te couperen?
Inleiding
De situatie op de spoedeisende hulp (SEH) is anders dan buiten het ziekenhuis. De mogelijkheid bestaat de
medicatie ter coupering intraveneus toe te dienen. De vitale functies kunnen worden bewaakt. De vraag is of
intraveneuze toediening al dan niet de voorkeur heeft, en daarnaast welke middelen in aanmerking komen.
Aanbevelingen
93
Coupeer bij een kind met een status epilepticus zo snel mogelijk met midazolam nasaal, buccaal of intramusculair
wanneer er geen aanwezige intraveneuze toegang is. Breng direct hierna een intraveneuze toegang aan.
Coupeer intraveneus met midazolam of lorazepam indien er al een intraveneuze toegang bestaat.
Gebruik fenytoïne intraveneus met een dosis van 20 mg/kg indien er een indicatie bestaat om een
oplaaddosering van een anti-epilepticum te geven. Dien dit in minimaal 20 minuten toe onder bewaking van de
bloeddruk en een ECG. Gebruik valproaat 40 mg/kg in 8 minuten of levetiracetam 40 mg/kg in 8 minuten bij
cardiale problemen, gebleken overgevoeligheid voor fenytoïne, bij falen van fenytoïne bij een eerdere status en
bij een aantal specifieke epilepsiesyndromen. Gebruik valproaat niet bij leverziekten, thrombocytopenie en
verdenking op een metabole ziekte.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is gebruik gemaakt van de systematische search van de richtlijn van de Nederlandse
Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), waarbij is gezocht in de volgende databases: Medline, Embase en
the Cochrane Library vanaf juni 2007 tot mei 2010. Uit deze search kwamen een Cochrane review (Appleton et
al., 2008) en een meta-analyse (McMullen et al., 2010). Aanvullend is in de databases Medline, Embase en the
Cochrane Library gezocht naar literatuur vanaf 1995 die (nog) niet werd geïncludeerd in de NVK-richtlijn. Gezocht
werd naar studies naar eerstelijnsmedicatie bij status epilepticus bij kinderen in de leeftijd van één maand tot 18
jaar. De medicatie kan rectaal, nasaal, buccaal, intramusculair of intraveneus worden toegediend. Uitkomstmaten
waren het stoppen van de aanval binnen 5 tot 20 minuten, de tijdsduur tot het stoppen vanaf het moment dat men
wil couperen en de veiligheid. In aanmerking kwamen randomized controlled trials (RCTs) en systematische
reviews van RCTs. Uiteindelijk werden er naast de twee studies uit de NVK-richtlijn nog zes RCTs geïncludeerd.
Samenvatting van de literatuur
Beschrijving literatuur uit de NVK-richtlijn
De NVK-richtlijn vond voor deze uitgangsvraag een meta-analyse uit 2010 (McMullan et al., 2010) en een
Cochrane review uit 2008 (Appleton et al., 2008). Deze twee referenties zijn, voor zover relevant, reeds in de
paragraaf over behandelen van status epilepticus bij kinderen buiten het ziekenhuis uitgewerkt. Behandeling van
status epilepticus buiten het ziekenhuis, waarbij de toediening nasaal, bucaal of rectaal moet zijn, is ook binnen
het ziekenhuis relevant. De betreffende literatuur wordt hier echter niet opnieuw uitgewerkt; alleen de conclusies
worden in dit stuk overgenomen. In deze paragraaf worden de meta-analyse en de Cochrane review verder
uitgewerkt waar het een vergelijking betreft met een intramusculaire of intraveneuze toediening. In de metaanalyse betreft dit een vergelijking tussen midazolam nasaal en diazepam intraveneus (McMullan et al., 2010).
De studie uit McMullan et al. die midazolam intramusculair vergelijkt met diazepam intraveneus wordt hier
achterwege gelaten. Dit vanwege de kleine onderzoekspopulate en de gedateerdheid van de studie (1997). In de
Cochrane review betreft het een subanalyse voor de intraveneuze toediening van lorazepam (0.05-0.1 mg/kg)
versus diazepam (0.3-0.4 mg/kg) (Appleton et al., 2008).
Beschrijving literatuur uit de aanvullende search
Uit de aanvullende search werden zes randomized controlled trials (RCTs) gevonden. Een hiervan betreft een
dubbelblinde gerandomiseerde studie naar midazolam intramusculair vergeleken met lorazepam intraveneus
toegediend door ambulancepersoneel voordat patiënten in het ziekenhuis aankwamen (Silbergleit et al., 2012). Er
werden 893 patiënten met een convulsieve status epilepticus geïncludeerd, waaronder 145 kinderen vanaf 13 kg
t/m 20 jaar en 748 volwassenen. Iedere patiënt kreeg door ambulancepersoneel intramusculair met een autoinjector midazolam of placebo toegediend gevolgd door intraveneus placebo of lorazepam. De dosering was bij
een geschat gewicht van 13 tot 40 kg 5 mg midazolam intramusculair of 2 mg lorazepam intraveneus en bij een
94
geschat gewist boven de 40 kg 10 mg midazolam of 4 mg lorazepam. De beoogde dosering midazolam bedroeg
0.2 mg/kg, maar varieerde vanwege de vaste dosering van 5 of 10 mg in praktijk van 0.10 tot 0.38 mg/kg, de
beoogde dosering lorazepam was 0.1 mg/kg, maar varieerde in praktijk vanwege de vaste dosering van 2 en 4
mg van 0.04 tot 0.15 mg/kg
De ongeblindeerde RCT van Misra et al. maakt een vergelijking tussen levetiracetam intraveneus 20 mg/kg
toegediend in 15 minuten en lorazepam intraveneus 0.1 mg/kg toegediend in 2 tot 4 minuten als eerste middel om
de CSE te couperen (Misra et al., 2012). Bij geen effect 10 minuten na het beëindigen van de infusie werd er
geswitcht van groep. De leeftijd van de 79 geïncludeerde patiënten was van 1 tot 75 jaar. Hoeveel hiervan kind
waren is helaas niet vermeld.
In een ongeblindeerde RCT van Misra et al. uit 2006 werden bij 68 patiënten, waaronder 12 kinderen, met
convulsieve status epilepticus gerandomiseerd tussen fenytoïne intraveneus 18 mg/kg (50 mg/minuut) en
valproaat intraveneus 30 mg/kg in 15 minuten (Misra et al., 2006). Indien geen effect optrad binnen 10 minuten na
toediening, werd geswitcht naar de andere groep. Een zelfde vergelijking werd gemaakt in de RCT van Agarwal
et al. (2007). Hierin wordt valproaat intraveneus (20 mg/kg, 40 mg/min) met fenytoïne intraveneus (20 mg/kg, max
50 mg/min) vergeleken bij 100 patiënten, zowel kinderen als volwassenen, die niet reageerden op behandeling
met een benzodiazepine intraveneus (Agarwal et al., 2007). De resultaten van Misra et al. (2006) en Agarwal et
al. (2007) worden hieronder samen besproken.
In Thakker et al. worden 50 kinderen van 1 maand tot 12 jaar met een convulsieve status epilepticus (52%
tonisch-clonisch) die langer aanhoudt dan 10 minuten gerandomiseerd tussen midazolam nasaal (0.2 mg/kg) en
diazepam intraveneus (0.3 mg/kg) (Thakker et al., 2012). Deze resultaten zullen hieronder worden besproken,
gezamenlijk met de resultaten van McMullan et al. (2010) betreffende deze vergelijking.
De ongeblindeerde RCT van Sreenath et al. vergelijkt behandeling met lorazepam intraveneus 0,1mg/kg met
diazepam intraveneus 0.2 mg/kg, gevolgd door fenytoïne 18 mg/kg na 15-30 minuten (Sreenath et al., 2010). De
studie includeert 178 kinderen van 1 tot 12 jaar met een gegeneraliseerd insult met een duur van minstens 5
minuten. Indien intraveneuze toegang niet lukte, werd de medicatie rectaal gegeven. De resultaten van de studie
worden hieronder besproken, gezamenlijk met de resultaten voor deze vergelijking die beschreven worden in de
Cochrane review van Appleton et al (2008).
Beschrijving van de uitkomsten
Midazolam intramusculair versus lorazepam intraveneus
In de studie van Silbergleit et al. stopten bij 329 van de 448 patiënten (73.4%) de aanvallen na behandeling met
midazolam intramusculair, ten opzichte van bij 282 van de 445 patiënten (63.4%) na behandeling met lorazepam
intraveneus (P<0.001) (Silbergleit et al., 2012). De tijd vanaf toedienen van medicatie tot stoppen van de aanval
was langer voor midazolam intramusculair (3.3 minuten) dan voor lorazepam intraveneus (1.6 minuut). Er was
echter minder tijd nodig voor het toedienen van midazolam intramusculair (1.2 minuut) ten opzichte van het
toedienen van lorazepam intraveneus (4.8 minuten), waardoor de totale tijdsduur vanaf het moment van het
openen van de medicatiedoos tot stoppen van de aanval niet significant verschilde (mediaan voor midazolam 4.5
minuten, voor lorazepam 6.4 minuten). Er waren geen verschillen tussen de groepen in frequentie van intubatie of
complicaties. Patiënten behandeld met midazolam werden significant minder vaak opgenomen in het ziekenhuis
en op de Intensive Care.
Levetiracetam intraveneus versus lorazepam intraveneus
In de studie van Misra et al. (Misra et al., 2012) zijn levetiracetam en lorazepam, beiden intraveneus toegediend,
even effectief in het stoppen van de aanval (76.3% versus 75.6%). Ook als tweede keus medicatie, wanneer er
95
na het optreden van een recidief werd geswitcht van groep, waren levetiracetam en lorazepam even effectief
(88.9% versus 70%). Bij patiënten behandeld met lorazepam was significant vaker beademing nodig (17% versus
48%, p=0.03). Hypotensie trad ook vaker op bij lorazepam, hoewel niet significant (9% versus 38%, p=0.06).
Fenytoïne intraveneus versus valproaat intraveneus
In de studie van Misra et al. (Misra et al., 2006) was valproaat ten opzichte van fenytoïne significant vaker
succesvol in het stoppen van aanvallen binnen 20 minuten (66% versus 44%, p=0.046). Ook als tweede keus,
wanneer na falen van de eerste medicatie werd geswitcht van groep, was valproaat ten opzichte van fenytoïne
significant vaker succesvol (79% versus 25%, p=0,004). In de fenytoïnegroep trad er bij twee patiënten
ademdepressie op. Ook trad er bij twee patiënten hypotensie op. In de valproaatgroep werden deze twee
bijwerkingen niet gezien.
In de studie van Agarwal et al. (2007) waren valproaat en fenytoïne ongeveer even effectief in het stoppen van de
aanval (88 versus 84%), ook wanneer er een subanalyse voor kinderen (<18) werd gedaan (91% versus 81%)
(Agarwal et al., 2007). Hypotensie en ademdepressie traden ook in deze studie alleen op in de fenytoïnegroep.
Midazolam nasaal versus diazepam intraveneus
In tabel 1 zijn de gepoolde resultaten te vinden van Thakker et al. (Thakker et al., 2010), Lahat et al. (Lahat et al.,
2000) en Mahmoudian et al. (Mahmoudian et al., 2004). Alle studies vergelijken midazolam nasaal met diazepam
intraveneus. De laatste twee studies komen uit de meta-analyse van McMullan et al. Het gepoolde resultaat laat
zien dat er geen significante verschillen voor wat betreft stoppen van de aanval.
Thakker et al. toont aan dat nasale midazolam sneller toegediend kan worden dan diazepam intraveneus,
waardoor de aanvallen significant sneller stoppen gerekend vanaf aankomst op de SEH (6.67 ±3.12 versus 17.18
±5.09 minuten, p=0.00). McMullan et al. ondersteunt dit door aan te tonen dat niet-intraveneuze toediening van
midazolam (intramusculair of nasaal) ten opzichte van diazepam intraveneus gemiddeld 2.46 minuten sneller is in
het stoppen van de aanval vanaf aankomst op de SEH.
Beide referenties vinden geen verschil tussen midazolam en diazepam (ongeacht toedieningroute) in het
optreden van ademdepressie.
Lorazepam intraveneus versus diazepam intraveneus
De studie van Sreenath (Sreenath et al., 2010) laat zien dat zowel lorazepam als diazepam intraveneus in staat
zijn bij 100% van de patiënten de aanval te stoppen binnen 10 minuten. De gemiddelde tijd die hiervoor nodig
96
was, is voor beide medicaties 20 seconden. Er werd geen verschil tussen de twee groepen gevonden in het
optreden van ademdepressie.
Ook in de studie van Appleton (Appleton et al., 2008) wordt gevonden dat lorazepam intraveneus vergelijkbaar is
met diazepam intraveneus wat betreft het stoppen van de aanvallen (RR 1.09; 95% CI 0.77-1.54). In deze studie
treedt ademhalingsdepressie vaker op in de diazepamgroep. Dit verschil is echter niet significant (RR 0.18;
95%CI 0.02-1.37).
Bewijskracht van de conclusies
De studie van Silbergleit (Silbergleit et al., 2012) includeerde zowel kinderen als volwassenen, waardoor het
onduidelijk is of de conclusies voor alleen kinderen generaliseerbaar is. De resultaten ten gunste van midazolam
intramusculair voor stoppen van de aanval zijn waarschijnlijk voor een deel het gevolg van het mislukken van
intraveneuze toediening van lorazepam. 31 patiënten (7%) kregen hierdoor nooit lorazepam toegediend. Deze
situatie zal zich ook in de praktijk voordoen en er soms toe leiden dat intraveneuze toediening van lorazepam
faalt. De werkgroep is daarom van mening dat dit niet afdoet aan de bewijskracht van de studie. De werkgroep
besluit dat de bewijskracht van de conclusie die uit deze studie volgt met één punt omlaag te brengen tot het
bewijsniveau matig.
In de studies van Misra et al. (2012) wordt geen duidelijk methode van randomisatie benoemd. Ook is er in deze
studie geen sprake van blindering, wat gezien het onderwerp ook lastig uitvoerbaar is. De onderzoekspopulatie is
in beide studies klein, wat de bevindingen imprecies maakt. Daarnaast worden ook volwassenen geïncludeerd,
waardoor het onduidelijk is of de conclusies voor alleen kinderen generaliseerbaar is. De werkgroep besluit
daarom om de conclusie gebaseerd op Misra et al. (2011) met drie punten omlaag te brengen naar bewijsniveau
zeer laag.
De resultaten van de studie van Misra et al. (2006) zijn samen met die van Agarwal et al. (2007) bekeken. Voor
Misra et al. (2006) was de methode van randomisatie onbekend (kans op bias), de populatie was klein
(imprecisie) en er werden niet alleen kinderen, maar ook volwassenen geïncludeerd (generaliseerbaarheid). In
Agarwal et al. is onduidelijk welke methode voor randomisatie gebruikt is (kans op bias) (Agarwal et al., 2007). De
studie is klein en het aantal kinderen in de studie is erg klein (kans op imprecisie). De studies komen tot een
andere conclusie met betrekking tot het effect op stoppen van de aanval. De conclusie gebaseerd op deze twee
studies wordt daarom met drie punten omlaag gebracht in bewijskracht naar het niveau zeer laag.
De conclusie met betrekking tot midazolam nasaal versus diazepam intraveneus is gebaseerd op drie studies
(Thakker et al., 2010; McMullan et al., 2010). Allen zijn klein, maar met een goede opzet en er is geen sprake van
statistische heterogeniteit. In totaal is het aantal onderzochte patiënten en aantal events vrij laag (imprecisie). De
conclusie wordt daarom met een niveau omlaag gebracht naar het niveau matig.
Er werden twee studies gevonden die lorazepam intraveneus met diazepam intraveneus vergeleken. De studie
van Appleton (Appleton et al., 1995) betreft een niet adequaat gerandomiseerde, ongeblindeerde studie, waarbij
de analyse niet intention-to-treat werd uitgevoerd. Het aantal patiënten in deze studie is zeer beperkt. De studie
van Sreenath (2010) is niet geblindeerd, maar verder goed van opzet. De studie is echter beperkt in grootte
(imprecisie). Daarnaast wordt in deze studie fenytoïne toegediend 15-30 minuten na behandeling met diazepam.
De reden om dit te doen wordt niet in het artikel vermeld. Opvallend aan de studie is dat behandeling bij100%
direct succesvol was. Er wordt hier verder in het artikel niet op ingegaan, maar de werkgroep acht dit effect
onwaarschijnlijk hoog. De bewijskracht wordt daarom met twee punten omlaag gebracht tot het niveau laag.
Conclusies
Matig
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met midazolam intramusculair (<40 kg: 5 mg; >40 kg: 10 mg)
97
een grotere kans geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan
behandeling met lorazepam intraveneus (<40 kg: 2 mg; >40 kg: 4 mg). Midazolam heeft een
minstens een even snel resultaat bij een gelijke kans op complicaties of noodzaak tot intubatie,en
bij midazolam intramusculair komen minder vaak ziekenhuis- en intensive care-opnames voor.
(Silbergleit et al., 2012)
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met levetiracetam intraveneus (20 mg/kg) een even grote
kans geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen als behandeling met
Zeer laag
lorazepam intraveneus (0.1 mg/kg). De kans op hypotensie of noodzaak tot beademing lijkt groter
bij behandeling met lorazepam intraveneus dan bij levetiracetam intraveneus.
(Misra et al., 2012)
Er zijn aanwijzigingen dat behandeling met valproaat intraveneus (20-30 mg/kg) een grotere kans
geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan behandeling met
Zeer laag
fenytoïne intraveneus (18-20 mg/kg) en daarbij veiliger is met betrekking tot het optreden van
hypotensie of ademdepressie.
(Misra et al., 2006; Agarwal et al., 2007)
Het lijkt waarschijnlijk dat behandeling met midazolam nasaal (0.2 mg/kg) een even grote kans
geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen als behandeling met
Matig
diazepam intraveneus (0.2-0.3 mg/kg), zonder dat er aanwijzingen zijn voor verschil in optreden
van ademdepressie. Midazolam nasaal kan sneller toegediend worden dan diazepam intraveneus,
waardoor de aanval vanaf aankomst op de SEH sneller gestopt kan worden dan met diazepam
intraveneus.
(Thakker et al., 2010; McMullan et al., 2010; Lahat et al., 2000; Mahmoudian et al., 2004)
Er zijn aanwijzingen dat lorazepam intraveneus (0.05-0.1 mg/kg) een even grote kans geeft op het
stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen als behandeling met diazepam
Laag
intraveneus (0.2-0.4 mg/kg).
(Sreenath et al., 2010; Appleton et al., 2008; Appleton et al., 1995)
Er zijn aanwijzingen dat ademhalingsdepressie even vaak optreedt bij behandeling van kinderen
Laag
met een convulsieve status epilepticus met lorazepam als bij behandeling met diazepam.
98
(Sreenath et al., 2010; Appleton et al., 2008; Appletonet al., 1995)
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met lorazepam rectaal (0.01-0.5 mg/kg) een grotere kans
Zeer laag
geeft op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan behandeling met
diazepam rectaal (0.5 mg/kg of 10 mg).
(Appleton et al., 2008)
Het is aangetoond dat behandeling met midazolam buccaal (max 10 mg) een grotere kans geeft
op het stoppen van een convulsieve status epilepticus bij kinderen dan behandeling met diazepam
Hoog
rectaal (max 10 mg), zonder dat er verschillen zijn in het optreden van ademdepressie.
(McMullan et al., 2010)
Overwegingen
Lorazepam intraveneus is vermoedelijk minstens even effectief als diazepam intraveneus en heeft minder
intensive care (IC-)opnames tot gevolg. De snellere werking na intraveneus toedienen van medicatie gaat
verloren door het tijdsverlies van het aanbrengen van een intraveneuze toegang. Midazolam intramusculair is
effectiever in het stoppen van aanvallen dan lorazepam intraveneus, het tijdsinterval van intentie tot behandeling
tot stoppen van de aanval is, niet significant, zelfs korter. Zonder intraveneuze toegang kan beter nasaal, buccaal
of intramusculair met midazolam worden gecoupeerd, direct gevolgd door het aanbrengen van een intraveneuze
toegang. Tegelijkertijd dienen de vitale functies te worden veilig gesteld, zie het schema op de laatste bladzijden.
Zo snel mogelijk couperen draagt in belangrijke mate bij de vitale functies veilig te stellen.
Een andere situatie bestaat als een intraveneuze toegang al aanwezig is. Bij volwassenen wordt in de Verenigde
e
Staten en in de Europese richtlijn sinds een studie uit 1998 lorazepam 0.1mg/kg iv als de 1 keus beschouwd
(Treiman et al., 1998; Meierkord et al., 2010). Zie Status epilepticus > Bij volwassenen > Initiële behandeling.
Deze voorkeur is in de literatuur en internationale richtlijnen overgenomen voor kinderen. Een probleem van
lorazepam iv is dat er bij herhaling langdurige problemen zijn geweest met de levering in Nederland. Praktisch
e
gezien betekent dit dat nu midazolam de beste keus lijkt als 1 stap, hetgeen ook al de praktijk is een aantal
landen (Abend et al., 2010).
Afhankelijk van de individuele omstandigheden kan het gewenst zijn na toedienen van een benzodiazepine, ook
als de status epilepticus succesvol is gecoupeerd, het kind op te laden met een anti-epilepticum om een recidief
te voorkomen. Het vetoplosbare diazepam heeft een erg korte werkingsduur door de snelle stapeling in
vetweefsel. Het wateroplosbare midazolam heeft ondanks de korte halfwaardetijd een langere werkingsduur. Het
wateroplosbare lorazepam heeft een lange halfwaardetijd en dus de langste werkingsduur. De noodzaak direct op
te laden met een anti-epilepticum zoals fenytoïne vervalt dan, maar kan alsnog gebeuren als de status niet stopt
of recidiveert. Fenytoïne wordt bij kinderen het meest gebruikt, gebaseerd op het beleid bij volwassenen. Er zijn
weinig randomized controlled trials (RCTs) waarin bij kinderen fenytoïne en valproaat worden vergeleken. In deze
ongeblindeerde RCTs lijkt valproaat even effectief. Levetiracetam wordt de laatste jaren ook gebruikt. Momenteel
is er één observationele studie bij kinderen en één ongeblindeerde gerandomiseerde studie waarbij zowel
kinderen als volwassenen werden geïncludeerd. De gegevens zijn dus summier. Voordeel van valproaat en
levetiracetam is dat het snel kan worden toegediend en geen cardiorespiratoire complicaties geeft. Valproaat en
levetiracetam kunnen een alternatief zijn in een aantal situaties. Bijvoorbeeld bij kinderen met cardiale problemen,
99
bij bekende overgevoeligheid voor fenytoïne, als fenytoïne bij een eerdere status ineffectief is gebleken, bij een
myoclonus status of als een kind al bekend is met absences. Fenobarbital is niet besproken. Gezien de sedatieve
eigenschappen en het gevaar van cardiorespiratoire complicaties is fenobarbital in ongebruik geraakt,
uitgezonderd bij neonaten.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Systematic reviews
Evidence tabellen
Abend, N. S., A. M. Gutierrez-Colina, et al. (2010). "Medical treatment of pediatric status epilepticus." Semin
Pediatr Neurol 17(3): 169-75.
Agarwal, P., N. Kumar, et al. (2007). "Randomized study of intravenous valproate and phenytoin in status
epilepticus." Seizure 16(6): 527-32.
Appleton, R., S. Macleod, et al. (2008). "Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive
status epilepticus in children." Cochrane Database Syst Rev(3): CD001905.
Appleton R, Sweeney A, Choonara I, Robson J, Molyneux E.(1995)."Lorazepam versus diazepam in the acute
treatment of epileptic seizures and status epilepticus." Dev Med Child Neurol. 37(8),682-8.
Lahat E., Goldman M., Barr J., Bistritzer T., Berkovitch M. (2000) Comparison of intranasal midazolam with
intravenous diazepam for treating febrile seizures in children: prospective randomised study. BMJ.
8,321(7253),83-6.
McMullan, J., C. Sasson, et al. (2010). "Midazolam versus diazepam for the treatment of status epilepticus in
children and young adults: a meta-analysis." Acad Emerg Med 17(6): 575-82.
Meierkord, H., P. Boon, et al. (2010). "EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults." Eur J
Neurol 17(3): 348-55.
Mahmoudian T., Zadeh M.M. (2004). "Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating
acute seizures in children".Epilepsy Behav. 5(2),253-5.
Misra, U. K., J. Kalita, et al. (2012)."Levetiracetam versus lorazepam in status epilepticus: a randomized, open
labeled pilot study." J Neurol 259(4): 645-8.
Misra, U. K., J. Kalita, et al. (2006). "Sodium valproate vs phenytoin in status epilepticus: a pilot study." Neurology
67(2): 340-2.
Silbergleit, R., V. Durkalski, et al. (2012). "Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status
epilepticus." N Engl J Med 366(7): 591-600.
Sreenath, T. G., P. Gupta, et al. (2010). "Lorazepam versus diazepam-phenytoin combination in the treatment of
convulsive status epilepticus in children: a randomized controlled trial." Eur J Paediatr Neurol 14(2): 162-8.
100
Thakker, A. and P. Shanbag (2012). "A randomized controlled trial of intranasal-midazolam versus intravenousdiazepam for acute childhood seizures." J Neurol.
Treiman, D. M., P. D. Meyers, et al. (1998). "A comparison of four treatments for generalized convulsive status
epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group." N Engl J Med 339(12): 792-8.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Bij
kinderen > Refractaire status
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is de behandeling van een refractaire status epilepticus bij kinderen?
Inleiding
Een deel van de kinderen reageert niet na een benzodiazepine gevolgd door een anti-epilepticum. De status is
dan refractair.
Aanbevelingen
Zorg bij een refractaire status epilepticus eerst voor stabilisatie van vitale functies. Coupeer de aanval
medicamenteus volgens het schema in de bijlage van Status epilepticus > Bij kinderen.
Waarschuw de anesthesist en/of kinderintensivist voor de kans op een refractaire status epilepticus wanneer de
status niet is gestopt na toediening van twee anti-epileptica. Overweeg ondertussen nog een snel toedienbaar
middel als valproaat of levetiracetam te geven.
Zorg voor een protocol in uw ziekenhuis. Houd u aan de doseringen en het tijdschema om het ontstaan van een
refractaire status te voorkomen.
Bij gebruik van propofol moet de dosering binnen zekere grenzen blijven en toediening onder strikte controles
plaatsvinden vanwege het risico van een propofol-infusiesyndroom.
Zoekstrategie
Voor deze vraagstelling is gezocht in de volgende databases: Medline, Embase en the Cochrane Library vanaf
1995. Gezocht werd naar studies die een vergelijking maken tussen een medicijn en placebo of een ander
medicijn voor het stoppen van een refractaire status epilepticus (geen reactie na behandeling met twee middelen:
101
een benzodiazepine gevolgd door een anti-epilepticum) bij kinderen in de leeftijd van één maand tot 18 jaar.
Uitkomstmaten waren het stoppen van de status en de veiligheid. In aanmerking kwamen randomized controlled
trials (RCTs) en systematische reviews van RCTs. Uiteindelijk werden twee RCTs geïncludeerd.
Samenvatting van de literatuur
Beschrijving van de literatuur
Voor deze uitgangsvraag werden twee randomized controlled trials (RCTs) gevonden die beide een andere
vergelijking maken tussen twee soorten medicatie voor het stoppen van een refractaire status epilepticus. De
RCT van Singhi et al. includeerde kinderen van 2 maanden tot 12 jaar die niet reageerden op 2 doses diazepam
van 0.3 mg/kg en fenytoïne (Singhi et al., 2002). In totaal werden 40 kinderen geïncludeerd die gerandomiseerd
werden over midazolam (0.2 mg/kg startdosis, gevolgd door infusie van 2.0 µg/kg tot max 10 µg/kg/min) en
diazepam (infusie 0.01 mg/kg/min, met een toename van 0.01 mg/kg/min tot controle of max 0.1 mg/kg/min).
Ook de RCT van Mehta et al. includeerde kinderen van 5 maanden tot 12 jaar die niet reageerden op een dosis
diazepam (0.2 mg/kg) en fenytoïne(20 mg/kg) (Mehta et al., 2007). Hierbij werden 40 kinderen gerandomiseerd
over valproaat (30 mg/kg startdosis toegediend in 2-5 min, indien geen controle na 10 minuten gevolgd door 10
mg/kg en infusie van 5 mg/kg/uur) en diazepam infusie (0.01 mg/kg/min, met een toename van 0.01 mg/kg/min
tot controle of max 0.1 mg/kg/min).
Beschrijving van de uitkomsten
Midazolam infusie versus diazepam infusie
Midazolam en diazepam waren even effectief in het stoppen van de aanval (85.7% versus 89.5%) (Singhi et al.,
2002). In beide groepen was bij ongeveer de helft van de gevallen intubatie of beademing nodig en bij ongeveer
de helft van de gevallen was sprake van hypotensie.
Valproaat infusie versus diazepam infusie
Valproaat en diazepam toonden zich niet verschillend in effectiviteit (80% versus 85% gestopt, p=1.0), maar
valproaat werkte wel sneller (8.8 versus 26.6 minuten, p=0.001). Er trad geen ademhalingsdepressie (0 versus
60%, p<0.01) en geen hypotensie (0 versus 50%, p<0.01) op bij de kinderen behandeld met valproaat (Mehta et
al., 2007).
Bewijskracht van de conclusies
Alle studies zijn niet geblindeerd, maar omdat blindering in een dergelijke noodsituatie als een status epilepticus
lastig te organiseren is, worden hier geen punten voor afgetrokken.
De studie van Singhi et al. onderzoekt tevens slechts een klein aantal zeer ernstig zieke kinderen (kans op
imprecisie) (Singhi et al., 2002). Daarnaast vermeldt het protocol dat over beide groepen 20 kinderen
gerandomiseerd worden, terwijl de ene groep 21 en de andere 19 kinderen bevat. Hier wordt geen verklaring voor
gegeven. Conclusies die uit deze studie volgen, worden daarom ook met drie punten omlaag gebracht naar het
niveau zeer laag.
Ook de studie van Mehta et al. onderzoekt weinig kinderen (Mehta et al., 2007). Verder lijkt de studie goed van
opzet. De conclusies worden daarom met twee punten omlaag gebracht naar het niveau laag.
Conclusies
102
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met midazolam (0.2 mg/kg, gevolgd door infuus tot max 10
µg/kg/min) een even grote kans geeft op het stoppen van een refractaire status epilepticus bij
Zeer laag
kinderen dan behandeling met diazepam (infuus tot max 0.1 mg/kg/min) en dat beiden een even
grote kans op bijwerkingen geven.
(Singhi et al., 2002)
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met valproaat (30 mg/kg, bij geen controle <10 min. gevolgd
door 10 mg/kg en infusie van 5 mg/kg/uur) een even grote kans geeft op het stoppen van een
Laag
refractaire status epilepticus bij kinderen als behandeling met diazepam (infusie tot max 0.1
mg/kg/min). Behandeling met valproaat werkt wel sneller en gaat niet gepaard met ademdepressie
of hypotensie.
(Mehta et al., 2007)
Overwegingen
Na falen van een benzodiazepine en een anti-epilepticum is de status refractair. Meest worden in dit stadium
gebruikt midazolam infusie, thiopental en propofol. Bewijs over de effectiviteit van deze middelen en hun risico’s
ten opzichte van elkaar ontbreekt. In de literatuur wordt alleen iets gevonden over de effectiviteit van valproaat,
maar ook geen vergelijking met gangbare therapieën.
De meeste landelijke en lokale protocollen zijn gezien de schaarse bewijskracht gebaseerd op lokale ervaring,
consensus opinion en de lokale verkrijgbaarheid van medicatie. Vaak zijn de protocollen afgeleid van protocollen
bij volwassenen. Maar ook bij volwassenen ontbreken geblindeerde randomized controlled trials (RCTs). Door te
laag te doseren en te laat medicatie toe te dienen kan resistentie ontstaan door de afname van GABA-receptoren
en de toename van glutamaatreceptoren. In diverse artikelen en richtlijnen wordt benadrukt dat het belangrijk is
lokaal een protocol ter beschikking te hebben (consensus experts) (Shorvon et al., 2008; Yoong et al.,
2009; Abend et al., 2010). Dit leidt tot sneller werken en gebruik van de juiste doseringen.
e
Als 2 middel na een benzodiazepine wordt meestal fenytoïne gebruikt. Valproaat kan een alternatief zijn, bij
contra-indicaties tegen fenytoïne, zoals bijvoorbeeld allergie of een cardiale aandoening. Maar ook als fenytoïne
eerder ineffectief is gebleken bij een kind, of het kind bekend is met een idiopathische gegeneraliseerde epilepsie
zoals absences. Over fenobarbital na falen fenytoïne is weinig bekend. Nadeel is de sedatie. Hoewel er geen
RCTs zijn wordt in toenemende mate levetiracetam gebruikt, zowel in plaats van fenytoïne of daarna. Voordelen
van levetiracetam en valproaat zijn de korte toedieningstijd (tijdwinst), en het ontbreken van hemodynamische en
respiratoire bijwerkingen. Met de ervaringen tot nu toe, echter slechts berustende op case studies en
retrospectieve studies, lijkt levetiracetam even effectief als fenytoïne en valproaat. Met lacosamide is de ervaring
aanzienlijk minder dan met levetiracetam. Voordeel is eveneens een korte toedieningstijd en weinig bijwerkingen
(sporadisch angio-oedeem). Het is mogelijk dat lacosamide een belangrijke rol krijgt in de toekomst, maar
momenteel zijn de ervaringen onvoldoende voor algemeen gebruik.
Na toediening van twee anti-epileptica zonder effect is de status refractair. Sommige auteurs voegen daar een
tijdsduur van 60 minuten aan toe. Praktisch gezien is dit niet nodig omdat de therapieresistentie al blijkt. Bedenk
dat de status al een tijd gaande is voor aankomst op de spoedeisende hulp (SEH). Waarschuw dan de
anesthesist en de intensive care (IC). Vaak kan in de tussentijd nog een snel toedienbaar anti-epilepticum worden
gegeven als valproaat of levetiracetam. Dit mag echter de volgende stap niet vertragen. In de volgende stap
komen in aanmerking:
103
•
Midazolam continue 0.1 mg/kg/uur na oplaad met 0.1 mg/kg. Hoog bij persisteren iedere 5 minuten op
•
met 0.1 mg/kg/uur na steeds ook weer een bolus van 0.1 mg/kg te hebben gegeven tot een maximale
dosering van 1.0 mg/kg/uur. Of:
Thiopental oplaaddosis 5 mg/kg IV, gevolgd door continu infuus 5 mg/kg/uur. Opladen bij voorkeur
•
is verkregen of de epileptiforme activiteit is verdwenen. Onderhoudsdosering zonodig ophogen met
stappen van 1-2 mg/kg/uur tot maximaal 10 mg/kg/uur. Of:
Propofol bolus of 1 to 2 mg/kg gevolgd door onderhoud 1 to 2 mg/kg/uur, zo nodig tot maximaal 5
tijdens EEG-controle. Herhaal de oplaaddosis à 20 min. totdat een burst-suppression van 30 seconden
mg/kg/uur. Cave propofol-infusie-syndroom bij hogere doseringen en langdurigere toediening. Gebruik
propofol onder zorgvuldige bewaking op complicaties (van Gestel et al., 2005).
Naast deze middelen wordt nog een groot aantal andere middelen gebruikt, intraveneus of per sonde. Bespreking
hiervan valt buiten het bestek van deze richtlijn.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Abend, N. S., A. M. Gutierrez-Colina, et al. (2010). "Medical treatment of pediatric status epilepticus." Semin
Pediatr Neurol 17(3): 169-75.
Gestel van, J. P., Blusse van Oud-Alblas, H.J., Malingré, M., Ververs, F.F., Braun, K.P., van Nieuwenhuizen, O.
(2005). "Propofol and thiopental for refractory status epilepticus in children." Neurology 65(4): 591-2.
Mehta, V., P. Singhi, et al. (2007). "Intravenous sodium valproate versus diazepam infusion for the control of
refractory status epilepticus in children: a randomized controlled trial." J Child Neurol 22(10): 1191-7.
Shorvon, S., M. Baulac, et al. (2008). "The drug treatment of status epilepticus in Europe: Consensus document
from a workshop at the first London Colloquium on Status Epilepticus." Epilepsia 49(7): 1277-1285.
Singhi, S., A. Murthy, et al. (2002). "Continuous midazolam versus diazepam infusion for refractory convulsive
status epilepticus." J Child Neurol 17(2): 106-10.
Yoong, M., R. F. Chin, et al. (2009). "Management of convulsive status epilepticus in children." Arch Dis Child
Educ Pract Ed 94(1): 1-9.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Flowchart kinderen
Datum vastgesteld
15 november 2013
104
Schema 1e opvang (NVK-richtlijn)
(zie ook bijlage 1 Status epilepticus > Bij kinderen)
Stabilisatie van de vitale functies (ABC) en tegelijkertijd toedienen eerste medicatie om de aanval te couperen (zie schema
vervolg praktische handelingen).
Ademweg
Vrij? Cave aspiratie: patiënt in stabiele zijligging leggen (niet bij
traumapatiënten); zuig mondkeelholte uit met dikke sonde. Plaats evt. een
Mayotube.
Ademhaling
Saturatie ademfrequentie, thoraxexcursies, geef altijd 100% O2 via masker (zo
mogelijk non-rebreathing masker met 10-15 l/min 100% O2). Masker en ballon
klaar (laten) leggen.
Start beademing bij onvoldoende oxygenatie en/of ventilatie (ook toepasbaar bij
kaakklem). Ga zo nodig over tot intubatie (liefst nasotracheaal).
Cave
ontbrekende luchtwegprotectieve reflexen.
Circulatie
Controleer HF, pulsaties, capillary refill, RR
Breng na toediening medicatie stap 1 ( zie vervolg praktische handelingen) een
infuus in indien aanval persisteert of indien patiënt ABC niet stabiel is.
Geef bij hypotensie of tekenen van shock vaatvulling in de vorm van 20ml/kg
NaCl 0,9 % in 10 min. (zonodig 1x herhalen).
2. Er dient medicamenteus ingegrepen te worden bij een aanvalsduur vanaf 5 minuten. Praktisch betekent dit direct wanneer
een arts een kind ziet tijdens een aanval.
Zie: Vervolg praktische handelingen
3. Status epilepticus is geen diagnose. Opsporen en behandelen van de oorzaak is essentieel. Snel te behandelen oorzaken
zijn hypoglycemie en elektrolytstoornissen:
•
•
•
Controleer bedside glucose, indien hypoglycemie: glucose 10% 2 ml/kg als bolus IV, waarna onderhoudsinfuus
glucose 5%.
Zorg voor een veneuze toegang en neem bloed af voor diagnostiek (zie diagnostiek)
Temperatuur, indien koorts geef paracetamol en pas koeling toe (ivm verhoogd zuurstof- en glucosegebruik in de
hersenen bij koorts).
Vervolg praktische handelingen (NB: Snel behandelen is geassocieerd met
betere uitkomst) (NVK-richtlijn)
(zie ook bijlage 2 Status epilepticus > Bij kinderen)
100 % zuurstof toedienen met masker, denk aan glucosemeting
Couperen aanval
•
•
•
Indien extramuraal al een benzodiazepine is toegediend: na stap 1 direct zorgen voor iv toegang
Indien kind een infuus heeft ga naar stap 3
Cave ademdepressie bij > 2 doses benzodiazepines (medicatie extramuraal toegediend mee tellen)
stap 1: vanaf aanvalsduur van 5 minuten (dit is t= 0 voor medicamenteus ingrijpen)
105
Bij voorkeur: Midazolam buccaal/nasaal/intramusculair 0,2 mg/kg (max. 10 mg of 0,5 mg/kg)
•
•
•
•
Buccaal: injectievloeistof gebruiken (let op concentratie), of
Buccaal: fabrieksoplossing ***(2,5-5-7.5-10 mg); dosering naar boven afronden, of
Nasaal: spray midazolam; fabrieksoplossing neusspray 0,5 mg of 2,5 mg/dosis (slang in flesje vullen, flesje rechtop
houden, hoofd patiënt rechtop houden)
Intramusculair: injectievloeistof gebruiken (let op concentratie)
of evt. als 2e keus
Diazepam rectaal
≤ 3 jr: 5 mg
max 1 mg/kg
> 3 jr: 10 mg
Volwassenen 10-20 mg
stap 2: t= 5 min.
Indien onvoldoende resultaat na stap 1:
2e gift midazolam (of diazepam) 0,2 mg/kg geven zoals in stap 1
let op maximale doseringen (extramurale toedieningen mee tellen)
Infuus of botnaald inbrengen
Stap 3: t= 10 min.
Midazolam iv 0,1 mg/kg of Lorazepam iv 0.1 mg/kg;
max 4 mg **
Indien onvoldoende resultaat stap 3 na 5 minuten over naar stap 4
Indien dit als 1e stap is gegeven (vanwege iv-toegang) mag na 5 min.
nog een 2e gift midazolam 0,1 mg/kg gegeven worden.
stap 4: t= 15 min.
Fenytoïne (in NaCl 0,9%) iv 20 mg/kg in 20 min
+
Onder RR / ECG-bewaking; cave geleidingsstoornissen of hypotensie.
Eventueel als alternatief++:valproaat: 40 mg/kg in 8 min (doseringssnelheid 5 mg/kg/min), of:
levetiracetam: 40 mg/kg in 8 min (doseringssnelheid 5 mg/kg/min)
Indien onvoldoende resultaat van stap 4 direct over op stap 5:
stap 5: t= 25-35 min
Overleg met intensive care (overweeg intubatie en beademing)
Midazolam iv continu; start 0,1 mg/kg oplaad, waarna 0,1 mg/kg/uur
Verhoog de toedieningsnelheid iedere 5 minuten met 0,1 mg/kg/uur tot de status onder
controle is. Geef bij iedere dosisverhoging opnieuw een bolusdosering van 0,1 mg/kg.
Maximale dosering 1 mg/kg/uur.
of
Thiopental oplaaddosis 5 mg/kg IV, gevolgd door continu infuus 5 mg/kg/uur. Opladen
bij voorkeur tijdens EEG-controle. Herhaal de oplaaddosis à 20 min. totdat een burstsuppression van 30 seconden is verkregen of de epileptiforme activiteit is verdwenen.
Onderhoudsdosering zonodig ophogen met stappen van 1-2 mg/kg/uur tot maximaal 10
mg/kg/uur.
of
Propofol bolus of 1 to 2 mg/kg gevolgd door onderhoud 1 to 2 mg/kg/uur, zo nodig tot
maximaal 5 mg/kg/uur. Cave propofol-infusie-syndroom bij hogere doseringen en
langdurigere toediening. Gebruik propofol onder zorgvuldige bewaking op complicaties.
Overweeg Pyridoxine 100 mg iv bij kinderen < 2 jaar bij onvoldoende of geen effect van anti-epileptica. Cave
hypotonie, bradycardie, ademstilstand en hypothermie na iv toediening pyridoxine. Overweeg bij onvoldoende
e e
reactie aanvullende doses (een 2 /3 gift (in 30 minuten) onder ECG en observatie.
106
** Een voordeel van lorazepam iv is de lange werkingsduur, waardoor minder kans op recidief en minder kans op
stap 4 (noodzaak opladen met fenytoïne). Er zijn langdurige problemen geweest met de levering van lorazepam,
maar sinds januari 2013 is het weer beschikbaar.
*** Geregistreerd in Nederland, maar nog niet beschikbaar.
+
Fenytoïne: bij overgevoeligheid of hartritmestoornissen gecontraïndiceerd. Waarschijnlijk bij het syndroom van
Dravet gecontraïndiceerd, in dit geval benzodiazepinen geven.
++
Alternatieven voor fenytoïne als stap 4 zijn:
•
Valproaat (niet bij leverziekte, trombocytopenie, metabole aandoening). Voordeel van valproaat is de
snelle toediening en ontbreken van cardio-respiratoire complicaties.
•
Levetiracetam. Voordeel van levetiracetam is de snelle toediening en ontbreken van cardio-respiratoire
complicaties.
•
Fenobarbital 20 mg/kg langzaam iv in 15 minuten, max. dosis 300mg (cave ademdepressie)
Verdere work-up
(zie ook bijlage 3 Status epilepticus > Bij kinderen)
Anamnese
•
•
•
•
Korte voorgeschiedenis; neurologische ziekte, bekend met epilepsie?
Anti-epileptica gebruik? Therapietrouw? Braken? Welke medicatie is er voor huidige aanval gegeven?
Duur van de aanval?
Trauma? Koorts? Intoxicatie?
Differentiaal diagnose
Conversie; psychogene aanval
Lichamelijk onderzoek
•
•
•
•
•
•
AF, HF, SaO2, RR, temp
Epileptisch insult? Aspect? (focaal / convulsief )
EMV scores en bij herhaling neurologisch onderzoek; lateralisatie? Stand ogen; pupillen (nystagmus,
oogstand, deviatie?, pupilreacties?), ademhalingstype
Meningeale prikkeling? (kan ontbreken bij convulsieve status en door de medicatie bij meningitis)
Huidafwijkingen? (petechieën, purpura)
Algemeen pediatrisch onderzoek; focusonderzoek bij koorts
Laboratorium onderzoek (NB: dit is geen complete lijst, diagnostiek dient op indicatie te gebeuren)
Bij een patiënt die bekend is met epilepsie:
•
•
•
•
In het algemeen geen indicatie voor diagnostiek behoudens spiegels bepalen van anti-epileptica
Bij patiënten waarbij de oorzaak onduidelijk is:
Na, K, Ca, Mg, bloedgas, glucose (bed-side glucose waarde moet al gedaan zijn!)
Indien hypoglycemie: endocriene en metabole diagnostiek (plasma en urine)
107
Bij verdenking op specifieke aandoeningen:
•
•
•
CRP, Hb, Trombo’s, Leuco’s + diff
Urine; infectiediagnostiek en stressurine voor metabole / endocriene diagnostiek
Bloedkweek, toxicologie- / metabole screening urine/lab
Overige diagnostiek
Diagnostiek afronden: op indicatie, oa bij onverklaarde status epilepticus
•
•
CT-scan of MRI cerebrum
Lumbaalpunctie: bij verdenking meningitis of encefalitis of onduidelijke oorzaak. Overweeg CT-scan
voorafgaand aan LP. Niet wachten met antibiotica geven op LP /CT bij verdenking CZS infectie! Bij
verdenking auto-immuun encefalitis: antistoffen bepalen
•
EEG
Valkuilen
•
Niet onderkennen of maskeren van onderliggende oorzaak (Cave pediatric condition falcification /
intoxicatie, Herpes encefalitis, pyridoxineafhankelijke epilepsie, etc.)
•
•
Overgang convulsieve status in nonconvulsieve status (zie bijlage 4)
Functionele aanval
Non-convulsieve status epilepticus (NCSE)
(zie ook bijlage 4 Status epilepticus > Bij kinderen)
De klinische verschijnselen van een NCSE variëren van een licht gedaald bewustzijn tot coma. Er zijn geen
motorische verschijnselen als tonische krampen of myocloniën. Een NCSE kan ook vanuit een convulsieve status
ontstaan. Er moet aan een NCSE gedacht worden wanneer de patiënt met een CSE niet snel bijkomt na het
stoppen van de prikkelingsverschijnselen zoals de spierschokken. Het EEG is noodzakelijk voor het stellen van
de diagnose NCSE: een duidelijke EEG respons (afname van de epileptiforme activiteit) en een klinische respons
op intraveneuze anti-epileptische therapie is noodzakelijk om de diagnose NCSE te stellen. In het algemeen kan
gesteld worden dat eenCSE nog niet over is wanneer er na 20 minuten nog geen verbetering van het
bewustzijn is of er na 30-60 minuten er nog een gedaald bewustzijn is.
108
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Bij volwassenen
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
De uitgangsvragen die in deze module beantwoord worden zijn:
•
•
•
•
Wat is de initiële behandeling van een gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus bij volwassenen?
Wat is de behandeling van een refractaire status epilepticus?
Wat is de behandelstrategie van een eenvoudig partiële status epilepticus?
Wat is de behandelstrategie van een non-convulsieve status epilepticus?
De non-convulsieve status epilepticus als complicatie van een ernstig onderliggend neurologisch lijden zoals een
postanoxische encephalopathie wordt buiten beschouwing gelaten. In de bijlage treft u een praktische
handleiding aan voor de behandeling van generaliseerde convulsieve status epilepticus bij volwassenen.
Bijlage 1: behandeling gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus volwassenen
Initiële behandeling
Tonisch-clonisch insult ≥ 5 minuten of meerdere tonisch-clonisch insulten zonder dat de patiënt weer bij
komt
Stabiliseer patiënt volgens ATLS principes
Inventariseer wat er reeds is gegeven aan medicatie
Kort intern en neurologisch onderzoek
Start direct benzodiazepine
Bewaking: ritme, saturatie, RR
Cave:
Ademhalingsdepressie
Lorazepam 4 mg iv
Indien geen intraveneuze toegangsweg Tensiedaling
beschikbaar geef midazolam
im/nasaal/buccaal
Zo nodig één maal herhalen
Anamnese:
Bij verdenking alcoholisme of
ondervoeding:
of
Beschrijving gebeurtenissen
Preexistente epilepsie
Thiamine 250 mg im / iv
Medicatiegebruik
Midazolam:
Voorgeschiedenis
Bij verdenking hypoglycaemie:
109
5 mg: iv of
1 x 50 cc glucose 50% iv
Co-morbiditeit
10 mg im/nasaal/buccaal
(NB eerst thiamine of thiamine en
glucose tegelijkertijd)
Mogelijke uitlokkende
factoren
Bloed afname: Na, Kreat, ALAT, GGT,
CPK, CRP, Hb, glucose , Mg en Ca
Probeer onderliggende
oorzaak vast te stellen
Zo nodig één maal herhalen
PM spijtserum voor spiegelbepaling
Overweeg anti-epilepticum
Fenytoïne: (1
ste
keuze)
Inlopen fenytoïne onder
ECG/ritmebewaking
Bij bradycardie tijdens inlopen
fenytoïne: stop fenytoïne eventueel
atropine 1 mg iv zonodig herhalen
20 mg/kg/iv
inlopen 50 mg/minuut
ouderen maximaal 30 mg/minuut
Indien convulsieve status epilepticus
effectief is onderdrukt en toch opladen
Onderhoud 2 x 100 – 150 mg/dag
met een anti-epilepticum kies dan
valproaat of levetiracetam
Of Valproaat:
25 mg/kg iv , inlopen in 5 minuten
Onderhoud 2 x 500 mg /dag
Of Levetiracetam:
1000 – 3000 mg iv inlopen 2-5
mg/kg/minuut
Onderhoud 2 x 500 - 750 mg/dag
Refractaire status
Falen benzodiazepine en anti-epilepticum
Start of verhoog midazolam of start
anestheticum
Over naar IC
Eventueel verder onderzoek
onderliggende oorzaak
Indien adequate bewaking niet direct
110
Midazolam:
beschikbaar is, overweeg eerst tweede Cave
anti-epilepticum met een korte inlooptijd propofolinfusiesyndroom
Bolus iv 0.2 mg/kg (maximale snelheid
4mg/minuut) gevolgd door continu infuus
van 0.05 – 0.4 mg / kg/uur
Bij optitreren midazolam cave
ademdepressie, overweeg intubatie en
Overweeg aanpassen antiepileptica
beademen
Of Propofol:
Bolus iv 2-3 mg/kg daarna verdere
bolussen 1-2 mg/kg tot convulsies
stoppen dan continu 2-5 mg/kg/uur
Bij propofol of barburaten intuberen en
beademen
Of Thiopental:
Controle effectiviteit middels EEG
tenminste burst suppression
Bolus 3-5 mg/kg, daarna verder blussen
1-2 mg/kg iedere 2 - 3 minuten
convulsies stoppen, dan continu infuus 3
– 7 mg/kg/uur
Iedere 24 uur medicatie geleidelijk
staken om te zien of convulsieve
activiteit is gestopt
Superrefractaire status
Status duurt voort > 24 uur ondanks anestheticum
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Abou-Khalil B., Wheless J., Rogin J,. Wolter K.D., Pixton G.C., Shukla R.B., Sherman N.A., Sommerville K., Goli
V., Roland C.L. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of a diazepam auto-injector administered by
caregivers to patients with epilepsy who require intermittent intervention for acute repetitive seizures. Epilepsia.
2013 Nov;54(11):1968-76. doi: 10.1111/epi.12373. Epub 2013 Sep 20.
Brigo F., Igwe S.C., Nardone R., Tezzon F., Bongiovanni L.G., Trinka E. A common reference-based indirect
comparison meta-analysis of intravenous valproate versus intravenous phenobarbitone for convulsive status
epilepticus. Epileptic Disord. 2013 Sep;15(3):314-23. doi: 10.1684/epd.2013.0601.
Yasiry Z., Shorvon S.D. The relative effectiveness of five antiepileptic drugs in treatment of benzodiazepineresistant convulsive status epilepticus: A meta-analysis of published studies. Seizure. 2014 Mar;23(3):167-174.
doi: 10.1016/j.seizure.2013.12.007. Epub 2013 Dec 25.
Fernandez A., Lantigua H., Lesch C., Shao B., Foreman B., Schmidt J.M., Hirsch L.J., Mayer S.A., Claassen J.
High-dose midazolam infusion for refractory status epilepticus. Neurology. 2014 Jan 28;82(4):359-65. doi:
10.1212/WNL.0000000000000054. Epub 2013 Dec 20.
111
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Bij volwassenen
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
De uitgangsvragen die in deze module beantwoord worden zijn:
•
•
•
•
Wat is de initiële behandeling van een gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus bij volwassenen?
Wat is de behandeling van een refractaire status epilepticus?
Wat is de behandelstrategie van een eenvoudig partiële status epilepticus?
Wat is de behandelstrategie van een non-convulsieve status epilepticus?
De non-convulsieve status epilepticus als complicatie van een ernstig onderliggend neurologisch lijden zoals een
postanoxische encephalopathie wordt buiten beschouwing gelaten. In de bijlage treft u een praktische
handleiding aan voor de behandeling van generaliseerde convulsieve status epilepticus bij volwassenen.
Bijlage 1: behandeling gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus volwassenen
Initiële behandeling
Tonisch-clonisch insult ≥ 5 minuten of meerdere tonisch-clonisch insulten zonder dat de patiënt weer bij
komt
Stabiliseer patiënt volgens ATLS principes
Inventariseer wat er reeds is gegeven aan medicatie
Kort intern en neurologisch onderzoek
Start direct benzodiazepine
Bewaking: ritme, saturatie, RR
Cave:
Ademhalingsdepressie
Lorazepam 4 mg iv
Indien geen intraveneuze toegangsweg Tensiedaling
beschikbaar geef midazolam
im/nasaal/buccaal
Zo nodig één maal herhalen
Anamnese:
Bij verdenking alcoholisme of
ondervoeding:
of
Beschrijving gebeurtenissen
Preexistente epilepsie
Thiamine 250 mg im / iv
Medicatiegebruik
Midazolam:
Voorgeschiedenis
Bij verdenking hypoglycaemie:
112
5 mg: iv of
1 x 50 cc glucose 50% iv
Co-morbiditeit
10 mg im/nasaal/buccaal
(NB eerst thiamine of thiamine en
glucose tegelijkertijd)
Mogelijke uitlokkende
factoren
Bloed afname: Na, Kreat, ALAT, GGT,
CPK, CRP, Hb, glucose , Mg en Ca
Probeer onderliggende
oorzaak vast te stellen
Zo nodig één maal herhalen
PM spijtserum voor spiegelbepaling
Overweeg anti-epilepticum
Fenytoïne: (1
ste
keuze)
Inlopen fenytoïne onder
ECG/ritmebewaking
Bij bradycardie tijdens inlopen
fenytoïne: stop fenytoïne eventueel
atropine 1 mg iv zonodig herhalen
20 mg/kg/iv
inlopen 50 mg/minuut
ouderen maximaal 30 mg/minuut
Indien convulsieve status epilepticus
effectief is onderdrukt en toch opladen
Onderhoud 2 x 100 – 150 mg/dag
met een anti-epilepticum kies dan
valproaat of levetiracetam
Of Valproaat:
25 mg/kg iv , inlopen in 5 minuten
Onderhoud 2 x 500 mg /dag
Of Levetiracetam:
1000 – 3000 mg iv inlopen 2-5
mg/kg/minuut
Onderhoud 2 x 500 - 750 mg/dag
Refractaire status
Falen benzodiazepine en anti-epilepticum
Start of verhoog midazolam of start
anestheticum
Over naar IC
Eventueel verder onderzoek
onderliggende oorzaak
Indien adequate bewaking niet direct
113
Midazolam:
beschikbaar is, overweeg eerst tweede Cave
anti-epilepticum met een korte inlooptijd propofolinfusiesyndroom
Bolus iv 0.2 mg/kg (maximale snelheid
4mg/minuut) gevolgd door continu infuus
van 0.05 – 0.4 mg / kg/uur
Bij optitreren midazolam cave
ademdepressie, overweeg intubatie en
Overweeg aanpassen antiepileptica
beademen
Of Propofol:
Bolus iv 2-3 mg/kg daarna verdere
bolussen 1-2 mg/kg tot convulsies
stoppen dan continu 2-5 mg/kg/uur
Bij propofol of barburaten intuberen en
beademen
Of Thiopental:
Controle effectiviteit middels EEG
tenminste burst suppression
Bolus 3-5 mg/kg, daarna verder blussen
1-2 mg/kg iedere 2 - 3 minuten
convulsies stoppen, dan continu infuus 3
– 7 mg/kg/uur
Iedere 24 uur medicatie geleidelijk
staken om te zien of convulsieve
activiteit is gestopt
Superrefractaire status
Status duurt voort > 24 uur ondanks anestheticum
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Abou-Khalil B., Wheless J., Rogin J,. Wolter K.D., Pixton G.C., Shukla R.B., Sherman N.A., Sommerville K., Goli
V., Roland C.L. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of a diazepam auto-injector administered by
caregivers to patients with epilepsy who require intermittent intervention for acute repetitive seizures. Epilepsia.
2013 Nov;54(11):1968-76. doi: 10.1111/epi.12373. Epub 2013 Sep 20.
Brigo F., Igwe S.C., Nardone R., Tezzon F., Bongiovanni L.G., Trinka E. A common reference-based indirect
comparison meta-analysis of intravenous valproate versus intravenous phenobarbitone for convulsive status
epilepticus. Epileptic Disord. 2013 Sep;15(3):314-23. doi: 10.1684/epd.2013.0601.
Yasiry Z., Shorvon S.D. The relative effectiveness of five antiepileptic drugs in treatment of benzodiazepineresistant convulsive status epilepticus: A meta-analysis of published studies. Seizure. 2014 Mar;23(3):167-174.
doi: 10.1016/j.seizure.2013.12.007. Epub 2013 Dec 25.
Fernandez A., Lantigua H., Lesch C., Shao B., Foreman B., Schmidt J.M., Hirsch L.J., Mayer S.A., Claassen J.
High-dose midazolam infusion for refractory status epilepticus. Neurology. 2014 Jan 28;82(4):359-65. doi:
10.1212/WNL.0000000000000054. Epub 2013 Dec 20.
114
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Bij
volwassenen > Initiële behandeling
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is de initiële behandeling van een gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus bij volwassenen?
Aanbevelingen
Gebruik, wanneer geen intraveneuze toegangsweg beschikbaar is, bij voorkeur midazolam im/buccaal/nasaal
voor het couperen van een gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus bij volwassenen. Wanneer wel een
intraveneuze toegangsweg beschikbaar is, zijn zowel lorazepam als midazolam eerste keus middelen.
Diazepam rectaal in de vorm van een rectiole (en niet als suppositorium) kan als tweede keus noodmedicatie
worden beschouwd in de thuissituatie.
Gebruik clonazepam intraveneus niet als eerste keus benzodiazepine.
Fenytoïne intraveneus is het eerste keus anti-epilepticum om een voortdurende convulsieve status epilepticus te
couperen. Bij mogelijke contra-indicaties is valproaat intraveneus een goed alternatief en kan ook levetiracetam
intraveneus worden overwogen.
Gebruik wanneer de convulsieve status epilepticus effectief is onderdrukt en men wel intraveneus wil opladen bij
voorkeur valproaat of levetiracetam omdat fenytoïne geen eerste keus middel is voor langdurende behandeling.
Zoekstrategie
Zie algemene inleiding module status epilepticus. Deze module is primair gebaseerd op een aantal recente
richtlijnen en protocollen: de Europese “EFNS guidelines on the management of status epilepticus in adults”
(Meierkord et al., 2010), het protocol voorgesteld door London-Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus
(Shorvon et al., 2011b), de Engelse NICE richtlijn “The Epilepsies” (NICE-richtlijn, 2012) en de Amerikaanse
richtlijn van de Neurocritical Care Society (Brophy et al., 2012). De werkgroep is daarnaast nagegaan of er vanaf
2011 relevante literatuur is verschenen.
Samenvatting van de literatuur
De bestaande buitenlandse richtlijnen gaan alle uit van couperen van een status epilepticus met een
benzodiazepine waarbij veelal lorazepam intraveneus of midazolam intramusculair, buccaal of nasaal als eerste
keus middelen worden genoemd. Volgende stap is dan eventueel intraveneus opladen met een anti-epilepticum
waarbij van oudsher fenytoïne als eerste keus middel wordt beschouwd. Valproaat kan worden beschouwd als
alternatief voor fenytoïne maar het niveau van bewijs is matig. Ook levetiracetam wordt als alternatief genoemd
maar het niveau van bewijs is laag.
115
In een systematische review van Brigo (Brigo et al., 2012) zijn vijf (al dan niet geblindeerde) randomized
controlled trials (RCTs) geïncludeerd waarin intraveneus valproaat werd vergeleken met fenytoïne of met
diazepam (alleen kinderen), met een ander anti-epilepticum of met geen behandeling. Uitkomstmaten waren
effectiviteit (aantal patiënten bij wie binnen 30 minuten na medicatie de aanval was gestopt en het aantal
patiënten dat na 24 uur nog aanvalsvrij was), en het aantal patiënten met bijwerkingen. Alle studies werden
uitgevoerd bij opgenomen patiënten en alle studies hadden methodologische tekortkomingen. Er was geen
significant verschil in effectiviteit tussen valproaat en fenytoïne, maar bij valproaat werden minder bijwerkingen
gezien.
Ook Liu et al. (Liu et al., 2012) voerden een systematische review uit naar het effect van intraveneus valproaat bij
(convulsieve en non-convulsieve) status epilepticus. In deze review werden ook vijf RCTs geïncludeerd, waarvan
vier dezelfde als in de review van Brigo. De resultaten waren vergelijkbaar.
Silbergleit et al.(Silbergleit et al., 2012) deden een dubbelblinde gerandomiseerde noninferiority trial waarin de
effectiviteit van intramusculair midazolam werd vergeleken met intraveneus lorazepam bij kinderen en
volwassenen met een status epilepticus. De behandeling werd gegeven door ambulancepersoneel buiten het
ziekenhuis. Primaire uitkomst was stoppen van de aanval voor aankomst in het ziekenhuis zonder opnieuw
toedienen van noodmedicatie. Het aantal patiënten bij wie de aanval was gestopt vóór aankomst op de
spoedeisende hulp was significant groter in de midazolamgroep (73.4%) dan in de lorazepamgroep (63.4%,
p<0.001). Lorazepam werkte iets sneller maar dat werd teniet gedaan door de extra tijd die het kostte om een
middel intraveneus te geven. De noodzaak voor beademing en percentage terugkeer van aanvallen was
vergelijkbaar in beide groepen.
Bewijskracht
De systematische reviews van Brigo en Liu concluderen beide dat de geïncludeerde studies laag tot matig van
kwaliteit zijn (Brigo et al., 2012; Liu et al., 2012). De studies gaan in sommige gevallen ook over kinderen of over
refractaire status epilepticus, waardoor de generaliseerbaarheid van de studie voor volwassenen die initieel
behandeld worden twijfelachtig is. De werkgroep besluit daarom twee punten van de bewijskracht van de
conclusie af te trekken, waardoor deze op niveau laag komt.
De methode van randomisatie in de studie van Silbergleit is onduidelijk (Silbergleit et al., 2012). De randomisatie
in deze studie is echter minder gevoelig voor bias, omdat van tevoren onduidelijk was welke box met medicatie bij
welke patiënt zou komen. De studie includeerde zowel kinderen als volwassenen, waardoor het onduidelijk is of
de conclusies voor alleen volwassenen generaliseerbaar is. De resultaten ten gunste van midazolam
intramusculair voor stoppen van de aanval zijn waarschijnlijk voor een deel het gevolg van het mislukken van
intraveneuze toediening van lorazepam. 31 patiënten (7%) kregen nooit lorazepam toegediend. Dit ondersteunt
wederom dat pogingen tot directe intraveneuze behandeling tot onnodige vertraging van de behandeling van
status kunnen leiden. De werkgroep besluit de bewijskracht van de conclusie die uit deze studie volgt vanwege
de generaliseerbaarheid met één punt omlaag te brengen tot het bewijsniveau matig.
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat als tweede stap intraveneus opladen met een anti-epilepticum aan te
bevelen is, waarbij de volgende middelen worden genoemd:
Matig/laag
•
•
•
•
Neurocritical Care Society (VS): fenytoïne, valproaat, levetiracetam
London-Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus: fenobarbital, fenytoïne, valproaat
EFNS: fenytoïne
NICE: fenobarbital, fenytoïne
116
(Brophy et al., 2012; Shorvon et al., 2011; Meierkord et al., 2010; NICE richtlijn 2012)
Er zijn aanwijzingen dat valproaat en fenytoïne even effectief zijn voor het couperen van een
Laag
status epilepticus, valproaat heeft mogelijk minder bijwerkingen.
(Brigo et al., 2012; Liu et al., 2012)
Het lijkt waarschijnlijk dat midazolam intramusculair bij een groter aantal patiënten met een status
Matig
epilepticus buiten het ziekenhuis tot couperen van de aanval leidt vergeleken met lorazepam
intraveneus.
(Silbergleit et al.,2012)
Overwegingen
Zie ook overeenkomstige deel bij de module over kinderen voor een uitgebreidere discussie. Bij alle internationale
protocollen wordt lorazepam als een eerstelijns benzodiazepine genoemd.
Midazolam intramusculair bleek effectiever dan intraveneus lorazepam bij gebruik door ambulancepersoneel
(Silbergleit et al., 2012). Midazolam intramusculair heeft daarom de voorkeur boven lorazepam intraveneus
wanneer geen intraveneuze toegangsweg beschikbaar is. De werkgroep beschouwt midazolam als eerste keus
middel voor gebruik in het ziekenhuis (intramusculair, intraveneus, buccaal of nasaal). Wanneer een intraveneuze
toegangsweg beschikbaar is kan ook lorazepam intraveneus worden gebruikt. Relevant direct vergelijkend
onderzoek midazolam intraveneus versus lorazepam intraveneus ontbreekt, maar het is zeer onwaarschijnlijk dat
die twee middelen op klinisch relevante wijze verschillen bij deze indicatie.
In Nederland wordt clonazepam vaak gebruikt als eerste keus benzodiazepine. Clonazepam kan bij herhaald
gebruik gaan stapelen omdat het vetoplosbaar is. Helaas is vrijwel geen literatuur beschikbaar en zal er
waarschijnlijk ook geen onderzoek meer gedaan worden naar dit middel. De werkgroep beschouwt dit middel
daarom niet langer als eerste keus middel.
Diazepam rectaal kan worden beschouwd als eerste keus middel in de thuissituatie. Bij volwassenen moet men
rekening houden met mogelijk sociaal ongemak vanwege de toedieningswijze. Midazolam is effectiever maar de
nasale toedieningsvorm is beperkt houdbaar en de buccale vorm is in Nederland nog niet verkrijgbaar. Eventueel
kan de intraveneuze vloeistof buccaal worden toegediend.
Fenytoïne intraveneus is het eerste keus anti-epilepticum om voortdurende convulsieve status epilepticus te
couperen en/of om recidief te voorkomen wanneer de benzodiazepine is uitgewerkt. Bij contra-indicaties zoals
idiopathische vormen van epilepsie, bekende allergie voor of niet werkzaam zijn van fenytoïne of
sinusbradycardie, sinoatriaal blok, tweede- en derdegraads AV-blok en Adams-Stokes syndroom (zie ook module
kinderen) is valproaat intraveneus een goed alternatief en kan ook levetiracetam intraveneus worden overwogen.
De laatste jaren is een aantal studies verschenen waarin valproaat even effectief lijkt te zijn als fenytoïne maar de
meeste studies zijn “underpowered”. Wanneer de convulsieve status epilepticus effectief is onderdrukt en men
alleen snel wil opladen met een anti-epilepticum is fenytoïne geen voor de hand liggende keuze omdat het geen
eerste keus onderhouds-anti-epilepticum is.
117
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Brigo F., Storti M., Del Felice A., Fiaschi A., Bongiovanni L.G. (2012). IV Valproate in generalized convulsive
status epilepticus: a systematic review. Eur J Neurol. ,19,1180-91.
Brophy G.M., Bell R., Claassen J., Alldredge B., Bleck T.P., Glauser T., LaRoche S.M., Riviello J.J. Jr, Shutter L.,
Sperling M.R., Treiman D.M., Vespa P.M.(2012). Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing
Committee. Guidelines for the Evaluation and Management of Status Epilepticus. Neurocrit Care, 17,3–23.
Liu X., Wu Y., Chen Z., Ma M., Su L. (2012). A systematic review of randomized controlled trials on the theraputic
effect of intravenous sodium valproate in status epilepticus. Int J Neurosci.,122,277-83.
Meierkord H., Boon P., Engelsen B., Gocke K., Shorvon S., Tinuper P., et al. (2010). EFNS guideline on the
management of status epilepticus in adults. Eur J Neurol.,17(3),348-355.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Shorvon S. (2011).The treatment of status epilepticus. Curr Opin Neurol ,24(2),165-170.
Silbergleit R., Durkalski V., Lowenstein D., Conwit R., Pancioli A., Palesch Y., Barsan W. (2012).NETT
Investigators. Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus.N Engl J Med., 366,591600.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Bij
volwassenen > Refractaire status
Datum vastgesteld
15 november 2013
118
Uitgangsvraag
Wat is de behandeling van een refractaire status epilepticus bij volwassenen?
Inleiding
Een refractaire status epilepticus wordt gedefinieerd als een status die doorgaat ondanks adequaat gedoseerde
behandeling met een benzodiazepine en een anti-epilepticum (NICE richtlijn, 2012).
In 2011 werd de term superrefractaire status geïntroduceerd (Shorvon et al., 2011a; Shorvon & Ferlisi, 2011) voor
patiënten bij wie de status ondanks 24 uur optimale behandeling inclusief anesthesie voortduurt. Deze term is niet
opgenomen in de officiële classificatie van de International League against Epilepsie (ILAE). Het betreft wel een
zeldzaam voorkomende, herkenbare groep patiënten met een aantal specifieke problemen rond behandeling en
diagnostiek. De werkgroep heeft daarom besloten deze term over te nemen.
Aanbevelingen
Behandel een refractaire status epilepticus bij voorkeur door midazolam of te starten of te verhogen, of te starten
met een anestheticum (propofol of thiopental).
Start daarna eventueel een ander anti-epilepticum zoals valproaat of levetiracetam.
Indien adequate bewaking niet direct beschikbaar is, overweeg dan om eerst op te laden met een tweede antiepilepticum met een korte inlooptijd vóór het verder verhogen of starten van midazolam of het starten van een
anestheticum.
Spreek van een superrefractaire status wanneer gegeneraliseerde convulsieve status epilepticus doorgaat
ondanks 24 uur anesthesie.
Zoekstrategie
Zie algemene inleiding module Status epilepticus. Deze module is primair gebaseerd op een aantal recente
richtlijnen en protocollen: de “EFNS guidelines on the management of status epilepticus in adults” (Meierkord et
al., 2010) het protocol voorgesteld door London-Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus (Shorvon & Ferlisi,
2011), de NICE richtlijn “The Epilepsies” (NICE richtlijn, 2012) en de Amerikaanse richtlijn van de Neurocritical
Care Society (Brophy et al., 2012). De werkgroep is daarnaast nagegaan of er vanaf 2011 relevante literatuur is
verschenen.
Samenvatting van de literatuur
De huidige richtlijnen bevelen aan om bij een refractaire status ofwel midazolam verder op te hogen ofwel te
starten met een anestheticum. Hiervoor is adequate bewaking vereist. Alternatief is eerst nog een tweede antiepilepticum te geven dat bij voorkeur snel kan worden gegeven. Wetenschappelijke onderbouwing voor deze
keuze ontbreekt. De meeste richtlijnen hebben een voorkeur voor ophogen midazolam of starten anestheticum
om tijdverlies te voorkomen.
Literatuur om de keuze propofol versus een barbituraat te onderbouwen ontbreekt.
In de Cochrane review van Prabhakar (Prabhakar et al., 2012) wordt maar één randomized controlled trail (RCT)
genoemd, die van Rosetti (Rossetti et al., 2011), een gerandomiseerde enkelblinde trial waarin propofol werd
119
vergeleken met thiopental bij volwassenen met een refractaire status epilepticus. Deze studie is voortijdig
afgebroken vanwege onvoldoende inclusie. Er werd geen verschil gevonden in effectiviteit en bijwerkingen tussen
propofol en thiopental.
Bewijskracht
De studie van Rosetti et al. is erg klein, waardoor de resultaten erg imprecies zijn (Rossetti et al., 2011). De
studie wordt daarom met twee punten omlaag gebracht. Een ander nadeel van de studie is dat deze gesponsord
werd door de farmaceutische industrie. Dit brengt de conclusie gebaseerd op deze studie met nog een punt
omlaag naar het bewijsniveau "zeer laag".
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat propofol en thiopental bij evenveel patiënten met een refractaire status
epilepticus tot het stoppen van de aanval leidt, zonder dat bij een van de twee medicaties meer
Zeer laag
bijwerkingen optreden.
(Rosetti et al., 2011)
Buitenlandse richtlijnen bevelen aan om bij een refractaire status ofwel midazolam op te hogen
Zeer laag
ofwel te starten met een anestheticum. Hiervoor is adequate bewaking vereist.
(Meierkord 2010 et al., Shorvon 2011a, NICE richtlijn 2012, Brophy et al., 2012 )
Overwegingen
Wanneer de convulsieve status epilepticus doorgaat ondanks een adequaat gedoseerd benzodiazepine en een
anti-epilepticum, moet worden gekozen voor het verder ophogen of geven van een nieuw benzodiazepine, voor
het geven van een ander anti-epilepticum, of voor het geven van een anestheticum. Er is geen literatuur die deze
keuze onderbouwt. Hoe langer de convulsieve status epilepticus duurt hoe groter de kans op complicaties en hoe
moeilijker deze alsnog is te couperen. Snel couperen van de convulsieve status epilepticus is dan ook geboden.
In overeenstemming met de “EFNS guideline” (Meierkord et al., 2010) en de “London-Innsbruck Colloquium on
Status Epilepticus” (Shorvon et al., 2011a) beveelt de werkgroep aan om bij een voortdurende convulsieve status
epilepticus midazolam te starten of te verhogen, of te starten met een anestheticum (propofol of thiopental of
pentobarbital). Pas daarna moet worden overwogen om een nieuw anti-epilepticum te geven (Meierkord et al.,
2010). Wanneer deze strategie tot tijdverlies leidt bijvoorbeeld omdat adequate bewaking niet direct beschikbaar
is, kan worden overwogen eerst een ander anti-epilepticum te geven. Dit anti-epilepticum heeft bij voorkeur een
korte inlooptijd zoals levetiracetam of valproaat.
RCTs waarin hoog gedoseerde midazolam werd vergeleken met propofol of een barbituraat bij de behandeling
van een refractaire status ontbreken. Als complicatie van het propofol is het propofol-infusiesyndroom beschreven
(van Gestel et al., 2005; Roberts et al., 2009). Deze complicatie treedt vooral op bij langdurig gebruik (> 24 uur)
van hoge ( > 5 mg/kg/uur) doseringen propofol. Aangezien de behandelingsduur meestal kort is, is dit geen
overwegend bezwaar tegen propofol. Gebruik van barbituraten kan leiden tot een langere duur van de
beademing en een grotere kans op hypotensie. De medicatie moet zodanig worden verhoogd dat het EEG
tenminste een burst-suppressie beeld laat zien.
120
Voor de superrefractaire status zijn geen richtlijnen beschikbaar en slechts literatuur gebaseerd op expert opinion
en case series (Shorvon et al., 2011b; Shorvon & Ferlisi, 2011). Er zijn nog geen vergelijkende studies
verschenen. De werkgroep verwijst hiervoor naar de betreffende literatuur maar kan hierover nog geen
aanbeveling formuleren (Shorvon et al., 2011b; Shorvon & Ferlisi, 2011).
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Brophy G.M., Bell R., Claassen J., Alldredge B., Bleck T.P., Glauser T., LaRoche S.M., Riviello J.J. Jr, Shutter L.,
Sperling M.R., Treiman D.M., Vespa P.M, (2012). Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing
Committee. Guidelines for the Evaluation and Management of Status Epilepticus. Neurocrit Care, 17,3–23.
Gestel van, J. P., Blusse van Oud-Alblas, H.J., Malingré, M., Ververs, F.F., Braun, K.P., van Nieuwenhuizen, O.
(2005). "Propofol and thiopental for refractory status epilepticus in children." Neurology 65(4): 591-2.
Meierkord H., Boon P., Engelsen B., Gocke K., Shorvon S., Tinuper .P, et al. (2010). EFNS guideline on the
management of status epilepticus in adults. Eur J Neurol., 17,348-355.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence
Prabhakar H., Bindra A., Singh G.P., Kalaivani M.(2012). Propofol versus thiopental sodium for the treatment of
refractory status epilepticus. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 8. Art. No.: CD009202. DOI:
10.1002/14651858.CD009202.pub2.
Roberts, R.J., Barletta, J.F., Fong, J.J., Schumaker, G., Kuper, P.J., Papadopoulos, S., Yogaratnam, D., Kendall,
E., Xamplas, R., Gerlach, A.T., Szumita, P.M., Anger, K.E., Arpino, P.A., Voils, S.A., Grgurich, P., Ruthazer, R.,
Devlin, J.W. 2009. Incidence of propofol-related infusion syndrome in critically ill adults: a prospective, multicenter
study. Crit Care. 13(5):R169.
Rossetti A.O., Milligan T.A., Vulliemoz S., Michaelides C., Bertschi M., Lee J.W. (2011). A randomized trial for the
treatment of refractory status epilepticus. Neurocritical Care, 14, 4–10.
Shorvon S. (2011a). The treatment of status epilepticus. Curr Opin Neurol., 24, 165-170.
Shorvon S., Ferlisi M. (2011). The treatment of super-refractory status epilepticus: a critical review of available
therapies and a clinical treatment protocol. Brain, 134, 2802-2818.
Shorvon S. (2011b). Super-refractory status epilepticus: an approach to therapy in this difficult clinical situation.
Epilepsia, 52 Suppl 8, 53-56.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
121
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Bij
volwassenen > Eenvoudig partiële status epilepticus
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is de behandelstrategie bij een eenvoudig partiële status epilepticus?
Aanbevelingen
Wees in de regel terughoudend met het gebruiken van hoog gedoseerde benzodiazepines of anesthetica om
intubatie en beademing te voorkómen.
Zoekstrategie
Deze module is primair gebaseerd op een aantal recente richtlijnen en protocollen: de “EFNS guidelines on the
management of status epilepticus in adults” (Meierkord et al., 2010), de NICE-richtlijn 2012 “The Epilepsies”
(NICE-richtlijn, 2012) en de Amerikaanse richtlijn van de Neurocritical Care Society (Brophy et al., 2012)
Samenvatting van de literatuur
Literatuur die de behandeling van een eenvoudig partiële status onderbouwt, ontbreekt. De hier gebruikte
richtlijnen (zie zoekstrategie) adviseren om geen anestheticum te geven om beademing te voorkomen, maar
andere anti-epileptica te proberen.
Overwegingen
Over het algemeen zal men terughoudend zijn met het gebruiken van hoog gedoseerde benzodiazepines of
anesthetica om intubatie en beademing te voorkomen. Reden is dat men wil voorkomen dat de behandeling te
veel risico’s met zich meebrengt.
Referenties
Brophy G.M., Bell R., Claassen J., Alldredge B., Bleck T.P., Glauser T., LaRoche S.M., Riviello J.J. Jr, Shutter L.,
Sperling M.R., Treiman D.M., Vespa P.M., (2012). Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing
Committee. Guidelines for the Evaluation and Management of Status Epilepticus. Neurocrit Care, 17,3–23.
Meierkord H., Boon P., Engelsen B., Gocke K., Shorvon S., Tinuper P., et al., (2010). EFNS guideline on the
management of status epilepticus in adults. Eur J Neurol., 17(3),348-355.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
122
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Bij
volwassenen > Non-convulsieve status epilepticus
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is de behandelingsstrategie bij een non-convulsieve status epilepticus?
Inleiding
De klinische verschijnselen van een non-convulsieve status epilepticus variëren van een licht gedaald bewustzijn
tot coma. Er zijn geen motorische verschijnselen als tonische krampen of myocloniën. Een non-convulsieve
status epilepticus kan ook vanuit een convulsieve status ontstaan. Er moet aan een non-convulsieve status
epilepticus gedacht worden wanneer de patiënt met een convulsieve status niet snel bijkomt na het stoppen van
de prikkelingsverschijnselen zoals de spierschokken. Een duidelijke EEG-respons (afname van de epileptiforme
activiteit) en een klinische respons op intraveneuze anti-epileptische therapie zijn noodzakelijk om de diagnose
non-convulsieve status epilepticus te stellen. In het algemeen kan gesteld worden dat een convulsieve status
epilepticus nog niet over is wanneer er na 20 minuten nog geen verbetering van het bewustzijn is of er na 30 tot
60 minuten nog een gedaald bewustzijn is.
De non-convulsieve status epilepticus als complicatie van een ernstig onderliggend neurologisch lijden zoals een
postanoxische encephalopathie werd buiten beschouwing gelaten.
Aanbevelingen
Wees in de regel terughoudend met het gebruiken van hoog gedoseerde benzodiazepines of anesthetica om
intubatie en beademing te voorkómen.
Zoekstrategie
Deze module is primair gebaseerd op een aantal recente richtlijnen en protocollen: de “EFNS guidelines on the
management of status epilepticus in adults” (Meierkord et al., 2010), de NICE-richtlijn 2012 “The Epilepsies”
(NICE-richtlijn, 2012) en de Amerikaanse richtlijn van de Neurocritical Care Society (Brophy et al., 2012)
Samenvatting van de literatuur
Literatuur die de behandeling van een non-convulsieve status onderbouwt ontbreekt. De hier gebruikte richtlijnen
(zie zoekstrategie) adviseren om geen anestheticum te geven om beademing te voorkomen, maar andere antiepileptica te proberen.
123
Overwegingen
Over het algemeen zal men terughoudend zijn met het gebruiken van hoog gedoseerde benzodiazepines of
anesthetica om intubatie en beademing te voorkómen. Reden is dat men wil voorkomen dat de behandeling te
veel risico’s met zich meebrengt. EEG-monitoring kan zeer zinvol zijn om de diagnose te bevestigen en het effect
van medicatie te beoordelen.
Referenties
Brophy G.M., Bell R., Claassen J., Alldredge B., Bleck T.P., Glauser T., LaRoche S.M., Riviello J.J. Jr, Shutter L.,
Sperling M.R., Treiman D.M., Vespa P.M., (2012). Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing
Committee. Guidelines for the Evaluation and Management of Status Epilepticus. Neurocrit Care, 17,3–23.
Meierkord H., Boon P., Engelsen B., Gocke K., Shorvon S., Tinuper P., et al.(2010). EFNS guideline on the
management of status epilepticus in adults. Eur J Neurol., 17(3),348-355.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Status epilepticus > Flowchart
volwassenen
Datum vastgesteld
15 november 2013
124
Behandeling generaliseerde convulsieve status epilepticus volwassenen
(zie ook bijlage 1 Status epilepticus > Bij volwassenen)
Initiële behandeling
Tonisch-clonisch insult ≥ 5 minuten of meerdere tonisch-clonisch insulten zonder dat de patiënt weer bij
komt
Stabiliseer patiënt volgens ATLS principes
Inventariseer wat er reeds is gegeven aan medicatie
Kort intern en neurologisch onderzoek
Start direct benzodiazepine
Bewaking: ritme, saturatie, RR
Cave:
Ademhalingsdepressie
Lorazepam 4 mg iv
Indien geen intraveneuze
Tensiedaling
toegangsweg beschikbaar geef
midazolam im/nasaal/buccaal
Zo nodig één maal herhalen
Anamnese:
Bij verdenking alcoholisme of
Beschrijving gebeurtenissen
ondervoeding:
of
Preexistente epilepsie
Thiamine 250 mg im / iv
Medicatiegebruik
Midazolam:
Voorgeschiedenis
Bij verdenking hypoglycaemie:
5 mg: iv of
Co-morbiditeit
1 x 50 cc glucose 50% iv
10 mg im/nasaal/buccaal
Mogelijke uitlokkende factoren
(NB eerst thiamine of thiamine en
glucose tegelijkertijd)
Zo nodig één maal herhalen
Probeer onderliggende oorzaak
vast te stellen
Bloed afname: Na, Kreat, ALAT, GGT,
CPK, CRP, Hb, glucose , Mg en Ca
PM spijtserum voor spiegelbepaling
Overweeg anti-epilepticum
Inlopen fenytoïne onder
ECG/ritmebewaking
Fenytoïne: (1
ste
keuze)
Bij bradycardie tijdens inlopen
fenytoïne: stop fenytoïne eventueel
atropine 1 mg iv zonodig herhalen
125
20 mg/kg/iv
inlopen 50 mg/minuut
Indien convulsieve status epilepticus
ouderen maximaal 30 mg/minuut
effectief is onderdrukt en toch opladen
met een anti-epilepticum kies dan
valproaat of levetiracetam
Onderhoud 2 x 100 – 150 mg/dag
Of Valproaat:
25 mg/kg iv , inlopen in 5 minuten
Onderhoud 2 x 500 mg /dag
Of Levetiracetam:
1000 – 3000 mg iv inlopen 2-5
mg/kg/minuut
Onderhoud 2 x 500 - 750 mg/dag
Refractaire status
Falen benzodiazepine en anti-epilepticum
Start of verhoog midazolam of start
Over naar IC
anestheticum
Eventueel verder onderzoek
onderliggende oorzaak
Midazolam:
Indien adequate bewaking niet direct
beschikbaar is, overweeg eerst
Bolus iv 0.2 mg/kg (maximale snelheid
tweede anti-epilepticum met een korte gebruik > 24 uur en doseringen >
inlooptijd
5 mg/kg/uur.
Cave propofolinfusiesyndroom bij
4mg/minuut) gevolgd door continu
infuus van 0.05 – 0.4 mg / kg/uur
Bij optitreren midazolam cave
Overweeg aanpassen antiademdepressie, overweeg intubatie en epileptica
Of Propofol:
beademen
Bolus iv 2-3 mg/kg daarna verdere
bolussen 1-2 mg/kg tot convulsies
stoppen dan continu 2-5 mg/kg/uur
Bij propofol of barburaten intuberen en
beademen
Of Thiopental:
Controle effectiviteit middels EEG
126
Bolus 3-5 mg/kg, daarna verder blussen tenminste burst suppression
1-2 mg/kg iedere 2 - 3 minuten
convulsies stoppen, dan continu infuus
3 – 7 mg/kg/uur
Iedere 24 uur medicatie geleidelijk
staken om te zien of convulsieve
activiteit is gestopt
Superrefractaire status
Status duurt voort > 24 uur ondanks anestheticum
127
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Bewaking bij anti-epilepticagebruik
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
De betekenis van medicatiebewaking bij de behandeling van epilepsie is de laatste jaren veranderd van een
routinebepaling naar een wijze om de anti-epileptische behandeling te optimaliseren bij het individu. In deze
module wordt ingegaan op de betekenis van de serumspiegelbepaling bij het invoeren van medicatie, op het
vervolgen gedurende het gebruik, en op veranderingen die gerelateerd zijn aan leeftijd of aan zwangerschap.
Daarnaast wordt aandacht besteed aan algemeen bloedonderzoek om de bijwerkingen van anti-epileptica te
volgen, zoals osteoporose en leverschade.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Bewaking bij antiepilepticagebruik > Monitoren serumspiegels anti-epileptica
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat zijn indicaties voor het monitoren van serumspiegels van anti-epileptica?
Inleiding
Redenen om de serumspiegels van anti-epileptica te bepalen zijn onder andere het beoordelen van de
therapietrouw, het bijsturen van de dosering bij het aanhouden van aanvallen of bij het optreden van
bijwerkingen. Vooral bij combinatietherapie kan het bepalen van de serumspiegel, ook wel therapeutic drug
monitoring (TDM) genoemd, bijdragen aan klinische beslissingen. De vraag is of het bepalen van serumspiegels
een gunstig effect heeft op het voorkómen van aanvallen of bijwerkingen.
Aanbevelingen
Voer geen routinematige bepaling van de serumspiegels van anti-epileptica uit.
Overweeg het bepalen van serumspiegels van anti-epileptica in de volgende individuele gevallen bij patiënten
met epilepsie:
•
•
•
•
•
wanneer epilepsie moeilijk onder controle te krijgen is;
bij twijfel aan de compliance;
bij het vermoeden van bijwerkingen of geneesmiddelinteracties, m.n. bij polyfarmacie;
bij niet-lineaire kinetiek (fenytoïne);
bij relevante comorbiditeit en comedicatie.
Voor het bepalen van de serumspiegels anti-epileptica bij zwangerschap, zie > Zwangerschap en hormonen
128
Zoekstrategie
Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de databases Medline, the Cochrane Library en Embase. Uiteindelijk werd
slechts één studie gevonden die voldoet aan de criteria:
•
•
De studie moet van hoge kwaliteit zijn (systematische review, randomized controlled trial (RCT)).
De studie moet antwoord geven op de uitgangsvraag waarbij gekeken wordt naar de uitkomstmaat
aanvalsvrijheid of bijwerkingen.
Samenvatting van de literatuur
Jannuzzi et al. (Jannuzzi et al., 2000) verrichtten een open RCT bij 180 patiënten (kinderen en volwassenen) die
net waren gediagnosticeerd en werden behandeld met anti-epileptica (carbamazepine, valproaat, fenytoïne,
fenobarbital en primidone). In de interventiegroep (n=93) werd de dosering bepaald op basis van de
serumspiegel, in de controlegroep (n=87) op basis van klinische bevindingen. De totale follow-up was twee jaar.
Na twaalf maanden was de aanvalsvrijheid in de interventiegroep 60% en in de controlegroep 61% (p=0.74). Ook
werden er in beide groepen bij evenveel patiënten bijwerkingen gesignaleerd (48% vs. 47%, p=0.88). Beperking
van de studie is dat er uitsluitend patiënten met monotherapie deelnamen. De studie vond plaats in
epilepsiecentra waar de behandelaren goed op de hoogte waren van te verwachten doseringen en veel
voorkomende bijwerkingen.
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat het bepalen van de serumspiegel anti-epileptica bij nieuw
gediagnosticeerde kinderen en volwassenen, die worden behandeld met carbamazepine,
Laag
valproaat, fenytoïne, fenobarbital en primidon géén effect heeft op de aanvalsvrijheid (aanvalsvrij
of remissie van aanvallen).
(Jannuzzi et al., 2000)
Er zijn aanwijzingen dat het bepalen van de serumspiegel anti-epileptica bij nieuw
gediagnosticeerde kinderen en volwassenen, die worden behandeld met carbamazepine,
Laag
valproaat, fenytoïne, fenobarbital en primidon niet tot minder bijwerkingen leidt.
(Jannuzzi et al., 2000)
Overwegingen
Hoewel er in de literatuur geen bewijs wordt gevonden voor de waarde van het monitoren van serumspiegels bij
de behandeling van epilepsie, is de werkgroep van mening dat in voorkomende gevallen het meten van
serumspiegels van anti-epileptica van waarde kan zijn om de medicamenteuze behandeling te sturen. Touw et al.
(Touw et al., 2005) hebben een systematische review verricht naar kosteneffectiviteit van het meten van
serumspiegels, waarin ook anti-epileptica zijn meegenomen. Gebaseerd op een kleine studie uit India en twee
expert opinions wordt geconcludeerd dat het meten van serumspiegels bij nieuwe anti-epileptica nuttig kan zijn.
Dit geldt voor patiënten bij wie de epilepsie moeilijk onder controle te krijgen is, bij twijfel aan de compliance en bij
geneesmiddelinteracties. Voor het monitoren van serumspiegels is het volgens de werkgroep nodig dat de
concentraties gemeten worden met een duidelijke indicatie en dat de uitslagen kritisch worden beoordeeld in de
klinische context.
129
Mogelijke indicaties voor het monitoren van serumspiegels bij epilepsie:
1.
Het beoordelen van individuele variabiliteit, bijvoorbeeld als aanvallen aanhouden bij een doorgaans
adequate dosis van anti-epileptica, bij verandering van anti-epilepticum of bij terugkeer van aanvallen na
een periode van aanvalsvrijheid.
2.
Het diagnosticeren van klinische toxiciteit:
o
bij aspecifieke toxische klachten bij gebruik van combinatietherapie;
o
wanneer de communicatie over bijwerkingen beperkt is, zoals bij kinderen, personen met
cognitieve beperkingen of een gedaald bewustzijn.
3.
Het beoordelen van therapietrouw.
4.
Het aanpassen van de dosering in levensfasen met toegenomen farmacokinetische variabiliteit:
o
Bij kinderen wordt de indicatie voor monitoren van serumconcentraties mede bepaald door
leeftijdsafhankelijke variabiliteit in absorptie en metabolisme.
o
Tijdens de zwangerschap neemt de afbraak van veel anti-epileptica toe. Dat kan leiden tot een
daling van de serumconcentraties. Voor het bepalen van de serumspiegels anti-epileptica bij
zwangerschap, zie verder > Zwangerschap en hormonen.
o
Bij ouderen neemt de noodzaak tot het bepalen van serumconcentraties toe, vanwege minder
e
voorspelbare absorptie en metabolisme. Na het 40 jaar neemt de werkzaamheid van
cytochroom peroxidase 450 enzymen af met gemiddeld 1% per jaar, met grote variaties tussen
individuen.
5.
Wanneer potentieel belangrijke veranderingen in farmacokinetiek te verwachten zijn (bijvoorbeeld door
het toevoegen of beëindigen van medicatie met interacties; bijkomende nier- en leveraandoeningen;
veranderingen in de samenstelling van medicijnen).
6.
Het optimaal doseren van fenytoïne. Dit middel heeft een dosisafhankelijke farmacokinetiek, waardoor
kleine verschillen in absorptie of interacties met andere middelen kan leiden tot bijwerkingen of tot
verlies van werkzaamheid.
Bij het toepassen van serumconcentratiebepaling moet rekening gehouden worden met de volgende punten:
•
De “therapeutische spiegel” duidt op een populatiegemiddelde waarbinnen de stof optimaal werkzaam is
en weinig bijwerkingen heeft. Voor de individuele patiënt is het belangrijk om het effect van een middel
over de tijd te correleren aan de serumconcentraties.
•
Indien mogelijk gaat de voorkeur uit naar serumconcentratiebepaling op basis van dalspiegels
(bloedafname kort voor inname van een volgende dosis).
•
Diverse laboratoria kunnen de serumspiegel bepalen met de zogenaamde gedroogde
bloedspotmethode. Daarbij kan de patiënt zelf op een afgesproken moment (bijvoorbeeld bij toxische
•
verschijnselen) bloed afnemen door middel van een vingerprik.
Steady state in de serumconcentraties wordt bereikt na vier tot vijf maal de halfwaardetijd van een
middel. Bij middelen met auto-inductie (waaronder carbamazepine) zal het metabolisme na enkele
weken veranderen en kan een stabiele serumconcentratie pas na vier weken worden bepaald.
•
Laboratoria bepalen doorgaans de totale concentratie van het geneesmiddel in het plasma. Het is echter
het niet-eiwitgebonden gedeelte dat farmacologisch actief is. Dit is vooral relevant voor sterk aan eiwit
gebonden valproaat en fenytoïne. Bij veranderingen in het bloedeiwit (leveraandoeningen, hoge leeftijd,
laatste trimester van de zwangerschap) kunnen de vrije fracties veranderen.
•
Wanneer serumconcentratiebepaling in het begin van de behandeling met ‘klassieke’ anti-epileptica
wordt ingezet, leidt dit tot betere aanvalscontrole dan wanneer er pas later in de behandeling gebruik
van wordt gemaakt (Eadie, 1995).
Interventieonderzoek (trials en cohort)
130
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Eadie, M. J. (1995). The role of therapeutic drug monitoring in improving the cost effectiveness of anticonvulsant
therapy. Clin Pharmacokinet, 29(1), 29-35.
Jannuzzi, G., Cian, P., Fattore, C., Gatti, G., Bartoli, A., Monaco, F., et al. (2000). A multicenter randomized
controlled trial on the clinical impact of therapeutic drug monitoring in patients with newly diagnosed epilepsy. The
Italian TDM Study Group in Epilepsy. Epilepsia, 41(2), 222-230.
Touw, D. J., Neef, C., Thomson, A. H., Vinks, A. A., & Cost-Effectiveness of Therapeutic Drug Monitoring
Committee of the International Association for Therapeutic Drug Monitoring and Clinical, T. (2005). Costeffectiveness of therapeutic drug monitoring: a systematic review. Ther Drug Monit, 27(1), 10-17.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Bewaking bij antiepilepticagebruik > Monitoren klinisch-chemische en hematologische
parameters
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat zijn indicaties voor het monitoren van klinisch-chemische en hematologische parameters?
Aanbevelingen
Voer geen routinematige controle van klinisch-chemische en hematologische parameters uit.
Wees alert op symptomen of klachten bij de patiënt die kunnen wijzen op een ernstige bijwerking en vraag de
patiënt hier ook alert op te zijn.
Zoekstrategie
Voor deze vraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er is gebruik gemaakt van bij de werkgroep
bekende literatuur.
Samenvatting van de literatuur
131
In een prospectieve vergelijkende studie worden de middelen fenobarbital, carbamazepine en valproaat
vergeleken op de stijging van leverenzymen en plasmalipoproteïnen (Sonmez et al., 2006). Voor alle drie de
middelen wordt na drie, zes en twaalf maanden een significante stijging van zowel leverenzymen als
lipoproteïnen gevonden.
Uit een Amerikaanse retrospectieve studie blijkt dat valproaat in zeer zeldzame gevallen tot ernstig leverfalen kan
leiden (Bryant & Dreifuss, 1996). Hetzelfde blijkt uit een onderzoek waarin de World Health Organization (WHO)
database voor drugmonitoring wordt geanalyseerd (Bjornsson & Olsson, 2006). Het risico blijkt met name
verhoogd bij kinderen jonger dan twee jaar die combinatietherapie met valproaat krijgen. Bij volwassenen is de
incidentie 1:100.000 gebruikers. Bij kinderen jonger dan twee jaar is de incidentie hoger (1: 20.000) en afhankelijk
van de comedicatie (Bryant & Dreifuss, 1996).
Conclusies
Geen
Fenobarbital, carbamazepine en valproaat leiden tot een stijging van leverenzymen en
plasmalipoproteïnen.
beoordeling
(Sonmez, et al., 2006)
Geen
beoordeling
Valproaat kan tot ernstig leverfalen leiden.
(Bjornsson & Olsson, 2006; Bryant & Dreifuss, 1996)
Overwegingen
De middelen fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en oxcarbazepine leiden bij een minderheid van de
patiënten tot stijging van de leverenzymen. Ervaring leert dat een asymptomatische, niet-progressieve verhoging
van de ƴ-GT, ALAT en ASAT van tweemaal de normale waarde of minder, geen aanleiding hoeft te zijn tot
wijziging van de behandeling. Valproaat kan in zeer zeldzame gevallen leiden tot een fulminante leverontsteking.
De incidentie is het hoogst bij kinderen onder twee jaar met een polytherapie en pre-existent cerebraal lijden. Bij
aanwijzingen voor een mitochondriale aandoening moet valproaat vermeden worden. Bij deficiëntie van het DNA
-polymerase γ (POLG) kan blootstelling aan valproaat leiden tot een ernstige hepatotoxiciteit (zie ook > Genetisch
onderzoek).
Routinematige controles van de leverenzymen worden niet aanbevolen. Te overwegen valt een eenmalige
controle te doen in de maanden na het starten van een behandeling met fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine
en oxcarbazepine. Een incidentele controle bij de start van valproaat heeft geen voorspellende betekenis ten
aanzien van de kans op het ontwikkelen van een fulminante hepatitis.
Ervaring leert dat middelen als carbamazepine en fenytoïne in een minderheid van de patiënten kunnen leiden tot
een leukopenie. Valproaat is geassocieerd met een thrombopenie en thrombopathie. Een eenmalige controle van
deze parameters in de maanden na start van de behandeling valt te overwegen. Bij valproaat is aan te bevelen
de stollingsparameters en bloedingstijd te controleren voorafgaande aan een microchirurgische ingreep.
Carbamazepine en oxcarbazepine kunnen in 20% van de gevallen aanleiding geven tot een hyponatriëmie. Het
betreft een geleidelijke, stabiele daling vergelijkbaar met inappropiate ADH-secretie. Bij ouderen komt dit effect
vaker voor dan op jongere leeftijd. Het risico is verhoogd wanneer tevens diuretica worden gebruikt. De afwijking
gaat doorgaans niet met symptomen gepaard en wordt meestal bij toeval of bij gericht controleren ontdekt. Bij
132
een geringe daling (Na >127 mmol/l) wordt een lichte vochtbeperking aanbevolen (intake <1500 cc/dag), en een
jaarlijkse controle van het natriumgehalte. Bij een daling van het natriumgehalte tot 120-127 mmol/l wordt een
stringenter vochtbeperking aanbevolen (<1000 cc/dag) en maandelijkse controles. Bij waarden onder 120 mmol/l
wordt geadviseerd te zoeken naar alternatieve behandelingen, tenzij er aanwijzingen zijn voor een passagère
waterintoxicatie.
Een eenmalige bepaling van relevante parameters enkele weken na de start van een geneesmiddel kan van
waarde zijn bij het voorschrijven van fenytoïne (leverenzymen), carbamazepine en oxcarbazepine (leverenzymen,
leucocyten, natrium), fenobarbital (leverenzymen) en valproaat (leucocyten en thrombocyten).
Referenties
Bjornsson, E., & Olsson, R. (2006). Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database. Dig
Liver Dis, 38(1), 33-38.
Bryant, A. E., 3rd, & Dreifuss, F. E. (1996). Valproic acid hepatic fatalities. III. U.S. experience since
1986. Neurology, 46(2), 465-469.
Sonmez, F. M., Demir, E., Orem, A., Yildirmis, S., Orhan, F., Aslan, A., et al. (2006). Effect of antiepileptic drugs
on plasma lipids, lipoprotein (a), and liver enzymes. J Child Neurol, 21(1), 70-74.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Bewaking bij antiepilepticagebruik > Screening op osteoporose
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat zijn indicaties voor het screenen op osteoporose bij het gebruik van anti-epileptica?
Inleiding
De kans op fracturen is toegenomen bij mensen met epilepsie. Enerzijds komt dit door een grotere kans op vallen
als gevolg van de aanvallen (vaak tonisch-clonisch) of als gevolg van sedatie en/of ataxie door de medicatie of
het onderliggend lijden (Souverein et al., 2006). Anderzijds kan een verhoogd fractuurrisico gerelateerd zijn aan
een afgenomen minerale botdichtheid bij gebruik van carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, primidon en
valproaat. De eerste vier middelen versterken de vitamine D-afbraak door hun enzyminducerende werking.
Valproaat verhoogt de kans op osteoporose via een nog onbegrepen mechanisme.
Aanbevelingen
133
Zorg bij patiënten boven de 50 jaar (mannen en vrouwen) die behandeld worden met fenytoïne, fenobarbital,
primidon, carbamazepine en valproaat voor:
1.
Voorlichting: adviseer voldoende lichaamsbeweging en voeding met voldoende calcium en vitamine D
om het fractuurrisico te beperken.
2.
Bepaal het vitamine D-gehalte en suppleer als dit nodig is.
3.
Adviseer onderzoek naar de minerale botdichtheid volgens het protocol osteoporose, te vinden in de
richtlijn "Osteoporose en factuurpreventie" (Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, 2011).
Zoekstrategie
Voor deze vraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er is gebruik gemaakt van de landelijke
richtlijn "Osteoporose en fractuurpreventie, derde herziening" (Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, 2011)
en literatuur bekend bij de werkgroep. Ook is gebruik gemaakt van "Evaluatie van de voedingsnormen voor
vitamine D" (Gezondheidsraad, 2012); dit document komt ter sprake onder de overwegingen.
Samenvatting van de literatuur
In de richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie (CBO, 2011) wordt op basis van een meta-analyse van casecontrol studies (Takkouche et al., 2007) een verhoogd risico op fracturen gevonden door anti-epileptica, in het
bijzonder bij gebruik van barbituraten (RR 2.17; CI 1.35-3.50). Niet-barbituraathoudende anti-epileptica lijken het
fractuurrisico minder te verhogen (RR 1.54, CI 1.24-1.93). Echter, door inconsistentie tussen de studies is er
onzekerheid over de grootte van dit effect.
Souverein et al. (Souverein et al., 2005) toonden met een grote prospectieve, vergelijkende studie aan dat
mensen met epilepsie een 1.89 keer zo hoog risico op fracturen hebben (gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht)
vergeleken met mensen zonder epilepsie. De follow-up periode van deze studie was drie jaar. Vestergaard
(Vestergaard, 2005) berekende met een meta-analyse uit vijf studies een vergelijkbaar relatief risico van 2.2
(Souverein et al., 2005; Vestergaard, 2005) .
Vestergaard toonde in zijn meta-analyse een significant lagere minerale botdichtheid (BMD) in heupen en
wervelkolom aan bij mensen met epilepsie. Pack et al. (Pack et al., 2005) lieten in een observationele studie zien
dat carbamazepine, fenytoïne en valproaat voor een lagere calciumconcentratie zorgen in vergelijking met
lamotrigine (p=0.008), wat duidt op een direct negatief effect op de botaanmaak (Pack et al., 2005). Er is verder
geen RCT gevonden waarin de invloed van anti-epileptica op het botmetabolisme wordt onderzocht.
Conclusies
Het lijkt waarschijnlijk dat mensen met epilepsie een ongeveer twee keer grotere kans hebben op
Geen
botfracturen dan mensen zonder epilepsie.
beoordeling
(Souverein et al., 2005; Vestergaard, 2005)
Er zijn aanwijzingen dat het risico op fracturen door het gebruik van anti-epileptica in mindere mate
Geen
verhoogd is bij niet-barbituraathoudende anti-epileptica en in grotere mate bij barbituraathoudende
beoordeling anti-epileptica.
134
(Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, 2011)
Er zijn aanwijzingen dat enzyminducerende medicatie (carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital)
Geen
beoordeling
en ook valproaat de kans op fracturen verhogen door de calciumconcentratie en daarmee de
minerale botdichtheid verminderen.
(Pack et al., 2005)
Overwegingen
Het is aangetoond dat een lage botdichtheid het risico op fracturen verhoogt: globaal gaat een daling van de
minerale botdichtheid met één standaarddeviatie in de DXA-scan gepaard met een twee maal hoger
fractuurrisico. Van de modernere middelen wordt op theoretische gronden weinig effect op het botmetabolisme
verwacht, maar onderzoek naar de betekenis hiervan voor het fractuurrisico ontbreekt.
De klimatologische omstandigheden in Nederland kunnen leiden tot een structureel vitamine D-tekort. De
Gezondheidsraad formuleert als risicogroepen voor een vitamine D-deficiëntie: mensen die te weinig in de zon
komen (als gevolg van het dragen van lichaamsbedekkende kleding of chronische ziekten), mensen met een
donkere huidskleur en vrouwen boven de 50 jaar. Daar dient aan te worden toegevoegd: mensen met
afgenomen mobiliteit (rolstoelafhankelijk). De gezondheidsraad adviseert vitamine D-suppletie volgens
onderstaande tabel.
Tabel: dagelijkse behoefte aan vitamine D en bijbehorde aanbeveling voor suppletie (microgram per dag)
Groep
0-4 jaar
Criterium
Risico rachitis en serum
25OH-D-gehalte > 30 nmol/l
4-50 jaar (v) Serum25OH-D-gehalte > 30
nmol/l en totale voorziening
4-70 jaar (m)
50-70 jaar
(v)
Vanaf 70
Serum25OH-D-gehalte > 30
nmol/l en totale voorziening
Dagelijkse
behoefte
10
10
c
10
a
Lichte huid met
voldoende blootstelling
aan zonlicht
b
Lichte huid met
onvoldoende blootstelling
aan zonlicht
10
10
0
10
10
d
10
20
d
20
d
Risico op botbreuken en
jaar
serum 25OH-D-gehalte > 50 20
nmol/l
Zwangere
vrouwen
Serum 25OH-D-gehalte > 30
10
nmol/l
e
10
10
a) Onvoldoende zonlichtblootstellingen is gedefinieerd als dagelijks minder dan 15-30 minuten blootstelling aan
hoog staande zon (11.00-15.00 u) met hoofd en handen ontbloot bij alledaagse activiteiten. Voor kinderen en
volwassenen 4-50 jaar (vrouwen )en 70 jaar (mannen) geldt dat zij bij voldoende buitenkomen ongeveer 2/3 van
hun vitamine D-behoefte uit blootstelling van de huid aan zonlicht verkrijgen en ongeveer 1/3 via de voeding,
135
gemiddeld over het hele jaar.
b) Bij het blootstellen aan zonlicht is van belang de aanbevelingen van de KWF kankerbestrijding op te volgen,
waarin wordt afgeraden om kinderen onbeschermd aan een hoog staande zon bloot te stellen, vanwege de
kwetsbare kinderhuid en het risico op huidkanker.
c) In vergelijking met de aanbeveling van 2000 is dit een verhoging van 5 naar 10 microgram vitamine D per dag
voor personen van 4 tot 50 jaar. Dit heeft te maken met nieuwe gegevens die sinds 2000 beschikbaar zijn
gekomen over de relatie tussen de vitamine D-inname en het serum 25OH-D-gehalte en de bijdrage van zonlicht
aan de vitamine D-voorziening.
d) Dit advies is ten opzichte van het vorige uit 2008 vereenvoudigd, met het oog op de communicatie.
e) In vergelijking met de voedingsnormen uit 2000 is dit een verhoging van 15 naar 20 microgram vitamine D per
dag. Dit heeft te maken met nieuwe gegevens die sinds 2000 bekend zijn gekomen over de relatie tussen de
vitamine D-inname en het serum 25OH-D-gehalte.
Bron: Gezondheidsraad 2012
Referenties
Gezondheidsraad. Evaluatie van de voedingsnormen voor vitamine D. Den Haag: Gezondheidsraad, 2012;
publicatienr. 2012/15.ISBN 978-90-5549-931-1
Kalksma, R., & Leemhuis, M. P. (2002). Hyponatriëmie bij gebruik van thiazidediuretica: let op combinaties van
geneesmiddelen die dit effect versterken. Ned Tijdschr Geneeskd, 146(33), 1521-1525.
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (2011). Richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie, derde herziening.
Utrecht: CBO.
Pack, A. M., Morrell, M. J., Marcus, R., Holloway, L., Flaster, E., Done, S., et al. (2005). Bone mass and turnover
in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Ann Neurol, 57(2), 252-257.
Souverein, P. C., Webb, D. J., Petri, H., Weil, J., Van Staa, T. P., & Egberts, T. (2005). Incidence of fractures
among epilepsy patients: a population-based retrospective cohort study in the General Practice Research
Database. Epilepsia, 46(2), 304-310.
Souverein, P. C., Webb, D. J., Weil, J. G., Van Staa, T. P., & Egberts, A. C. (2006). Use of antiepileptic drugs and
risk of fractures: case-control study among patients with epilepsy. Neurology, 66(9), 1318-1324.
Takkouche, B., Montes-Martinez, A., Gill, S. S., & Etminan, M. (2007). Psychotropic medications and the risk of
fracture: a meta-analysis. Drug Saf, 30(2), 171-184.
Vestergaard, P. (2005). Epilepsy, osteoporosis and fracture risk - a meta-analysis. Acta Neurol Scand, 112(5),
277-286.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Lazzari A.A., Dussault P.M., Thakore-James M., Gagnon D., Baker E., Davis S.A., Houranieh A.M. (2013).
Prevention of bone loss and vertebral fractures in patients with chronic epilepsy--antiepileptic drug and
osteoporosis prevention trial. Epilepsia. 2013 Nov;54(11):1997-2004. doi: 10.1111/epi.12351. Epub 2013 Sep 6
136
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiechirurgie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wanneer is epilepsiechirurgie geïndiceerd bij patiënten met medicatieresistente epilepsie?
Inleiding
Onder epilepsiechirurgie wordt in deze module verstaan: een hersenoperatie met als doel postoperatieve
aanvalsvrijheid. Hersenoperaties met een ander doel (zoals het verwijderen van een tumor, verlichting van één
type aanval of alleen het tegengaan van stagnatie in de ontwikkeling) worden hier buiten beschouwing gelaten.
Voor epilepsiechirurgie dient verwezen te worden naar gespecialiseerde epilepsiezorg. Epilepsiechirurgie wordt
toegepast bij patiënten met focale epilepsie die medicatieresistent zijn. Medicatieresistent wordt hier gedefinieerd
als het houden van aanvallen na twee opeenvolgende jaren van behandeling met minimaal twee verschillende
anti-epileptica met een adequate dosering (Schiller & Najjar, 2008). Deze termijn van twee jaar kan ook korter zijn
als er bijvoorbeeld sprake is van een medicatieresistente status epilepticus of van kinderen die door hun
aanvallen in hun ontwikkeling of leerproces worden bedreigd.
In deze richtlijn wordt onderscheid gemaakt tussen temporale en extratemporale epilepsiechirurgie, omdat de
effectiviteit tussen deze operaties kan verschillen. Daarnaast wordt er onderscheid gemaakt tussen volwassenen
en kinderen met epilepsie omdat er verschillen zijn in verwijzing, klinische besluitvorming, cognitieve gevolgen
van aanvallen, postoperatieve herstelmogelijkheden en onderliggende pathologie. Er wordt zowel gekeken naar
uitkomstmaten op de korte (minder dan één jaar) als de lange (langer dan één jaar) termijn.
Callosotomie, radiochirurgie, multipele subpiale transsecties en diepe hersenstimulatie als vormen van
epilepsiechirurgie, worden hier buiten beschouwing gelaten. Dit betreft ingrepen die (nog) weinig worden gedaan.
Aanbevelingen
Verwijs patiënten met epilepsie voor evaluatie van de mogelijkheid van epilepsiechirurgie als de patiënt
medicatieresistent is, ook als de MRI negatief is, of als bij een kind met epilepsie de ontwikkeling stagneert. Er is
sprake van medicatieresistentie als een patiënt aanvallen houdt ondanks behandeling met 2 of 3 anti-epileptica in
adequate dosering.
Verwijs patiënten voor een beoordeling van de mogelijkheid van epilepsiechirurgie naar gespecialiseerde
epilepsiezorg.
Laat als normaal beoordeelde MRI-scans bij patiënten met medicatieresistente lokalisatiegebonden epilepsie
reviseren door een in epilepsie gespecialiseerde neuroradioloog.
Zorg na epilepsiechirurgie voor nazorg die in eerste instantie door de neurochirurg en een gespecialiseerde
neuroloog wordt uitgevoerd.
Zoekstrategie
137
Er is gezocht naar literatuur over de effectiviteit van temporale of extratemporale hersenchirurgie met betrekking
tot aanvalsvrijheid. Er is gezocht vanaf 1 januari 1996 in de databases Pubmed en the Cochrane Library.
Uiteindelijk werden zeven artikelen geïncludeerd op basis van de citeria:
•
origineel onderzoek (systematische review, randomized controlled trial (RCT), cohortstudie of casecontrolstudie);
•
antwoord geven op de uitgangsvraag waarbij gekeken wordt naar de uitkomstmaat aanvalsvrijheid.
Samenvatting van de literatuur
Het kortetermijneffect
Er werd geen literatuur gevonden over het kortetermijneffect van extratemporale hersenchirurgie en er werd geen
literatuur gevonden over het kortetermijneffect van temporale hersenchirurgie bij kinderen.
Er werd één randomized controlled trial (RCT) gevonden over temporaalkwabchirurgie bij volwassenen. Wiebe et
al. (Wiebe et al., 2001) vergelijken het effect tussen temporale chirurgie en anti-epileptica bij 80 patiënten (16 jaar
of ouder) die langer dan een jaar temporaalkwabepilepsie hebben en maandelijkse aanvallen, ondanks het
gebruik van twee of meer anti-epileptica. Na één jaar is 58% van de geopereerde patiënten vrij van aanvallen.
Hiervan is 38% volledig aanvalsvrij, waarbij ook geen aura’s optraden. Bij de controlegroep is dit respectievelijk
8% en 3% (p<0.001). Blindering van patiënten was niet mogelijk in deze studie. De grootte van de
onderzoekspopulatie is beperkt.
Langetermijneffect
Tellez-Zenteno et al. (Tellez-Zenteno et al., 2005) brengen een meta-analyse van cohortstudies over
epilepsiechirurgie bij medicatieresistente kinderen en volwassenen met epilepsie, gepubliceerd tussen 1991 en
2003. Inclusiecriteria voor de cohortstudies zijn: grootte van meer dan 20 patiënten (geen leeftijdsgrens) die
epilepsiechirurgie ondergingen; follow-up van meer dan vijf jaar; kwantitatieve rapportage van uitkomstmaten;
beschrijving van het type chirurgie en het aantal patiënten per interventie. In totaal zijn 76 artikelen geïncludeerd,
waarin 83 studies beschreven worden. Primaire uitkomstmaat is aanvalsvrijheid.
De geïncludeerde studies naar temporale epilepsiechirurgie (40 studies, 3895 patiënten) laten zien dat 66% (95%
CI 62-70%) van de patiënten aanvalsvrij is na minimaal vijf jaar. Univariate analyse laat zien dat aanvalsvrijheid
het hoogste is in de groep patiënten met een tumor (76%; 95% CI 73-79) en het laagst in de groep patiënten
ouder dan 50 jaar (41%; 95% CI 29-53). Ook werd een lagere aanvalsvrijheid gevonden in oudere studies (54%;
95% CI 48-60), en studies met een langere follow-up (langer dan 10 jaar) (45%; 95% CI 41-49). Studies laten
geen significant verschil zien in aanvalsvrijheid tussen kinderen en volwassen.
Tellez-Zenteno et al. (Tellez-Zenteno et al., 2005) includeerden slechts twee studies naar het effect van
extratemporale hersenchirurgie (169 patiënten). De gepoolde aanvalsvrijheid van deze studies na minimaal vijf
jaar is 34% (95% CI 28-40).
Voor studies waarin geen onderscheid gemaakt werd tussen temporaalkwab- en extratemporale chirurgie, is het
gepoolde percentage aanvalsvrije patiënten na minimaal vijf jaar 59% (95% CI 56-62). De aanvalsvrijheid is iets
hoger bij kinderen ten opzichte van volwassenen, maar dit verschil is niet significant. Univariate analyse met deze
studies laat zien dat de kans op aanvalsvrijheid hoger is bij patiënten met vasculaire malformaties, na kortere
follow-up en bij operaties die na 1980 zijn uitgevoerd.
Studies met tumoren als indicatie voor hersenchirurgie werden ook geïncludeerd in de meta-analyse. Dergelijke
hersenoperaties worden in deze module echter niet tot epilepsiechirurgie gerekend.
138
Volwassenen
Skirrow et al. (Skirrow et al., 2011) kijken retrospectief naar medicatieresistente patiënten van 16 jaar en ouder
die tussen 1992 en 2002 op geschiktheid voor temporale epilepsiechirurgie getest werden. Er vindt een
vergelijking plaats tussen 42 patiënten die geschikt bleken en 11 patiënten die ongeschikt bleken. De
aanvalsvrijheid na een gemiddelde follow-upperiode van negen jaar (van 5 tot 15 jaar) is 86% voor de patiënten
die temporale chirurgie ondergingen en 36% voor de patiënten die geen operatie ondergingen (p=0.002). Het
aanvalstype in deze laatste groep is significant vaker complex partieel (p=0.023), wat mogelijk op selectiebias
duidt. De studie verliest aan bewijskracht door de kleine onderzoekspopulatie (n=53).
De Tisi et al. (de Tisi et al., 2011) voerden een prospectieve cohortstudie uit bij 649 volwassen patiënten (ouder
dan 16 jaar), waarbij ze kijken naar effecten van epilepsiechirurgie (zowel temporaal als extratemporaal)
gedurende tien jaar. 52% (95% CI 48-56) van de patiënten is aanvalsvrij na vijf jaar en 47% (95% CI 42-51) na
tien jaar. Voor de gevallen waar het temporale epilepsiechirurgie betreft, is de aanvalsvrijheid na vijf jaar 56%
(95% CI 38-70) en voor de extratemporale epilepsiechirurgie is dit 40% (95%CI 24-55).
Kinderen
In de studie van Terra-Bustamente et al. (Terra-Bustamante et al., 2005) wordt er prospectief gekeken naar het
effect van epilepsiechirurgie (zowel temporaal als extratemporaal) bij een groep van 107 kinderen (tot 18 jaar). De
aanvalsvrijheid, gedefinieerd als Engel 1 (zie bijlage 1), na 1 tot 9 jaar follow-up is 57.9%.
De studie van Oijen et al. (Van Oijen et al., 2006) kijkt retrospectief naar 69 medicatieresistente kinderen (jonger
dan 18 jaar) die tussen 1992 en 2002 epilepsiechirurgie ondergingen in het UMC Utrecht. 49% van de groep
onderging temporale chirurgie en 24% onderging extratemporale chirurgie. Van de totale groep blijkt na een
gemiddelde follow-upperiode van zeven en een half jaar 72% aanvalsvrij te zijn. Voor de groep die temporale
hersenchirurgie onderging is dit percentage 82% en voor de groep die extratemporale hersenchirurgie onderging
is dit 63%.
In Mittal et al. (Mittal et al., 2005) wordt er retrospectief gekeken naar een groep van 109 kinderen (tot 18 jaar) na
het ondergaan van temporale hersenchirurgie. Het percentage kinderen dat na minimaal vijf jaar follow-up onder
de Engel 1 classificatie valt is 81.7%.
De bewijskracht van de literatuur is epidemiologisch beperkt gezien het aantal studies en de patiëntenaantallen.
Gerandomiseerd onderzoek is niet ethisch vanwege het evidente behandeleffect van de operatie.
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat temporale hersenchirurgie bij volwassenen (16 jaar of ouder) met meer
Laag*
dan één jaar epilepsie en geen aanvalsvrijheid na het proberen van twee anti-epileptica op de
korte termijn (korter dan één jaar) tot significant meer aanvalsvrijheid leidt ten opzichte van
behandeling met anti-epileptica.
(Wiebe et al., 2001)
139
Er zijn aanwijzingen dat temporale hersenchirurgie bij medicatieresistente volwassenen met
Zeer laag*
epilepsie (16 jaar of ouder) op de lange termijn (minimaal 5 jaar) tot een hoger percentage
aanvalsvrijheid leidt ten opzichte van geen chirurgie.
(Skirrow et al., 2011)
Er zijn aanwijzingen dat temporale hersenchirurgie bij patiënten met epilepsie op de lange termijn
Zeer laag*
(minimaal 5 jaar) tot minimaal 38% aanvalsvrije gevallen leidt.
(de Tisi et al., 2011; Tellez-Zenteno et al., 2005)
Zeer laag*
Er zijn aanwijzingen dat extratemporale hersenchirurgie bij patiënten met epilepsie op de lange
termijn (minimaal 5 jaar) tot minimaal 24% aanvalsvrije gevallen leidt.
(de Tisi et al., 2011; Tellez-Zenteno et al., 2005)
* Deze kwalificatie is volgens algemeen geldende criteria (de studies betreffende niet-geblindeerde RCTs of
studies van minder kwaliteit). Erkend wordt dat in het geval van epilepsiechirurgie geen dubbelblind,
gerandomiseerde studies mogelijk zijn. Het zou immers niet ethisch zijn een dergelijk RCT geblindeerd uit te
voeren vanwege de zekerheid van het optredende effect. Derhalve is de bewijskracht van de hier beschreven
studies waarschijnlijk het maximaal haalbare.
Overwegingen
De literatuur geeft aanwijzingen dat epilepsiechirurgie op jongere leeftijd de kans op een positieve uitkomst
vergroot. Ook bij ouderen worden redelijke resultaten geboekt (Grivas et al., 2006; Tellez-Zenteno et al., 2005).
Er zijn aanwijzingen dat het effect van epilepsiechirurgie op het cognitief functioneren afhankelijk is van de duur
van de epilepsie (D'Argenzio et al., 2011; Freitag & Tuxhorn, 2005; Jonas et al., 2004; Thomas et al., 2010).
Vroege chirurgische interventie bij jongere kinderen verdient dus de voorkeur vanwege waarschijnlijk betere
resultaten en om ontwikkelingsstagnatie of regressie te voorkómen (Cross et al., 2006).
Er zijn aanwijzingen dat de kans op aanvalsvrijheid hoger is als er pre-operatief een afwijking op de MRI wordt
gevonden die aan de epilepsie gerelateerd is (Ferrier et al., 1999; Kuzniecky et al., 1993; Mosewich et al., 2000).
Echter, de ontwikkeling van diagnostische technieken maakt chirurgie bij steeds meer patiënten mogelijk zonder
(evidente) MRI-afwijkingen (Jacobs et al., 2010; LoPinto-Khoury et al., 2012; Zijlmans et al., 2007). In Nederland
kunnen meer patiënten voor epilepsiechirurgie verwezen worden dan momenteel gebeurt (Uijl et al., 2012). Ook
moet er rekening gehouden worden met ‘vals-negatieve’ MRI-uitslagen. Voor MRI is een speciaal
epilepsieprotocol aangewezen. Daarnaast kan herhaling van de MRI met een andere head coil en op hogere
veldsterkte nieuwe informatie opleveren (Knake et al., 2005). Mogelijk nog belangrijker is dat revisie door een
tweede neuroradioloog tot een andere conclusie kan leiden (Zijlmans et al., 2007). Het is dus aan te bevelen om
140
MRI-scans zonder afwijkingen van patiënten met lokalisatiegebonden epilepsie te laten reviseren door een in
epilepsie gespecialiseerde neuroradioloog.
Bij de afweging voor epilepsiechirurgie moet rekening gehouden worden met mogelijke complicaties.
Complicaties na epilepsiechirurgie zijn bloeding en infectie (Sindou et al., 2006). Na temporaalkwabchirurgie is
een (meestal niet-invaliderende) homonieme bovenquadrant anopsie veel voorkomend. Blijvend functieverlies
zoals parese en dysfasie komt slechts in 0.6% van de gevallen voor (Hader et al., 2013). Op de lange termijn
heeft epilepsiechirurgie weliswaar geen of een licht positief effect op het cognitief functioneren, maar wel is er een
positief effect op de kwaliteit van leven van patiënten (Spencer et al., 2008). Dit komt vooral door beter sociaal
functioneren, minder werkloosheid en een verhoogde mobiliteit (rijbewijs) (Mohammed et al., 2012; Skirrow et al.,
2011; Tellez-Zenteno et al., 2005). Wel moeten patiënten vaak wennen aan het ontbreken van aanvallen na een
leven dat in het teken van de epilepsie stond. Bij sommige mensen ontstaat post-operatief een 'de novo'
psychiatrische stoornis, meestal een depressie, van tijdelijke aard (van Veelen et al., 2001). Echter, er is na de
operatie in het algemeen juist sprake van een afname van pre-existente psychiatrische comorbiditeit, vooral van
depressieve stoornissen (Devinsky et al., 2005).
Verwijzing
De patiënt wordt voor advies of screening verwezen naar een gespecialiseerd epilepsiecentrum (SEIN of
Kempenhaeghe), of naar de polikliniek neurologie van het UMC Utrecht, Maastricht UMC+ of het VU Medisch
Centrum. Kinderen worden verwezen naar de polikliniek kinderneurologie van het WKZ Utrecht. Het preoperatieve traject en het chirurgische beleid wordt besproken in de landelijke werkgroep epilepsiechirurgie
(LWEC). Vanuit hier zal een traject van aanvullende diagnostiek, zoals aanvalsregistratie met video-EEG,
hogeresolutie-MRI, en soms MEG, PET, SPECT en intracraniële EEG-registratie worden opgezet voordat de
daadwerkelijke operatie plaatsvindt.
Na epilepsiechirurgie worden patiënten na zes weken teruggezien door de behandelend neurochirurg en de
derdelijns neuroloog in het epilepsiecentrum of neurochirurgisch centrum. Anti-epileptica kunnen postoperatief na
één tot twee jaar aanvalsvrijheid afgebouwd worden. Bij kinderen kan dit eerder worden overwogen; hierover
loopt een studie door de kinderneurologen in het UMC Utrecht (Boshuisen et al., 2012; Kim et al., 2005).
Postoperatieve begeleiding, bijvoorbeeld door een gespecialiseerd verpleegkundige, is aangewezen.
Bijlage 1: Engel Classificatie
I
geen aanvallen of aura’s
II
III
minder dan drie aanvallen per jaar
meer dan 75% vermindering van de
IV
aanvalsfrequentie
minder dan 75% vermindering van de
aanvalsfrequentie
Engel J Jr. Update on surgical treatment of the epilepsies. Summary of the Second International Palm Desert
Conference on the Surgical Treatment of the Epilepsies (1992). Neurology. 1993 Aug;43(8):1612-7.
141
Patiënteninformatie
Brochure ‘Epilepsiechirurgie’
Boek ‘Toevalstreffer; ervaringsverhaal epilepsiechirurgie’
Dvd ‘Operatieve behandeling bij epilepsie’
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Boshuisen, K., Arzimanoglou, A., Cross, J. H., Uiterwaal, C. S., Polster, T., van Nieuwenhuizen, O., et al. (2012).
Timing of antiepileptic drug withdrawal and long-term seizure outcome after paediatric epilepsy surgery
(TimeToStop): a retrospective observational study. Lancet Neurol, 11(9), 784-791.
Cross, J. H., Jayakar, P., Nordli, D., Delalande, O., Duchowny, M., Wieser, H. G., et al. (2006). Proposed criteria
for referral and evaluation of children for epilepsy surgery: recommendations of the Subcommission for Pediatric
Epilepsy Surgery. Epilepsia, 47(6), 952-959.
D'Argenzio, L., Colonnelli, M. C., Harrison, S., Jacques, T. S., Harkness, W., Vargha-Khadem, F., et al. (2011).
Cognitive outcome after extratemporal epilepsy surgery in childhood. Epilepsia, 52(11), 1966-1972.
de Tisi, J., Bell, G. S., Peacock, J. L., McEvoy, A. W., Harkness, W. F., Sander, J. W., et al. (2011). The long-term
outcome of adult epilepsy surgery, patterns of seizure remission, and relapse: a cohort study. Lancet, 378(9800),
1388-1395.
Devinsky, O., Barr, W. B., Vickrey, B. G., Berg, A. T., Bazil, C. W., Pacia, S. V., et al. (2005). Changes in
depression and anxiety after resective surgery for epilepsy. Neurology, 65(11), 1744-1749.
Ferrier, C. H., Engelsman, J., Alarcon, G., Binnie, C. D., & Polkey, C. E. (1999). Prognostic factors in presurgical
assessment of frontal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 66(3), 350-356.
Freitag, H., & Tuxhorn, I. (2005). Cognitive function in preschool children after epilepsy surgery: rationale for early
intervention. Epilepsia, 46(4), 561-567.
Grivas, A., Schramm, J., Kral, T., von Lehe, M., Helmstaedter, C., Elger, C. E., et al. (2006). Surgical treatment
for refractory temporal lobe epilepsy in the elderly: seizure outcome and neuropsychological sequels compared
with a younger cohort. Epilepsia, 47(8), 1364-1372.
Hader, W.J., Tellez-Zenteno, J., Metcalfe, A., Hernandez-Ronquillo, L., Wiebe, S., Kwon, C.S., Jette, N. (2013).
Complications of epilepsy surgery: a systematic review of focal surgical resections and invasive EEG monitoring.
Epilepsia, 54(5), 840-847.
Jacobs, J., Zijlmans, M., Zelmann, R., Chatillon, C. E., Hall, J., Olivier, A., et al. (2010). High-frequency
electroencephalographic oscillations correlate with outcome of epilepsy surgery. Ann Neurol, 67(2), 209-220.
142
Jonas, R., Nguyen, S., Hu, B., Asarnow, R. F., LoPresti, C., Curtiss, S., et al. (2004). Cerebral hemispherectomy:
hospital course, seizure, developmental, language, and motor outcomes. Neurology, 62(10), 1712-1721.
Kim, Y. D., Heo, K., Park, S. C., Huh, K., Chang, J. W., Choi, J. U., et al. (2005). Antiepileptic drug withdrawal
after successful surgery for intractable temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 46(2), 251-257.
Knake, S., Triantafyllou, C., Wald, L. L., Wiggins, G., Kirk, G. P., Larsson, P. G., et al. (2005). 3T phased array
MRI improves the presurgical evaluation in focal epilepsies: a prospective study. Neurology, 65(7), 1026-1031.
Kuzniecky, R., Burgard, S., Faught, E., Morawetz, R., & Bartolucci, A. (1993). Predictive value of magnetic
resonance imaging in temporal lobe epilepsy surgery. Arch Neurol, 50(1), 65-69.
LoPinto-Khoury, C., Sperling, M. R., Skidmore, C., Nei, M., Evans, J., Sharan, A., et al. (2012). Surgical outcome
in PET-positive, MRI-negative patients with temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 53(2), 342-348.
Mittal, S., Montes, J. L., Farmer, J. P., Rosenblatt, B., Dubeau, F., Andermann, F., et al. (2005). Long-term
outcome after surgical treatment of temporal lobe epilepsy in children. J Neurosurg, 103(5 Suppl), 401-412.
Mohammed, H. S., Kaufman, C. B., Limbrick, D. D., Steger-May, K., Grubb, R. L., Jr., Rothman, S. M., et al.
(2012). Impact of epilepsy surgery on seizure control and quality of life: a 26-year follow-up study. Epilepsia,
53(4), 712-720.
Mosewich, R. K., So, E. L., O'Brien, T. J., Cascino, G. D., Sharbrough, F. W., Marsh, W. R., et al. (2000). Factors
predictive of the outcome of frontal lobe epilepsy surgery. Epilepsia, 41(7), 843-849.
Schiller, Y., & Najjar, Y. (2008). Quantifying the response to antiepileptic drugs: effect of past treatment history.
Neurology, 70(1), 54-65.
Sindou, M., Guenot, M., Isnard, J., Ryvlin, P., Fischer, C., & Mauguiere, F. (2006). Temporo-mesial epilepsy
surgery: outcome and complications in 100 consecutive adult patients. Acta Neurochir (Wien), 148(1), 39-45.
Skirrow, C., Cross, J. H., Cormack, F., Harkness, W., Vargha-Khadem, F., & Baldeweg, T. (2011). Long-term
intellectual outcome after temporal lobe surgery in childhood. Neurology, 76(15), 1330-1337.
Spencer, S., Huh, L. (2008). Outcomes of epilepsy surgery in adults and children. Lancet Neurol, 7(6), 525-537.
Tellez-Zenteno, J. F., Dhar, R., & Wiebe, S. (2005). Long-term seizure outcomes following epilepsy surgery: a
systematic review and meta-analysis. Brain, 128(Pt 5), 1188-1198.
Terra-Bustamante, V. C., Fernandes, R. M., Inuzuka, L. M., Velasco, T. R., Alexandre, V., Jr., Wichert-Ana, L., et
al. (2005). Surgically amenable epilepsies in children and adolescents: clinical, imaging, electrophysiological, and
post-surgical outcome data. Childs Nerv Syst, 21(7), 546-551.
Thomas, S. G., Daniel, R. T., Chacko, A. G., Thomas, M., & Russell, P. S. (2010). Cognitive changes following
surgery in intractable hemispheric and sub-hemispheric pediatric epilepsy. Childs Nerv Syst, 26(8), 1067-1073.
Uijl, S. G., Leijten, F. S., Moons, K. G., Veltman, E. P., Ferrier, C. H., & van Donselaar, C. A. (2012). Epilepsy
surgery can help many more adult patients with intractable seizures. Epilepsy Res, 101(3), 210-216.
143
Van Oijen, M., De Waal, H., Van Rijen, P. C., Jennekens-Schinkel, A., van Huffelen, A. C., Van Nieuwenhuizen,
O., et al. (2006). Resective epilepsy surgery in childhood: the Dutch experience 1992-2002. Eur J Paediatr
Neurol, 10(3), 114-123.
van Veelen, C. W., van Rijen, P. C., Debets, R. M., van Wijk-Leenaars, P. W., & van Emde Boas, W. (2001).
[Dutch Collaborative Epilepsy Surgery Program: reduction of seizures, operative complications and tapering of
medication in 338 patients, 1973-1998]. Ned Tijdschr Geneeskd, 145(46), 2223-2228.
Wiebe, S., Blume, W. T., Girvin, J. P., & Eliasziw, M. (2001). A randomized, controlled trial of surgery for
temporal-lobe epilepsy. N Engl J Med, 345(5), 311-318.
Zijlmans, M., Huiskamp, G., Hersevoort, M., Seppenwoolde, J. H., van Huffelen, A. C., & Leijten, F. S. (2007).
EEG-fMRI in the preoperative work-up for epilepsy surgery. Brain, 130(Pt 9), 2343-2353.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Englot, D.J., Rolston, J.D., Wang, D.D., Sun, P.P., Chang, E.F., Auguste, K.I. (2013). Seizure outcomes after
temporal lobectomy in pediatric patients. J Neurosurg Pediatr. 2013 Aug;12(2):134-41. doi:
10.3171/2013.5.PEDS12526. Epub 2013 Jun 14.
Hader, W.J., Tellez-Zenteno, J., Metcalfe, A., Hernandez-Ronquillo, L., Wiebe, S., Kwon, C.S., Jette N.
Complications of epilepsy surgery: a systematic review of focal surgical resections and invasive EEG monitoring.
Epilepsia. 2013 May;54(5):840-7. doi: 10.1111/epi.12161. Epub 2013 Apr 3.
Hemb, M., Palmini, A., Paglioli, E., Paglioli, E.B., Costa da Costa, J., Azambuja, N.,Portuguez, M., Viuniski, V.,
Booij, L., Nunes, M.L. An 18-year follow-up of seizure outcome after surgery for temporal lobe epilepsy and
hippocampal sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jul;84(7):800-5. doi: 10.1136/jnnp-2012-304038.
Epub 2013 Feb 13.
144
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Nervus vagus stimulatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke patiënten komen in aanmerking voor behandeling met nervus vagus stimulatie (NVS)?
Inleiding
Nervus vagus stimulatie (NVS) is een niet-medicamenteuze behandeling van epilepsie. De nervus vagus
stimulator bestaat uit een programmeerbare pulsgenerator die onderhuids wordt geïmplanteerd. De stimulatieelektroden worden onderhuids getunneld naar de linker nervus vagus en hieromheen gelegd. De
stimulatieparameters worden telemetrisch ingesteld.
Om de vraag te beantwoorden wanneer NVS geïndiceerd is, is in de literatuur gezocht naar studies naar het
effect van NVS op de aanvalsfrequentie. Als er een gunstig effect aangetoond wordt, kan uit de inclusiecriteria
voor deze studies worden afgeleid welke patiënten in aanmerking komen voor NVS.
Aanbevelingen
Overweeg nervus vagus stimulatie bij patiënten (kinderen en volwassenen) met therapieresistente epilepsie, bij
wie epilepsiechirurgie geen optie is. Daarbij moet rekening gehouden worden met de kans op complicaties en
bijwerkingen.
De belangrijkste (zeldzame) complicaties van de implantatie zijn postoperatieve infectie, stembandparese en
tijdelijke unilaterale zwakte van de gezichtsspieren. Overige bijwerkingen als gevolg van de implantatie zijn
heesheid, hoesten en paresthesieën. De belangrijkste bijwerkingen ten gevolge van stimulatie zijn heesheid en
dyspneuklachten. De belangrijkste bijwerkingen van implantatie in combinatie met stimulatie zijn heesheid,
dyspneuklachten, paresthesieën en pijn.
Houd bij MRI en diathermie rekening met speciale voorzorgsmaatregelen, wanneer iemand met nervus vagus
stimulatie wordt behandeld of is behandeld.
Voer geen MRI uit van de cervicale wervelkolom of schouderregio wanneer iemand wordt behandeld of is
behandeld met nervus vagus stimulatie.
Verwijs mensen bij wie nervus vagus stimulatie overwogen wordt, naar de gespecialiseerde epilepsiezorg (voor
gespecialiseerde centra, zie bijlagen).
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur over het effect van nervus vagus stimulatie bij volwassenen en kinderen vanaf 1
januari 2004 in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library. Uiteindelijk werd er één systematische
review en één randomized controlled trial (RCT) geïncludeerd op basis van de volgende criteria:
•
•
Onderzoek is van voldoende kwaliteit (systematische reviews, randomized controlled trials (RCTs)).
Onderzoek hanteert als uitkomstmaat een 50% afname van de aanvalsfrequentie.
145
Vanwege het kleine aantal RCTs is ervoor gekozen om de originele studies te gebruiken voor het beantwoorden
van de vraag en niet de systematische review.
Samenvatting van de literatuur
In de systematische review zijn twee randomized controlled trials (RCTs) opgenomen van de VNS study group
(The Vagus Nerve Stimulation Study Group, 1995) en Handforth (Handforth et al., 1998). Deze RCTs met
betrekking tot patiënten van 12 jaar en ouder, gaan over patiënten met therapieresistente lokalisatiegerelateerde
epilepsie met partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen (Handforth et al., 1998; The Vagus Nerve
Stimulation Study Group, 1995). De behandelgroep, waar patiënten voor 12 tot 16 weken werden behandeld met
hoge stimulatieparameters, werd vergeleken met de controlegroep, waar patiënten voor dezelfde periode werden
behandeld met lage stimulatieparameters. Intention-to-treat analyse vond plaats. Er zijn geen studies gevonden
over de langere termijn.
De RCT met betrekking tot kinderen van 4 tot 18 jaar gaat eveneens over patiënten met therapieresistente
lokalisatiegerelateerde epilepsie met partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen (Klinkenberg et al., 2012).
Deze patiënten werden 20 weken lang behandeld met hoge (behandelgroep) of lage (controlegroep)
stimulatieparameters.
Afname van de aanvalsfrequentie van 50% of meer
Alle drie de geïncludeerde RCTs bekeken het effect van hoge versus lage nervus stimulatie op een afname in
aanvalsfrequentie van 50% of meer. Twee RCTs onderzochten dit bij een patiëntenpopulatie van 12 jaar en ouder
en een RCT onderzocht dit bij kinderen van 4-18 jaar. In dit hoofdstuk wordt echter geen onderscheid gemaakt
tussen kinderen en volwassenen. Omdat de behandelingen die toegepast zijn in de studies ongeveer gelijk zijn,
was het mogelijk om een meta-analyse van de drie studies uit te voeren. De resultaten van de meta-analyse voor
de uitkomstmaat aanvalsreductie van 50% of meer zijn te zien in tabel 1. Hieruit blijkt dat behandeling met hoge
stimulatie voor ongeveer 60% meer aanvalsreductie (>50%) zorgt dan behandeling met lage stimulatie. Dit
resultaat is niet significant, wat duidt op imprecisie. De bewijskracht van de meta-analyse gaat daarom met een
niveau omlaag. Daarnaast kan er van het resultaat dat hoge stimulatie tot meer aanvalsafname leidt dan lage
stimulatie alleen indirect afgeleid worden dat nervus vagus stimulatie effectief is. De werkgroep trekt hiervoor
echter geen punten van de bewijskracht af.
Conclusies
Het is aannemelijk dat nervus vagus stimulatie met hoge stimulatieparameters bij patiënten van 4
jaar of ouder met therapieresistente epilepsie op de korte termijn een gunstig effect heeft op de
Matig
aanvalsfrequentie.
(Handforth, et al., 1998; The Vagus Nerve Stimulation Study Group, 1995; Klinkenberg et al.,
146
2012)
Overwegingen
Uit de literatuur volgt dat het aannemelijk is dat nervus vagus stimulatie met hoge stimulatieparameters voor een
afname in aanvalsfrequentie zorgt bij patiënten met epilepsie (Handforth, et al., 1998; The Vagus Nerve
Stimulation Study Group, 1995). De studie van Klinkenberg et al. (2012), die op zichzelf geen effect op de
aanvalsfrequentie liet zien, laat daarnaast zien dat vermindering van de ernst van de aanvallen en verbetering
van het welzijn op kunnen treden. Dit maakt deze behandeling de moeite waard om te overwegen bij kinderen en
volwassenen met therapieresistente epilepsie.
Bijwerkingen en complicaties
Complicaties kunnen samenhangen met de implantatie of met de stimulatie (of beide). In de Cochrane review van
Privitera (Privitera,et al., 2010) zijn deze bijwerkingen onderscheiden door het vergelijken van de baseline met de
lage stimulatie (relatie met implantatie), de lage met de hoge stimulatie (relatie met stimulatie) en de baseline met
de hoge stimulatie (relatie met beide).
In de twee geïncludeerde RCTs zijn de belangrijkste (zeldzame) complicaties van de implantatie postoperatieve
infectie, stembandparese en tijdelijke unilaterale zwakte van de gezichtsspieren. De overige gerapporteerde
bijwerkingen als gevolg van de implantatie die significant vaker voorkwamen zijn heesheid, hoesten en
paresthesieën.
De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen ten gevolge van stimulatie die significant vaker voor kwamen zijn
heesheid en dyspneuklachten. De belangrijkste bijwerkingen van implantatie in combinatie met stimulatie zijn
heesheid, dyspneuklachten, paresthesieën en pijn.
Bij de volgende patiëntencategorieën moet extra zorg zijn voor eventuele bijwerkingen:
•
•
•
patiënten met pre-existente slaapapneuproblematiek;
patiënten met pre-existente slikproblemen;
patiënten met pre-existente psychiatrische problematiek.
Magnetic Resonance Imaging(MRI)-onderzoek
Hoge elektromagnetische veldsterkten kunnen de pulsgenerator beschadigen. Bovendien kan een hoge
veldsterkte een temperatuurstijging veroorzaken rondom de stimulator en/of de elektroden. Hierdoor kan
weefselschade ontstaan. MRI-onderzoek kan alleen onder speciale condities en bij een intact systeem worden
uitgevoerd. De instructies die de fabrikant geformuleerd heeft zijn te vinden
op http://dynamic.cyberonics.com/manuals/. In de literatuur wordt melding gemaakt van uitgebreidere
toepassingsmogelijkheden. In alle gevallen is overleg met de radioloog noodzakelijk. MRI van de cervicale
wervelkolom of schouderregio wordt als onveilig beschouwd. Er moet ook speciale aandacht zijn voor
achtergebleven elektroden. Wanneer deze zijn achtergebleven na verwijdering van het systeem zijn er MRIbeperkingen.
(Bipolaire) diathermie
Bipolaire diathermie voor chirurgische doeleinden is onder speciale condities toegestaan. Overige vormen van
diathermie zijn gecontra-indiceerd. Behandeling met kortegolf diathermie, microgolf diathermie of therapeutische
ultrasound diathermie (hierna ‘diathermie’ genoemd) mag niet worden toegepast. Energie die vrijkomt bij
diathermie kan via het geïmplanteerde systeem omgezet worden in warmte. Hierdoor kan weefselschade
147
ontstaan. Letsel of schade is altijd mogelijk bij een diathermiebehandeling. Het maakt niet uit of de pulsgenerator
is INgeschakeld of UITgeschakeld. Bovendien kan diathermie onderdelen van het neurostimulatiesysteem
beschadigen.
Bipolaire diathermie voor chirurgische doeleinden is toegestaan mits de nervus vagus stimulator is
UITgeschakeld (0 mA zowel normale als magneetstimulatie). De vector energie, of stroom, moet van de
stimulator weggeleid worden door middel van een kleefplaat.
Waar kan men in Nederland terecht voor NVS?
In het Handboek Nervus Vagus Stimulatie van de landelijke werkgroep NVS staat een lijst met de NVSgecertificeerde verwijs- en implantatiecentra.
Belangrijke links
www.neuromodulation.nl
www.epilepsienukanhetbeter.nl/NVS
www.epilepsieliga.nl/Commissies/3/91/0/0/Werkgroep-Nervus-Vagus-Stimulatie
http://dynamic.cyberonics.com/manuals/
http://www.epilepsieliga.nl/nvshandboek/104/0/0/0/NVS-Handboek-voor-professionals/
Patiënteninformatie
Brochure ‘Nervus Vagus Stimulatie’
Boek ‘Nervus Vagus Stimulatie, ervaringsverhalen’
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Handforth, A., DeGiorgio, C.M., Schachter, S.C., Uthman, B.M., Naritoku, D.K., Tecoma, E.S., Hnery, T.R.,
Collins, S.D., Vaughn, B.V., Gilmartin, R.C., Labar, D.R., Morris, G.L., Salinsky, M.C., Osorio, I., Ristanovic, R.K.,
Labiner, D.M., Jones, J.C., Murphy, J.V., Ney, G.C., Wheless, J.W. (1998). Vagus nerve stimulation therapy for
partial-onzet seizures: a randomized active-controle trial. Neurology 51, 48-55.
Klinkenberg, S., Aalbers, M. W., Vles, J. S., Cornips, E. M., Rijkers, K., Leenen, L., et al. (2012). Vagus nerve
stimulation in children with intractable epilepsy: a randomized controlled trial. Dev Med Child Neurol, 54(9), 855861.
Privitera, M.D., Welty, T.T.E. Ficker, D.D.M., Welge, J. (2010). Vagus nerve stimulation for partial seizures
(review). The Cochrane Library 7.
148
The Vagus Nerve Stimulation Group. (1995). A randomized controlled trial of chronic vagus nerve stimulation for
treatment of medically intractable seizures. Neurology 45, 224-230.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Morris, G. L. 3rd., Gloss, D., Buchhalter, J., Mack, K. J., Nickels, K., Harden, C. 2013. Evidence-based guideline
update: Vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy: Report of the Guideline Development
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2013 Aug 28
Morris G.L., Gloss D., Buchhalter J., Mack K.J., Nickels K., Harden C. 2013. Evidence-based guideline update:
vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy: report of the guideline development subcommittee of the
american academy of neurology. Epilepsy Curr. 2013 Nov;13(6):297-303. doi: 10.5698/1535-7597-13.6.297
Chambers A, Bowen JM. 2013. Electrical stimulation for drug-resistant epilepsy: an evidence-based analysis. Ont
Health Technol Assess Ser. 2013 Oct 1;13(18):1-37. eCollection 2013 PMID: 24228081
Dugan P., Devinsky O. 2013. Epilepsy: Guidelines on vagus nerve stimulation for epilepsy. Nat Rev Neurol. 2013
Nov;9(11):611-2. doi: 10.1038/nrneurol.2013.211. Epub 2013 Oct 15. No abstract available. PMID: 24126624
[PubMed - in process]
Search juni 2014
Morris, G. L., 3rd, Gloss, D., Buchhalter, J., Mack, K. J., Nickels, K., & Harden, C. (2013). Evidence-based
guideline update: vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy: report of the Guideline Development
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 81(16), 1453-1459. doi:
10.1212/WNL.0b013e3182a393d1
149
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Ketogeen dieet
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke patiënten met epilepsie komen in aanmerking voor behandeling met het ketogeen dieet?
Inleiding
Het ketogeen dieet is een behandeling voor patiënten met medicatieresistente epilepsie, die niet geopereerd
kunnen worden. Het dieet werd begin twintigste eeuw ontwikkeld. Bij het dieet wordt het gebruik van suiker en
koolhydraten sterk beperkt. De alternatieve energiebron bestaat uit ketonlichamen, die worden gevormd bij de
afbraak van vetten. Om overgewicht te voorkomen wordt het totaal aantal calorieën berekend volgens de
behoefte van de betreffende patiënt. Tot voor kort werd het dieet alleen bij kinderen toegepast, maar
waarschijnlijk is het dieet ook effectief bij (jong)volwassenen. Het werkingsmechanisme van het dieet is
onbekend.
Er worden verschillende vormen van dieet onderscheiden. In het klassieke 4:1 ketogeen dieet is de verhouding
vet ten opzichte van eiwit en koolhydraten 4:1. Bij het medium-chain-triglyceriden (MCT)-dieet wordt het ketogeen
dieet gebaseerd op medium-chain-triglyceriden in plaats van low-chain-trilyceriden (klassiek dieet). Omdat MCTvet meer ketogeen is dan LCT-vet kunnen meer koolhydraten worden gebruikt. Ook kan het ketogeen dieet op
basis van Ketocal worden gevolgd. Dit dieet bestaat uit een kant-en-klaar wateroplosbaar poeder. Mogelijk zijn
andere, verwante diëten zoals het gemodificeerde Atkins dieet (MAD) en het low-glycemic index dieet goede
alternatieven bij (jong) volwassen.
Om de uitgangsvraag te beantwoorden is in de literatuur gezocht naar studies naar het effect van het ketogeen
dieet op de aanvalsfrequentie. Bij de interpretatie van de onderzoeksresultaten is het belangrijk dat er rekening
mee gehouden wordt dat bijna alle studies de effectiviteit alleen meten bij die patiënten die het dieet na drie
maanden nog gebruiken, terwijl een groot deel dan al is afgehaakt.
Aanbeveling
Behandel patiënten met het GLUT-1 deficiëntiesyndroom of met pyruvaat dehydrogenase deficiëntie als eerste
keus met het ketogeen dieet.
Overweeg het ketogeen dieet bij kinderen, mogelijk ook volwassenen, met moeilijk instelbare epilepsie (twee of
meer mislukte pogingen tot aanvalscontrole met anti-epileptica) waarbij epilepsiechirurgie geen mogelijkheid is.
Bepaal binnen twee tot vier maanden na implementatie van het ketogeen dieet of het dieet moet/kan worden
voortgezet.
Zoekstrategie
Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de databases Medline en the Cochrane Library. Artikelen werden
geselecteerd op basis van de volgende criteria:
150
•
De studie moet een antwoord geven op de uitgangsvraag. Daarbij moet de studie kijken naar de
•
uitkomstmaten reductie van epileptische aanvallen of complicaties.
De studie moet van voldoende kwaliteit zijn (systematische review, randomized controlled trials (RCTs),
cohortstudies en case-controlstudies).
Er werd een recente Cochrane review gevonden over het effect van het ketogeen dieet op de reductie van
epileptische aanvallen (Levy et al., 2012). Voor deze uitkomstmaat hebben we ons beperkt tot de Cochrane
review. Daarnaast werd er een cohortstudie geïncludeerd waarin complicaties van het ketogeen dieet de primaire
uitkomstmaat zijn.
Samenvatting van de literatuur
De Cochrane review van Levy et al. (Levy et al., 2012) includeerde vier randomized controlled trials (RCTs),
beschreven in vijf publicaties. Alle vier de RCTs vergeleken verschillende typen dieet met elkaar. Eén RCT
vergeleek ook het dieet met geen dieet. Deze laatste RCT is van Neal et al. bij kinderen met therapieresistente
epilepsie (2-16 jaar; n=145). Dit artikel wordt beschreven in twee publicaties. Neal et al. (Neal et al., 2008)
vergelijkt het onmiddellijk starten met het ketogeen dieet met een vertraagde start van het ketogeen dieet. Het
blijkt dat een vertraagde start na drie maanden, in de derde maand een groter percentage patiënten met een
aanvalsreductie van meer dan 50% laat zien (38% versus 6%). Neal et al. (Neal et al., 2009) vergelijken het
klassieke ketogeen dieet met het MCT-dieet, en beide diëten met normale (medicamenteuze) behandeling. Er
werden geen verschillen gevonden tussen het MCT- en het klassieke dieet in effect op aanvalsreductie of
bijwerkingen.
In de cross-over trial van Kosoff et al. (2008) werden twee verschillende vormen van een aangepast Atkins dieet
bij een kleine onderzoekspopulatie (n=20) vergeleken. Hierbij zijn eiwitten, calorieën en vocht niet gelimiteerd. De
kinderen werden gerandomiseerd ingedeeld in twee groepen. De ene groep kreeg 10 gram koolhydraten per dag,
de andere 20 gram. Na drie maanden werden de groepen gewisseld. Het eindpunt was na zes maanden. De
studie liet zien dat er geen significante verschillen waren tussen de twee groepen (uitzondering is meer dan 50%
aanvalsreductie na drie maanden). Beide groepen lieten een aanvalsreductie van meer dan 50% of 90%
aanvalsreductie zien (range >50%: 10%-60% en range >90%: 0-40%).
Berqvist et al. (2005) vergeleken in een RCT een snel opbouwschema met een geleidelijk opbouwschema voor
het klassieke ketogeen dieet bij kinderen (n=45). Er werden geen verschillen gevonden in 50% reductie van
aanvallen (58% versus 67%). Een geleidelijk opbouwschema werd wel beter getolereerd.
In de studie van Seo et al. (Seo et al., 2007) werden twee verschillende vetverhoudingen (3:1 versus 4:1) voor het
ketogeen dieet vergeleken bij kinderen (n=76). Het dieet met de vetverhouding 4:1 was effectiever, maar de
vetverhouding 3:1 was beter te verdragen. Kinderen die goed reageerden op het 4:1 dieet, reageerden na de
overgang op het 3:1 dieet ook goed op deze variant. Vanwege de heterogeniteit van de studies was een metaanalyse niet mogelijk. Alle studies lieten minstens bij 38% van de onderzoekspopulatie een 50% aanvalsreductie
zien en deze respons werd in ieder geval een jaar behouden. Er werden wel bijwerkingen genoteerd, waaronder
gastro-intestinale effecten en slechte tolerantie. Een retrospectieve studie laat zien dat slechts 10% van de
onderzoekspopulatie het ketogeen dieet na drie tot zes jaar follow-up nog volhield.
Complicaties worden in studies onderscheiden in korte termijn (minder dan vier weken) en lange termijn
complicaties. In een (kinder)studie naar complicaties door het ketogeen dieet (Kang, et al., 2004) bij 129
patiënten hadden 93 (72.1% ) een aanvalsreductie van 50% of meer. Hiervan stopten 41 kinderen. Bij 18 mensen
kwam dit door intolerantie, bij 20 mensen door diverse complicaties en er waren drie drop-outs. Het gaat om een
studie bij een gemengde groep, maar het merendeel zijn meervoudig gehandicapte kinderen.
151
De belangrijkste korte termijn complicatie was uitdroging (46.5%). Dit kwam door het toepassen van een
inmiddels verouderd protocol waarin vochtbeperking werd aanbevolen. Bij 38.8% waren er gastro-intestinale
problemen. Deze gingen over het algemeen weer over. Andere korte termijn complicaties waren infecties (9.3 %),
hypercholesterolaemie (14.7%), hypertriglyceridemie (27.1%), HDL (high-density lopoprotein)
hypocholesterolaemie (3.9%), hyperuriceamie (26.4%), symptomatische hypoglycaemie (7.0%),
hypoproteinaemie (5.4%), magnesium tekort(4.7%), hyponatriëmie (4.7%), hepatitis (2,3%), pancreatitis (één
patiënt) en persisterende metabole acidose (één patiënt).
Na vier weken waren de belangrijkste complicaties: osteopenie (14.7%), nierstenen (3.1 %) en ijzergebrek
(1.6%). De meeste complicaties waren van voorbijgaande aard. Vier kinderen (3.1 %) waren overleden. Bij één
patiënt was het dieet achteraf gecontra-indiceerd, drie patiënten (meervoudig complex gehandicapte kinderen)
overleden door aspiratie pneumonie.
Conclusies
Het is aannemelijk dat het ketogeen dieet bij kinderen (jonger dan 18 jaar) met therapieresistente
Matig
epilepsie, die het dieet na drie maanden nog gebruiken, meer aanvalsreductie (meer dan 50%)
oplevert ten opzichte van geen dieet.
(Levy et al., 2012)
Laag
Er zijn aanwijzingen dat met het gemodificeerd Atkins dieet soortgelijke effecten als met het
ketogeen dieet te behalen zijn bij kinderen met therapieresistente epilepsie.
(Levy et al., 2012)
Er zijn aanwijzingen dat een groot deel van de kinderen dat begint met het ketogeen dieet binnen
een jaar weer stopt (ongeveer 50%). Bij ongeveer de helft komt dit door intolerantie, bij de andere
Laag
helft door complicaties.
(Kang et al., 2004)
Overwegingen
Uit de literatuur volgen aanwijzingen dat het ketogeen dieet en het gemodificeerd Atkins dieet tot een afname van
epileptische aanvallen kunnen leiden bij kinderen en/of volwassenen met therapieresistentie epilepsie. Daarbij
moet de kanttekening gemaakt worden dat ongeveer de helft van de kinderen of ouders binnen één jaar stopt met
de behandeling. Dit komt door intolerantie of het niet werken van de behandeling. Daarom moeten bij de vraag
om wel of niet te behandelen met het ketogeen dieet, naast effectiviteit, ook aspecten als mogelijke complicaties
van de behandeling en verdraagzaamheid in de afweging worden meegenomen. Voor de overweging van en het
behandelen met het ketogeen dieet kan verwezen worden naar epilepsiecentra en kinderneurologische klinieken.
Hier is vaak ervaring met behandeling met ketogeen dieet.
Welk dieettype moet gevolgd worden?
152
Er is weinig literatuur gevonden over verschillen in effectiviteit tussen de dieetvormen. Voor zover bekend zijn er
geen essentiële verschillen (Kossoff et al., 2010; Neal et al., 2008; Neal et al., 2009). De werkgroep spreekt
daarom geen voorkeur uit voor welk type dieet gevolgd moet worden.
Wie moet behandeld worden met ketogeen dieet?
Uit de literatuur volgt dat het ketogeen dieet mogelijk effectief is bij kinderen en/of volwassenen met
therapieresistente epilepsie. Meer specifiek stelt de werkgroep dat het ketogeen dieet de behandeling van eerste
keus dient te zijn bij een GLUT-1 deficiëntie syndroom en bij pyruvaat dehydrogenase deficiëntie (Kossoff et al.,
2009). Daarnaast zijn er aanwijzingen dat ketogeen dieet effectief kan zijn bij West-, Dravet-, Doose-, LennoxGastaut-, Rett-, Landau-Kleffner- syndroom, Tubereuze sclerose complex en SSPE (Kossoff et al., 2009). Het
effect van het ketogeen dieet bij gegeneraliseerde en partiële epilepsie is even groot (Neal et al., 2008).
Er zijn ook contra-indicaties voor het ketogeen dieet. Bij de werkgroep bekende contra-indicaties zijn:
vetzuuroxidatiestoornissen, pyruvaat carboxylase deficiëntie, porfyrie, stoornissen in de carnitine stofwisseling,
lang QTc syndroom en familiaire dyslipidemieën. Natuurlijk moet daarnaast worden ingeschat of de patiënt de
behandeling met ketogeen dieet zal kunnen verdragen (Kossoff et al., 2009).
Is vasten bij het begin van het dieet noodzakelijk?
Lange tijd was vasten bij het begin van het dieet gebruikelijk. Nu blijkt dit echter niet noodzakelijk te zijn om
ketose te bereiken. Wel wordt ketose, en de daarmee samenhangende aanvalsreductie, eerder bereikt als er
gevast wordt (Bergqvist et al., 2005; Kim et al., 2004; Kossoff et al., 2008; Wirrell et al., 2002).
Wanneer kan bepaald worden of het ketogeen dieet helpt?
Als het dieet succesvol is treedt aanvalsreductie op bij 75% binnen 14 dagen en 90% binnen 23 dagen (Kossoff
et al., 2008). Internationaal is het gebruikelijk om de definitieve effectiviteit te beoordelen na twee tot vier
maanden.
Hoe lang dient het ketogeen dieet gebruik te worden?
Net als bij het staken van een anti-epilepticum wordt op historische basis meestal een termijn van twee jaar
aangehouden. Bij aanvalsvrijheid kan de voorkeur uitgaan naar een kortere periode. Als het dieet langer gevolgd
wordt, kan dit tot verschillende complicaties leiden. Groesbeck et al. (Groesbeck, et al., 2006) vonden in een
retrospectieve studie de volgende complicaties op zeer lange termijn (zes tot twaalf jaar dieet): bij bijna alle
de
kinderen (22 van de 28, waarvan 10 pre-existent) werd een groeiachterstand (<10 percentiel) gevonden.
Nierstenen kwamen bij 7/28 voor, fracturen bij 6/28 en bij het merendeel kwam dyslipidemie voor (Groesbeck et
al., 2006). Bij kinderen met een medicatieresistent syndroom van West, die aanvalsvrij werden met het ketogeen
dieet, was de kans op remissie van aanvallen na het staken van de dieetbehandeling na 8 of na 24 maanden,
even groot (Kang et al., 2011). Kinderen die eerder konden stoppen hadden minder lange-termijn complicaties.
Bijlage
Behandeling met het ketogeen dieet wordt aangeboden door de epilepsiecentra en de meeste afdelingen
kinderneurologie van algemene en academische ziekenhuizen.
Relevante Nederlandse websites
www.ketokids.nl
153
www.ketogeenmenu.nl
http://www.epilepsie.nl/diagnose/ketogeen
Patiënteninformatie
Brochure ‘Ketogeen dieet’
Boek ‘‘VET’ nodig!’
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Bergqvist, A. G., Schall, J. I., Gallagher, P. R., Cnaan, A., & Stallings, V. A. (2005). Fasting versus gradual
initiation of the ketogenic diet: a prospective, randomized clinical trial of efficacy. Epilepsia, 46(11), 1810-1819.
doi: 10.1111/j.1528-1167.2005.00282.x
Groesbeck, D. K., Bluml, R. M., & Kossoff, E. H. (2006). Long-term use of the ketogenic diet in the treatment of
epilepsy. Dev Med Child Neurol, 48(12), 978-981. doi: 10.1017/s0012162206002143
Kang, H. C., Chung, D. E., Kim, D. W., & Kim, H. D. (2004). Early- and late-onset complications of the ketogenic
diet for intractable epilepsy. Epilepsia, 45(9), 1116-1123. doi: 10.1111/j.0013-9580.2004.10004.x EPI10004 [pii]
Kang, H. C., Lee, Y. J., Lee, J. S., Lee, E. J., Eom, S., You, S. J., & Kim, H. D. (2011). Comparison of shortversus long-term ketogenic diet for intractable infantile spasms. Epilepsia, 52(4), 781-787. doi: 10.1111/j.15281167.2010.02940.x
Kim, D. W., Kang, H. C., Park, J. C., & Kim, H. D. (2004). Benefits of the nonfasting ketogenic diet compared with
the initial fasting ketogenic diet. Pediatrics, 114(6), 1627-1630. doi: 114/6/1627 [pii] 10.1542/peds.2004-1001
Kossoff, E. H., Laux, L. C., Blackford, R., Morrison, P. F., Pyzik, P. L., Hamdy, R. M., . . . Nordli, D. R., Jr. (2008).
When do seizures usually improve with the ketogenic diet? Epilepsia, 49(2), 329-333. doi: 10.1111/j.15281167.2007.01417.x
Kossoff, E. H., Zupec-Kania, B. A., Amark, P. E., Ballaban-Gil, K. R., Christina Bergqvist, A. G., Blackford, R., . . .
Vining, E. P. (2009). Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendations of
the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia, 50(2), 304-317. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01765.x
Kossoff ,E.H., Bosarge, J.L., Miranda, M.J., Wiemer-Kruel, A., Kang, H.C., Kim, H.D. (2010) Will seizure control
improve by switching from the modified Atkins diet to the traditional ketogenic diet? Epilepsia, 51(12), 2496-9.
doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02774.x.
154
Levy, R. G., Cooper, P. N., & Giri, P. (2012). Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. Cochrane
Database Syst Rev, 3, CD001903. doi: 10.1002/14651858.CD001903.pub2
Neal, E. G., Chaffe, H., Schwartz, R. H., Lawson, M. S., Edwards, N., Fitzsimmons, G., . . . Cross, J. H. (2008).
The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol, 7(6), 500506. doi: 10.1016/s1474-4422(08)70092-9
Neal, E. G., Chaffe, H., Schwartz, R. H., Lawson, M. S., Edwards, N., Fitzsimmons, G., . . . Cross, J. H. (2009). A
randomized trial of classical and medium-chain triglyceride ketogenic diets in the treatment of childhood
epilepsy. Epilepsia, 50(5), 1109-1117. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01870.xEPI1870 [pii]
Seo, J. H., Lee, Y. M., Lee, J. S., Kang, H. C., & Kim, H. D. (2007). Efficacy and tolerability of the ketogenic diet
according to lipid:nonlipid ratios--comparison of 3:1 with 4:1 diet. Epilepsia, 48(4), 801-805. doi: EPI1025
[pii]10.1111/j.1528-1167.2007.01025.x
Wirrell, E. C., Darwish, H. Z., Williams-Dyjur, C., Blackman, M., & Lange, V. (2002). Is a fast necessary when
initiating the ketogenic diet? J Child Neurol, 17(3), 179-182.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Sharma S., Sankhyan N., Gulati S., Agarwala A. (2013). Use of the modified Atkins diet for treatment of refractory
childhood epilepsy: a randomized controlled trial. Epilepsia. 2013 Mar;54(3):481-6. doi: 10.1111/epi.12069. Epub
2013 Jan 7
155
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Vanuit de gedachte dat deze richtlijn bedoeld is voor een brede selectie aan (toekomstig) neurologen, is er voor
gekozen alleen de behandeling van de meest voorkomende vormen van epilepsie op de kinderleeftijd in deze
module op te nemen. Dit zijn de behandeling van de absence epilepsie van de kinderleeftijd, de juveniele
myoclonus epilepsie, benigne Rolandische epilepsie (benigne kinderepilepsie met centrotemporale pieken) en het
Panayiotopoulos syndroom.
Voor de genoemde epilepsiesyndromen gelden de volgende deelvragen:
Absence epilepsie
•
•
Wat is de eerste keus medicatie?
•
Moet bij behandeling van absences klinische of anamnestische aanvalsvrijheid worden nagestreefd of
moet er behandeld worden tot het EEG “schoon” is?
Wat is de alternatieve medicamenteuze behandeling als het eerste medicament geen of onvoldoende
effect heeft?
Juveniele myoclonus epilepsie
•
•
Wat is de eerste keus medicatie?
•
Is behandeling van een kind, adolescent of volwassene met de diagnose juveniele myoclonus epilepsie
in alle gevallen levenslang geïndiceerd?
Wat is de alternatieve medicamenteuze behandeling als het eerste medicament geen of onvoldoende
effect heeft?
Benigne Rolandische epilepsie
•
•
•
Is medicamenteuze behandeling bij deze vorm van epilepsie geïndiceerd?
Wat is de eerste keus medicatie?
Wat zijn alternatieve medicamenteuze behandelingen als het eerste medicament geen of onvoldoende
effect heeft?
Het Panayiotopoulos syndroom
•
•
•
Is medicamenteuze behandeling bij deze vorm van epilepsie geïndiceerd?
Wat is de eerste keus medicatie?
Wat zijn alternatieve medicamenteuze behandelingen als het eerste medicament geen of onvoldoende
effect heeft?
Epileptische encefalopathiesyndromen zoals het syndroom van Ohtahara, West, Lennox-Gastaut en
CSWS ("epilepsy with continuous spike-and-waves during slow-wave sleep”) worden in dit hoofdstuk niet
besproken. De werkgroep adviseert kinderen met een dergelijk syndroom of verdenking hierop, te verwijzen naar
een expertisecentrum.
156
Patiënteninformatie
Algemeen
Boekje ‘Ons kind heeft epilepsie’
Brochure ‘Als je kind epilepsie heeft … en nu?’
Syndromen bij kinderen
Brochure ‘Lennox-Gastautsyndroom, en nu?’
Brochure ‘Dravetsyndroom, en nu?’
Arya R., Glauser T.A. (2013). Pharmacotherapy of focal epilepsy in children: a systematic review of approved
agents. CNS Drugs. 2013 Apr;27(4):273-86. doi: 10.1007/s40263-013-0048-z
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Absence epilepsie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Absence epilepsie van de kinderleeftijd (Childhood absence epilepsy; CAE) kenmerkt zich door het optreden van
kortdurende aanvallen van bewustzijnsverlies. Het EEG laat gelijktijdig 3-Herz-piekgolfcomplexen zien. Deze
absences ontstaan en eindigen abrupt zonder post-ictale fase. De frequentie van aanvallen is tien tot honderden
aanvallen per dag. Bij een groot aantal kinderen treden manuele of oromandibulaire automatismen op. Deze
automatismen worden met name gezien bij langdurige aanvallen of bij aanvallen die worden uitgelokt door
hyperventilatie. De middelen carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, tiagabine, gabapentine,
pregabaline en vigabatrine worden in deze module niet behandeld, omdat er in het verleden is aangetoond dat
deze geen effect hebben, tot een toename van aanvallen kunnen leiden of tot een absence status kunnen leiden
(Raspall-Chaure et al., 2008; Thomas et al., 2006). Daarom worden deze medicamenten niet gebruikt om
absences te behandelen.
Absences komen ook voor in het kader van een juveniele absence epilepsie of juveniele myoclonus epilepsie. De
beschreven studies hebben betrekking op kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd. Soms zijn in
studies kinderen met absences in het algemeen geïncludeerd, soms alleen kinderen met een absence epilepsie
van de kinderleeftijd en soms worden de kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd en kinderen
met een juveniele absence epilepsie afzonderlijk vermeld. Dit wordt in de tekst ook vermeld. De aanbevelingen en
conclusies hebben alleen betrekking op absences in het kader van een absence epilepsie van de kinderleeftijd en
niet op absences in het kader van andere syndromen.
De uitgangsvragen die in deze module beantwoord worden zijn:
•
Wat is de eerste keus medicatie?
157
•
Wat is de alternatieve medicamenteuze behandeling als het eerste medicament geen of onvoldoende
•
effect heeft?
Moet bij behandeling van absences klinische of anamnestische aanvalsvrijheid worden nagestreefd of
moet er behandeld worden tot het EEG “schoon” is?
Raspall-Chaure M, Neville B, Scott RC (2008). The medical management of the epilepsies in children: conceptual
and practical considerations. Lancet Neurol. 7(1):57-69.
Thomas P, Valton L, Genton P (2006). Absence and myoclonic status epilepticus precipitated by antiepileptic
drugs in idiopathic generalized epilepsy. Brain 129:1281-92.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Absence epilepsie > Eerste keus medicatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is de eerste keus medicatie bij kinderen met absence epilepsie?
Aanbeveling
Gebruik ethosuximide of valproaat bij de behandeling van kinderen met een absence epilepsie van de
kinderleeftijd. Gebruik valproaat als er een verhoogde kans is op het ontwikkelen van gegeneraliseerde tonischclonische aanvallen.
Gebruik valproaat als behandeling met ethosuximide niet verdragen wordt, en vice versa.
Overweeg behandeling met lamotrigine monotherapie als zowel ethosuximide als valproaat monotherapie niet
worden verdragen.
Kies niet voor carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, vigabatrin, tiagabine, gabapentine en
pregabaline in de behandeling van kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van medicamenteuze behandelingen wordt vergeleken met
placebo of waarin verschillende anti-epileptica onderling worden vergeleken bij kinderen met een absence
epilepsie van de kinderleeftijd. De uitkomstmaten zijn aanvalsvrijheid en cognitief functioneren. Er is gezocht
vanaf 1 januari 1995 in de databases Medline en the Cochrane Library. Er werden vijf artikelen geselecteerd die
voldoen aan de volgende criteria:
•
•
Het artikel moet antwoord geven op de vraag “wat is de eerste keus medicatie?”
Het artikel moet het effect bekijken op de uitkomstmaten aanvalsvrijheid en cognitieve bijwerkingen.
Samenvatting van de literatuur
158
In totaal zijn er één Cochrane review, drie randomized controlled trials (RCTs) en één retrospectieve studie
gevonden.
Ethosuximide, valproaat en lamotrigine
De Cochrane review (Posner et al., 2005) is een update van eerdere versies uit 2003 en 2005 en heeft alleen
betrekking op het gebruik van ethosuximide, valproaat en lamotrigine. Andere anti-epileptica worden niet
meegenomen. De auteurs onderzochten of er verschillen in effectiviteit zijn tussen de drie anti-epileptica en
vergeleken deze middelen onderling of met een placebo in de behandeling van absences bij kinderen en
adolescenten. Er werden vijf kleine vergelijkende studies meegenomen. In drie trials werd ethosuximide met
valproaat vergeleken, één trial vergeleek lamotrigine met een placebo en één trial vergeleek lamotrigine met
valproaat. Een meta-analyse was niet mogelijk vanwege de slechte methodologische kwaliteit van de studies.
Ook waren er grote verschillen in de lengte van follow-up. Uit de review blijkt dat ethosuximide, valproaat en
lamotrigine veelvuldig gebruikt worden in de behandeling van absences bij kinderen en adolescenten, maar dat er
onvoldoende bewijs is om dit gebruik te onderbouwen.
Geen van de studies uit de Cochrane review vond een verschil in effect op aanvallen tussen ethosuximide en
valproaat. De betrouwbaarheidsintervallen waren groot, wat de resultaten onnauwkeurig maakt.
Deze uitkomst werd ook in de randomized controlled trial (RCT) van Glauser et al. (Glauser et al., 2010) gezien.
Glauser et al. includeerden 453 kinderen met een absence epilepsie in de leeftijd van 2.5 tot 13 jaar in een
dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter trial. Hierin werden ethosuximide, valproaat en lamotrigine
onderling vergeleken. De uitkomstmaat was de “freedom from failure” rate: het aanvalsvrij zijn waarbij de
medicatie niet vanwege bijwerkingen gestopt hoefde te worden. Van de patiënten die ethosuximide gebruikten
werd 53% aanvalsvrij, waarbij niet gestopt hoefde te worden met de medicatie. Van de patiënten die valproaat
gebruikten was dit 58% (p=0.35).
De Cochrane review (Posner et al., 2005) includeerde een kleine studie (n= 29) waarin lamotrigine met placebo
werd vergeleken binnen een "response controle design". Dit betreft de studie van Frank et al. (1999). Hieruit
kwam dat individuen die lamotrigine gebruikten significant meer kans hebben om aanvalsvrij te worden dan de
personen die placebo gebruikten. De follow-up van deze studie was echter slechts vier weken. De studie die
lamotrigine met valproaat vergeleek had te weinig power om het verschil in effect aan te tonen tussen beiden.
Behandeling met lamotrigine scoorde in de studie van Glauser et al. (Glauser et al., 2010) significant lager met
een freedom from failure rate van 29%. Dit lage getal werd met name veroorzaakt door het hoge percentage
waarin de aanvallen niet onder controle konden worden gebracht (ethosuximide 14%, valproaat 12% en
lamotrigine 47%).
Als secundaire uitkomstmaat in de studie van Glauser et al. (Glauser et al., 2010) werd het percentage kinderen
met aandachtproblemen berekend. Dit was hoger in de valproaatgroep dan in de ethosuximidegroep (49% versus
33 %; OR: 1.95; 95% CI, 1.12 tot 3.41; p=0.03) of de lamotriginegroep (49% versus 24%; OR: 3.04; 95% CI, 1.69
tot 5.49; p<0.001). Er was geen significant verschil tussen de ethosuximidegroep en de lamotriginegroep
(p=0.43).
Er speelt nog de discussie of ethosuximide gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (GTCS) zou kunnen
uitlokken. Zo staat in het Farmacotherapeutisch Kompas 2012 (http://www.fk.cvz.nl/) de waarschuwing: “Bij
gecombineerde vormen van epilepsie kan ethosuximide gegeneraliseerde aanvallen provoceren.”
Schmitt et al. (Schmitt et al., 2007) verzamelden retrospectief de gegevens van kinderen met absences. Totaal
werden 238 kinderen in deze studie geïncludeerd. Dit waren zowel kinderen met absences in het kader van
absence of early childhood (AEC) (n=20; leeftijd <48 maanden; childhood absence epilepsy (CAE): n=111; leeftijd
159
48-96 maanden) als kinderen met juveniele absence epilepsie (n= 107; leeftijd >96 maanden). Van deze kinderen
ontwikkelden 5 van de 113 kinderen ingesteld op valproaatmonotherapie en 1 van de 70 kinderen ingesteld op
ethosuximidemonotherapie een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. Van de vijf kinderen met
gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen werden er drie geëxcludeerd vanwege een ontoereikende dosis
valproaat. Daarnaast ontwikkelden nog acht kinderen ingesteld op combinatietherapie een gegeneraliseerde
tonisch-clonische aanval. De auteurs concludeerden dat er geen verschil is tussen valproaat en ethosuximide ten
aanzien van de kans op gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. Een p-waarde werd niet berekend.
In de hierboven al beschreven studie van Glauser et al. (Glauser et al., 2010) ontwikkelden 3 van de 154 kinderen
in de ethosuximidegroep een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval in vergelijking met 4 van de 146
kinderen in de valproaatgroep en 1 van de 146 kinderen in de lamotriginegroep. Ook hier is geen p-waarde
berekend, maar de percentages voor ethosuximide en valproaat zijn nagenoeg gelijk.
Gabapentine
De RCT van Trudeau et al. (Trudeau et al., 1996) includeerde 33 kinderen (gemiddelde leeftijd (spreiding): 8 (4
tot 12 jaar)) met een absence epilepsie van de kinderleeftijd in een dubbelblinde, placebogecontroleerde
multicenterstudie. Gabapenine werd vergeleken met een placebo. De gabapentinedosering varieerde tussen 9.7
en 19.1 mg/kg/dag. De primaire uitkomstmaat was het aantal geregistreerde absences omgerekend naar een
periode van 12 uur.
Er werd geen verschil gevonden tussen een behandeling met gabapentine of placebo. Alle auteurs, behoudens
één, die de studie (Trudeau et al., 1996) uitvoerden waren in dienst van Parke-Davis Pharmaceutical Research of
de Warner-Lambert Company.
Levetiracetam
Fattore et al. (Fattore et al., 2011) includeerden 59 kinderen (tussen de 4 en 15 jaar) in een dubbelblinde,
placebogecontroleerde multicenterstudie. 54 kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd en 5
kinderen met een juveniele absence epilepsie werden geïncludeerd. In deze studie werd een verhouding 2
levetiracetam (n=38): 1 placebo (n=21) gehanteerd. De primaire uitkomstmaat was klinische aanvalsvrijheid op
dag 13 en aanvalsvrijheid tijdens een EEG met hyperventilatie en aansluitend 24-uurs EEG op dag 14.
9 van de 38 kinderen (23.7%) die zijn ingesteld op levetiracetam werden aanvalsvrij tegenover 1 van de 21
kinderen (4.8%) ingesteld op placebo (p=0.08). De auteurs (Fattore et al., 2011) geven aan dat levetiracetam
slechts een matig effect heeft op de behandeling van absences.
Conclusies
Het is aangetoond dat behandeling met valproaat of met ethosuximide effectiever is dan
Hoog
behandeling met lamotrigine bij kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd. Het is
aannemelijk dat er geen verschil is tussen de effectiviteit van behandeling met ethosuximide en
behandeling met valproaat.
(Glauser et al., 2010; Posner et al., 2005)
Hoog
Het is aangetoond dat behandeling met valproaat meer aanleiding geeft tot het optreden van
160
aandachtproblemen dan behandeling met ethosuximide of lamotrigine.
(Glauser et al., 2010)
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met ethosuximide bij kinderen met een absence epilepsie
Laag
van de kinderleeftijd geen verhoogde kans geeft op het optreden van gegeneraliseerde tonischclonische aanvallen.
(Glauser et al., 2010; Schmitt et al., 2007)
Er zijn aanwijzingen dat levetiracetam effectief is in de behandeling van absence epilepsie van de
kinderleeftijd. Het percentage kinderen waarbij levetiracetam effectief is, is laag in vergelijking met
Laag
het effect van ethosuximide en valproaat.
(Fattore et al., 2011)
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat in de keuze van medicatie voor de behandeling van absences bij kinderen met
een absence epilepsie van de kinderleeftijd rekening gehouden moet worden met zowel aanvalsvrijheid als het
optreden van bijwerkingen. In individuele gevallen kan het eventueel optreden van bijwerkingen een reden zijn
om een specifieke keuze qua medicatie te maken.
Een praktisch probleem bij het voorschrijven van ethosuximide is dat er alleen een (niet deelbare) capsule van
250 mg en een stroop van 62.5 mg/ml op de markt is. Dit betekent dat vaak stroop moet worden voorgeschreven
als het ophogen van de dosis met hele capsules van 250 mg te veel is voor het lichaamsgewicht van het kind.
Ethosuximide is in Nederland alleen geregistreerd voor de behandeling van absences (http://www.fk.cvz.nl/). Het
beschermt niet tegen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Dit betekent volgens de werkgroep dat
ethosuximide geen logische keuze is wanneer de kans op het optreden van tonisch-clonische aanvallen verhoogd
is.
Van de middelen carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, vigabatrin, tiagabine, gabapentine en
pregabaline is het algemeen bekend dat deze bij kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd geen
effect hebben, tot een toename van aanvallen leiden of zelfs tot een absence status kunnen leiden (RaspallChaure et al., 2008; Thomas et al., 2006). De werkgroep ontraadt daarom het gebruik van deze middelen bij de
behandeling van kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Fattore, C., Boniver, C., Capovilla, G., Cerminara, C., Citterio, A., Coppola, G., Costa, P., Darra, F., Vecchi, M.,
Perucca, E. (2011). A multicenter, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam in children and
161
adolescents with newly diagnosed absence epilepsy. Epilepsia 52(4), 802-9. doi: 10.1111/j.15281167.2010.02976.x.
Glauser, T.A., Cnaan, A., Shinnar, S., Hirtz, D.G., Dlugos, D., Masur ,D., Clark, P.O., Capparelli, E.V., Adamson,
P.C., Childhood Absence Epilepsy Study Group. (2010). Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood
absence epilepsy. N Engl J Med. 362(9),790-9. doi: 10.1056/NEJMoa0902014
Posner, E.B., Mohamed, K.K., Marson, A.G. (2010). Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence
seizures in children and adolescents. Cochrane Epilepsy Group, MAR 2010,
doi: 10.1002/14651858.CD003032.pub2
Raspall-Chaure M, Neville B, Scott RC (2008). The medical management of the epilepsies in children: conceptual
and practical considerations. Lancet Neurol. 7(1):57-69.
Schmitt, B., Kovacevic-Preradovic, T., Critelli, H., Molinari, L. (2007). Is ethosuximide a risk factor for generalised
tonic-clonic seizures in absence epilepsy? Neuropediatrics 38 (2),83-7.
Thomas P, Valton L, Genton P (2006). Absence and myoclonic status epilepticus precipitated by antiepileptic
drugs in idiopathic generalized epilepsy. Brain 129:1281-92.
Trudeau, V., Myers, S., LaMoreaux, L., Anhut, H., Garofalo, E., Ebersole, J. (1996). Gabapentin in naive
childhood absence epilepsy: results from two double-blind, placebo-controlled, multicenter studies. J Child Neurol.
11(6), 470-5.
http://www.fk.cvz.nl/
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Glauser, T.A., Cnaan A., Shinnar S., Hirtz D.G., Dlugos D., Masur D., Clark P.O., Adamson P.C., Childhood
Absence Epilepsy Study Team. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy: initial
monotherapy outcomes at 12 months. Epilepsia. 2013 Jan;54(1):141-55. doi: 10.1111/epi.12028. Epub 2012 Nov
21.
Agostinelli S., Traverso M., Accorsi P., Beccaria F., Belcastro V., Capovilla G., Cappanera S., Coppola A., Dalla
Bernardina B., Darra F., Ferretti M., Elia M., Galeone D., Giordano L., Gobbi G., Nicita F., Parisi P., Pezzella M.,
Spalice A., Striano S., Tozzi E., Vignoli A., Minetti C., Zara F., Striano P., Verrotti A. (2013). Early-onset absence
epilepsy: SLC2A1 gene analysis and treatment evolution. Eur J Neurol. 2013 May;20(5):856-9. doi:
10.1111/j.1468-1331.2012.03871.x. Epub 2012 Sep 30
Masur D., Shinnar S., Cnaan A., Shinnar R.C., Clark P., Wang J., Weiss E.F., Hirtz D.G., Glauser T.A.; Childhood
Absence Epilepsy Study Group. Pretreatment cognitive deficits and treatment effects on attention in childhood
absence epilepsy. Neurology. 2013 Oct 29;81(18):1572-80. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a9f3ca. Epub 2013
Oct 2.
162
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Absence epilepsie > Tweede keus medicatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat zijn alternatieve medicamenteuze behandelingen bij kinderen met absence epilepsie als het eerste
medicament geen of onvoldoende effect heeft?
Aanbeveling
Overweeg behandeling met de combinatietherapie ethosuximide en valproaat of lamotrigine en valproaat als
zowel ethosuximide- als valproaatmonotherapie ineffectief blijken.
Gebruik in het geval van toevoegen van lamotrigine aan behandeling met valproaat het langzame
opbouwschema, zoals vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas en door de fabrikant.
Kies niet voor carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, vigabatrin, tiagabine, pregabaline of
gabapentine in de behandeling van kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd, omdat bij deze
middelen een toename van de absences wordt gezien.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur waarin de effectiviteit van medicamenteuze behandelingen wordt vergeleken met
placebo of waarin verschillende anti-epileptica onderling worden vergeleken bij kinderen met een absence
epilepsie van de kinderleeftijd. De uitkomstmaten zijn aanvalsvrijheid en cognitief functioneren. Er is gezocht
vanaf 1 januari 1995 in de databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleven er na het lezen van de
full tekst nog twee artikelen over die voldoen aan de volgende criteria:
•
Het artikel geeft antwoord op de vraag “als de eerste keus medicatie geen effect heeft, wat is dan de
tweede keus?”
•
Het artikel bekijkt het effect op de uitkomstmaten aanvalsvrijheid en cognitieve bijwerkingen.
Samenvatting van de literatuur
Schmitt et al. (Schmitt et al., 2007) geven aan dat het aantal mensen dat aanvalsvrij wordt licht omhoog gaat
wanneer non-responders van de eerste monotherapie overgaan naar een tweede monotherapie. Voor
ethosuximide gaat het getal van 73% (eerste monotherapie) naar 77% (eerste + tweede monotherapie), voor
valproaat gaat het getal van 68% (eerste monotherapie) naar 77 % (eerste + tweede monotherapie).
Omdat er geen vergelijking was met een placebo en omdat het aantal patiënten gering was, zijn de studies
minder goed extrapoleerbaar en is hun bewijskracht beperkt. Daarnaast vertoont de studie van Schmitt et al.
(Schmitt et al., 2007) een beperking in de onderzoeksopzet vanwege het retrospectieve karakter van deze studie.
Uit de studie van Fattore et al. (Fattore et al., 2011) blijkt dat van de 26 kinderen bij wie de absences niet onder
controle waren met levetiracetamtherapie, bij 24 (92%) dit alsnog lukte met valproaat- (n=21) of
ethosuximidemonotherapie (n=3).
163
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met respectievelijk valproaat of ethosuximide een
mogelijkheid is als de eerste keus medicatie (ethosuximide of valproaat) geen effect heeft. Of en in
zeer laag
welke mate monotherapie met een alternatief anti-epilepticum meer of minder effectief is dan het
toevoegen van een tweede medicament is onduidelijk.
(Fattore et al., 2011; Schmitt et al., 2007)
zeer laag
Er zijn aanwijzingen dat als behandeling met levetiracetam geen effect heeft, behandeling met
ethosuximide of valproaat als monotherapie succesvol kan zijn.
(Fattore et al., 2011)
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat in de keuze van medicatie voor de behandeling van absences bij kinderen met
een absence epilepsie van de kinderleeftijd rekening gehouden moet worden met zowel aanvalsvrijheid als het
optreden van bijwerkingen. In individuele gevallen kan het eventueel optreden van bijwerkingen een reden zijn
om een specifieke keuze qua medicatie te maken.
In het algemeen wordt aangenomen dat monotherapie de voorkeur heeft boven combinatietherapie, omdat bij
monotherapie in het algemeen minder bijwerkingen optreden. In het geval van absence epilepsie van de
kinderleeftijd is echter geen studie verricht waaruit blijkt dat wisselen van monotherapie de voorkeur heeft boven
het toevoegen van een tweede medicament. Evenmin is er literatuur waarin de combinatie valproaat en
lamotrigine met de combinatie valproaat en ethosuximide of eventueel de combinatie van lamotrigine en
ethosuximide wordt vergeleken bij deze vorm van epilepsie (Raspall-Chaure et al., 2008). Als behandeling met
twee eerste keus medicamenten niet effectief is gebleken, wordt over het algemeen geadviseerd om een
combinatie van deze medicijnen te gebruiken (NICE-richtlijn, 2012).
Referenties
Fattore, C., Boniver, C., Capovilla, G., Cerminara, C., Citterio, A., Coppola, G., Costa, P., Darra, F., Vecchi, M.,
Perucca, E. (2011). A multicenter, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam in children and
adolescents with newly diagnosed absence epilepsy. Epilepsia 52(4), 802-9.
Raspall-Chaure M, Neville B, Scott RC (2008). The medical management of the epilepsies in children: conceptual
and practical considerations. Lancet Neurol. 7(1):57-69.
Schmitt, B., Kovacevic-Preradovic, T., Critelli, H., Molinari, L. (2007). Is ethosuximide a risk factor for generalised
tonic-clonic seizures in absence epilepsy? Neuropediatrics 38 (2),83-7.
Thomas P., Valton L., Genton P. (2006). Absence and myoclonic status epilepticus precipitated by antiepileptic
drugs in idiopathic generalized epilepsy. Brain, 129,1281-92.
www.fk.cvz.nl
Nieuwe literatuur
164
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Absence epilepsie > EEG en medicatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Moet bij behandeling van absences klinische of anamnestische aanvalsvrijheid worden nagestreefd of moet er
behandeld worden tot het EEG “schoon” is?
Aanbeveling
Overweeg het verhogen van de medicatie als een kind met een absence epilepsie van de kinderleeftijd
anamnestisch aanvalsvrij is, maar bij hyperventilatie absences vertoont. Neem de bijwerkingen mee in de
overweging.
Overweeg een EEG als een kind met een absence epilepsie van de kinderleeftijd anamnestisch aanvalsvrij is en
bij hyperventilatie geen absences vertoont. Overweeg ophoging van de medicatie bij EEG-ontladingen die langer
dan drie seconden duren en als de bijwerkingen dit toelaten.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is geen specifiek literatuuronderzoek verricht. Er is gebruik gemaakt van bij de
werkgroep bekende literatuur over het al dan niet “schoon” behandelen van het EEG bij de behandeling van
absences.
Samenvatting van de literatuur
De eerste auteurs die systematisch onderzoek deden naar de discrepantie tussen veronderstelde aanvalsvrijheid
en EEG-bevindingen bij kinderen met absences waren Appleton en Beirne (Appleton & Beirne, 1996). Zij
onderzochten 69 kinderen met absence epilepsie van de kinderleeftijd. Van deze 69 kinderen waren er 7
anamnestisch en electro-encefalografisch niet aanvalsvrij. Bij drie kinderen die aanvalsvrij leken, toonde het EEG
gelijktijdig met de bewijstzijnsdaling optredende bilateraal-synchrone 3-Herz-piekgolfactiviteit. Bij deze drie
kinderen werd de medicatie opgehoogd zonder dat dit tot bijwerkingen leidde. Of deze kinderen beter
functioneerden, wordt niet beschreven. Daarmee werd bewezen dat er een groep kinderen is die aanvalvrij lijkt,
maar bij wie het EEG toch nog ontladingen toont.
De Cochrane review van 2010 (Posner et al., 2005) benoemt dat er verschillende uitkomstmaten zijn in de
verschillende medicatiestudies. Veel studies hanteren als maat voor aanvalsvrijheid dat er geen absences
worden geobserveerd en geen absences tijdens EEG-registratie worden uitgelokt door hyperventilatie en geen
EEG-ontladingen werden gezien gedurende een registratie van 6 tot 24 uur.
165
Alleen in de studies van Verrotti et al. (Verrotti et al., 2008) en Glauser et al. (Glauser et al., 2010) worden deze
getallen afzonderlijk vermeld. Verrotti et al. behandelden 21 kinderen prospectief met levetiracetam. 11 hiervan
waren aanvalsvrij waarbij het onduidelijk is hoe aanvalsvrij gedefinieerd werd. Van deze 11 toonde het EEG bij
twee kinderen nog piekgolfcomplexen.
Glauser et al. (Glauser et al., 2010) verrichtten een trial waarbij ethosuximide, lamotrigine en valproaat werden
vergeleken. Van de totaal 453 kinderen hadden 37 kinderen nog klinisch waarneembare absences, spontaan of
na hyperventilatie. Nog eens 38 kinderen hadden klinisch waarneembare aanvallen na hyperventilatie bij EEG,
spontaan of na hyperventilatie en nog eens 34 kinderen hadden EEG-aanvallen zonder waarneembare
verschijnselen. Dit betekent dat van de 109 kinderen (24%) die niet aanvalsvrij waren, dit slechts bij 37 (34%)
zonder EEG kon worden aangetoond. De auteurs beschrijven dat bij EEG-aanvallen langer dan drie seconden,
de medicatie werd opgehoogd. Een onderbouwing voor dit beleid werd niet gegeven. De resultaten van dit beleid
kunnen ook niet worden afgeleid uit het artikel.
Conclusies
Geen
Kinderen met een absence epilepsie van de kinderleeftijd die klinisch en bij hyperventilatie
aanvalsvrij zijn, kunnen bij EEG-registratie nog klinische aanvallen of EEG-ontladingen zonder
beoordeling klinische verschijnselen vertonen. Het is onduidelijk of de medicatie op grond van EEGontladingen opgehoogd moet worden en gestreefd moet worden naar een “schoon” EEG.
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat in de keuze voor medicatie bij de behandeling van absences bij kinderen met
een absence epilepsie van de kinderleeftijd, zowel aanvalsvrijheid als het optreden van bijwerkingen in de
afweging moeten worden meegenomen. Bij de vraag of de dosering van de anti-epileptica moet worden
opgehoogd als het EEG nog absences laat zien, moet dit in de afweging worden meegenomen. Het is in de
praktijk gebruikelijk om medicatie op te hogen als het EEG nog ontladingen laat zien. Ook het merendeel van de
studies hanteren een schoon EEG als het te bereiken resultaat. Maar bij de afweging of de dosering van het antiepilepticum moet worden opgehoogd, moeten de bijwerkingen van de ophoging in deze afweging worden
meegenomen. De werkgroep acht het aannemelijk dat EEG-ontladingen die langer dan drie seconden duren, tot
cognitieve verschijnselen leiden en dat deze derhalve bij voorkeur behandeld moeten worden.
Referenties
Appleton R.E., Beirne M. (1996). Absence epilepsy in children:the role of EEG in monitoring response to
treatment. Seizure 5,147-8.
Glauser, T.A., Cnaan, A., Shinnar, S., Hirtz, D.G., Dlugos, D., Masur ,D., Clark, P.O., Capparelli, E.V., Adamson,
P.C., Childhood Absence Epilepsy Study Group. (2010). Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood
absence epilepsy. N Engl J Med. 362(9),790-9. doi: 10.1056/NEJMoa0902014
Posner, E.B., Mohamed, K.K., Marson, A.G. (2010). Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence
seizures in children and adolescents. Cochrane Epilepsy Group, MAR 2010,
DOI: 10.1002/14651858.CD003032.pub2
Verrotti A, Cerminara C, Domizio S, Mohn A, Franzoni E, Coppola G, Zamponi N, Parisi P, Iannetti P, Curatolo P.
(2008). Levetiracetam in absence epilepsy. Dev Med Child Neurol. 50(11),850-3. doi: 10.1111/j.14698749.2008.03099.x
Nieuwe literatuur
166
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Juveniele myoclonus epilepsie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Juveniele myoclonus epilepsie (Juvenile myoclonic epilepsy; JME) is een relatief vaak voorkomende vorm van
epilepsie. Myoclonische aanvallen komen bij alle patiënten met juveniele myoclonus epilepsie voor. Van de
aangedane personen heeft 3 tot 5% alleen maar myoclonieën. De overige personen hebben ook
gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (90-95%) en/of absences (40%). Bij de myoclonieën gaat het veelal
om korte, symmetrische spierschokken van schouders en armen. Ondanks het feit dat er sprake is van een
gegeneraliseerde aanval, is het bewustzijn intact. Soms wordt de myoclonie alleen als een elektrische schok
ervaren, en soms wordt de myoclonie alleen door de familie geobserveerd.
Het is altijd zinvol naar de myoclonieën te vragen. Patiënten zullen deze namelijk zelden spontaan beschrijven.
Gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen komen veelal voor na het ontwaken en worden vaak vooraf
gegaan door myoclonieën gedurende een aantal minuten. Absences in het kader van juveniele myoclonus
epilepsie zijn veelal kort en relatief laag frequent. Automatismen komen zelden voor. In het algemeen kunnen bij
mensen met juveniele myoclonus epilepsie aanvallen worden uitgelokt door slaapgebrek, emotionele stress,
vermoeidheid, menstruatie en alcoholgebruik. 30 tot 40% van de mensen met juveniele myoclonus epilepsie is
lichtflitsgevoelig.
De uitgangsvragen die in deze module beantwoord worden zijn:
•
•
Wat is de eerste keus medicatie?
Wat is de alternatieve medicamenteuze behandeling als het eerste medicament geen of onvoldoende
•
effect heeft?
Is behandeling van een kind, adolescent of volwassene met de diagnose juveniele myoclonus epilepsie
in alle gevallen levenslang geïndiceerd?
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Juveniele myoclonus epilepsie > Eerste keus medicatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is de eerste keus medicatie voor patiënten met juveniele myoclonus epilepsie?
167
Aanbeveling
Behandel patiënten met een juveniele myoclonus epilepsie in principe met een lage dosis valproaat, tenzij dit
vanwege de bijwerkingen niet gewenst is. Neem eventuele teratogene bijwerkingen van valproaat mee in de
keuze voor valproaat.
Kies voor behandeling met lamotrigine, levetiracetam of topiramaat als bij de behandeling van patiënten met een
juveniele myoclonus epilepsie valproaat geen optie is of niet wordt verdragen. Wees er daarbij van bewust dat
lamotrigine de frequentie van myoclonieën kan verergeren.
Kies in de behandeling van patiënten met een juveniele myoclonus epilepsie niet voor carbamazepine of
oxcarbazepine: hierbij kunnen myoclonieën en/of absences toenemen.
Kies in de behandeling van patiënten met een juveniele myoclonus epilepsie niet voor fenytoïne, gabapentine,
pregabaline, tiagabine of vigabatrin.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur waarin het effect op aanvalsvrijheid van medicamenteuze behandelingen wordt
vergeleken met placebo of tussen de verschillende anti-epileptica onderling bij kinderen met juveniele myoclonus
epilepsie. Er is gezocht vanaf 1 januari 1995 in de databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk
werden er twee artikelen geselecteerd die voldoen aan de volgende criteria:
•
•
•
Het artikel geeft antwoord op de vraag “wat is de eerste keus qua medicamenteuze behandeling?”
Het is een prospectieve, gerandomiseerde studie.
Het artikel bekijkt het effect op de uitkomstmaten aanvalsvrijheid en cognitieve bijwerkingen.
Samenvatting van de literatuur
De literatuur voor deze uitgangsvraag is een open randomized controlled trial (RCT) en een dubbelblinde,
gerandomiseerde cross-over studie. Daarnaast is er in de International League Against Epilepsy (ILAE)-richtlijn
uit 2006 (Glauser et al., 2006) een kort stuk over de behandeling van juveniele myoclonus epilepsie geschreven.
De auteurs komen in deze richtlijn tot de conclusie dat er geen klasse I, II of III bewijs is over de effectiviteit van
medicatie voor kinderen met juveniele myoclonus epilepsie. Wel is er klasse IV bewijs voor de effectiviteit voor
clonazepam, lamotrigine, levetiracetam, topiramaat, valproaat en zonisamide. Een voorkeur voor welk van deze
medicamenten eerste keus zou moeten zijn, kan volgens de auteurs niet worden gegeven.
Sundqvist et al. (Sundqvist et al., 1998) publiceerden een gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over studie
waarbij twee verschillende doseringen valproaat werden vergeleken. Zestien patiënten met juveniele myoclonus
epilepsie van 15 jaar of ouder werden geïncludeerd. Zij werden in een cross-over design behandeld met valproaat
2 dd 500 mg gedurende zes maanden en 2 dd 1000 mg gedurende zes maanden. Zes patiënten (37.5%) waren
aanvalsvrij in de lage dosis periode en zeven (43.8%) waren aanvalsvrij in de hoge dosis periode. Slechts vier
patiënten (25%) waren aanvalsvrij gedurende de hele periode.
In een gerandomiseerde, open-label studie vergeleken Levisohn et al. (Levisohn & Holland, 2007) de effectiviteit
van topiramaat ten opzichte van valproaat bij 28 patiënten met juveniele myoclonus epilepsie (leeftijd 12 tot 35
jaar). De dosis van beide medicijnen werd afgestemd op de klinische respons. Na een follow-up periode van 26
weken waren 8 van de 12 (67%) patiënten die topiramaat kregen, aanvalsvrij ten opzichte van 4 van de 7 (57%)
patiënten die valproaat kregen. De groep van topiramaat bestond echter uit meer vrouwen, meer patiënten met
gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen en minder patiënten die al een anti-epilepticum gebruikten.
168
Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat het verhogen van de dosis (van 1000 mg naar 2000 mg daags) valproaat
geen of een gering effect heeft op de kans op aanvalsvrijheid bij patiënten met juveniele
Zeer laag
myoclonus epilepsie.
(Sundqvist et al., 1998)
Er zijn aanwijzingen dat het behandelen van kinderen met juveniele myoclonus epilepsie met
Zeer laag
topiramaat geen of nauwelijks verschil vertoont in effect op aanvalsvrijheid ten opzichte van
valproaat.
(Levisohn & Holland, 2007)
Zeer laag
Er zijn aanwijzingen dat clonazepam, lamotrigine, levetiracetam, topiramaat, valproaat en
zonisamide effectief zijn in de behandeling van kinderen met juveniele myoclonus epilepsie.
(Glauser et al., 2006)
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat in de keuze van medicatie voor de behandeling van absences bij patiënten met
een juveniele myoclonus epilepsie zowel aanvalsvrijheid als het optreden van bijwerkingen in de afweging
moeten worden meegenomen. Daarbij moet naar aanvalsvrijheid worden gestreefd ten aanzien van
gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Bij de kleine groep van patiënten die alleen myoclonieën hebben
en geen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen is dit minder duidelijk. Bij de keuze van anti-epileptica
moet ook de wens van een vrouw om (op korte termijn) zwanger te worden in de afweging worden meegenomen.
In overzichtsartikelen over de behandeling van juveniele myoclonus epilepsie hebben de auteurs vaak een
voorkeur voor het gebruik van valproaat, tenzij er reden is om dit niet gebruiken. Ook in de NICE-richtlijn
2012 (NICE-richtlijn, 2012) wordt de voorkeur aan valproaat gegeven. Hier is echter geen goed bewijs voor. Ook
voor alternatieve anti-epileptica, als het gebruik van valproaat ongewenst is of niet getolereerd wordt, is er geen
onderbouwing vanuit studies. In de NICE-criteria wordt aanbevolen om dan voor lamotrigine, levetiracetam of
topiramaat te kiezen (NICE-richtlijn, 2012).
Uit observaties blijk dat het gebruik van carbamazepine of oxcarbazepine tot een toename van aanvallen en zelfs
tot een status epilepticus kan leiden (Thomas et al., 2006). Fenytoïne, gabapentine, pregabaline, tiagabine en
vigabatrine zijn gecontra-indiceerd bij juveniele myoclonus epilepsie (Mantoan & Walker, 2011; Raspall-Chaure et
al., 2008;Thomas et al., 2006)
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
169
Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guerreiro C, Kalviainen R, Mattson R,
Perucca E, Tomson T (2006). ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy
and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 47(7):1094-120.
Levisohn PM, Holland KD (2007). Topiramate or valproate in patients with juvenile myoclonic epilepsy: a
randomized open-label comparison. Epilepsy Behav 10: 547-52.
Mantoan L, Walker M (2011). Treatment options in juvenile myoclonic epilepsy. Curr Treat Options Neurol 13:
355-70.
National Clinical Guideline Centre (2012). Diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in
primary and secondary care.63-5.
Raspall-Chaure M, Neville B, Scott RC (2008). The medical management of the epilepsies in children: conceptual
and practical considerations. Lancet Neurol. 7(1):57-69.
Sundquist A., Tomson T, Lundkvist B (1998). Valproate as monotherapy for juvenile myoclonic epilepsy: dose
effect study. Ther Drug Monitor 20: 149-57.
Thomas P, Valton L, Genton P (2006). Absence and myoclonic status epilepticus precipitated by antiepileptic
drugs in idiopathic generalized epilepsy. Brain 129:1281-92.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Park K.M., Kim S.H., Nho S.K., Shin K.J., Park J., Ha S.Y., Kim S.E. A randomized open-label observational
study to compare the efficacy and tolerability between topiramate and valproate in juvenile myoclonic epilepsy. J
Clin Neurosci. 2013 Aug;20(8):1079-82. doi: 10.1016/j.jocn.2012.10.020. Epub 2013 May 11
Senf P., Schmitz B., Holtkamp M., Janz D. Prognosis of juvenile myoclonic epilepsy 45 years after onset: seizure
outcome and predictors. Neurology. 2013 Dec 10;81(24):2128-33. doi: 10.1212/01.wnl.0000437303.36064.f8.
Epub 2013 Nov 8
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Juveniele myoclonus epilepsie > Tweede keus medicatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat zijn alternatieve medicamenteuze behandelingen bij juveniele myoclonus epilepsie als het eerste
medicament geen of onvoldoende effect heeft?
170
Aanbeveling
Voeg levetiracetam toe aan de behandeling met valproaat bij patiënten met een juveniele myoclonus epilepsie,
als behandeling met alleen valproaat onvoldoende effect heeft.
Voeg lamotrigine of clobazam toe aan de behandeling met valproaat bij patiënten met een juveniele myoclonus
epilepsie, als behandeling met valproaat en aanvullend levetiracetam niet wordt verdragen of onvoldoende
effectief blijkt te zijn. Gebruik het langzame opbouwschema zoals vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas
als er wordt gekozen voor het toevoegen van lamotrigine.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur waarin het effect op aanvalsvrijheid van medicamenteuze behandelingen wordt
vergeleken met placebo of tussen de verschillende anti-epileptica onderling bij kinderen met juveniele myoclonus
epilepsie. Er is gezocht vanaf 1 januari 1995 in de databases Medline en the Cochrane Library. Er werden twee
artikelen geselecteerd die voldoen aan de volgende criteria:
•
•
•
Het artikel geeft antwoord geven op de vraag “wat is de alternatieve keus qua medicamenteuze
behandeling als de eerste keus medicatie geen effect heeft?”
Het is een prospectieve, gerandomiseerde studie.
Het artikel bekijkt het effect op de uitkomstmaten aanvalsvrijheid en cognitieve bijwerkingen.
Deze literatuur is verder aangevuld met bij de werkgroep bekende literatuur over de tweede keus
medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele myoclonus epilepsie.
Samenvatting van de literatuur
Specchio et al. (Specchio et al., 2006) bekeken het effect van tweemaal daags 500 mg levetiracetam, toegevoegd
aan de standaardtherapie van 48 patiënten met juveniele myoclonus epilepsie bij wie de aanvallen niet onder
controle waren. De patiënten werden gemiddeld 19 maanden lang prospectief gevolgd op aanvallen en
bijwerkingen. 16 van de 48 patiënten (33.3%) bleken uiteindelijk aanvalsvrij. 5 van de 48 patiënten (10.4%)
ervoeren bijwerkingen door levetiracetam.
Noachtar et al. (Noachtar et al., 2008) verrichtten een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde
studie. Het merendeel van de geïncludeerde personen (93.4%, n=121, leeftijd 12 tot 65 jaar) had een juveniele
myoclonus epilepsie. De overige hadden juveniele absence epilepsie. 75% van de personen gebruikte al een
anti-epilepticum. In de interventiegroep werd hier per dag 3000 mg levetiracetam aan toegevoegd en in de
controlegroep een placebo. Gedurende de 12 weken evaluatieperiode waren 13 patiënten (21.7%) in de
interventiegroep volledig aanvalsvrij ten opzichte van 1 patiënt (1.7%) in de controlegroep (p<0.001). 45 van de
60 patiënten in de interventiegroep ervoeren bijwerkingen ten opzichte van 40 van de 60 patiënten in de
controlegroep. Deze studie werd gefinancierd door UBC Pharma.
Nicholson & Maron (Nicolson & Marson, 2010) schreven recent een overzicht “When the first antiepileptic drug
fails in a patient with juvenile myoclonic epilepsy”. Zij stellen dat als behandeling met valproaat niet tot
aanvalscontrole leidt, monotherapie met een ander medicament niet zinvol is. In deze situatie kan volgens de
auteurs lamotrigine, levetiracetam of clobazam worden toegevoegd.
Conclusies
Zeer laag
Er zijn aanwijzingen dat wanneer de behandeling met valproaat niet tot aanvalscontrole leidt, het
171
overgaan op monotherapie met een ander medicament niet zinvol is. Wel lijkt het zinvol om dan
lamotrigine, levetiracetam of clobazam aan de behandeling met valproaat toe te voegen.
(Nicolson & Marson, 2010)
Laag
Er zijn aanwijzingen dat het toevoegen van levetiracetam (1000 of 3000 mg per dag) aan de
standaardtherapie bij juveniele myoclonus epilepsie een positief effect heeft op de aanvalsvrijheid.
(Noachtar et al., 2008; Specchio et al., 2006)
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat in de keuze van medicatie voor de behandeling van patiënten met juveniele
myoclonus epilepsie zowel aanvalsvrijheid als het optreden van bijwerkingen in de afweging moet worden
meegenomen. Daarbij moet naar aanvalsvrijheid worden gestreefd ten aanzien van gegeneraliseerde tonischclonische aanvallen. Bij de kleine groep van mensen die alleen myoclonieën hebben en geen gegeneraliseerde
tonisch-clonische aanvallen is dit minder duidelijk. Bij de keuze van anti-epileptica moet ook de wens van een
vrouw om (op korte termijn) zwanger te worden in de afweging worden meegenomen.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Nicolson A. Marson AG (2010). When the first antiepileptic drug fails in a patient with juvenile myoclonic epilepsy.
Pract Neurol 10:208-18. doi: 10.1136/jnnp.2010.217976
Noachtar S, Andermann E, Meyvisch P, Andermann F, Gough WB, Schiemann-Delgado J; N166 Levetiracetam
Study Group (2008). Levetiracetam for the treatment of idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures.
Neurology 70(8):607-16. doi: 10.1212/01.wnl.0000297512.18364.40.
Specchio LM, Gambardella A, Giallonardo AT, Michelucci R, Specchio N, Boero G, La Neve A (2006). Open
label, long-term, pragmatic study on levetiracetam in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy Res.
71(1):32-9.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
172
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Juveniele myoclonus epilepsie > Wanneer staken?
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Is bij patiënten met de diagnose juveniele myoclonus epilepsie levenslange behandeling geïndiceerd?
Aanbeveling
Overweeg bij patiënten met een juveniele myoclonus epilepsie de medicatie op termijn af te bouwen en te staken.
Informeer hierbij uw patiënt ten aanzien van de hoge recidiefkans en consequenties van een recidiefaanval ten
aanzien van rijbewijs, morbiditeit en dergelijke.
Zoekstrategie
Voor deze vraag is niet systematisch naar literatuur gezocht. Er is gebruik gemaakt van bij de werkgroep bekende
literatuur over de indicatie voor het behandelen van patiënten met de diagnose juveniele myoclonus epilepsie.
Samenvatting van de literatuur
In het merendeel van de leerboeken staat dat bij de diagnose juveniele myoclonus epilepsie behandeling met
anti-epileptica gedurende het hele leven geïndiceerd is.
Camfield & Camfield (Camfield & Camfield, 2009) namen interviews af bij 23 van de 24 kinderen bij wie zij meer
dan twintig jaar geleden de diagnose juveniele myoclonus epilepsie hadden gesteld. De gemiddelde duur tussen
diagnose en/of start van behandeling en het interview was 25.8 jaar. Hiervan hadden zeven mensen ooit het antiepilepticum gestaakt en dit weer hervat in verband met een recidief. 11 van de 23 volwassenen waren definitief
met de medicatie gestopt. Hiervan waren zes personen aanvalsvrij, drie hadden alleen myoclonieën die hen niet
belemmerden en twee hadden sporadisch aanvallen (zowel absences als gegeneraliseerde tonisch-clonische
aanvallen). De auteurs adviseren om op laatadolescente of jongvolwassen leeftijd het staken van medicatie te
overwegen.
Geithner et al. (Geithner et al., 2012) verrichtten een soortgelijke studie. 31 patiënten met een juveniele
myoclonus epilepsie bij wie meer dan 25 jaar geleden de diagnose gesteld was, werden benaderd. 6 van de 31
(19%) waren aanvalsvrij zonder medicatie.
Conclusies
Een deel van de kinderen met een juveniele myoclonus epilepsie kan op volwassen leeftijd de
medicatie stoppen en daarbij compleet aanvalsvrij blijven of enkel last hebben van myoclonieën
Geen
zonder dat dit reden is de medicatie te hervatten.
beoordeling
(Camfield & Camfield, 2009; Geithner et al., 2012)
Overwegingen
173
In een eventuele afweging over continueren of afbouwen van de medicatie moet de leeftijd van de patiënt, de
bijwerkingen van de medicatie, risico’s van een recidiefaanval en de eventuele gevolgen van een recidiefaanval
voor bijvoorbeeld het rijbewijs worden meegenomen.
Referenties
Camfield C.S., Camfield P.R. (2009). Juvenile myoclonic epilepsy 25 years after seizure onset. Neurology
73:1041-5. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181b9c86f.
Geithner J, Schneider F, Wang Z, Berneiser J, Herzer R, Kessler C, Runge U.(2012). Predictors for long-term
seizure outcome in juvenile myoclonic epilepsy: 25-63 years of follow-up. Epilepsia 53(8):1379-86. doi:
10.1111/j.1528-1167.2012.03526.x.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Benigne Rolandische epilepsie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Benigne Rolandische epilepsie of benigne kinderepilepsie met centrotemporale pieken kenmerkt zich door het
voorkomen van partieel eenvoudige en vaak ook secundair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De
aanvallen beginnen veelal met toegenomen speekselvloed, het maken van gorgelende geluiden, veranderd
gevoel van de tong of clonieën van de mond en/of kaak. De prognose van de aanvallen is goed (Bouma et al.,
1997). Ook als er sprake is van afwijkende bevindingen bij neurologisch onderzoek of afwijkende bevindingen bij
beeldvorming, is de prognose van de aanvallen goed (Gelisse et al., 2003).
De uitgangsvraag die in deze module behandeld wordt, is welke (medicamenteuze) behandeling geïndiceerd is bij
kinderen met een benigne Rolandische epilepsie. Deze uitgangsvraag is opgesplitst in de volgende deelvragen:
•
•
•
Is medicamenteuze behandeling bij kinderen met een benigne Rolandische epilepsie geïndiceerd?
Wat is de eerste keus qua medicamenteuze behandeling?
Wat zijn alternatieve medicamenteuze behandelingen als het eerste medicament geen of onvoldoende
effect heeft?
Referenties
Bouma PA, Bovenkerk AC, Westendorp RG, Brouwer OF. (1997). The course of benign partial epilepsy of
childhood with centrotemporal spikes: a meta-analysis. Neurology;48(2):430-7.
174
Gelisse P, Corda D, Raybaud C, Dravet C, Bureau M, Genton P. (2003). Abnormal neuroimaging in patients with
benign epilepsy with centrotemporal spikes. Epilepsia;44(3):372-8.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Benigne Rolandische epilepsie > Behandeling geïndiceerd?
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Is medicamenteuze behandeling bij kinderen met een benigne Rolandische epilepsie geïndiceerd?
Aanbeveling
Overweeg behandeling van kinderen met een benigne Rolandische epilepsie bij frequente aanvallen, aanvallen
overdag, en/of frequent optreden van secundair gegeneraliseerde aanvallen.
Wees terughoudend met het behandelen van kinderen met benigne Rolandische epilepsie; schrijf anti-epileptica
niet voor met als doel cognitieve problemen te verbeteren, de kans op een status epilepticus of Sudden
Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) te verlagen, het beloop van het syndroom te beïnvloeden of de angst
van ouders te verminderen.
Zoekstrategie
Er is systematisch gezocht naar literatuur over de medicamenteuze behandeling van kinderen met een benigne
Rolandische epilepsie vanaf 1 januari 1995 in de databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleef er
na het lezen van de full tekst nog één artikel over dat voldeed aan de volgende selectiecriteria:
•
Het onderzoek geeft antwoordop de vraag “Is medicamenteuze behandeling bij kinderen met een
benigne Rolandische epilepsie geïndiceerd?"
•
De studie is van voldoende kwaliteit (systematisch review, prospectieve gerandomiseerde studie of
case-control studie).
•
De studie bekijkt het effect op de uitkomstmaten: aanvalsvrijheid en cognitief functioneren.
Samenvatting van de literatuur
Bouma et al. (Bouma et al., 1997) publiceerden een meta-analyse waarin het beloop van de aanvallen bij
kinderen met een benigne Rolandische epilepsie met centrotemporale pieken wordt beschreven. In deze metaanalyse zijn retrospectieve cohort-studies opgenomen. De berekende kans op remissie is 97.7%. Na correctie
voor te jonge leeftijd komt het percentage van remissie op 99.97%. Van slechts ongeveer de helft van de
kinderen in de meta-analyse was na te gaan of zij geen medicatie hadden gebruikt. 18.4% van de kinderen in
deze meta-analyse kreeg nooit een anti-epilepticum. De kans op remissie wordt niet beïnvloed door al dan niet
gestarte behandeling met anti-epileptica.
175
Conclusies
Laag
Het gebruik van anti-epileptica bij kinderen met een benigne Rolandische epilepsie heeft geen
effect op de kans op remissie van de epilepsie.
(Bouma et al., 1997)
Overwegingen
Twee (niet-systematische) reviews kijken of medicamenteuze behandeling bij kinderen met een benigne
Rolandische epilepsie geïndiceerd is. Hughes (Hughes, 2010) analyseerde 110 aanbevelingen uit 96 artikelen. In
het algemeen was 66% vóór behandeling en 33% tegen behandeling met anti-epileptica. De afwegingen om te
starten met medicatie of hiervan af te zien zijn heel divers. Daardoor wordt ook de afgrenzing van de groep die
wel of niet voor behandeling in aanmerking komt lastig vast te stellen.
Ook Shields and Snead (Shields & Snead, 2009) hebben een review uitgebracht over dit probleem. Na het
bekijken van diverse studies voor en tegen behandeling stellen zij dat er geen reden is om anti-epileptica te
starten met als doel een status epilepticus in de toekomst te voorkomen, de kans op SUDEP (sudden unexpected
death in epilepsy) te verlagen, het natuurlijk beloop te beïnvloeden, een meer maligne beloop van de epilepsie te
voorkomen, of de angst van ouders te beïnvloeden. Daarnaast stellen zij dat er onvoldoende bewijs is dat
behandeling met anti-epileptica cognitieve problemen zou beïnvloeden. Behandeling van de aanvallen is wel
geïndiceerd bij frequente aanvallen, aanvallen overdag en/of frequent optreden van secundair gegeneraliseerde
aanvallen.
De werkgroep is van mening dat in de keuze van medicatie voor de behandeling van een benigne Rolandische
epilepsie zowel aanvalsvrijheid als het optreden van bijwerkingen in de afweging moeten worden meegenomen.
In individuele gevallen kan de zorg over het eventueel optreden van bijwerkingen reden zijn om een specifieke
keuze qua medicatie te maken.
De werkgroep steunt de in de literatuur veel verwoorde mening dat behandeling van de aanvallen geïndiceerd is
bij frequente aanvallen, aanvallen overdag en/of frequent optreden van secundair gegeneraliseerde aanvallen.
Systematic reviews
Evidence tabellen
Bouma PA, Bovenkerk AC, Westendorp RG, Brouwer OF. (1997). The course of benign partial epilepsy of
childhood with centrotemporal spikes: a meta-analysis. Neurology;48(2):430-7.
Hughes J.R. (2010). Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes (BECTS): to treat or not to treat,
that is the question. Epilepsy Behav;19(3):197-203.
Shields WD, Snead OC 3rd. Benign epilepsy with centrotemporal spikes. Epilepsia;50 (Suppl 8):10-5.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
176
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Benigne Rolandische epilepsie > Eerste keus medicatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is de eerste keus medicamenteuze behandeling bij benigne Rolandische epilepsie?
Aanbeveling
Overweeg carbamazepine, lamotrigine, levetiracetam, oxcabazepine of valproaat indien voor medicamenteuze
behandeling van een kind met benigne Rolandische epilepsie wordt gekozen. Start geen carbamazepine als er
sprake is van negatieve myoclonieën.
Gebruik geen topiramaat voor de behandeling van kinderen met een benigne Rolandische epilepsie gezien de
mogelijke negatieve cognitieve effecten van dit medicament bij kinderen met een benigne Rolandische epilepsie.
Zoekstrategie
Er is systematisch gezocht naar literatuur waarin het effect van medicamenteuze behandeling op aanvalsvrij zijn
en/of cognitief functioneren wordt bekeken bij kinderen met benigne Rolandische epilepsie. Er is gezocht vanaf 1
januari 1995 in de databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleven er drie artikelen over die
voldeden aan de volgende selectiecriteria:
•
De studie geeft antwoord op de vraag “Wat is de eerste keus medicamenteuze behandeling bij kinderen
•
met een benigne Rolandische epilepsie?"
De studie is van voldoende kwaliteit (systematisch review, prospectieve gerandomiseerde studie of
•
case-control studie).
De studie bekijkt het effect op de uitkomstmaten: aanvalsvrijheid en cognitief functioneren.
Samenvatting van de literatuur
De search leverde voor deze deelvraag drie artikelen op, waaronder een gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie, een gerandomiseerde open-label studie en een prospectief vergelijkende studie.
Rating et al. (Rating et al., 2000) publiceerden een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie
waarin sulthiame 5 mg/kg/dag vergeleken wordt met een placebo bij kinderen van drie tot tien jaar met een
diagnose benigne Rolandische epilepsie. Na zes maanden was respectievelijk 81% (25/31) en 29% (10/35)
aanvalsvrij (p=0.00002). De placebogroep had significant meer uitvallers, wat onder andere het gevolg was van
herhaalde aanvallen. De kinderen in de sulthiamegroep ervoeren meer bijwerkingen: 60 versus 33 bijwerkingen
(significantie werd niet berekend). De bewijskracht van de studie wordt in sommige opzichten beperkt door de
kleine onderzoekspopulatie (n= 66).
Kang et al. (Kang et al., 2007) verrichtten een gerandomiseerde, open-label studie waarin topiramaat vergeleken
werd met carbamazepine in de behandeling van kinderen met benigne Rolandische epilepsie van 5 tot 15 jaar. In
beide groepen was 70% van de kinderen aanvalsvrij. Er werden geen verschillen tussen de groepen gevonden in
bijwerkingen. Als secundaire bepaling werden neuropsychologische testen gebruikt. De kinderen ingesteld op
177
topiramaat functioneerden slechter op meerdere van deze testen. De studie werd gefinancierd door Janssen, een
Johnson & Johnson onderneming, die ook de randomisatie verzorgde. Er was geen blindering, behalve bij de
observatoren, en de analyse werd niet op basis van intention to treat uitgevoerd.
Coppola et al. (Coppola et al., 2007) vergeleken de behandeling met levetiracetam met behandeling met
oxcarbazepine bij kinderen van 3 tot 12 jaar met benigne Rolandische epilepsie in een prospectieve studie. Na
een gemiddelde follow-up van anderhalf jaar was 90.5% (19/21) van de kinderen behandeld met levetiracetam
aanvalsvrij ten opzichte van 72.22% (13/18) van de kinderen behandeld met oxcarbazepine. Dit verschil was niet
significant (p=0.410). Ook werd er geen verschil gevonden in het aantal bijwerkingen dat werd ervaren: 14.3%
(3/21) in de levetiracetamgroep ten opzichte van 11.1% (2/18) in de oxcarbazepinegroep. De kleine
studiepopulatie (n=39) beperkt deze studie verder in zijn bewijskracht.
Conclusies
Hoog
Behandeling met sulthiame (5 mg/kg/dag) leidt tot significant meer aanvalsvrijheid, maar ook tot
meer bijwerkingen, ten opzichte van een placebo bij kinderen met benigne Rolandische epilepsie.
(Rating et al., 2000)
Bij kinderen met benigne Rolandische epilepsie is behandeling met topiramaat gelijk aan de
behandeling met carbamazepine wat betreft de effecten op aanvalsvrijheid en ervaren
Laag
bijwerkingen. Topiramaat veroorzaakt meer negatieve effecten ten opzichte van carbamazepine bij
neuropsychologisch onderzoek.
(Kang et al., 2007)
Laag
Bij kinderen met benigne Rolandische epilepsie is behandeling met levetiracetam gelijk aan
behandeling met oxcarbazepine wat betreft effect op aanvalsvrijheid en bijwerkingen.
(Coppola et al., 2007)
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat in de keuze van medicatie voor de behandeling van een benigne Rolandische
epilepsie zowel aanvalsvrijheid als het optreden van bijwerkingen in de afweging moeten worden meegenomen.
In individuele gevallen kan de zorg over het eventueel optreden van bijwerkingen reden zijn om een specifieke
keuze qua medicatie te maken. In de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) wordt behandeling met carbamazepine
of lamotrigine geadviseerd. Dit op basis van de SANAD-trial. Specifieke informatie over benigne Rolandische
epilepsie is hier echter niet uit te herleiden.
Met name voor het gebruik van valproaat bij kinderen met een benigne Rolandische epilepsie is geen
wetenschappelijk bewijs. Er is slechts één retrospectieve serie van Chinese kinderen gepubliceerd waarin
valproaat met carbamazepine wordt vergeleken (Ma & Chan, 2003). Voor carbamazepine is het bewijs heel laag:
alleen de hierboven aangehaalde studie van Kang et al. (Kang et al., 2007) waarin carbamazepine met
topiramaat vergeleken wordt. Er is echter geen bewijs over de effectiviteit van carbamazepine in
placebogecontroleerde studies.
178
Negatieve myoclonieën kunnen onderdeel zijn van een Rolandische epilepsie. Bij starten van carbamazepine
wordt beschreven dat deze myoclonieën toenemen (Nanba & Maegaki, 1999).
Praktisch probleem bij sulthiame is het feit dat dit niet in Nederland is geregistreerd en dus alleen kan worden
voorgeschreven als een artsenverklaring wordt ingevuld en de sulthiame wordt geïmporteerd (bijvoorbeeld uit
Duitsland).
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Coppola G, Franzoni E, Verrotti A, Garone C, Sarajlija J, Operto FF, Pascotto A. (2007) Levetiracetam or
oxcarbazepine as monotherapy in newly diagnosed benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes
(BECTS): an open-label, parallel group trial. Brain Dev;29(5):281-4.
Kang HC, Eun BL, Wu Lee C, Ku Moon H, Kim JS, Wook Kim D, Soo Lee J, Young Chae K, Ho Cha B, Sook Suh
E, Chae Park J, Lim K, Hye Ha E, Ho Song D, Dong Kim H; Korean Pediatric Topiramate Study Group. (2007)
The effects on cognitive function and behavioral problems of topiramate compared to carbamazepine as
monotherapy for children with benign rolandic epilepsy. Epilepsia;48(9):1716-23.
Ma CK, Chan KY.(2003) Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes: a study of 50 Chinese children.
Brain Dev;25(6):390-5.
Nanba Y, Maegaki Y (1999). Epileptic negative myoclonus induced by carbamazepine in a child with BECTS.
Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Pediatr Neurol.;21(3):664-7.
National Clinical Guideline Centre (2012). Diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in
primary and secondary care. 376-87.
Rating D, Wolf C, Bast T. for the Sulthiame study group (2000) Sulthiame as monotherapy in children with benign
childhood epilepsy with centrotemporal spikes: a 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Sulthiame Study Group. Epilepsia.;41(10):1284-8.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Benigne Rolandische epilepsie > Tweede keus medicatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
179
Uitgangsvraag
Wat zijn alternatieve medicamenteuze behandelingen als het eerste medicament geen of onvoldoende effect
heeft?
Aanbeveling
Overweeg om carbamazepine, clobazam, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, valproaat of
topiramaat toe te voegen aan de bestaande medicatie bij kinderen met een benigne Rolandische epilepsie bij wie
de aanvallen voortduren ondanks adequate behandeling met een anti-epilepticum.
Verwijs naar een kinderneuroloog of epilepsiecentrum als de klinische verschijnselen en/of aanvallen bij kinderen
met een benigne Rolandische epilepsie veranderen.
Zoekstrategie
Er is systematisch gezocht naar literatuur waarin het effect van medicamenteuze behandeling op aanvalsvrij zijn
en/of cognitief functioneren wordt bekeken bij kinderen met benigne Rolandische epilepsie. Er is gezocht vanaf 1
januari 1995 in de databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleven er geen artikelen over die iets
zeiden over de behandeling wanneer het eerste medicament geen of onvoldoende effect heeft en van voldoende
kwaliteit zijn. Voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag is daarom gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn
2012 (NICE-richtlijn, 2012) en bij de werkgroep bekende literatuur betreffende dit onderwerp.
Samenvatting van de literatuur
Ten aanzien van deze vraag is geen onderbouwing uit prospectieve literatuur te vinden. De NICE-richtlijn 2012
schrijft hierover dat add-on medicatie kan worden overwogen als een tweede anti-epilepticum in monotherapie
ineffectief is gebleken. Daarbij wordt add-on carbamazepine, clobazam, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam,
oxcarbazepine, valproaat en topiramaat genoemd.
Het ontstaan van frequent optredende, therapieresistente aanvallen lijkt zeldzaam bij kinderen met een benigne
Rolandische epilepsie (Tovia et al., 2011). Ook het overgaan van een benigne Rolandische epilepsie in ernstigere
epilepsiesyndromen als het “atypical benign focal epilepsy of childhood” (ABFEC), het Landau-Kleffner syndroom
en het “epilepsy with continuous spike-and-waves during slow-wave sleep” syndroom (CSWS) wordt beschreven,
maar is zeldzaam. Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van carbamazepine (maar ook van fenytoïne of
fenobarbital) een risicofactor is voor het optreden van deze syndromen (Corda et al., 2001; Perucca et al., 1998).
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat in de keuze van medicatie voor de behandeling van een benigne Rolandische
epilepsie zowel aanvalsvrijheid als het optreden van bijwerkingen in de afweging moeten worden meegenomen.
Bij aanhoudende aanvallen en de daaruit voortvloeiende eventuele keuze voor combinatietherapie, zal de kans
op het optreden van bijwerkingen toenemen.
Als medicatie wordt toegevoegd, zal er extra aandacht nodig zijn voor eventuele interacties. Daarbij lijkt het
toevoegen van oxcarbazepine aan carbamazepine of vice versa niet zinvol, alhoewel in de NICE-richtlijn (NICErichtlijn, 2012) niet expliciet benoemd.
180
Referenties
Corda D, Gelisse P, Genton P, Dravet C, Baldy-Moulinier M (2001). Incidence of drug-induced aggravation in
benign epilepsy with centrotemporal spikes. Epilepsia; 42:754–9.
Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O. (1998) Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia;
39 :5–17.
National Clinical Guideline Centre (2012). Diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in
primary and secondary care. 376-87.
Tovia E, Goldberg-Stern H, Ben Zeev B, Heyman E, Watemberg N, Fattal-Valevski A, Kramer U.(2011) The
prevalence of atypical presentations and comorbidities of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes.
Epilepsia;52(8):1483-8.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Panayiotopoulos syndroom
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Het Panayiotopoulos syndroom is een relatief frequent optredende vorm van epilepsie. Ongeveer zes procent van
de kinderen met epilepsie tussen één en vijftien jaar heeft deze vorm van epilepsie. De piek van de debuutleeftijd
ligt tussen de drie en de zes jaar, maar de spreiding is groot. Het merendeel van de aanvallen treedt op in slaap
of bij het ontwaken. Kinderen voelen de aanvallen aankomen als misselijkheid, braakneiging of ziek voelen als de
aanval in waak optreedt. Meest voorkomende verschijnselen van de aanval zijn een gedaald bewustzijn, braken
en dwangstand van hoofd of ogen. Vele andere autonome verschijnselen kunnen optreden. De aanvallen duren
lang. Ongeveer de helft van de aanvallen duurt onbehandeld langer dan dertig minuten.
De uitgangsvraag die in deze module behandeld wordt, is welke (medicamenteuze) behandeling geïndiceerd is bij
kinderen met een Panayiotopoulos syndroom. Deze uitgangsvraag is opgesplitst in de deelvragen:
•
•
•
Is medicamenteuze behandeling bij kinderen met een Panayiotopoulos syndroom geïndiceerd?
Wat is eerste keus medicatie bij kinderen met een Panayiotopoulus syndroom?
Wat zijn alternatieve behandelingen bij kinderen met een Panayiotopoulos syndroom als het eerste
medicament geen of onvoldoende effect heeft?
181
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Panayiotopoulos syndroom > Behandeling geïndiceerd?
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Is medicamenteuze behandeling bij kinderen met een Panayiotopoulos syndroom geïndiceerd?
Aanbeveling
Overweeg kinderen met een Panayiotopoulos syndroom geen anti-epileptica te geven na één of enkele
aanvallen, vanwege de lage frequentie van recidiefaanvallen. Overweeg behandeling van kinderen met een
Panayiotopoulos syndroom bij frequente aanvallen.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur waarin het effect van medicamenteuze behandeling op aanvalsvrij zijn en/of cognitief
functioneren wordt bekeken bij kinderen met een Panayiotopoulos syndroom. Er is gezocht vanaf 1 januari 1995
in de databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleef er één artikel over dat voldeed aan de
volgende selectiecriteria:
•
Het onderzoek geeft antwoord op de vraag “Is medicamenteuze behandeling bij kinderen met een
•
Panayiotopoulos syndroom geïndiceerd?"
De studie is van voldoende kwaliteit (systematisch review, prospectieve gerandomiseerde studie of
•
case-control studie).
De studie bekijkt het effect op de uitkomstmaten aanvalsvrijheid en cognitief functioneren.
Samenvatting van de literatuur
Specchio et al. (Specchio et al., 2010) bestudeerden de symptomen en het verloop van het Panayiotopoulus
syndroom bij 93 kinderen. Kinderen waren tussen de één en veertien jaar. 59/93 (63%) patiënten werden
behandeld met anti-epileptica en 34 (59%) van deze kinderen bleven last hebben van aanvallen.
Conclusies
Zeer laag
Ongeveer 60% van de kinderen met het Panayiotopoulos syndroom is niet aanvalsvrij na
behandeling met anti-epileptica.
(Specchio et al., 2010)
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat in de keuze om medicatie te starten voor de behandeling van een
Panayiotopoulos syndroom zowel aanvalsvrijheid als het optreden van bijwerkingen in de afweging moeten
worden meegenomen. In individuele gevallen kan de zorg over het eventueel optreden van bijwerkingen reden
zijn om een specifieke keuze qua medicatie te maken. Het Panayiotopoulos syndroom kenmerkt zich door een
182
lage frequentie van recidiefaanvallen. Een hoog percentage van deze kinderen zal één of enkele aanvallen in
zijn/haar gehele jeugd hebben.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Specchio N, Trivisano M, Di Ciommo V, Cappelletti S, Masciarelli G, Volkov J, Fusco L, Vigevano F. (2010)
Panayiotopoulos syndrome: a clinical, EEG, and neuropsychological study of 93 consecutive patients.
Epilepsia.;51(10):2098-107.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Panayiotopoulos syndroom > Eerste keus medicatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is de eerste keus medicamenteuze behandeling bij kinderen met een Panayiotopoulus syndroom?
Aanbeveling
Overweeg carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine of valproaat indien voor medicamenteuze behandeling van
een kind met een Panayiotopoulos syndroom wordt gekozen.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur waarin het effect van medicamenteuze behandeling op aanvalsvrij zijn en/of cognitief
functioneren wordt bekeken bij kinderen met een Panayiotopoulos syndroom. Er is gezocht vanaf 1 januari 1995
in de databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleef er geen literatuur over die voldeed aan de
volgende selectiecriteria:
•
Het onderzoek geeft antwoord op de vraag “Is medicamenteuze behandeling bij kinderen met
Panayiotopoulos syndroom geïndiceerd?"
•
De studie is van voldoende kwaliteit (systematisch review, prospectieve gerandomiseerde studie of
case-control studie).
•
De studie bekijkt het effect op de uitkomstmaten aanvalsvrijheid en cognitief functioneren.
183
Voor deze uitgangsvraag is daarom gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012).
Samenvatting van de literatuur
In de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) wordt behandeling met carbamazepine of lamotrigine geadviseerd als
eerste keus behandeling. Dit is op basis van de SANA-trial. Specifieke informatie over het Panayiotopoulos
syndroom is hier echter niet uit te herleiden.
Overwegingen
Raspall-Chaure et al. (Raspall-Chaure, Neville & Scott, 2008) geven de voorkeur aan carbamazepine,
lamotrigine, occarbazepine of valproaat.
Specchio et al. (Specchio et al., 2010) beschrijven dat er geen voorkeur is ten aanzien van het te kiezen antiepilepticum, maar dat men vaak kiest voor carbamazepine.
De werkgroep is van mening dat in de keuze voor het te starten anti-epilepticum voor de behandeling van een
Panayiotopoulos syndroom zowel aanvalsvrijheid als het optreden van bijwerkingen in de afweging moeten
worden meegenomen. In individuele gevallen kan de zorg over het eventueel optreden van bijwerkingen reden
zijn om een specifieke keuze qua medicatie te maken. Belangrijk hierbij is te beseffen dat ondanks behandeling
met anti-epileptica, veel kinderen toch nog één of enkele aanvallen zullen krijgen voordat remissie wordt bereikt
(Specchio et al., 2010).
Referenties
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence, 376-87.
Raspall-Chaure M, Neville B, Scott RC (2008). The medical management of the epilepsies in children: conceptual
and practical considerations. Lancet Neurol. 7(1):57-69.
Specchio N, Trivisano M, Di Ciommo V, Cappelletti S, Masciarelli G, Volkov J, Fusco L, Vigevano F. (2010)
Panayiotopoulos syndrome: a clinical, EEG, and neuropsychological study of 93 consecutive patients.
Epilepsia.;51(10):2098-107.doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02639.x.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Epilepsiesyndromen (bij kinderen) & antiepileptica > Panayiotopoulos syndroom > Tweede keus medicatie
Datum vastgesteld
184
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat zijn alternatieve behandelingen bij kinderen met een Panayiotopoulos syndroom als het eerste medicament
geen of onvoldoende effect heeft?
Aanbeveling
Overweeg een anti-epilepticum ongewijzigd te continueren bij een eventuele recidiefaanval bij kinderen met een
Panayiotopoulos syndroom, omdat enkele recidiefaanvallen, ondanks adequate medicatie, kunnen passen bij het
syndroom.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur waarin het effect van medicamenteuze behandeling op aanvalsvrij zijn en/of cognitief
functioneren wordt bekeken bij kinderen met een Panayiotopoulos syndroom. Er is gezocht vanaf 1 januari 1995
in de databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleef er geen literatuur over dat voldeed aan de
volgende selectiecriteria:
•
Het onderzoek geeft antwoord op de vraag “Is medicamenteuze behandeling bij kinderen met
Panayiotopoulos syndroom geïndiceerd?"
•
De studie is van voldoende kwaliteit (systematisch review, prospectieve gerandomiseerde studie of
case-control studie).
•
De studie bekijkt het effect op de uitkomstmaten aanvalsvrijheid en cognitief functioneren.
Voor deze uitgangsvraag is daarom gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012).
Samenvatting van de literatuur
De NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) schrijft dat add-on medicatie kan worden overwogen als een tweede antiepilepticum in monotherapie ineffectief is gebleken. Daarbij wordt add-on carbamazepine, clobazam,
gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, valproaat en topiramaat genoemd. Er is echter geen
bewijs voor de keuze van deze anti-epileptica.
Overwegingen
De werkgroep is van mening dat in de keuze voor het te starten met een anti-epilepticum voor de behandeling
van een Panayiotopoulos syndroom zowel aanvalsvrijheid als het optreden van bijwerkingen in de afweging
moeten worden meegenomen. In individuele gevallen kan de zorg over het eventueel optreden van bijwerkingen
reden zijn om een specifieke keuze qua medicatie te maken.
Belangrijk hierbij is te beseffen dat het aantal aanvallen veelal laag is en dat ondanks behandeling met antiepileptica, veel kinderen toch nog één of enkele aanvallen zullen krijgen voordat remissie wordt bereikt (Specchio
et al., 2010). Het theoretisch gevaar hierbij is dat na een eerste aanval een medicament wordt gestart, dit na een
tweede aanval wordt gewijzigd en bij een derde aanval polytherapie wordt gestart. 25% van de kinderen in de
serie van Specchio et al. had totaal drie aanvallen in zijn/haar jeugd. Een kind krijgt dan polytherapie voor een
epilepsiesyndroom waarbij het natuurlijk beloop mogelijk al voor remissie zorgt.
Referenties
185
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence. 376-87.
Specchio N, Trivisano M, Di Ciommo V, Cappelletti S, Masciarelli G, Volkov J, Fusco L, Vigevano F. (2010)
Panayiotopoulos syndrome: a clinical, EEG, and neuropsychological study of 93 consecutive patients.
Epilepsia.;51(10):2098-107. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02639.x.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
186
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Oudere patiënten
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
De prevalentie en incidentie van epilepsie nemen toe met de leeftijd (Kotsopoulos et al., 2005). Hoewel de
basisprincipes gelijk zijn, zullen sommige aspecten in de behandeling en diagnostiek van epilepsie bij oudere
patiënten extra aandacht of een andere aanpak behoeven. Deze module belicht die bijzondere aspecten in de
diagnostiek en behandeling bij deze groep. Hoewel persoonlijke vitaliteit vaak meer zegt dan leeftijd, is ervoor
gekozen om deze module te richten op patiënten van 60 jaar en ouder.
De uitgangsvragen die in deze module worden beantwoord, zijn:
•
•
Wat zijn de bijzondere aspecten van de diagnostiek van epilepsie bij oudere patiënten?
Wat zijn de bijzondere aspecten van de behandeling van epilepsie bij oudere patiënten?
Patiënteninformatie
Brochure ‘Epilepsie op latere leeftijd’
Referenties
Kotsopoulos I., de Krom M., Kessels F., Lodder J., Troost J., Twellaar M., van Merode T., Knottnerus A. (2005)
Incidence of epilepsy and predictive factors of epileptic and non-epileptic seizures. Seizure ,14(3),175-82.
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Search juni 2014
Tanaka, A., Akamatsu, N., Shouzaki, T., Toyota, T., Yamano, M., Nakagawa, M., & Tsuji, S. (2013). Clinical
characteristics and treatment responses in new-onset epilepsy in the elderly. Seizure, 22(9), 772-775. doi:
10.1016/j.seizure.2013.06.005
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Oudere patiënten > Diagnostiek
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
187
Wat zijn de bijzondere aspecten van de diagnostiek van epilepsie bij oudere patiënten?
Aanbevelingen
Houd rekening met de mogelijkheid dat er sprake is van epilepsie bij ouderen met in aanvallen optredende
verwardheid, amnesie of cognitieve stoornissen. Verricht bij deze oudere patiënten diagnostiek zoals die ook bij
de algemene populatie met verdenking op epilepsie plaatsvindt, inclusief de inzet van langdurig video-EEGonderzoek op indicatie.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is een systematisch literatuuronderzoek verricht in de databases Embase, Medline en
the Cochrane Library vanaf 1999. De werkgroep besloot niet direct een specifieke zoekvraag voor dit onderwerp
vast te stellen en begon daarom met een brede search. Hieruit volgden twee zoekvragen waarop een antwoord
werd gezocht in de literatuur:
•
•
Welke klachten en symptomen kunnen bij ouderen op epileptische aanvallen wijzen?
Wat is de waarde van aanvullende diagnostiek bij ouderen met een verdenking op epilepsie?
Er wordt gezocht naar systematische reviews, randomized controlled trials (RCTs) en observationeel onderzoek.
Uiteindelijk werden zes studies geïncludeerd voor de eerste zoekvraag. Voor de tweede zoekvraag werd één
studie geïncludeerd over de waarde van video-EEG-onderzoek. Over andere soorten van aanvullend onderzoek
werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden.
Samenvatting van de literatuur
Herkennen van epilepsie bij ouderen
De semiologie van epileptische aanvallen bij ouderen (ouder dan 55 jaar) is anders dan bij jongere patiënten:
minder vaak zijn er motorische symptomen, en vaker is er sprake van voorbijgaande verwardheid (Silveira et al.,
2011).
Diverse studies deden diagnostisch onderzoek naar optredende cognitieve ontregeling, verwardheid of
neurologische uitvalsverschijnselen bij ouderen. In de studie van Veran et al. werd bij 16% van de ouderen met
onbegrepen verwardheid de diagnose non-convulsieve status epilepticus gesteld (Veran et al., 2010). Hieruit blijkt
dat epilepsie niet zeldzaam de oorzaak van deze klachten is.
Hoewel het dus goed mogelijk is dat het plotseling optreden van neurologische of cognitieve klachten wordt
veroorzaakt door epilepsie, denken artsen mogelijk vaker aan andere oorzaken. Butler et al. onderzochten hoe
amnesie ten gevolge van epilepsie zich bij ouderen presenteert. Daarbij stellen ze vast dat slechts bij 12 van 50
patiënten de diagnose epilepsie direct correct werd gesteld (Butler et al., 2007). Reuck et al. laten in hun studie
zien dat het optreden van een voorbijgaande spraakstoornis in combinatie met amnesie beter past bij een
‘inhibitoire’ epileptische aanval dan bij een TIA (De Reuck & Van Maele, 2009).
Ook langdurige (uren tot dagen durende) ictale verwardheid kan bij ouderen als gevolg van non-convulsieve
status epilepticus voorkomen, waarbij de diagnose epilepsie gemakkelijk wordt gemist (Sheth et al., 2006).
De waarde van video-EEG-onderzoek
188
Studies tonen aan dat bij onbegrepen aanvallen bij ouderen een video-EEG-onderzoek nuttig kan zijn. Ook
kunnen psychogene niet-epileptische aanvallen bij ouderen voorkomen, die met dergelijk onderzoek kunnen
worden vastgesteld. Echter het video-EEG-onderzoek blijkt in de groep oudere patiënten onderbenut (Abubakr &
Wambacq, 2005;Kipervasser & Neufeld, 2007).
Conclusies
Ouderen (>55 jaar) met epilepsie vertonen vaker voorbijgaande verwardheid en minder motorische
symptomen tijdens een aanval ten opzichte van jongeren.
Matig
(Silveira, 2011)
Er zijn aanwijzingen dat een voorbijgaande spraakstoornis in combinatie met amnesie beter past
bij een epileptische aanval dan bij een TIA.
Laag
(Reuck, 2009)
Er zijn aanwijzingen dat onbegrepen verwardheid bij ouderen in ongeveer 16% van de gevallen
het gevolg is van non-convulsieve status epilepticus. De oorzaak wordt hierbij vaak pas laat
vastgesteld.
Laag
(Veran, 2010; Sheth 2006)
Zeer laag
Er zijn aanwijzingen dat video-EEG-onderzoek zinvol is voor het diagnosticeren van epilepsie of
niet-epileptische aanvallen bij ouderen met epilepsie.
(Abubakr, 2005; Kipervasser 2007)
Overwegingen
Bij een op oudere leeftijd debuterende epilepsie is er vaak een aantoonbare etiologie. Epilepsie op hogere leeftijd
is geassocieerd met herseninfarcten, hersenbloedingen, hypertensie, ziekte van Alzheimer, hersentumoren en
traumatisch hersenletsel.
De werkgroep is van mening dat bij oudere patiënten bij wie een vermoeden bestaat van epilepsie de volgende
diagnostiek moet plaatsvinden:
•
EEG-onderzoek. Na een eerste mogelijk epileptische aanval kan een EEG-onderzoek uitwijzen of er
sprake is van epileptische activiteit. Bovendien bestaat er een mogelijkheid dat ECG-afwijkingen aan het
licht komen. Ook bij ouderen dient video-EEG-onderzoek te worden overwogen bij frequent optredende,
onbegrepen aanvallen van mogelijk epileptische origine (zie > Elektrofysiologisch onderzoek).
•
Voor aanvullend beeldvormend onderzoek moet net als bij jongere patiënten de voorkeur worden
gegeven aan MRI-cerebrum boven de CT-scan (zie > Beeldvormend onderzoek)
189
Onderzoek naar diagnostische tests
Evidence tabellen
Checklists
Prognostic studies
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Abubakr, A., & Wambacq, I. (2005). Seizures in the elderly: Video/EEG monitoring analysis. Epilepsy Behav, 7(3),
447-450.
Butler, C. R., Graham, K. S., Hodges, J. R., Kapur, N., Wardlaw, J. M., & Zeman, A. Z. (2007). The syndrome of
transient epileptic amnesia. Ann Neurol, 61(6), 587-598.
De Reuck, J., & Van Maele, G. (2009). Transient ischemic attacks and inhibitory seizures in elderly patients. Eur
Neurol, 62(6), 344-348.
Kipervasser, S., & Neufeld, M. Y. (2007). Video-EEG monitoring of paroxysmal events in the elderly. Acta Neurol
Scand, 116(4), 221-225.
Sheth, R. D., Drazkowski, J. F., Sirven, J. I., Gidal, B. E., & Hermann, B. P. (2006). Protracted ictal confusion in
elderly patients. Arch Neurol, 63(4), 529-532.
Silveira, D. C., Jehi, L., Chapin, J., Krishnaiengar, S., Novak, E., Foldvary-Schaefer, N., et al. (2011). Seizure
semiology and aging. Epilepsy Behav, 20(2), 375-377.
Veran, O., Kahane, P., Thomas, P., Hamelin, S., Sabourdy, C., & Vercueil, L. (2010). De novo epileptic confusion
in the elderly: a 1-year prospective study. Epilepsia, 51(6), 1030-1035.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vossel K.A., Beagle A.J., Rabinovici G.D., Shu H., Lee S.E., Naasan G., Hegde M., Cornes S.B., Henry M.L.,
Nelson A.B., Seeley W.W., Geschwind M.D., Gorno-Tempini M.L., Shih T., Kirsch H.E., Garcia P.A., Miller B.L.,
Mucke L. (2013). Seizures and epileptiform activity in the early stages of Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2013
Sep 1;70(9):1158-66. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.136
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Oudere patiënten > Behandeling
Datum vastgesteld
15 november 2013
190
Uitgangsvraag
Wat zijn de bijzondere aspecten van de behandeling van epilepsie bij oudere patiënten?
Aanbevelingen
Behandel oudere patiënten met epilepsie hetzelfde als de algemene populatie (zie > Anti-epileptica) . Houd
daarbij wel rekening met verhoogde gevoeligheid voor bijwerkingen, eventuele comorbiditeit en polytherapie door:
•
•
•
initieel een wat lagere dosis anti-epileptica voor te schrijven;
extra alert te zijn op (cognitieve) bijwerkingen bij een eventuele verhoging van de dosis;
de voorkeur te geven aan een anti-epilepticum dat weinig kans geeft op relevante interacties
(bijvoorbeeld valproaat, lamotrigine, gabapentin, pregabaline, topiramaat, levetiracetam en lacosamide).
Bij de keuze voor carbamazepine een controlled-release vorm te gebruiken.
Voorzie ouderen van schriftelijke informatie over epilepsie bij ouderen, zoals de brochure van het Epilepsiefonds
‘Epilepsie op latere leeftijd’.
Zorg voor een goede follow-up van de epilepsie door een deskundige (neuroloog).
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is gebruik gemaakt van de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) waar deze betrekking
heeft op oudere patiënten met epilepsie. Aanvullend is een systematisch literatuuronderzoek verricht naar
artikelen die na de NICE-richtlijn gepubliceerd zijn (vanaf juni 2010) in de databases Medline, Embase en the
Cochrane Library. Studies werden geselecteerd op basis van de volgende selectiecriteria:
•
•
De studie heeft als uitkomstmaat aanvalsvrijheid, aanvalsreductie of bijwerkingen.
•
Het betreft gerandomiseerd onderzoek.
Het betreft vergelijkend onderzoek naar een anti-epilepticum versus een ander anti-epilepticum of een
placebo bij oudere patiënten met epilepsie.
Dit leverde uiteindelijk geen nieuwe studies meer op naast de NICE-richtlijn.
Samenvatting van de literatuur
Aanbevelingen in de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012):
•
Maak geen onderscheid bij oudere patiënten met epilepsie en lever dezelfde diensten, onderzoeken en
behandelingen als bij de algemene populatie.
•
Wees extra alert op de farmacokinetiek en dynamiek bij polytherapie en comorbiditeit bij oudere
patiënten met epilepsie. Overweeg een lagere dosis anti-epilepticum en geef bij het gebruik van
carbamazepine, preparaten met een gecontroleerde afgifte (controlled-release carbamazepine).
Overwegingen
Uit de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) en het aanvullend literatuuronderzoek blijkt dat er weinig bekend is over
de effectiviteit van anti-epileptica bij oudere patiënten. De beschikbare literatuur is laag tot matig van kwaliteit en
harde uitspraken over de keuze van anti-epileptica bij ouderen met epilepsie zijn derhalve niet mogelijk. Er is
191
geen duidelijk bewijs dat anti-epileptica zich anders gedragen bij oudere patiënten. Wel moet men zich ervan
bewust zijn dat er bij ouderen vaak sprake is van comorbiditeit en dat ze daarom vaak diverse geneesmiddelen
gebruiken. Ouderen zijn vaak cognitief kwetsbaar. Mede om die reden is het van belang om regelmatige follow-up
te benadrukken bij een specialist met expertise in epilepsie (neuroloog), en de patiënt te voorzien van schriftelijke
informatie over epilepsie.
Bij de keuze voor behandeling met anti-epileptica moet er rekening worden gehouden met de volgende punten:
•
•
Epilepsie die debuteert op hogere leeftijd betreft vrijwel altijd een lokalisatiegebonden vorm van
epilepsie. Dat impliceert een relatief grote kans op een recidief na een eerste aanval en een kleinere
kans op succesvol staken van medicatie.
Enzyminducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, oxcarbazepine,) en valproaat zijn
geassocieerd met een grotere kans op osteoporose.Van nieuwere anti-epileptica is dit risico (nog) niet
bekend (zie > Bewaking bij anti-epilepticagebruik).
•
•
Bij de behandeling van oudere patiënten moet men extra rekening houden met interacties met andere
geneesmiddelen. Anti-epileptica die weinig kans geven op relevante interacties zijn: valproaat,
lamotrigine, gabapentin, pregabaline, topiramaat, levetiracetam en lacosamide.
Bij ouderen moet rekening worden gehouden met eventuele afname van lever- en nierfuncties en
toegenomen kwetsbaarheid van het brein voor de (cognitieve) bijwerkingen van neuromodulerende
medicatie. De startdosering moet daarom in het algemeen lager zijn en de effecten van dosisverhoging
•
moeten goed/actief worden geëvalueerd (Garnett, 2005).
De grote variatie in farmacokinetiek bij ouderen is een reden voor laagdrempeliger bepalen van
serumspiegels anti-epileptica (Patsalos et al., 2008) (zie > Bewaking bij anti-epilepticagebruik ).
Referenties
Garnett, W. R. (2005). Optimizing antiepileptic drug therapy in the elderly. Ann Pharmacother, 39(11), 1852-1860.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Patsalos, P. N., Berry, D. J., Bourgeois, B. F., Cloyd, J. C., Glauser, T. A., Johannessen, S. I., et al. (2008).
Antiepileptic drugs--best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the
subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia, 49(7),
1239-1276.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
192
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Verstandelijke beperking
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Medische zorg voor mensen met een lichte tot zeer ernstige verstandelijke beperking wordt gekenmerkt door:
•
•
•
•
•
handelings- en wilsonbekwaamheid in verschillende gradaties;
het bestaan van een grondlijden gebaseerd op veelvormige etiologie;
frequent aanwezige meervoudige complexe stoornissen en beperkingen;
meer en bijzondere gezondheidsproblemen en gezondheidsrisico’s;
veelal functioneren binnen een cliëntsysteem, gevormd door ouders, verwanten en/of wettelijke
vertegenwoordigers en professionele begeleiders. (CHVG, 2004)
Een ander kenmerk van deze populatie, in relatie tot de medische zorg, is dat de patiënten niet goed in staat zijn
om hun klacht of probleem helder te verwoorden. De symptomen van gezondheidsproblemen en somatische
aandoeningen worden dan vaak anders gepresenteerd. Bovendien kan de semiologie van aanvallen bij epilepsie
anders zijn.
Zowel bij de diagnostiek als bij de behandeling van epilepsie bij mensen met een verstandelijke beperking kunnen
er specifieke vragen en problemen voorkomen. Dit vereist een zorgvuldig proces van besluitvorming en leidt
soms tot het maken van aangepaste keuzes op grond van beperkingen van de mogelijkheden tot diagnostisch
onderzoek en behandeling.
In Nederland is de arts voor mensen met een verstandelijke beperking (AVG) opgeleid om gezondheidsvragen bij
deze groep patiënten te analyseren en te behandelen. De arts voor verstandelijk beperkten heeft kennis van veel
voorkomende ziektebeelden bij mensen met een verstandelijke beperking al dan niet gerelateerd aan mentaleretardatie syndromen.
Ongeveer 25% van de mensen met epilepsie heeft een verstandelijke beperking. Omgekeerd heeft gemiddeld 20
tot 30% van de mensen met een verstandelijke beperking epilepsie. Bij mensen met een lichte beperking (IQ 50
tot 70) komt epilepsie het minst voor (5 tot 7%) en bij mensen met een zeer ernstige beperking (IQ lager dan 20)
is de prevalentie van epilepsie het hoogst (meer dan 60%) .
Een aantal vroegkinderlijke epilepsiesyndromen is geassocieerd met het ontstaan van ontwikkelingsachterstand
(zoals Ohtahara syndroom, Lennox-Gastaut syndroom, syndroom van West en Dravet syndroom). Daarnaast zijn
er verworven en aangeboren cerebrale aandoeningen die epilepsie veroorzaken en tot een
ontwikkelingsbeperking kunnen leiden.
Bij mentale-retardatiesyndromen, zoals het Angelman syndroom, Down syndroom, Rett syndroom en Fragiele X
syndroom, komt vaak epilepsie voor met een voor dat syndroom kenmerkende vorm.
De uitgangsvragen die in deze module worden beantwoord, zijn:
•
Wat zijn de bijzondere aspecten in het proces van diagnostiek bij patiënten met een verstandelijke
beperking en epilepsie?
•
Wat is het effect van behandeling met anti-epileptica bij patiënten met epilepsie en een verstandelijke
beperking?
193
Patiënteninformatie
Boekje ‘Verstandelijke beperking en epilepsie’
Dvd ‘Epilepsie en verstandelijk beperkt’ voor zorgverleners en ouders
Platenboek ‘Praten met platen’ Steek je licht op met Harrie: voor mensen met een verstandelijke beperking,
kinderen of mensen die moeilijk kunnen lezen
Cursus Psycho-educatie ‘Pepe en Pepa’
Referenties
College voor Huisartsgeneeskunde, Verpleeghuisgeneeskunde en medische zorg voor verstandelijk
gehandicapten (CHVG) 2004.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Verstandelijke beperking > Diagnostiek
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat zijn de bijzondere aspecten in het proces van diagnostiek bij patiënten met een verstandelijke beperking en
epilepsie?
Aanbevelingen
Streef naar multidisciplinaire samenwerking tussen een neuroloog en een arts voor verstandelijk gehandicapten
(http://www.nvavg.nl/home.html) bij de diagnostiek van epilepsie bij patiënten met een verstandelijke beperking.
Volg de aanbeveling volgens het standaard diagnostisch proces (zoals beschreven in deze richtlijn) vooral ook bij
verstandelijk beperkten. Neem hierbij speciale maatregelen om problemen door gebrekkige medewerking van
patiënten en andere praktische problemen, waar mogelijk te omzeilen en op te vangen.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. In plaats daarvan is er gebruik
gemaakt van de NVAVG standaard Diagnostiek en behandeling van epilepsie bij volwassenen met een
verstandelijke beperking uit 2008 en de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) met betrekking tot diagnosticeren. De
informatie uit deze bronnen is aangevuld met bij de werkgroep bekende literatuur.
Samenvatting van de literatuur
In de richtlijn epilepsie van NICE (NICE-richtlijn, 2012) wordt aanbevolen om het aanvalstype, het
epilepsiesyndroom, de etiologie en de comorbiditeit altijd te bepalen, omdat het onbekend zijn van deze aspecten
194
tot verkeerde behandelkeuzes en daarmee het voortduren van aanvallen kan leiden. De NVAVG-standaard
(NVAVG, 2008) voor de diagnostiek en behandeling van epilepsie geeft aan dat de diagnostiek bij mensen met
een verstandelijke beperking bemoeilijkt kan worden, vooral doordat deze groep moeite heeft met het
omschrijven van dat wat ze zelf ervaren. Stereotype gedragingen en afwijkende motoriek die bij mensen met een
verstandelijke beperking voorkomen, kunnen lijken op epileptische aanvallen. Daarom is een zorgvuldige
anamnese met hulp van begeleiders en familie cruciaal voor de diagnostiek van epilepsie bij deze groep
patiënten. Gedragsveranderingen die samenhangen met epilepsie worden door mensen die dicht bij de patiënt
staan vaak eerder herkend en gesignaleerd. Ook een multidisciplinaire aanpak met een gedragswetenschapper
of arts verstandelijk gehandicapten kan hieraan bijdragen. Daarnaast kunnen observatielijsten en EEG-onderzoek
met video-opnames van groot belang zijn (NVAVG, 2008).
Het belang van goede diagnostiek bij patiënten met een verstandelijke beperking werd aangetoond in de studie
van Arain et al. (Arain et al., 2006). In deze studie werd een evaluatie uitgevoerd van de diagnostiek en
behandeling van epilepsie bij 138 patiënten met een verstandelijke beperking. Waar dit nog niet gebeurd was,
werd er gebruik gemaakt van EEG-onderzoek (10 patiënten). Waar nodig werd video-EEG-onderzoek (52
patiënten) en/of MRI-onderzoek (bij 16 patiënten) uitgevoerd. De uitgebreidere diagnostiek en de daarop
aangepaste behandeling resulteerden in minder gebruik van anti-epileptica. Bij vijf patiënten werd de medicatie
gestopt. 55% van de patiënten liet een aanvalsreductie zien, inclusief 23% die volledig aanvalsvrij werd.
Dat het diagnosticeren van epilepsie bij patiënten met een verstandelijke beperking lastig kan zijn, wordt
onderstreept in de systematische review van Chapman et al. (Chapman et al., 2011). Uit deze review blijkt dat 32
tot 38% van de groep patiënten met een verstandelijke beperking onterecht de diagnose epilepsie krijgt. Vooral bij
mensen met Rett syndroom werd vaak onterecht de diagnose epileptische aanval gesteld (82%). Omgekeerd
werden epileptische aanvallen bij diezelfde groep niet als zodanig herkend (bij 5 van de 13 patiënten).
Conclusies
Geen
beoordeling
Het is aannemelijk dat het goed diagnosticeren van aanvalstype, epilepsiesyndroom, etiologie en
comorbiditeit bij patiënten met een verstandelijke beperking betere uitgangspunten voor
behandeling oplevert.
(Arain et al., 2006; NICE-richtlijn, 2012)
Het is aannemelijk dat EEG-onderzoek gecombineerd met videoregistratie van belang is voor het
Geen
differentiaal diagnostisch proces van epilepsie bij patiënten met een verstandelijke beperking.
beoordeling
(Arain et al., 2006; NVAVG, 2008)
Het is waarschijnlijk dat multidisciplinaire samenwerking en medewerking van familie en
begeleiders bij kunnen dragen aan het diagnostisch proces van epilepsie bij patiënten met een
Geen
verstandelijke beperking.
beoordeling
(NVAVG, 2008)
195
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met een verstandelijke beperking de diagnose epilepsie vaak
ten onrechte wordt gesteld. Ook wordt de diagnose vaak gemist waarbij epileptische aanvallen niet
Geen
als zodanig worden herkend.
beoordeling
(Chapman et al., 2011)
Overwegingen
Een goede diagnose van aanvallen, type epilepsie en de onderliggende etiologie kan volgens de literatuur
bijdragen aan een betere behandeling. De NVAVG geeft aan dat dit bij patiënten met een verstandelijke
beperking soms lastig is. De “Working group of the International Association of the Scientific Study of Intellectual
Disability” ("Clinical guidelines for the management of epilepsy in adults with an intellectual disability," 2001)
schreven een richtlijn voor epilepsie bij mensen met een verstandelijke beperking op basis van expert opinion.
Hierin bevelen zij aan dat bij alle patiënten, waar mogelijk, classificatie van aanvalstype en epilepsiesyndroom
plaatsvindt. De werkgroep is het hiermee eens.
De literatuur over diagnosticering van epilepsie bij patiënten met een verstandelijke beperking is beperkt. Mayville
(Mayville & Matson, 2004) benadrukt dat gedragswetenschappelijk onderzoek bij patiënten met epilepsie en een
verstandelijke beperking belangrijk is. Het gaat hierbij om onderzoek naar het gedrag bij aanvallen, de
interpretatie van dit gedrag, uitlokkende factoren en bijwerkingen van anti-epileptica. Methodieken voor dergelijk
onderzoek worden door Mayville beschreven. Ook verder onderzoek naar specifieke vormen van epilepsie die
kenmerkend zijn voor een bepaald mentaal-retardatiesyndroom is van belang. Laan (Laan & Vein, 2002)
beschrijft bijvoorbeeld dat patiënten met het Angelman syndroom en meisjes met het Rett syndroom
karakteristieke EEG-kenmerken vertonen. Met dergelijke kennis kan genetische diagnostiek bijdragen aan de
definiëring van het epilepsiesydroom.
Gezien de meervoudige complexe stoornissen, comorbiditeit en handicaps is de diagnostiek van epilepsie bij
patiënten met een verstandelijke beperking ingewikkeld. Daarnaast is deze groep soms niet in staat om zelf aan
het onderzoek mee te werken. De literatuur laat zien dat een verkeerde diagnose van epilepsie veel voorkomt
onder patiënten met een verstandelijke beperking. Mogelijkheden om het diagnostisch proces bij patiënten met
een verstandelijke beperking te verbeteren zijn (NVAVG, 2008; Paul, 1997):
•
multidisciplinaire samenwerking tussen bijvoorbeeld arts verstandelijk gehandicapten,
gedragswetenschappers en neurologen;
•
•
goede heteroanamnese van personen die dicht bij de patiënt staan, zoals ouders of begeleiders;
video-EEG-onderzoek wanneer het moeilijk is om gedragsobservaties te onderscheiden.
Referenties
Arain, A., Shihabuddin, B., Niaz, F., Modur, P., Taylor, H., Fakhoury, T., & Abou-Khalil, B. (2006). Epilepsy and
the impact of an epileptology clinic for patients with mental retardation and associated disabilities in an
institutional setting. Epilepsia, 47(12), 2052-2057. doi: 10.1111/j.1528-1167.2006.00862.x
Chapman, M., Iddon, P., Atkinson, K., Brodie, C., Mitchell, D., Parvin, G., & Willis, S. (2011). The misdiagnosis of
epilepsy in people with intellectual disabilities: a systematic review. Seizure, 20(2), 101-106. doi:
10.1016/j.seizure.2010.10.030
Clinical guidelines for the management of epilepsy in adults with an intellectual disability. (2001) Seizure (Vol. 10,
pp. 401-409). England: 2001 BEA Trading Ltd.
Laan, L. A., & Vein, A. A. (2002). A Rett patient with a typical Angelman EEG. Epilepsia, 43(12), 1590-1592.
196
Mayville, E. A., & Matson, J. L. (2004). Assessment of seizures and related symptomatology in persons with
mental retardation. Behav Modif, 28(5), 678-693. doi: 10.1177/0145445503259839
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
NVAVG. (2008). Diagnostiek en behandeling van epilepsie bij volwassenen met een verstandelijke beperking
NVAVG-Standaard 4. Enschede: NVAVG.
Paul, A. (1997). Epilepsy or stereotypy? Diagnostic issues in learning disabilities. Seizure, 6(2), 111-120.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Verstandelijke beperking > Behandeling
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is het effect van behandeling met anti-epileptica bij patiënten met epilepsie en een verstandelijke beperking?
Aanbevelingen
Behandel patiënten met een verstandelijke beperking net als andere patiënten. Ga daarbij uit van de standaard
uitgangspunten voor het gebruik van anti-epileptica (zie anti-epileptica) en neem daarbij in acht dat
aanvalsvrijheid bij deze patiënten doorgaans moeilijker te bereiken is.
Overweeg het omzetten naar een middel met minder cognitieve bijwerkingen wanneer patiënten met epilepsie en
een verstandelijke beperking fenytoïne of fenobarbital gebruiken.
Wees alert op moeilijk als zodanig te herkennen bijwerkingen op stemming en gedrag. Wees ook alert op
somatische bijwerkingen die zich anders presenteren bij mensen met een verstandelijke beperking dan bij
mensen zonder verstandelijke beperking.
Zoekstrategie
Om de vraag te beantwoorden wat de effecten zijn van behandeling met anti-epileptica bij patiënten met een
verstandelijke beperking is in de literatuur gezocht naar studies over de resultaten van behandeling met antiepileptica bij patiënten met een verstandelijke beperking. Er is gezocht vanaf 1 januari 1995 in de databases
Medline, the Cochrane Library en Embase. Er werd een Cochrane review over dit onderwerp gevonden. In deze
197
review werd systematisch naar literatuur gezocht tot oktober 2006. Daarnaast werden geen artikelen gevonden
die voldeden aan de selectiecriteria:
•
Het betreft een onderzoek van goede kwaliteit (systematische review en gerandomiseerd onderzoek)
•
naar de effectiviteit van anti-epileptica bij patiënten met een verstandelijke beperking.
Het onderzoek heeft als uitkomstmaat aanvalsvrijheid (Engel 1 of 2), 50% aanvalsreductie, bijwerkingen
•
en/of kwaliteit van leven.
Het onderzoek werd gepubliceerd na oktober 2006.
Samenvatting van de literatuur
De systematische review van Beavis et al. (Beavis et al., 2009) includeerde 12 randomized controlled trials
waarin acht verschillende anti-epileptica bij patiënten met epilepsie en een verstandelijke beperking werden
onderzocht. Significant meer aanvalsreductie werd gevonden voor lamotrigine ten opzichte van een placebo,
topiramaat ten opzichte van een placebo, clobazam ten opzichte van clonazepam en voor felbamaat in
combinatie met valproaat ten opzichte van placebo met valproaat. Andere studies konden alleen een trend
aantonen of vonden geen verschil tussen verschillende medicatie. Mogelijk wordt dit verklaard door kleine
onderzoekspopulaties of andere beperkingen van de studies.
Voor de verschillen in bijwerkingen voerde een studie laboratoriumonderzoek uit. Hieruit bleek dat patiënten die
felbamaat gebruikten een significante afname in aantal witte bloedcellen vertoonden. Patiënten die valproaat
gebruikten lieten een significante daling in aantal bloedplaatjes zien. Lamotrigine veroorzaakte niet meer
bijwerkingen dan een placebo, maar wel significant meer griep of virale ziekten. Andere vergelijkingen tussen een
anti-epilepticum en een placebo lieten over het algemeen minder bijwerkingen zien bij het gebruik van een
placebo, maar significante verschillen werden niet gevonden.
Topiramaat liet een trend zien (p=0.08) naar een verbetering in kwaliteit van leven ten opzichte van een placebo.
Conclusies
Het is aannemelijk dat lamotrigine, topiramaat en felbamaat met toevoeging van valproaat voor
Matig
een aanvalsreductie zorgen bij patiënten met epilepsie en een verstandelijke beperking.
(Beavis et al., 2009)
Het is aannemelijk dat clobazam voor een grotere aanvalsreductie zorgt dan clonazepam bij
Matig
patiënten met epilepsie en een verstandelijke beperking.
(Beavis et al., 2009)
Het is aannemelijk dat het gebruik van felbamaat een daling in aantal witte bloedcellen kan
Matig
veroorzaken bij patiënten met epilepsie en een verstandelijke beperking.
(Beavis et al., 2009)
198
Matig
Het is aannemelijk dat het gebruik van lamotrigine tot een verhoogde kans op griep en virale
infecties leidt bij patiënten met epilepsie en een verstandelijke beperking.
(Beavis et al., 2009)
Overwegingen
In het algemeen geldt dat anti-epileptica even werkzaam zijn bij mensen met een verstandelijke beperking als bij
de algemene patiëntenpopulatie. Wel wordt bij de patiënten met een verstandelijke beperking een toename van
gedragsproblemen beschreven. Er kunnen geen duidelijke uitspraken over bijwerkingen gedaan worden op basis
van de literatuur. Placebobehandeling laat volgens de literatuur over het algemeen minder bijwerkingen zien.
Volgens de “Working group of the International Association of the Scientific Study of Intellectual Disability”
(2001) geldt er voor de behandeling van patiënten met epilepsie en een verstandelijke beperking het volgende:
•
bij gegeneraliseerde aanvallen (absence, primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen en
myoclonieën): eerste keus valproaat en lamotrigine; tweede keus topiramaat; derde keus
carbamazepine als er geen absences en/of myocloniëen zijn;
•
•
•
bij Lennox Gastaut: eerste keus lamotrigine en topiramaat of felbamaat;
bij partiële aanvallen: valproaat, carbamazepine en lamotrigine. Lamotrigine bij cognitieve problemen;
bij langdurige of clusters aanvallen: diazepam oraal of rectaal en midazolam intranasaal of buccaal,
waarbij voor de individuele patiënt een protocol voor duur, ernst en maximale dagdosis moet worden
afgesproken;
•
•
•
•
•
intermitterend benzodiazepine gebruik kan zinvol zijn. Hierbij kan sufheid een probleem vormen;
add-on medicatie is mogelijk met gabapentine of levetiracetam. Deze middelen zijn beide werkzaam, er
zijn geen significante verschillen in werking aangetoond;
fenobarbital en difantoïne liever vermijden vanwege de cognitieve bijwerkingen;
vigabatrin wordt ontraden vanwege risico op visuele problemen;
monotherapie verdient de voorkeur. Add-on medicatie is pas aan te bevelen na wisseling van tweede
middel monotherapie.
De werkgroep is van mening dat bij patiënten met epilepsie en een verstandelijke beperking het belangrijk is om
bij therapieresistentie de medicatie te evalueren en zo nodig te herzien. Dit kan leiden tot een betere
aanvalscontrole en kwaliteit van leven. De oude middelen fenytoïne en fenobarbital worden door oudere patiënten
nog vaak gebruikt. Ze geven veel bijwerkingen en hebben een negatieve invloed op de cognitie (Carpay et al.,
2009). Het effect van het gebruik van nieuwere anti-epileptica wordt positief beoordeeld door enkele auteurs. Met
name responderrates van lamotrigine, topiramaat en levetiracetam leiden tot de de voorzichtige conclusie dat
omzetten naar deze middelen bij therapieresistente epilepsie in de groep met een verstandelijke beperking een
positief effect op aanvalsfrequentie kan hebben (Carpay et al., 2009; Huber et al., 2007; Huber et al., 2005). De
literatuur laat geen significante verschillen in werking zien.
Er zijn weinig onderzoeksgegevens bekend over de effecten van het stoppen met middelen. Mogelijk leidt het
stoppen van pregabaline tot minder gedragsproblemen (Hanzel et al., 2000).
Bij de behandeling van patiënten met epilepsie en een verstandelijke beperking met anti-epileptica moet er
aandacht zijn voor de volgende aspecten:
•
Er is een verhoogd risico op het onderschatten van bijwerkingen. Dit vraagt om kennis van de bijzondere
presentatievormen van gezondheidsklachten bij mensen met een verstandelijke beperking.
199
•
Reacties van patiënten met een verstandelijke beperking op medicatie zijn anders dan bij mensen
zonder verstandelijke beperking. Vooral gedragsveranderingen die kunnen leiden tot probleemgedrag
komen in deze groep, afhankelijk van het voorgeschreven middel, meer voor. Pre-existent
•
probleemgedrag kan verergeren bij omzetting naar een ander middel.
Gedragsbeïnvloedende medicatie in de vorm van antipsychotica en antidepressiva worden door
patiënten met een verstandelijke beperking en epilepsie meer gebruikt dan door patiënten zonder
verstandelijke beperking. Interactie met anti-epileptica vormt daarom een risico naast het uitlokken van
aanvallen door de gebruikte psychiatrische medicatie. Het bepalen van serumspiegels van de gebruikte
middelen is dan een hulpmiddel om doseringen aan te passen.
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Beavis J., Kerr M., Marson A.G., Pharmacological interventions for epilepsy in people with intellectual disabilities.
Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD005399
Carpay, J. A., Aalbers, K., Graveland, G. A., & Engelsman, M. (2009). Retention of new AEDs in institutionalized
intellectually disabled patients with epilepsy. Seizure, 18(2), 119-123. doi: 10.1016/j.seizure.2008.07.007
Clinical guidelines for the management of epilepsy in adults with an intellectual disability. (2001) Seizure (Vol. 10,
pp. 401-409). England: 2001 BEA Trading Ltd.
Hanzel, T. E., Bauernfeind, J. D., Kalachnik, J. E., & Harder, S. R. (2000). Results of barbiturate antiepileptic drug
discontinuation on antipsychotic medication dose in individuals with intellectual disability. J Intellect Disabil Res,
44 ( Pt 2), 155-163.
Huber, B., Hauser, I., Horstmann, V., Jokeit, G., Liem, S., May, T., . . . Seidel, M. (2007). Long-term course of
epilepsy in a large cohort of intellectually disabled patients. Seizure, 16(1), 35-42. doi:
10.1016/j.seizure.2006.10.005
Huber, B., Hauser, I., Horstmann, V., Jokeit, G., Liem, S., Meinert, T., . . . Seidel, M. (2005). Seizure freedom with
different therapeutic regimens in intellectually disabled epileptic patients. Seizure, 14(6), 381-386. doi:
10.1016/j.seizure.2005.05.005
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
NVAVG. (2008). Diagnostiek en behandeling van epilepsie bij volwassenen met een verstandelijke beperking
NVAVG-Standaard 4. Enschede: NVAVG.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
200
Cramer J. A., Sapin C., Francois C. (2013). Indirect comparison of clobazam and other therapies for Lennox–
Gastaut syndrome. Acta Neurol Scand 2013: 128: 91–99 doi: 10.1111/ane.12086
201
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Zwangerschap en hormonen
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Veel van de principes betreffende de behandeling van epilepsie zijn voor mannen en vrouwen identiek. Maar
sommige aspecten zijn specifiek voor de behandeling van vrouwen met epilepsie. Zo is er, ondanks het feit dat de
meeste vrouwen met epilepsie gewoon zwanger worden en gezonde kinderen krijgen, een aantal risicofactoren
rondom zwangerschap en epilepsie die de aandacht vragen. Er moet rekening gehouden worden met een
verhoogd risico op aangeboren afwijkingen bij het ongeboren kind ten gevolge van het gebruik van anti-epileptica
tijdens de zwangerschap. Preconceptionele advisering ten aanzien van optimale therapie is daarom belangrijk.
Ook kan er tijdens de zwangerschap een belangrijke verandering optreden in de aanvalsfrequentie en kunnen de
hormonale veranderingen tijdens de zwangerschap een belangrijke invloed hebben op sommige bloedspiegels.
Daarnaast zal ook advies gegeven moeten worden over het beleid post-partum, zoals bijvoorbeeld over het al of
niet geven van borstvoeding.
Een ander aandachtspunt betreft de mogelijke interacties in twee richtingen bij het combineren van anti-epileptica
met hormonale anticonceptie. Juist voor vrouwen met epilepsie kan het falen van anticonceptie klinisch nogal wat
consequenties hebben gezien het potentieel teratogene effect van de medicatie. En omgekeerd kan het opnieuw
optreden van aanvallen bij vrouwen die voorheen aanvalsvrij waren enorme consequenties hebben (denk aan
rijbewijs, maar ook psychosociaal).
De uitgangsvragen die in deze module beantwoord worden zijn:
•
•
Welke anti-epileptica geven interactie met hormonale anticonceptie?
Welke aanbevelingen zijn er ten aanzien van het gebruik van anti-epileptica door zwangere vrouwen met
epilepsie?
•
Welke aanbevelingen zijn er ten aanzien van het geven van borstvoeding door vrouwen met epilepsie en
anti-epileptica gebruik?
Patiënteninformatie
Brochure ‘Epilepsie, erfelijkheid en zwangerschap’
Brochure ‘Voor vrouwen is het anders…’
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Search juni 2014
Abe, K., Hamada, H., Yamada, T., Obata-Yasuoka, M., Minakami, H., & Yoshikawa, H. (2014). Impact of planning
of pregnancy in women with epilepsy on seizure control during pregnancy and on maternal and neonatal
outcomes. Seizure, 23(2), 112-116. doi: 10.1016/j.seizure.2013.10.003
202
Hernandez-Diaz, S., Mittendorf, R., Smith, C. R., Hauser, W. A., Yerby, M., & Holmes, L. B. (2014). Association
between topiramate and zonisamide use during pregnancy and low birth weight. Obstet Gynecol, 123(1), 21-28.
doi: 10.1097/aog.0000000000000018
Meador, K. J. (2014). Breastfeeding and antiepileptic drugs. JAMA, 311(17), 1797-1798. doi:
10.1001/jama.2014.967
Reisinger, T. L., Newman, M., Loring, D. W., Pennell, P. B., & Meador, K. J. (2013). Antiepileptic drug clearance
and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsy Behav, 29(1), 13-18. doi:
10.1016/j.yebeh.2013.06.026
Rihtman, T., Parush, S., & Ornoy, A. (2013). Developmental outcomes at preschool age after fetal exposure to
valproic acid and lamotrigine: cognitive, motor, sensory and behavioral function. Reprod Toxicol, 41, 115-125. doi:
10.1016/j.reprotox.2013.06.001
Shallcross, R., Bromley, R. L., Cheyne, C. P., Garcia-Finana, M., Irwin, B., Morrow, J., & Baker, G. A. (2014). In
utero exposure to levetiracetam vs valproate: development and language at 3 years of age. Neurology, 82(3),
213-221. doi: 10.1212/wnl.0000000000000030
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Zwangerschap en hormonen > Antiepileptica en hormonale anticonceptie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke anti-epileptica geven interactie met hormonale anticonceptie?
Inleiding
Het gelijktijdig gebruik van anti-epileptica en hormonale anticonceptie kan interacties geven. De vraag is welke
combinaties kunnen leiden tot een verhoogd risico op zwangerschap, of een veranderde serumspiegel van het
anti-epilepticum.
Aanbevelingen
Bespreek de mogelijkheid van interacties tussen anti-epileptica en orale anticonceptie met vrouwen in de
vruchtbare leeftijd en (de verzorgers van) jonge meisjes. Weeg daarbij de voor- en nadelen van behandeling met
deze combinatie af en overweeg andere methodes van anticonceptie, bijvoorbeeld het progestageen
(levenorgestrel) bevattend spiraaltje (IUD) (Mirena®).
Maak gebruik van een gecombineerd oraal anticonceptivum met een hogere dosering progestageen (bijvoorbeeld
twee tabletten ethinylestradiol 30 µg/levenorgestrel 150 µg per dag) bij het gebruik van een oraal anticonceptivum
in combinatie met een enzyminducerend anti-epilepticum. Overweeg daarbij het continu gebruik van het
anticonceptivum en bespreek het aanvullend gebruik van een barrièremethode voor optimale betrouwbaarheid.
203
Ontraad het gebruik van de vaginale ring (Nuvaring®) en de pilpleister (Evra®) in combinatie met de P450enzyminducerende anti-epileptica.
Ontraad het gebruik van uitsluitend progestageen bevattende orale anticonceptie bij vrouwen en meisjes die
enzyminducerende anti-epileptica gebruiken.
Ontraad het gebruik van de progestageen bevattende implantatiestift voor onderhuidse toediening (Implanon) bij
vrouwen en meisjes die enzyminducerende anti-epileptica gebruiken.
Overweeg een hogere dosering van de morning-after pil (bijvoorbeeld 1,5 mg levenorgestrel zo spoedig mogelijk,
gevolgd door 0,75 mg levorgestrel 12 uur later) bij vrouwen en meisjes die enzyminducerende anti-epileptica
gebruiken.
Houd bij het starten of staken van orale anticonceptie rekening met een wijziging in de serumspiegel
lamotrigine.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is gekeken naar de aanbevelingen over dit onderwerp in de NICE-richtlijn (NICErichtlijn, 2012). Daarnaast is gezocht naar literatuur waarin het effect van gelijktijdig gebruik van anti-epileptica en
hormonale anticonceptie wordt bekeken. Er is gezocht via de databases Medline, Embase en the Cochrane
Library naar systematische reviews en randomized controlled trials (RCTs) vanaf het jaar 1999. Na het lezen van
de volledige tekst werd één artikel geselecteerd. Voor de selectie werden de volgende criteria gebruikt:
•
De studie bekijkt het effect op de uitkomstmaten zwanger worden, serumspiegel anti-epileptica en/of
•
aanvalsfrequentie.
De studie is relevant voor de huidige Nederlandse situatie.
Samenvatting van de literatuur
NICE-aanbevelingen
•
Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet de mogelijkheid van interacties tussen anti-epileptica en orale
anticonceptie worden besproken. Er moet een afweging worden gemaakt tussen de risico’s en de
voordelen van behandeling met deze (combinatie van) medicatie.
•
Met meisjes in de vruchtbare leeftijd en met (de verzorgers van) jonge meisjes die waarschijnlijk ook in
de vruchtbare leeftijd behandeling nodig hebben, moet de mogelijkheid van interacties tussen de antiepileptica en orale anticonceptie besproken worden. De risico’s en de voordelen van behandeling met
deze (combinatie van) medicatie moet tegen elkaar afgewogen te worden.
•
Bij vrouwen en meisjes in de vruchtbare leeftijd moeten de risico’s en de voordelen van de verschillende
anticonceptie methodes worden besproken, inclusief die van het progestageen (levonorgestrel)
•
bevattend spiraaltje (IUD).
Als een vrouw of een meisje enzyminducerende anti-epileptica gebruikt en er toch voor kiest om de
•
gecombineerde anticonceptiepil te gebruiken moet er advies gegeven worden over de dosering.
De uitsluitend progestageenbevattende anticonceptiepil wordt niet aanbevolen als betrouwbaar
•
anticonceptivum voor vrouwen en meisjes die enzyminducerende anti-epileptica gebruiken.
De progestageenbevattende implantatiestift voor onderhuidse toediening wordt niet aanbevolen voor
•
vrouwen en meisjes die enzyminducerende anti-epileptica gebruiken.
Het aanvullend gebruik van een barrièremethode moet worden besproken met vrouwen en meisjes op
enzyminducerende anti-epileptica die ook orale anticonceptie of depot injecties progestageen gebruiken.
204
Aanvullend op de NICE-richtlijn is er gezocht naar relevante literatuur voor deze uitgangsvraag. Dit leverde een
recente systematische review op (Gaffield,et al, 2011).
Gaffield et al. (Gaffield et al., 2011) verrichtten een systematische review, waarbij vanaf 1966 tot 3 mei 2010 werd
gezocht in Pubmed en The Cochrane library naar artikelen over het gebruik van hormonale
anticonceptiemethoden door vrouwen die anti-epileptica gebruiken. Er werden 43 artikelen geselecteerd en
kwalitatief geanalyseerd. Een overzicht van het gevonden bewijs voor effecten van diverse anti-epileptica op de
hormoonspiegels bij gebruik van anticonceptie is te zien in tabel 1. Voor effecten van gebruik van anticonceptie
op de serumspiegel anti-epileptica werd minder bewijs gevonden. Wel werd in zes vergelijkende studies en twee
case-series bij vrouwen met epilepsie aangetoond dat de serumspiegel lamotrigine toeneemt tijdens de stopweek
bij gebruik van gecombineerde orale anticonceptie. Hetzelfde werd gevonden in een cross-over studie onder 16
vrouwen zonder epilepsie. In één van de vergelijkende studies (een cohortstudie onder 45 vrouwen) gingen
sommige vrouwen over op uitsluitend progestageenbevattende orale anticonceptie, waarna de lamotrigine spiegel
direct toenam. Dit ondersteunt de hypothese dat het progestageen de serumspiegel lamotrigine niet verlaagd.
Volgens een farmacokinetische studie veranderde de concentratie lamotrigine niet als een vrouw een
combinatietherapie van lamotrigine met valproaat gebruikte. Ook veranderde de concentratie lamotrigine volgens
deze studie niet wanneer niet-hormonale anticonceptie werd gebruikt.
Voor het gebruik van valproaat werd in drie kleine farmacokinetische studies gevonden dat het gebruik van
gecombineerde orale anticonceptie voor een versnelde klaring, en dus lagere concentraties valproaat zorgt.
205
Conclusies
Matig
Het is aannemelijk dat het gebruik van anti-epileptica de werking van hormonale anticonceptie kan
beïnvloeden door een effect op de hormoonspiegels in het bloed.
(Gaffield et al., 2011)
206
Matig
Het is aannemelijk dat door gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptie de serumspiegel
van lamotrigine wordt verlaagd.
(Gaffield et al., 2011)
Laag
Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van uitsluitend progestageen bevattende anticonceptie of niethormonale anticonceptie geen effect heeft op de serumspiegel van lamotrigine.
(Gaffield et al., 2011)
Laag
Er zijn aanwijzingen dat door gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptie de
serumspiegel van valproaat wordt verlaagd.
(Gaffield et al., 2011)
Overwegingen
De werkgroep neemt de NICE-aanbevelingen over met een aanvulling. In moderne gecombineerde
anticonceptiepillen wordt ovulatie-inhibitie vooral bereikt door het progestageen en niet door het ethinylestradiol.
Het oestrogeen is met name verantwoordelijk voor het maandelijks bloedverlies. Vrouwen die een oraal
anticonceptivum gebruiken en een anti-epilepticum wat het P450-enzym in de lever induceert, moeten voor een
betere bescherming tegen zwangerschap een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken met een hogere
dosering progestageen (bijvoorbeeld twee tabletten ethinylestradiol 30 µg/ levonogestrel 150 µg per dag). Dit kan
eventueel gecombineerd worden met het continu slikken van de anticonceptiepil. Ook dan geeft het uitblijven van
doorbraakbloedingen geen zekerheid over de betrouwbaarheid van deze methode. Combinatie met gebruik van
barrièremiddelen moet overwogen worden (expert opinion, (Schwenkhagen & Stodieck, 2008). Overigens kan de
mate van inductie van het P450 3A4 isoenzym door anti-epileptica verschillen. Fenobarbital, fenytoïne,
carbamazepine en primidon geven een sterke enzyminductie, oxcarbazepine, topiramaat en felbamaat een milde
enzyminductie. Er zijn aanwijzingen dat topiramaatdoseringen onder de 200 mg per dag geen invloed hebben op
hormonale anticonceptie.
Voor een praktisch overzicht van enzyminducerende anti-epileptica zie ook tabel 1
Tabel 1. Crawford (Crawford, 2002): Enzyminducerende anti-epileptica
Enzyminducerende anti-epileptica
Niet-enzyminducerende anti-epileptica
Carbamazepine
Benzodiazepines
Felbamaat
Ethosuximide
Fenytoïne
Gabapentine
Fenobarbital (ook als bestanddeel van primidon)
Levetiracetam
Oxcarbazepine
Tiagabine
207
Topiramaat
Valproïnezuur
Vigabatrine
Zonisamide
*Deze middelen induceren het enzym cytochroom P450 3A4 dat progestagenen en oestrogenen, aanwezig in de
OAC, kan metaboliseren. Hierdoor neemt de anticonceptieve werking af.
Er bestaat in de literatuur discussie over de betrouwbaarheid van orale anticonceptie bij het gebruik van
lamotrigine (Sabers & Harden, 2008). Aanvankelijk lieten resultaten van onderzoek geen effect zien van
lamotrigine op de betrouwbaarheid van orale anticonceptie (Holdich, et al., 1991). Eén studie
naar farmacokinetische effecten van lamotrigine bij gezonde vrouwen toonde echter een klinisch relevante
invloed van een dagelijkse dosis van 300 mg lamotrigine op orale anticonceptie met 30 µg ethinylestradiol en 150
µg levonorgestrel. Hoewel er geen bewijs van ovulatie werd gevonden, kan de betrouwbaarheid van orale
anticonceptie niet worden gegarandeerd, vooral niet als deze gecombineerd wordt met hogere doseringen van
lamotrigine (Sidhu, et al., 2006).
De vaginale ring (Nuvaring®) en de pilpleister (Evra®)behoren tot de gecombineerde hormonale anticonceptiva.
In combinatie met de P450-enzyminducerende anti-epileptica worden zij beschouwd als onveilig.
De zogenaamde minipillen met uitsluitend een lage dosering progestageen hebben met name een perifeer
anticonceptief effect: ze verdikken de cervicale mucus waardoor penetratie van het sperma wordt bemoeilijkt.
Tevens veranderen ze het endometrium en zorgen ze voor een verminderde motiliteit van de tuba. De minipillen
moeten continu ingenomen worden zonder pilvrije periode en voorkomen de ovulatie niet altijd. Vanwege de zeer
lage doseringen zijn ze waarschijnlijk niet effectief bij vrouwen die enzyminducerende anti-epileptica gebruiken.
Er is geen wetenschappelijk bewijs over de effectiviteit van medroxyprogesteron voor intramusculaire toediening
(prikpil) in combinatie met anti-epileptica die het enzym P450 in de lever induceren. Overwogen kan worden om
het interval tussen de injecties van de ‘prikpil’ te verkorten, bijvoorbeeld naar acht tot tien weken.
Er is evenmin bewijs over de effectiviteit van de morning-after pil bij vrouwen die een enzyminducerend antiepilepticum gebruiken. Hoewel dit buiten de licentie van dit product valt kan overwogen worden een hogere
dosering voor te schrijven, bijvoorbeeld 1.5 mg levonorgestrel zo spoedig mogelijk, gevolgd door 0.75 mg
levonorgestrel 12 uur later. Een praktisch bezwaar is dat er geen 0.75 mg tabletten levonorgestrel in Nederland in
de handel zijn. De tabletten van 1.5 mg hebben geen breukstreep en zouden met een tabletsplitter gesplitst
moeten worden, wat minder nauwkeurig is. Als alternatief kan het koperhoudend spiraal als morning-after
methode worden gebruikt. Dit moet dan binnen vijf dagen na de geslachtsgemeenschap worden geplaatst.
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Christensen, J. et al. (2010). Oral contraceptives induce lamotrigin metabolism: evidence from a double-blind,
placebo-controlled trial. Epilepsia, 48(3), 484-489.
Gaffield, M.E. et al. (2010). The use of hormonal contraception among women taking anticonvulsant therapy.
Contraception, 83(1),16-29.
208
Crawford, P. (2002). "Interactions between antiepileptic drugs and hormonal contraception." CNS Drugs 16(4):
263-72.
Holdich T, Whiteman P, Orme M et al. Effect of lamotrigine on the pharmacology of the combined oral
contraceptive pill. Epilepsia 1991;32(suppl 1):96.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Sabers A, Harden CL. Gender issues for drug treatment. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy. A comprehensive
textbook, second edition. Lippincott Williams and Wilkins; 2008:1263-1268.
Schwenkhagen, A.M. et al. (2008). Which contraception for women with epilepsy? Seizure, 17(2),145-150.
Sidhu J, Job S, Singh S, Philipson R. The pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences of the coadministration of lamotrigine and a combined oral contraceptive in healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol
2006;61(2):191-199.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Zwangerschap en hormonen > Antiepileptica en zwangerschap
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke aanbevelingen zijn er ten aanzien van het gebruik van anti-epileptica door zwangere vrouwen met
epilepsie?
Inleiding
Blootstelling aan anti-epileptica tijdens de zwangerschap wordt geassocieerd met een verhoogd risico op
congenitale afwijkingen en negatieve effecten op de groei en de psychomotore ontwikkeling van het kind. De
afweging tussen de voor- en nadelen van medicamenteuze behandeling voor een vrouw met epilepsie kan
daarom veranderen wanneer zij zwanger is of wil worden. Mate van beoogde aanvalscontrole, teratogene risico’s,
attitude van de patiënt en haar partner ten aanzien van prenatale diagnostiek en afbreken van de zwangerschap
in geval van een verhoogde kans op ernstige afwijkingen spelen alle een rol en vergen telkens individuele
afweging.
Aanbevelingen
209
Bespreek met alle vruchtbare vrouwen en toekomstig vruchtbare meisjes, hun ouders en/of verzorgers, het risico
dat anti-epilepticagebruik met zich meebrengt voor het ongeboren kind ten aanzien van congenitale malformaties
en mogelijke ontwikkelingsstoornissen. Beoordeel daarbij de voor- en nadelen van individuele medicatie.
Bespreek in het bijzonder het risico van voortgezet gebruik van valproaat voor het ongeboren kind, waarbij met
name hogere doseringen valproaat (> 700 mg/dag) en polytherapie met valproaat geassocieerd zijn met een
grotere kans op afwijkingen.
Streef naar aanvalsvrijheid zowel voor als tijdens de zwangerschap (met name bij vrouwen en meisjes met
gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen), maar neem de negatieve effecten van anti-epileptica daarbij in
beschouwing. Neem in alle gevallen de laagste, effectieve dosis. Streef naar spreiding van de dagdosering over
de dag al dan niet met een slow release form en vermijd, indien mogelijk, polytherapie.
Bespreek met zwangere vrouwen deelname aan EURAP (European Register of Antiepileptic drugs and
Pregnancy). Vrouwen die willen deelnemen kunnen aangemeld worden via e-mail: [email protected], telefoon: 0736469700 (vraag naar medewerker van het EURAP-onderzoek).
Leg bij vrouwen die lamotrigine of oxcarbazepine gebruiken en een zwangerschapswens hebben de
serumspiegel vóór de zwangerschap vast. Controleer de serumspiegel bij deze vrouwen maandelijks wanneer zij
zwanger zijn. Streef naar een serumconcentratie van lamotrigine boven 65% van de uitgangswaarde en pas zo
nodig de dosering aan. Controleer de serumspiegel lamotrigine ook postpartum, met name de eerste twee weken,
en pas de dosering zo nodig aan. Bepaal de serumspiegel van andere anti-epileptica alleen als het aantal
epileptische aanvallen stijgt.
Adviseer vrouwen die anti-epileptica gebruiken en een actuele zwangerschapswens hebben de gangbare dosis
foliumzuur van 0.4 of 0.5 mg per dag te gebruiken. Adviseer een hogere dosis foliumzuur (5 mg/dag) alleen na
een voorgaand kind met een neurale buisdefect, bij een aangetoonde foliumzuurdeficiëntie of bij een
foliumzuurafhankelijke aandoening zoals hyperhomocysteïnemie.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek gedaan. Op basis van de aanbevelingen uit
de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) en overwegingen van de werkgroep zijn de aanbevelingen in voor deze
uitgangsvraag tot stand gekomen.
Samenvatting van de literatuur
NICE-aanbevelingen (NICE-richtlijn, 2012)
•
Bespreek met alle vruchtbare vrouwen en toekomstig vruchtbare meisjes, hun ouders en/of verzorgers,
het risico dat anti-epilepticagebruik met zich meebrengt voor het ongeboren kind ten aanzien van
congenitale malformaties en mogelijke ontwikkelingsstoornissen. Beoordeel de voor- en nadelen van
individuele medicatie. Gegevens over de risico’s voor het ongeboren kind bij gebruik van de nieuwere
anti-epileptica zijn beperkt. Bespreek in het bijzonder het risico van voortgezet gebruik van valproaat
voor het ongeboren kind, waarbij met name hogere doseringen van valproaat (meer dan 800 mg/dag) en
polytherapie met valproaat geassocieerd zijn met een hoger risico.
•
•
Wees bij het voorschrijven van anti-epileptica aan vruchtbare vrouwen of toekomstig vruchtbare meisjes
op de hoogte van de laatste informatie over de risico’s van anti-epileptica gebruik voor het ongeboren
kind.
Streef naar aanvalsvrijheid zowel voor als tijdens de zwangerschap (vooral bij vrouwen en meisjes met
gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen), maar neem de negatieve effecten van anti-epileptica
210
daarbij in beschouwing. Neem in alle gevallen de laagste effectieve dosis en vermijd, indien mogelijk,
•
polytherapie.
Bespreek met vrouwen en toekomstig vruchtbare meisjes die lamotrigine gebruiken dat het gelijktijdig
gebruik van oestrogeen bevattende orale anticonceptie tot een verlaagde serumspiegel lamotrigine en
het verlies van aanvalscontrole kan leiden. Het starten of stoppen van de anticonceptie kan daarom
•
aanpassing van de dosering lamotrigine vereisen.
Het routinematig monitoren van serumspiegels van anti-epileptica gedurende de zwangerschap is niet
noodzakelijk. Alleen als het aantal epileptische aanvallen stijgt of als het waarschijnlijk is dat dit gaat
stijgen is het zinvol om serumspiegels van anti-epileptica te bepalen in verband met het aanpassen van
de dosering. Dit geldt met name voor de spiegels van lamotrigine en fenytoïne, aangezien deze spiegels
tijdens de zwangerschap een forse klinisch relevante daling laten zien.
Overwegingen
De werkgroep neemt de NICE-aanbevelingen over met een aanvulling. Tijdens de zwangerschap neemt de
klaring van alle anti-epileptica toe. Maar vooral bij het gebruik van lamotrigine en oxcarbazepine in monotherapie
wordt als gevolg van inductie van de glucuronidering een forse daling van de spiegels gezien. Dit heeft een
verhoogd risico op epileptische aanvallen tot gevolg. Lamotrigine is in dit opzicht het meest onderzocht. De mate
waarin zwangerschap de farmacokinetiek van lamotrigine beïnvloedt is onvoorspelbaar door een grote mate van
individuele variatie. Een daling van de lamotriginespiegel onder 65% van de waarde van de spiegel voor de
zwangerschap is een significante voorspeller voor een toename van de aanvalsfrequentie (Pennell et al., 2008).
Bij vrouwen met een zwangerschapswens die lamotrigine gebruiken, moet daarom vóór de conceptie de
serumspiegel worden vastgelegd als uitgangswaarde. Vervolgens moet de serumspiegel minimaal maandelijks
gecontroleerd worden en zo nodig kan de dosering lamotrigine worden aangepast. Men kan eventueel het type
aanvallen mee laten wegen in de beslissing over een meer agressief dan wel terughoudend beleid wat betreft het
ophogen van de lamotrigine. Na de bevalling keert de lamotrigineklaring meestal binnen twee weken weer terug
naar de situatie van voor de zwangerschap. Daarom zal na de zwangerschap opnieuw tijdig gekeken moeten
worden of de dosering moet worden aangepast.
Een subcommissie van de American Academy of Neurology en de American Epilepsy Society verrichtte een
systematische review van relevante artikelen betreffende teratogene effecten van anti-epileptica in de periode
januari 1985 en juni 2007 (Harden et al., 2009). Zij concludeerden dat in utero blootstelling aan valproaat
waarschijnlijk een verhoogde kans geeft op neurale buisdefecten en aangezichtsspleten. Mogelijk is ook de kans
op hypospadie verhoogd. Daarnaast is er waarschijnlijk een negatief effect op de cognitieve ontwikkeling van het
kind vergeleken met kinderen die niet blootgesteld zijn aan valproaat. Blootstelling aan fenytoïne draagt mogelijk
bij aan een verhoogde kans op een gespleten gehemelte bij het kind. Er is mogelijk een verhoogde kans op een
slechte cognitieve ontwikkeling ten opzichte van kinderen die niet blootgesteld zijn aan fenytoïne. Carbamazepine
blootstelling in utero geeft mogelijk een verhoogde kans op een posterieure gehemeltespleet. Het middel geeft
waarschijnlijk geen verhoogd risico op een slechte cognitieve uitkomst. Fenobarbitalblootstelling in utero draagt
mogelijk bij aan congenitale hartafwijkingen. Het middel is mogelijk geassocieerd met een slechte cognitieve
uitkomst bij jongetjes.
Van de nieuwere anti-epileptica is het meest bekend over het gebruik van lamotrigine tijdens de zwangerschap.
Wat betreft levetiracetam en andere nieuwe anti-epileptica zijn nog onvoldoende gegevens beschikbaar over het
gebruik in monotherapie. Levetiracetam lijkt net als lamotrigine een relatief laag risico op congenitale afwijkingen
te geven.
In een recente publicatie van EURAP (European Register of Antiepileptic drugs and Pregnancy) (Tomson et al.,
2011) worden de uitkomsten beschreven van meer dan 3900 zwangerschappen van vrouwen die tijdens de
zwangerschap blootgesteld zijn aan één van de vier veelgebruikte anti-epileptica in monotherapie, namelijk
carbamazepine, lamotrigine, valproaat of fenobarbital. Zie ook tabel 1.
211
Tabel 1. Tomson et al.(Tomson, et al. 2011): aantal kinderen met malformaties bij monotherapie
carbamazepine, lamotrigine, fenobarbial en natriumvalproaat gestratificeerd naar dosering (mg/dag).
Anti-epilepticum, dosis (mg) N (populatie) Aangeboren afwijkingen tot 12 maanden Aanvalsvrij
N
%
95% CI
N
%
Carbamazepine
<400
148
5
3.4
1.11-7.71
95
64
≥400 <1000
1047
56
5.3
4.07-6.89
699
67
≥1000
207
18
8.7
5.24-13.39
129
62
<300
836
17
2.0
1.19-3.24
562
67
≥300
444
20
4.5
2.77-6.87
303
68
<150
166
9
5.4
2.51-10.04
117
71
≥150
51
7
13.7
5.70-26.26
35
69
<700
431
24
5.6
3.60-8.17
306
71
≥700 <1500
480
50
10.4
7.83-13.50
316
66
≥1500
99
24
24.2
16.19-33.89
63
63
Lamotrigine
Phenobarbital
Valproate
Het primaire eindpunt was de aanwezigheid van (ernstige) aangeboren afwijkingen. Bij alle vier de middelen blijkt
een sterk verband te bestaan tussen hoogte van de dosering en de kans op aangeboren afwijkingen. Maar tussen
de middelen bestaan ook grote verschillen. Zo geeft een hoge dosering valproaat (>1500 mg/dag) 24% kans op
een kind met een aangeboren afwijking. Bij een lage dosering lamotrigine (<300mg/dag) is die kans 2% en bij een
lage dosering carbamazepine (<400mg/dag) 3.4%. Een lage dosering valproaat (<700mg/dag) geeft een kans
van 5.6% op aangeboren afwijkingen in de studie, wat vergelijkbaar is met het risico van 5.3% bij gebruik van de
middelste dosering carbamzepine (≥400 tot <1000 mg/dag) en het risico van 4.5% bij gebruik van de hoogste
dosering lamotrigine (≥300mg/dag). Uit deze studie blijkt ook dat het spectrum van aangeboren afwijkingen per
middel vrij breed is en deels overlapt.
Het effect van foliumzuursuppletie op teratogeniciteit van anti-epileptica is nooit onderzocht in gerandomiseerde
en gecontroleerde studies, waarbij foliumzuuraanvulling wordt vergeleken met placebo of waarbij een hoge dosis
wordt vergeleken met een lage dosis foliumzuur. Huidige professionele richtlijnen zijn vaak gebaseerd op de
aanname dat teratogene mechanismen van anti-epileptica identiek zijn aan de pathogene mechanismen van
idiopathische aangeboren afwijkingen. Hier is echter geen bewijs voor (Jentink, et al, 2010; MRC Vitamin Study
Research Group, 1991). Recente dierexperimentele onderzoeken en humane observationele data van de
EURAP-studie laten een mogelijk ongunstig effect van foliumzuur op de zwangerschapsuitkomst zien (Marean, et
al., 2011; Tomson et al., 2011). Daarom wordt aan vrouwen die anti-epileptica gebruiken en een actuele
zwangerschapswens hebben, geadviseerd om foliumzuur te gebruiken in een dosering van 0.4 of 0.5 mg per dag,
zoals gebruikelijk voor alle vrouwen in Nederland. Een hogere dosering foliumzuur (5mg/ dag) wordt alleen
geadviseerd als een eerder kind een neurale buisdefect, een aangetoonde foliumzuur deficiëntie of een
foliumzuur afhankelijke aandoening, zoals hyperhomocysteïnemie, heeft.
EURAP (European Register of Antiepileptic drugs and Pregnancy) verzamelt in Nederland gegevens betreffende
zwangerschap en het gebruik van anti-epileptica. Zwangerschappen die voor het einde van de 16e
zwangerschapsweek worden aangemeld kunnen prospectief worden geïncludeerd. Zwangerschappen
aangemeld in een latere fase worden retrospectief opgenomen en apart geanalyseerd. E-mail: [email protected],
telefoon: 073-6469700 (vraag naar medewerker van het EURAP-onderzoek).
212
Referenties
Harden, C. L., Hopp, J., Ting, T. Y., Pennell, P. B., French, J. A., Allen Hauser, W., . . . American Epilepsy
Society. (2009). Management issues for women with epilepsy-Focus on pregnancy (an evidence-based review): I.
Obstetrical complications and change in seizure frequency: Report of the Quality Standards Subcommittee and
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the
American Epilepsy Society. Epilepsia, 50(5), 1229-1236. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02128.x
Jentink J. et al. (2010). Does folic acid use decrease the risk for spina bifida after in utero exposure to valproic
acid? Pharmacoepidemiol Drug Saf., 19,803-807.
Marean A. et al. (2011) Folic acid supplementation can adversely affect murine neural tube closure and
embryonic survival. Human Molecular Genetics, 20,3678–3683.
MRC Vitamin Study Research Group. (1991). Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research
Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. Lancet, 338(8760), 131-137.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Pennell, P. B., Peng, L., Newport, D. J., Ritchie, J. C., Koganti, A., Holley, D. K., . . . Stowe, Z. N. (2008).
Lamotrigine in pregnancy: clearance, therapeutic drug monitoring, and seizure frequency. Neurology, 70(22 Pt 2),
2130-2136. doi: 10.1212/01.wnl.0000289511.20864.2a
Tomson T et al. (2011) Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from
the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol., 609-617.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Shallcross R., Bromley R.L., Cheyne C.P., García-Fiñana M., Irwin B., Morrow J., Baker G.A.; Liverpool and
Manchester Neurodevelopment Group; UK Epilepsy and Pregnancy Register. (2014). In utero exposure to
levetiracetam vs valproate: development and language at 3 years of age. Neurology. 2014 Jan 21;82(3):213-21.
doi: 10.1212/WNL.0000000000000030. Epub 2014 Jan 8
Reisinger T.L. , M. Newman, D.W. Loring, P.B. Pennell, K.J. Meador. Antiepileptic drug clearance and seizure
frequency during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsy & Behavior 29 (2013) 13–18 doi:
10.1016/j.yebeh.2013.06.026. Epub 2013 Aug 2
Clark C.T., Klein A.M., Perel J.M., Helsel J. Wisner, K.L. Lamotrigine dosing for pregnant patients with bipolar
disorder. Am J Psychiatry 2013; 170:1240–1247) doi: 10.1176/appi.ajp.2013.13010006
Mawhinney E., Craig J., Morrow J., Russell A., Smithson W.H., Parsons L., Morrison P.J., Liggan B., Irwin B.,
Delanty N., Hunt S.J. Levetiracetam in pregnancy: results from the UK and Ireland epilepsy and pregnancy
registers. Neurology. 2013 Jan 22;80(4):400-5. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827f0874. Epub 2013 Jan 9.
213
Christensen J., Grønborg T.K., Sørensen M.J., Schendel D., Parner E.T., Pedersen L.H., Vestergaard M.
Prenatal Valproate Exposure and Risk of Autism Spectrum Disorders and Childhood Autism. JAMA. 2013 Apr
24;309(16):1696-703. doi: 10.1001/jama.2013.2270.
Fujii H., Goel A., Bernard N., Pistelli A., Yates L.M., Stephens S., Han J.Y., Matsui D., Etwell F., Einarson T.R.,
Koren G., Einarson A. Pregnancy outcomes following gabapentin use. Results of a prospective comparative
cohort study. Neurology. 2013 Apr 23;80(17):1565-70. doi: 10.1212/WNL.0b013e31828f18c1. Epub 2013 Apr 3
Meador, 2013 ?????? (over blootstellen AED tijdens zwangerschap)
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Zwangerschap en hormonen > Antiepileptica en borstvoeding
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke aanbevelingen zijn er ten aanzien van het geven van borstvoeding door vrouwen met epilepsie en antiepilepticagebruik?
Inleiding
Anti-epileptica kunnen in meer of mindere mate in de borstvoeding terecht komen. De vraag is of borstvoeding bij
vrouwen met epilepsie en anti-epilepticagebruik kan worden aanbevolen of moet worden afgeraden.
Aanbevelingen
Bespreek met een (aanstaande) moeder en haar partner dat:
•
er zeer weinig onderzoek is verricht naar directe effecten van anti-epileptica in de borstvoeding op de
pasgeborene;
•
•
•
tot op heden geen ernstige negatieve effecten zijn aangetoond;
effecten op lange termijn onvoldoende zijn onderzocht;
het geven van borstvoeding gezondheidsvoordelen heeft voor moeder en kind op zowel de korte als de
langere termijn.
Let bij een baby die borstvoeding krijgt en waarvan de moeder anti-epileptica gebruikt goed op het eventueel
optreden van bijwerkingen.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is gezocht naar literatuur waarin gekeken is naar het doordringen van anti-epileptica in
de borstvoeding en naar de effecten hiervan voor pasgeborenen. Er is vanaf 1999 gezocht in de databases
Pubmed, Embase en the Cochrane Library naar case-control studies, observationele studies, randomized
controlled trials (RCTs) en systematische reviews. Na het lezen van de volledige tekst werden er vier studies
geïncludeerd op basis van de volgende criteria:
214
•
•
Relevant voor de huidige Nederlandse situatie.
Geeft antwoord op de uitgangsvraag, waarbij als uitkomstmaten worden gehanteerd:
o concentratie anti-epileptica in de borstvoeding;
o
o
concentratie anti-epileptica bij neonaat (serum);
cognitieve effecten, irritatie, sufheid.
Samenvatting van de literatuur
Voor deze uitgangsvraag werd een systematische review gevonden naar de mate waarin maternaal gebruikte
anti-epileptica doordringen in de borstvoeding (Harden et al., 2009). Daarnaast werden twee prospectieve studies
geïncludeerd die specifiek keken naar het doordringen van lamotrigine in de borstvoeding en één prospectieve
studie die keek naar het cognitieve effect op het kind als de moeder anti-epileptica gebruikt en borstvoeding geeft.
In de review werd systematisch gezocht naar artikelen, gepubliceerd tussen 1985 en 2007, die bij minimaal vijf
patiënten keken naar het risico van de maternale serumspiegel van anti-epileptica op de concentratie antiepileptica in borstvoeding. De kwaliteit van de artikelen werd beoordeeld met behulp van het classificatie van
bewijsschema van de American Academy of Neurology. Een verhouding borstmelk tot maternale serumspiegel
van het anti-epilepticum boven 0.6 werd als significant beoordeeld. De volgende resultaten werden gevonden:
In het onderzoek van Harden et al. (Harden et al., 2009) werden geen studies gevonden die keken naar de
stapeling van anti-epileptica in het kind (via de borstvoeding) of naar de gevolgen hiervan voor het kind.
Fotopoulou et al. (Fotopoulou et al., 2009) onderzochten bij negen vrouwen onder behandeling met monotherapie
lamotrigine (verhoogd tot de optimale dosis) en hun pasgeborenen, onder andere wat het lamotriginegebruik voor
effect had op de concentratie lamotrigine in borstvoeding en op concentratie in het bloed van het kind. De
verhouding van lamotrigine in borstvoeding tot lamotrigine in het serum van de moeder was 0.59. De
lamotrigineconcentratie in de borstvoeding nam af na de bevalling. De concentratie lamotrigine in het serum van
het kind twaalf weken na de geboorte was 2.2 µg/ml (mediaan was dit 26% van de concentratie in het serum van
de moeder). Bij kinderen werd lamotrigine langzaam uit het lichaam verwijderd. Er werden geen nadelige effecten
als gevolg van de lamotrigine in het bloed bij het kind aangetoond. Liporace et al. (Liporace et al, 2004) deden
een soortgelijke studie bij vier pasgeborenen die borstvoeding kregen van vrouwen die onder behandeling waren
met lamotrigine. De concentratie lamotrigine in borstvoeding werd in deze studie niet gemeten, maar er werd wel
gekeken naar de serumspiegels lamotrigine bij het kind op een langere termijn. Tien dagen na de geboorte werd
er bij de kinderen respectievelijk 1.8 - 1.3 - 2.0 en <1 µg/ml lamotrigine in het bloed gevonden. Na twee maanden
kregen slechts twee kinderen nog borstvoeding. Bij deze kinderen werd een concentratie lamotrigine in het bloed
gevonden van respectievelijk 1.7 en 1 µg/ml. De hoge spiegels van lamotrigine in de pasgeborenen worden
mogelijk verklaard door stapeling vanwege het nog onrijpe neonatale metabolisme van lamotrigine.
Meador et al. (Meador et al., 2010) onderzochten prospectief de cognitieve status van 199 kinderen tot een
leeftijd van drie jaar. De moeders van de kinderen maakten gebruik van monotherapie carbamazepine,
lamotrigine, fenytoïne of valproaat. De auteurs vergeleken daarbij de kinderen die wel borstvoeding kregen met
de kinderen die geen borstvoeding kregen. De groepen werden niet gerandomiseerd, waardoor er verschillen
215
waren in grootte van de groep, gemiddelde leeftijd van de moeder en gebruik van foliumzuur door de moeder. Er
werden geen significante verschillen gevonden in IQ op driejarige leeftijd tussen de groep kinderen die
borstvoeding kreeg en de groep kinderen die geen borstvoeding kreeg. Ook werden er geen significante
verschillen gevonden in het IQ van de kinderen voor de verschillende soorten anti-epileptica die door de moeders
gebruikt werden.
Conclusies
Laag
Er zijn aanwijzingen dat primidon en levetiracetam in potentieel klinisch relevante hoeveelheden
doordringen in de borstvoeding.
(Harden et al., 2009)
Zeer laag
Er zijn aanwijzingen dat gabapentine, lamotrigine, topiramaat en ethosuximide in potentieel
klinisch relevante hoeveelheden doordringen in de borstvoeding.
(Harden et al., 2009)
Laag
Er zijn aanwijzingen dat valproaat, fenobarbital, carbamazepine en fenytoïne niet in potentieel
klinisch belangrijke hoeveelheden doordringen in de borstvoeding.
(Harden et al., 2009)
Er zijn aanwijzingen dat lamotrigine via borstvoeding in het bloed van de pasgeborene kan komen.
Zeer laag
(Fotopoulou et al., 2009; Liporace et al., 2004)
Er zijn aanwijzingen dat lamotrigine langzaam wordt geëlimineerd uit het bloed van de
Zeer laag
pasgeborene.
(Fotopoulou et al., 2009; Liporace et al., 2004)
Er zijn aanwijzingen dat lamotrigine in het bloed van de pasgeborene geen nadelige effecten heeft
Zeer laag
voor het kind.
(Fotopoulou et al., 2009)
216
Er zijn aanwijzingen dat het geven van borstvoeding door vrouwen op monotherapie
carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of valproaat op een termijn van drie jaar geen nadelige
Zeer laag
cognitieve effecten veroorzaakt bij het eerder in utero al aan deze anti-epileptica blootgestelde
kind.
(Fotopoulou et al., 2009)
Overwegingen
De mate waarin anti-epileptica doordringen in de borstvoeding laat per middel aanzienlijke verschillen zien. Soms
kunnen er concentraties anti-epileptica gemeten worden in het serum van het kind. De klinische consequenties
van de blootstelling van pasgeborenen aan anti-epileptica via de borstvoeding zijn onvoldoende onderzocht. Dit
kan leiden tot tegenstrijdige adviezen aan de (aanstaande) moeder over het geven van borstvoeding. Overigens
is het kind tijdens de zwangerschap al blootgesteld aan deze medicatie, aangezien de anti-epileptica in meer of
mindere mate de placenta passeren (Harden et al., 2009). In de afweging om wel of geen borstvoeding te geven
moeten ook de positieve effecten van het geven van borstvoeding voor de pasgeborene en de moeder worden
meegenomen.
De mening van de werkgroep over het geven van borstvoeding door vrouwen met epilepsie is dat het gebruik van
anti-epileptica door de moeder geen contra-indicatie vormt. Wel wordt gewaarschuwd voor het optreden van
enige sedatie van de baby als moeders fenobarbital of benzodiazepines gebruiken. Ook wordt abrupt stoppen
met borstvoeding geven en daarmee de toediening van anti-epileptica, ontraden omdat er een
onthoudingssyndroom bij de baby kan ontstaan met overprikkelbaarheid, tremoren en slapeloosheid (Kuhnz et
al., 1988). Een goede observatie van de baby op het mogelijk optreden van bijwerkingen wordt aangeraden.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Fotopoulou, C., Kretz, R., Bauer, S., Schefold, J. C., Schmitz, B., Dudenhausen, J. W., & Henrich, W. (2009).
Prospectively assessed changes in lamotrigine-concentration in women with epilepsy during pregnancy, lactation
and the neonatal period. Epilepsy Res, 85(1), 60-64. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2009.02.011
Harden, C. L., Pennell, P. B., Koppel, B. S., Hovinga, C. A., Gidal, B., Meador, K. J., . . . American Epilepsy
Society. (2009). Management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review):
III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the
American Epilepsy Society. Epilepsia, 50(5), 1247-1255.
Kuhnz, W., Koch, S., Helge, H., Nau, H. 1998. Primidone and phenobarbital during lactation period in epileptic
women: total and free drug serum levels in the nursed infants and their effects on neonatal behavior. Dev
Pharmacol Ther. 11(3), 147-54.
217
Liporace, J., Kao, A., & D'Abreu, A. (2004). Concerns regarding lamotrigine and breast-feeding. Epilepsy Behav,
5(1), 102-105.
Meador, K. J., Baker, G. A., Browning, N., Clayton-Smith, J., Combs-Cantrell, D. T., Cohen, M., . . . Loring, D. W.
(2010). Effects of breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs. Neurology, 75(22), 1954-1960.
doi: 10.1212/WNL.0b013e3181ffe4a9
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Veiby G., Engelsen B.A., Gilhus N.E. Early child development and exposure to antiepileptic drugs prenatally and
through breastfeeding: a prospective cohort study on children of women with epilepsy. JAMA Neurol. 2013
Nov;70(11):1367-74. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.4290.
218
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Beroerte
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
In Nederland worden er jaarlijks ongeveer 42.500 patiënten met een beroerte in het ziekenhuis opgenomen
(Hartstichting, 2010). Een deel van deze patiënten met een beroerte krijgt te maken met één of meerdere
epileptische aanvallen. Onder een beroerte wordt in deze richtlijn verstaan: patiënten met een herseninfarct of
intracerebrale bloeding. Patiënten met een subarachnoïdale bloeding zullen vaak als aparte groep benoemd
worden. Patiënten met een subduraal of epiduraal hematoom of een veneuze aandoening (sinus trombose,
arterioveneuze malformatie) vallen buiten de scope van deze module.
Als epileptische aanvallen binnen één week na de beroerte optreden worden ze geclassificeerd als een acuut
symptomatische aanval. Treedt de aanval na meer dan een week op, dan wordt deze geclassificeerd als een laat
symptomatische aanval (zie > Epidemiologie, Definities) (ILAE 1993).
Bij patiënten met een beroerte ligt de kans op een symptomatische aanval tussen de 1% en 25% (Ferro & Pinto,
2004). Epilepsie, (in deze studie gedefinieerd als twee of meer ongeprovoceerde aanvallen) na een beroerte doet
zich echter slechts voor bij 2,5% van de patiënten met een beroerte (Bladin et al., 2000). De kans op het
optreden van een aanval is van veel factoren afhankelijk. Corticale lokalisatie, infarctgrootte en ernst van de
neurologische uitval beïnvloeden deze kans. Van andere factoren (zoals geslacht, leeftijd, enzovoorts) is de
invloed minder eenduidig.
Er bestaat een relatie tussen het optreden van een epileptische aanval bij patiënten met een beroerte en
mortaliteit. Deze relatie wordt echter minder duidelijk als er wordt gecorrigeerd voor ernst van de beroerte .
De uitgangsvragen die in deze module beantwoord worden zijn:
•
Is er een rol voor profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met een herseninfarct, bloeding of subarachnoïdale bloeding (SAB)?
•
Moet een patiënt met een beroerte en een acuut symptomatische aanval (binnen één week na de
beroerte) behandeld worden met anti-epileptica?
•
Moet een patiënt met een beroerte en een laat symptomatische aanval (later dan één week na de
beroerte) behandeld worden met anti-epileptica?
•
Is er wetenschappelijk bewijs om de keuze voor een anti-epilepticum te ondersteunen?
Referenties
(1993). Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Commission on Epidemiology and Prognosis,
International League Against Epilepsy. Epilepsia, 34,592-596.
Bladin, C. F., Alexandrov, A. V., Bellavance, A., Bornstein, N., Chambers, B., Cote, R., Lebrun, L., Pirisi, A. and
Norris, J. W. (2000). Seizures after stroke: a prospective multicenter study. Arch Neurol., 57,1617-1622.
Ferro, J. M. and Pinto, F. (2004). Poststroke epilepsy : epidemiology, pathophysiology and management. Drugs
Aging, 21,639-653.
Hartstichting 2010. http://www.hartstichting.nl
219
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Sykes L., Wood E., Kwan J. Antiepileptic drugs for the primary and secondary prevention of seizures after stroke.
Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 24;1:CD005398. doi: 10.1002/14651858.CD005398.pub3
Ibrahim G.M., Fallah A., Macdonald R.L..Clinical, laboratory, and radiographic predictors of the occurrence of
seizures following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 2013 Aug;119(2):347-52. doi:
10.3171/2013.3.JNS122097. Epub 2013 Apr 12.
Search juni 2014
Sykes, L., Wood, E., & Kwan, J. (2014). Antiepileptic drugs for the primary and secondary prevention of seizures
after stroke. Cochrane Database Syst Rev, 1, CD005398. doi: 10.1002/14651858.CD005398.pub3
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Beroerte > Profylactische behandeling
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Is er een rol voor profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met een beroerte?
Inleiding
In de ideale situatie worden patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van epilepsie profylactisch
behandeld zodat zij geen epileptische aanvallen krijgen. De vraag is of er anti-epileptica bestaan die het
ontwikkelen van epilepsie tegen kunnen gaan. Daarnaast is het de vraag of nadelen van profylactische
behandeling, zoals bijwerkingen en nadelige effecten op het herstel na de beroerte, opwegen tegen de eventuele
profylactische werking.
Aanbevelingen
Profylactisch behandelen met anti-epileptica bij patiënten met een herseninfarct, intracerebrale bloeding of
subarachnoïdale bloeding wordt ontraden.
Zoekstrategie
Voor deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er was bij de werkgroep een recente
Cochrane review bekend over het gebruik van anti-epileptica als profylaxe na het doormaken van een beroerte.
Deze review is verder aangevuld met andere bij de werkgroep bekende literatuur.
Samenvatting van de literatuur
220
Volgens een recente Cochrane review bestaan er geen studies van goede kwaliteit waarin de effectiviteit van
anti-epileptica om eerste aanvallen te voorkomen bij patiënten met een beroerte is onderzocht. Evenmin is
duidelijk of een profylactische behandeling de neurologische uitkomst beïnvloedt (Kwan & Wood, 2010).
Er zijn sinds de publicatie van de Cochrane review geen relevante studies gevonden over het profylactische
gebruik van anti-epileptica bij patiënten met een herseninfarct.
Na de Cochrane review van Kwan et al. werd een randomized controlled trial (RCT) gepubliceerd door Gilad et al.
(Gilad et al., 2011). Uit deze RCT bleek dat patiënten met een intracerebrale bloeding die gedurende één maand
profylactisch werden behandeld met valproaat in de eerste maand minder acuut symptomatische aanvallen
doormaken dan patiënten behandeld met een placebo. Het totale aantal aanvallen in de valproaat- en
placebogroep gedurende één jaar follow-up was niet verschillend. De valproaatgroep had wel een betere
neurologische uitkomst (NIHSS-score). De bewijskracht van deze studie wordt beperkt door de kleine
studiepopulatie (n=72) (Gilad et al., 2011).
Passero et al. (Passero et al., 2002) ondersteunen met hun studie de conclusie dat het profylactisch gebruik van
anti-epileptica bij patiënten met een intracerebrale bloeding het risico op acuut symptomatische aanvallen
vermindert. Dit betreft een prospectieve observationele studie onder 761 patiënten. Na onderscheid te maken in
diepe en lobaire intracerebrale bloedingen, concluderen de auteurs dat het positieve effect van anti-epileptica als
profylaxe niet opgaat voor patiënten met een diepe intracerebrale bloeding.
Reddig et al. (Reddig et al., 2011) beoordeelden retrospectief de uitkomst van 157 patiënten met een
intracerebrale bloeding. 29% van hen kreeg profylactische anti-epileptica voorgeschreven. Het gebruik van
profylactische anti-epileptica was niet gerelateerd aan het risico op acuut symptomatische aanvallen, het
ontwikkelen van epilepsie, afwijkingen of overlijden (Reddig et al., 2011).
Messe et al. (Messe et al., 2009) komen met een observationele studie juist tot de conclusie dat het gebruik van
profylactische anti-epileptica bij patiënten met een intracerebrale bloeding geassocieerd wordt met een slechte
algemene uitkomst (modified Rankin score 5 of 6: ernstig beperkt of overleden). De onderzoekspopulatie bestond
uit 295 patiënten uit een placebo arm van een RCT naar de effectiviteit van een neurologisch
beschermingsmiddel na een beroerte. 23 van de 295 patienten die geïncludeerd zijn in deze studie werden
behandeld met anti-epileptica (18 fenytoïne, 4 valproaat en 1 lamotrigine). Ook na correctie voor confounders blijft
de relatie tussen gebruik van anti-epileptica en een slechte uitkomst bestaan. Nadeel van de studie is dat een
groot deel van de patiënten met fenytoïne is behandeld, dat er geen gegevens zijn over het optreden van insulten
voor randomisatie in de studie en de kleine aantallen.
Naidech et al. (Naidech et al., 2009) concluderen dat het gebruik van fenytoïne bij patiënten met een
intracerebrale bloeding geassocieerd is met het vaker optreden van koorts en een slechtere uitkomst (NIHSSscore 23 versus 11, p=0.003). Van de 98 patienten met een intracerebrale bloeding werden er 12 profylactisch
behandeld met levetiracetam, 22 met fenytoïne en 6 met zowel levetiracetam als fenytoïne. Het profylactisch
gebruik van fenytoïne of levetiracetam verlaagde het risico op een epileptische aanval niet. Nadelen van deze
studie zijn het geringe aantal patiënten en de onduidelijkheid over het optreden van epileptische aanvallen.
Hierdoor is het niet duidelijk wie van de patiënten niet profylactisch, maar symptomatisch wordt behandeld.
Bovendien is er slechts sprake van een associatie, omdat een causaal verband niet kan worden aangetoond met
een observationele studie.
Het profylactische gebruik van anti-epileptica bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding is geassocieerd met
een toename van complicaties (hogere temperatuur, cerebrale vasospasmen, neurologische verslechtering,
herseninfarct) tijdens opname en een slechtere score op de Glasgow Outcome Scale (Rosengart et al., 2007).
221
Het profylactische gebruik van fenytoïne bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding is geassocieerd met een
slechtere uitkomst (mRS ≥ 4) na twee weken, maar niet na drie maanden. Daarnaast is de cognitie van patiënten
met een subarachnoïdale bloeding, bepaald via een telefonisch interview, slechter in de behandelde groep dan in
de niet-behandelde groep (Naidech et al., 2005).
Conclusies
Er zijn geen studies over de effectiviteit van anti-epileptica ter voorkoming van epilepsie bij
Geen
patiënten met een herseninfarct.
beoordeling
(Kwan & Wood, 2010)
Het is onduidelijk of het profylactisch gebruik van anti-epileptica bij patiënten met een
Geen
intracerebrale bloeding een gunstig of ongunstig effect heeft op het aanvalsvrij blijven of op de
neurologische uitkomst.
beoordeling
(Gilad et al., 2011; Messe et al., 2009; Naidech et al., 2009; Passero et al., 2002; Reddig et al.,
2011)
Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van fenytoïne bij patiënten met een intracerebrale bloeding
Geen
een ongunstig effect heeft op de neurologische uitkomst.
beoordeling
(Naidech et al., 2009)
Er zijn aanwijzingen dat het profylactisch gebruik van anti-epileptica bij patiënten met een
Geen
beoordeling
subarachnoïdale bloeding een ongunstig effect heeft op complicaties tijdens opname en score op
de Glasgow Outcome Scale.
(Rosengart et al., 2007)
Overwegingen
De beschikbare studies over het gebruik van anti-epileptica bij patiënten met een intracerebrale bloeding geven
tegenstrijdige resultaten. Er zijn verschillende anti-epileptica gebruikt als profylactische medicatie. Het is mogelijk
dat de positieve resultaten van het profylactisch gebruik van het ene anti-epilepticum teniet worden gedaan door
de nadelige effecten van een ander anti-epilepticum. Vooralsnog is de werkgroep van mening dat er onvoldoende
bewijs is voor de effectiviteit van profylactische anti-epileptica bij een intracerebrale bloeding of subarachnoïdale
bloeding. Gezien de potentiële schadelijke effecten van het profylactisch gebruik van anti-epileptica in de acute
fase na een intracerebrale bloeding en subarachnoïdale bloeding moet hiervan worden afgezien.
Er zijn geen studies gevonden die het gebruik van anti-epileptica bij een herseninfarct ondersteunen. Derhalve
wordt het gebruik hiervan ontraden.
Referenties
222
Gilad R. et al. (2011). Are post intracerebral hemorrhage seizures prevented by anti-epileptic treatment? Epilepsy
res. 95(3), 227-231.
Kwan, J. and Wood, E. Antiepileptic drugs for the primary and secondary prevention of seizures after stroke.
Cochrane Database Syst Rev 2010; CD005398.
Messe, S. R., Sansing, L. H., Cucchiara, B. L., Herman, S. T., Lyden, P. D. and Kasner, S. E. (2009).Prophylactic
antiepileptic drug use is associated with poor outcome following ICH. Neurocrit Care. 11,38-44.
Naidech, A. M., Kreiter, K. T., Janjua, N., Ostapkovich, N., Parra, A., Commichau, C., Connolly, E. S., Mayer, S.
A. and Fitzsimmons, B. F. (2005). Phenytoin exposure is associated with functional and cognitive disability after
subarachnoid hemorrhage. Stroke. 36,583-587.
Passero, S., Rocchi, R., Rossi, S., Ulivelli, M. and Vatti, G. Seizures after spontaneous supratentorial
intracerebral hemorrhage. Epilepsia 2002; 43:1175-1180.
Reddig, R. T., Nixdorf, K. E. and Jensen, M. B.(2011) The prophylactic use of an antiepileptic drug in intracerebral
hemorrhage. Clin Neurol Neurosurg . 113,895-897.
Rosengart, A. J., Huo, J. D., Tolentino, J., Novakovic, R. L., Frank, J. I., Goldenberg, F. D. and Macdonald, R.
L.(2007). Outcome in patients with subarachnoid hemorrhage treated with antiepileptic drugs. J Neurosurg.
107,253-260.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Beroerte > Behandeling na acuut
symptomatische aanval
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Moet een patiënt met een beroerte en een acuut symptomatische aanval (binnen één week na de beroerte)
behandeld worden met anti-epileptica?
Inleiding
Als er zich in de acute fase na een beroerte (binnen één week) een epileptische aanval voordoet valt dit onder de
acuut symptomatische aanvallen. De kans op het ontwikkelen van epilepsie na het doormaken van een acuut
symptomatische aanval is 33% (Hesdorffer et al, 2009) (zie ook > Epidemiologie). Het is de vraag of er direct
gestart moet worden met anti-epileptica na een eerste acuut symptomatische aanval. Daarnaast is er de vraag,
hoe lang behandeling met anti-epileptica gecontinueerd moet worden als er eenmaal is gestart.
223
Aanbevelingen
Coupeer een acuut symptomatische aanval na een beroerte als de aanval niet vanzelf stopt, dat wil zeggen als er
sprake is van een aanval die langer dan vijf minuten duurt.
Start met behandeling met anti-epileptica wanneer acuut symptomatische aanvallen na een beroerte recidiveren.
Overweeg om de behandeling met anti-epileptica na een acuut symptomatische aanval na een beroerte weer te
staken. Arbitrair wordt in deze richtlijn gekozen voor een periode van zes weken tot drie maanden na de beroerte.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar wetenschappelijke literatuur over de effectiviteit van anti-epileptica bij de behandeling van
volwassenen met een acuut symptomatische aanval na een beroerte. Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de
databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleef er na het bekijken van de gevonden literatuur nog
één artikel over dat voldeed aan de volgende criteria:
•
•
•
Het artikel geeft een antwoord op de vraag of patiënten met een acuut-symptomatische aanval na een
beroerte behandeld moeten worden met anti-epileptica.
Het effect op de uitkomstmaten aanvalsvrij zijn en/of bijwerkingen worden bekeken.
De studies zijn van voldoende niveau (systematische reviews, randomized controlled trials (RCTs) en
cohortstudies).
Samenvatting van de literatuur
Het literatuuronderzoek leverde voor deze uitgangsvraag een prospectieve, open studie op, waarin lamotrigine
wordt vergeleken met sustained-release carbamazepine (Gilad et al., 2007). 64 patiënten met zowel acuut
symptomatische als laat symptomatische aanvallen werden onderzocht op het effect van lamotrigine versus
carbamazepine. Het gedeelte van de populatie met een acuut symptomatische aanval was echter dermate klein
(5 van de 64) dat de studieresultaten meer zeggen over patiënten met een laat symptomatische aanval. Derhalve
wordt deze studie hier niet verder besproken. Er is dus geen goede literatuur gevonden over het effect van antiepileptica op aanvalsvrijheid en complicaties bij volwassenen met een acuut symptomatische aanval na een
beroerte.
Conclusies
Geen
Op basis van de literatuur kan geen uitspraak worden gedaan over het effect van behandeling met
beoordeling anti-epileptica bij patiënten met een acuut symptomatische aanval na een beroerte.
Overwegingen
De mening van experts met betrekking tot het starten van anti-epileptica na een eerste acuut symptomatische
aanval is niet eenduidig. Enerzijds wordt geadviseerd om behandeling te starten direct na een eerste aanval,
terwijl anderzijds wordt geadviseerd om pas te starten na een tweede acuut symptomatische aanval of in het
geval van een status epilepticus (Ferro & Pinto, 2004).
Gezien het recidiefrisico kan de behandeling met anti-epileptica na één of meerdere acuut symptomatische
aanvallen na een korte periode weer afgebouwd worden.
224
De werkgroep is van mening dat bij patiënten met een beroerte en een eerste acuut symptomatische aanval
(binnen één week) niet hoeft te worden gestart met anti-epileptica, tenzij er sprake is van een epileptische aanval
die niet vanzelf stopt. Als behandeling met anti-epileptica wordt gestart, kan er na de acute fase (arbitrair wordt
hier gekozen voor zes weken tot drie maanden) weer worden afgebouwd.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Ferro, J. M. and Pinto, F.(2004).Poststroke epilepsy : epidemiology, pathophysiology and management. Drugs
Aging. 21,639-653.
Gilad R. et al. (2007). Monotherapy of lamotrigine versus carbamazepine in patients with poststroke seizures. Clin
Neuropharmacol. 30, 189-195.
Hesdorffer, D. C., Benn, E. K., Cascino, G. D. and Hauser, W. A.(2009). Is a first acute symptomatic seizure
epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. Epilepsia. 50,1102-1108.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Beroerte > Behandeling na laat
symptomatische aanval
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Moet een patiënt met een beroerte en een laat symptomatische aanval (later dan één week na de beroerte)
worden behandeld met anti-epileptica?
Inleiding
Wanneer zich een laat symptomatische aanval (later dan één week na de beroerte) voordoet bij patiënten die een
beroerte hebben doorgemaakt, is de kans op het ontwikkelen van epilepsie 47-93% (Hesdorffer et al., 2009). Het
is de vraag op welk moment moet worden gestart met behandeling met anti-epileptica.
Aanbevelingen
Weeg na een laat symptomatische aanval samen met de patiënt de voor- en nadelen van behandeling met een
225
anti-epilepticum af, waarbij het hoge recidiefrisico besproken wordt.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur over de effectiviteit van anti-epileptica op aanvalsvrij zijn en bijwerkingen bij
volwassenen met een laat symptomatische aanval na een beroerte. Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de
databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleven er na het bekijken van de gevonden literatuur nog
vier artikelen over die:
•
•
•
Een antwoord geven op de vraag of patiënten met een laat symptomatisch insult na een beroerte
behandeld moeten worden met anti-epileptica.
Het effect bekijken van de behandeling op de uitkomstmaten aanvalsvrij zijn en/of bijwerkingen.
Van voldoende niveau zijn (systematische reviews, randomized controlled trials (RCTs) en
cohortstudies).
Samenvatting van de literatuur
De geïncludeerde literatuur betreft een prospectieve, open studie naar lamotrigine versus sustained-release
carbamazepine (Gilad et al., 2007) en drie prospectieve observationele studies, waarvan twee naar levetiracetam
(Belcastro et al., 2008; Kutlu et al., 2008) en een naar gabapentine (Alvarez-Sabin et al., 2002).
Onder de geïncludeerde studies waren er geen die de behandeling van volwassenen met een laat
symptomatische aanval na een beroerte met een anti-epilepticum vergeleken met geen behandeling of met
behandeling met een placebo. De bewijskracht van de studies is daarom zeer beperkt.
Kutlu et al. (2008) en Belcastro et al. (2008) onderzochten het effect van levetiracetam bij laat symptomatische
aanvallen na een beroerte. Zij bereikten aanvalsvrijheid bij respectievelijk 82 en 77% van de patiënten.
Bijwerkingen traden op bij respectievelijk 20 en 46% van de patiënten (Kutlu et al., 2008; Belcasto et al., 2008).
Alvarez-Sabin et al. (2002) onderzochten bij 71 patiënten met laat symptomatische aanvallen de effectiviteit van
gabapentine in een dosis van 900-1200 mg. In geval van een herhaalde aanval werd de dosis met 300 mg
verhoogd. 58 patiënten (81,7%) bleven vrij van aanvallen. Bijwerkingen traden op bij 38% van de patiënten op
(Alvarez-Sabin et al., 2002).
Gilad et al. (2007) onderzochten bij 64 patiënten het effect van lamotrigine t.o.v. carbamazepine bij acuut
symptomatische en laat symptomatische aanvallen. In de lamotrigine groep werd 72% aanvalsvrijheid bereikt, in
de carbamazepine groep 44%. Door het kleine aantal patiënten in deze studie is dit geen significant verschil
(p=0.06). Het aantal patiënten die stopten met de studie door bijwerkingen (adverse events) was significant lager
in de lamotrigine groep (3% vs 31%, p=0.02) (Gilad et al., 2007).
Conclusies
Het gebruik van levetiracetam, gabapentine en lamotrigine leidt bij 72-82% van de patienten met
epileptische aanvallen na een beroerte tot aanvalsvrijheid. Voor carbamazepine lijkt dit percentage
Zeer laag
lager, rond de 44%.
(Kutlu, 2008; Belcastro, 2008; Alvarez-Sabin, 2002; Gilad, 2007)
Overwegingen
226
In de dagelijkse praktijk is het gangbaar om behandeling met anti-epileptica te starten na een eerste laat
symptomatische aanval. Deze keuze is met name gebaseerd op het feit dat het recidiefrisico hoog is (47-93 %)
(Hesdorffer et al., 2009)
Er zijn in de algemene populatie geen aanwijzingen dat het vroeg starten van behandeling met anti-epileptica het
ontwikkelen van epilepsie voorkomt (Marson et al., 2005). Er is derhalve geen bezwaar om na een eerste aanval
in overleg met de patiënt het starten van behandeling met anti-epileptica uit te stellen.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Alvarez-Sabin, J. et al. (2002). Gabapentin in late-onzet poststroke seizures. Neurology. 59,1991-1993.
Belcastro, V. et al. (2008). Levetiracetam in newly diagnosed late-onzet post-stroke seizures: a prospective
observational study. Epilepsy research. 82(2-3), 223-6.
Gilad R. et al. (2007). Monotherapy of lamotrigine versus carbamazepine in patients with poststroke seizures. Clin
Neuropharmacol. 30,189-195.
Hesdorffer, D. C., Benn, E. K., Cascino, G. D. and Hauser, W. A.(2009) Is a first acute symptomatic seizure
epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. Epilepsia. 50,1102-1108.
Kutlu G. et al (2008). Levetircetam monotherapy for late poststroke seizures in the elderly. Epilepsy & Behavior.
13, 542-544.
Marson, A., Jacoby, A., Johnson, A., Kim, L., Gamble, C. and Chadwick, D. (2005) Immediate versus deferred
antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomised controlled trial. Lancet.
365,2007-2013.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Beroerte > Welk anti-epilepticum
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Is er een voorkeur aan te geven voor één of meerdere anti-epileptica bij de behandeling van epileptische
aanvallen na een beroerte?
227
Inleiding
Bij de keuze voor een anti-epilepticum na een beroerte spelen verschillende aspecten een rol, zoals effectiviteit,
bijwerkingsprofiel en interacties.
Aanbevelingen
Maak voor de keuze voor een anti-epilepticum bij patiënten die een beroerte hebben gehad gebruik van de
standaardmiddelen die eerste keus zijn voor de behandeling van lokalisatiegebonden epilepsie (zie > Antiepileptica).
Wees alert op bijwerkingen en interacties met eventuele comedicatie.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar literatuur waarin anti-epileptica met elkaar vergeleken worden op effectiviteit wat betreft
aanvalsvrij zijn en complicaties bij volwassenen met een epileptische aanval na een beroerte. Er is gezocht vanaf
1 januari 1999 in de databases Medline en the Cochrane Library. Uiteindelijk bleven er na het bekijken van de
gevonden literatuur vier artikelen over die voldeden aan de criteria:
•
•
De studie bekijkt het effect op de uitkomstmaten aanvalsvrij zijn en/of bijwerkingen.
De studie is van voldoende niveau (systematische reviews, randomized controlled trials (RCTs) en
cohortstudies).
Samenvatting van de literatuur
Er zijn geen gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies om richting te geven aan de keuze voor een antiepilepticum. Anti-epileptica van eerste voorkeur bij de behandeling van lokalisatiegebonden epilepsie kunnen
allen gebruikt worden.
Er zijn vier studies geïncludeerd over het effect van anti-epileptica bij acuut symptomatische en laat
symptomatische epileptische aanvallen na het optreden van een beroerte. Hiervan keken drie studies naar laat
symptomatische aanvallen en één studie naar zowel acuut symptomatische als laat symptomatische epileptische
aanvallen.
Levetiracetam bij laat symptomatische aanvallen na een beroerte
Kutlu et al. (Kutlu et al., 2008) en Belcastro et al. (Belcastro et al., 2008) onderzochten het effect van
levetiracetam bij laat symptomatische aanvallen na een beroerte. Zij bereikten aanvalsvrijheid van minimaal een
jaar bij respectievelijk 82 en 77% van de patiënten. Bijwerkingen traden op bij respectievelijk 20 en 46% van de
patienten. In beide studies was geen controlegroep beschikbaar.
Gabapentine bij laat symptomatische aanvallen na een beroerte
71 patiënten met een beroerte en laat symptomatische aanvallen werden behandeld met gabapentine in een
dosis van 900 tot 1200 mg. In geval van een herhaalde epileptische aanval werd de dosis met 300 mg verhoogd.
Bij twee patiënten werd de gabapentine gestopt vanwege onvoldoende aanvalscontrole. Bij 13 van de 71 (18%)
patiënten trad binnen 30 maanden opnieuw een aanval op. Bijwerkingen traden op bij 38% van de patiënten,
waardoor twee patiënten stopten met de gabapentine (Alvarez-Sabin et al., 2002) .
228
Lamotrigine en carbamazepine bij acuut symptomatisch en laat symptomatische aanvallen na een
beroerte
Gilad et al. (Gilad et al., 2007) onderzochten bij 64 patiënten het effect van lamotrigine ten opzichte van
sustained-release carbamazepine bij acuut symptomatisch en laat symptomatische aanvallen na een beroerte. In
de lamotriginegroep werd 72% aanvalsvrijheid bereikt, in de carbamazepinegroep 44%. Door het kleine aantal
patiënten in deze studie is dit geen significant verschil (p=0.06). Het aantal patiënten die stopten met de studie
door bijwerkingen (adverse events) was significant lager in de lamotrigine groep (3% vs 31%, p=0.02).
Conclusies
Levetiracetam zorgt gedurende minimaal een jaar bij ongeveer 80% van de patiënten met een laat
Zeer laag
symptomatische aanval na een beroerte voor aanvalsvrijheid en bij 20 tot 46% voor bijwerkingen.
(Belcastro et al., 2008; Kutlu et al., 2008)
Gabapentine zorgt gedurende 30 maanden bij ongeveer 82% van de patiënten met een laat
Zeer laag
symptomatische aanval na een beroerte voor aanvalsvrijheid en bij ongeveer 38% voor
bijwerkingen.
(Alvarez-Sabin et al., 2002)
Lamotrigine zorgt ten opzichte van sustained-release carbamazepine bij patiënten met acuut en/of
laat symptomatische aanvallen na een beroerte voor minder bijwerkingen die aanleiding geven om
Laag
de behandeling te staken. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat lamotrigine voor meer
aanvalsvrijheid zorgt.
(Gilad et al., 2007)
Overwegingen
Er zijn enkele studies van matige kwaliteit beschikbaar die de effectiviteit van levetiracetam, lamotrigine,
carbamazepine en gabapentine bij patiënten met epileptische aanvallen na een beroerte beschrijven. Deze
studies zijn van onvoldoende kwaliteit om op basis daarvan een voorkeur aan één van deze middelen te geven.
De werkgroep is van mening dat alle eerste keus middelen bij partiële epileptische aanvallen toegepast kunnen
worden.
Wanneer een patiënt ten gevolge van de beroerte neurologische uitvalsverschijnselen vertoont, zoals
bijvoorbeeld een afasie, bestaat er een risico dat bijwerkingen van anti-epileptica minder snel opgemerkt worden.
Bij deze groep patiënten moet er bij de behandeling met anti-epileptica daarom extra aandacht zijn voor het
optreden van bijwerkingen of interacties met eventuele comedicatie.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
229
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Alvarez-Sabin, J. et al. (2002). Gabapentin in late-onzet poststroke seizures. Neurology. 59, 1991-1993.
Belcastro, V. et al. (2008). Levetiracetam in newly diagnosed late-onzet post-stroke seizures: a prospective
observational study. Epilepsy research. 82(2-3), 223-6.
Gilad R. et al. (2007). Monotherapy of lamotrigine versus carbamazepine in patients with poststroke seizures. Clin
Neuropharmacol. 30, 189-195.
Kutlu G. et al (2008). Levetircetam monotherapy for late poststroke seizures in the elderly. Epilepsy & Behavior.
13, 542-544.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
230
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Oncologie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
Een aanzienlijk deel van de symptomatische lokalisatiegebonden epilepsie wordt veroorzaakt door oncologische
afwijkingen in de hersenen. Hieronder vallen de primaire hersentumoren, zoals de astrocytomen, en de
secundaire hersentumoren (hersenmetastasen). Bij 30 tot 50% van de patiënten met hersentumoren is een
epileptische aanval het eerste klinische verschijnsel van de tumor (van Breemen et al., 2007). Epileptische
aanvallen treden op bij 60 tot 85% van de patiënten met laaggradige tumoren (zoals astrocytomen,
oligodendrogliomen) en bij 30 tot 50% van de patiënten met hooggradige tumoren (Kerrigan & Grant, 2011).
Het optreden van epileptische aanvallen als vroeg symptoom bij patiënten met een laaggradig glioom heeft een
gunstige prognostische waarde. Als echter na een aanvalsvrije periode epileptische aanvallen recidiveren, dan is
dit juist gerelateerd aan een slechtere prognose (Danfors et al., 2009).
Ook bij patiënten met een oligodendroglioom is de relatie tussen epileptische aanvallen en overleving complex.
Patiënten met een enkele epileptische aanval hebben de beste overlevingskans. Als zich geen epileptische
aanvallen voordoen hebben patiënten in de eerste jaren na de diagnose de slechtste prognose (Mirsattari et al.,
2011). Bij patiënten met een hersentumor kan een het opnieuw optreden van epileptische aanvallen wijzen op
tumorprogressie (Chang et al., 2008).
De relevante literatuur die ondersteuning biedt om de uitgangsvragen te beantwoorden zal aan bod komen.
Referenties
van Breemen, M. S., Wilms, E. B. & Vecht, C. J. (2007). Epilepsy in patients with brain tumours: epidemiology,
mechanisms, and management. Lancet Neurol., 6, 421-430.
Chang, E.F., Potts, M.B., Keles, G.E., Lamborn, K.R., Chang, S.M., Barbaro, N.M. & Berger, M.S. (2008). Seizure
characteristics and control following resection in 332 patients with low-grade gliomas. J Neurosurg., 108, 227-35.
Danfors, T., Ribom ,D,. Berntsson ,S.G. & Smits A. (2009). Epileptic seizures and survival in early disease of
grade 2 gliomas. Eur J Neurol., 16, 823-31.
Kerrigan, S. & Grant, R. (2011). Antiepileptic drugs for treating seizures in adults with brain tumours. Cochrane
Database Syst Rev. (8):CD008586.
Mirsattari, S.M., Chong, J.J., Hammond, R.R., Megyesi, J.F., Macdonald, D.R., Lee, D.H., Cairncross, J.G.(2011)
Do epileptic seizures predict outcome in patients with oligodendroglioma? Epilepsy Res.,94(1-2), 39-44.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Oncologie > Profylactische behandeling
Datum vastgesteld
15 november 2013
231
Uitgangsvraag
Is er een rol voor profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersentumoren in het algemeen
en specifiek peri-operatief?
Inleiding
In de ideale situatie kunnen patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van epilepsie profylactisch
behandeld worden met anti-epileptica zodat zij geen epileptische aanvallen krijgen. De vraag is of er antiepileptica bestaan die het ontwikkelen van epilepsie tegen kunnen gaan. Daarnaast is het de vraag of nadelen
van profylactische behandeling, dat wil zeggen de bijwerkingen van anti-epileptica en interacties met comedicatie,
opwegen tegen de eventuele profylactische werking.
Aanbevelingen
Gebruik geen anti-epileptica als profylaxe bij volwassen patiënten met een hersentumor vanwege onvoldoende
bewijs voor effectiviteit.
Gebruik geen anti-epileptica als profylaxe bij kinderen met een hersentumor vanwege onvoldoende bewijs voor
effectiviteit.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar wetenschappelijke literatuur over de effectiviteit van anti-epileptica bij de behandeling van
volwassenen met een hersentumor of hersenmetastase(n). Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de databases
Medline en the Cochrane Library. Bij deze zoekactie is een Cochrane review uit 2008 gevonden over het gebruik
van anti-epileptica als profylaxe bij patiënten met een hersentumor. In de literatuur na 2008 zijn geen artikelen
gevonden die voldeden aan de selectiecriteria:
•
een antwoord geven op de vraag of profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met een
hersentumor effectief is in het voorkomen van epileptische aanvallen;
•
een antwoord geven op de vraag of patiënten met een hersentumor die geopereerd worden profylactisch
behandeld moeten worden met anti-epileptica;
•
de studie vergelijkt anti-epileptica met geen behandeling of behandeling met placebo bij patiënten met
een hersentumor;
•
•
de studie bekijkt het effect op het voorkómen van aanvallen of op bijwerkingen;
de studie moet van voldoende niveau zijn (systematische reviews van randomized controlled trials
(RCTs) en RCTs).
Samenvatting van de literatuur
In de Cochrane review van Tremont-Lukats et al. uit 2008 (Tremont-Lukats et al., 2008) is gezocht naar studies
waarin de effectiviteit van profylactisch gebruik van anti-epileptica bij patiënten met een hersentumor werd
onderzocht. Ook is gezocht naar onderzoeken die een schatting gaven van het risico op bijwerkingen bij het
profylactisch gebruik van anti-epileptica. Studies waarin een anti-epilepticum werd vergeleken met geen
behandeling of met behandeling met een placebo werden geïncludeerd. Studies waarbij twee anti-epileptica
werden vergeleken werden niet geïncludeerd.
232
Er zijn vijf studies gevonden die voldeden aan de selectiecriteria. De onderzochte middelen zijn fenobarbital,
fenytoïne en valproaat. Drie studies bestudeerden het profylactische effect in de postoperatieve fase. In de
overige twee studies werden patiënten geïncludeerd waarvan een deel een biopsie of operatie onderging.
Voorkómen van epileptische aanvallen
De studies laten geen effect zien van de onderzochte anti-epileptica op het optreden van epileptische aanvallen.
De risk ratio van behandeling versus geen behandeling of behandeling met placebo betreft 0.94 (95%CI 0.551.61).
Bijwerkingen
Bij het profylactisch gebruik van anti-epileptica is de kans op het optreden van bijwerkingen (adverse events)
verhoogd met een risk ratio van 6.09 (95%CI 1.07-34.63) (Tremont-Lukats et al., 2008).
Bewijskracht
Voor de uitkomstmaat optreden van epileptische aanvallen hebben drie van de vijf studies een hoge kans op bias
vanwege onduidelijke randomisatie van de patiënten. De twee grootste studies hebben weinig kans op bias. Er
bleek lichte mate van heterogeniteit tussen de studies te zijn. De werkgroep besluit daarom om de conclusie voor
de uitkomstmaat optreden van epileptische aanvallen met twee punten omlaag te brengen.
Voor de uitkomstmaat bijwerkingen is bij één studie een hoge kans op bias vanwege een onduidelijke methode
van randomisatie. Voor de twee grootste studies is de kans op bias echter laag en daarom besluit de werkgroep
de conclusie voor deze uitkomstmaat niet omlaag te brengen.
Conclusies
Profylactische behandeling met anti-epileptica (fenobarbital, fenytoïne en valproaat) bij patiënten
met een hersentumor heeft ten opzichte van geen behandeling of behandeling met een placebo
Matig
geen effect op het voorkomen van epileptische aanvallen.
(Tremont-Lukats et al., 2008)
Profylactisch gebruik van anti-epileptica (fenobarbital, fenytoïne en valproaat) bij patiënten met een
Zeer hoog
hersentumor geeft een verhoogd risico op het optreden van bijwerkingen ten opzichte van geen
behandeling of behandeling met placebo.
(Tremont-Lukats et al., 2008)
Overwegingen
De beschikbare studies geven geen ondersteuning voor het profylactisch gebruik van anti-epileptica bij patiënten
met hersentumoren. In een prospectieve observationele studie werd bij het gebruik van levetiracetam een laag
risico (6.4%) op bijwerkingen beschreven (Zachenhofer et al., 2011). Vervolgens wordt geconcludeerd dat het
onderzochte middel profylactisch gebruikt kan worden. De werkgroep is van mening dat gezien het ontbreken van
233
bewijs voor de effectiviteit van profylactische behandeling met levetiracetam een acceptabel bijwerkingsniveau
onvoldoende reden is om standaard profylactische behandeling voor te schrijven. In individuele gevallen kan
echter worden besloten tot het profylactisch voorschrijven van anti-epileptica.
Over het profylactisch gebruik van anti-epileptica bij kinderen ontbreken resultaten. In een studie van Hardesty et
al. (Hardesty et al., 2011) traden epileptische aanvallen op bij 7.4% van de kinderen (0 tot 19 jaar) die geopereerd
werden vanwege een hersentumor. Slechts 4.4% van deze patiënten werd profylactisch behandeld met antiepileptica. Gezien het lage percentage epileptische aanvallen en het ontbreken van bewijs dat de effectiviteit van
profylaxe met anti-epileptica ondersteunt, is de werkgroep van mening dat ook bij kinderen moet worden afgezien
van het profylactisch gebruik van anti-epileptica.
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Hardesty, D.A., Sanborn, M.R., Parker, W.E. & Storm, P.B. (2011). Perioperative seizure incidence and risk
factors in 223 pediatric brain tumor patients without prior seizures. J Neurosurg Pediatr., 7, 609-15.
Tremont-Lukats, I.W., Ratilal, B.O., Armstrong, T. & Gilbert, M.R. (2008). Antiepileptic drugs for preventing
seizures in people with brain tumors. Cochrane Database Syst Rev. (2), CD004424.
Zachenhofer, I., Donat, M., Oberndorfer, S., Roessler, K. (2011). Perioperative levetiracetam for prevention of
seizures in supratentorial brain tumor surgery. J Neurooncol., 101, 101-6.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Oncologie > Welk anti-epilepticum
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke anti-epileptica zijn eerste keus middelen voor symptomatische epilepsie bij patiënten met een
hersentumor?
Inleiding
Na een eerste epileptische aanval veroorzaakt door een hersentumor is de recidiefkans hoog. Daarom wordt in
het algemeen besloten om te starten met anti-epileptica en deze behandeling langdurig te continueren.
Chirurgische resectie van een hersentumor kan leiden tot een afname of verdwijnen van epileptische aanvallen
(Chang et al., 2008). In die gevallen kan worden besloten anti-epileptica af te bouwen of te stoppen.
234
Het is de vraag welke anti-epileptica bij voorkeur worden voorgeschreven bij patiënten met een hersentumor. Er
zijn nauwelijks studies waarin anti-epileptica worden vergeleken (Kerrigan & Grant, 2011). Daarom is ervoor
gekozen bij de overwegingen voor- en nadelen van de meest gebruikte anti-epileptica bij de behandeling van
epilepsie bij patiënten met een hersentumor weer te geven in alfabetische volgorde.
Aanbevelingen
Maak gebruik van lamotrigine, levetiracetam of valproaat bij de behandeling van epilepsie bij patiënten met
hersentumoren. Kies in tweede instantie voor gabapentine en pregabaline. Vanwege de enzyminducerende
werking hebben carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine en topiramaat niet de voorkeur bij de
behandeling van patiënten met een hersentumor.
Zoekstrategie
Er is gezocht naar wetenschappelijke literatuur over de effectiviteit van anti-epileptica bij de behandeling van
volwassenen met een hersentumor en epilepsie. Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de databases Medline en
the Cochrane Library. Uiteindelijk bleef er na het bekijken van de gevonden literatuur één artikel over dat voldeed
aan de selectiecriteria:
•
behandeling met anti-epilepticum bij patiënten met een hersentumor vergelijken met behandeling met
ander anti-epilepticum, behandeling met een placebo of geen behandeling;
•
•
effect bekijken op de uitkomstmaten aanvalsvrij zijn en/of bijwerkingen;
van voldoende niveau zijn (systematische reviews van randomized controlled trials (RCTs) en RCTs).
De gevonden studie betrof een Cochrane review naar de effectiviteit en verdraagzaamheid van anti-epileptica bij
patiënten met een hersentumor en epilepsie (Kerrigan & Grant, 2011). Slechts één studie werd geïncludeerd in
de review (Lim et al., 2009). Voor deze uitgangsvraag wordt deze studie afzonderlijk beoordeeld.
Samenvatting van de literatuur
De studie van Lim et al. betreft een open-label, niet-geblindeerde, gerandomiseerde studie waarin de veiligheid
en haalbaarheid van het omzetten van fenytoïne naar levetiracetam bij patiënten met een glioom en epileptische
aanvallen wordt bestudeerd (Lim et al., 2009). Patiënten met een supratentorieel glioom (n=29) werden
gerandomiseerd volgens een 2:1 schema naar omzetten van de behandeling met levetiracetam (n=20) of
continueren van fenytoïne (n=9). Uiteindelijk kon bij 23 patiënten het primaire eindpunt (aanvalsvrijheid) na een
follow-up duur van zes maanden bepaald worden.
Aanvalsvrijheid
13 patiënten (87%) die werden behandeld met levetiracetam en 6 patiënten (75%) die behandeld werden met
fenytoïne waren aanvalsvrij. Een p-waarde wordt niet vermeld.
Bijwerkingen
Bijwerkingen van de anti-epileptica werden nagevraagd via een vragenlijst. Moeite met coördinatie trad op bij
57% (n=4) van de patiënten behandeld met fenytoïne en werd niet gemeld in de levetiracetamgroep. Emotionele
instabiliteit werd gerapporteerd door 13% (n=2) van de patiënten in de levetiracetamgroep en werd niet gemeld in
de fenytoïnegroep.
Bewijskracht
235
De studie van Lim et al. betreft een pilot studie, wat inhoudt dat de studiepopulatie onvoldoende groot is om tot
een goede conclusie te komen; er is sprake van imprecisie. Er is een grote kans op bias, omdat er geen sprake
was van blindering en er twijfel is over de vergelijkbaarheid van de groepen. De methode van randomisatie was
onduidelijk en er was sprake van een groot percentage drop-outs. De conclusies die uit de studie volgen, hebben
om deze redenen volgens de werkgroep een zeer lage bewijskracht.
Conclusies
Zeer laag
Behandeling met levetiracetam is even effectief en met een gelijkwaardig bijwerkingsprofiel als
behandeling met fenytoïne bij patiënten met een glioom.
(Lim et al., 2009)
Overwegingen
De literatuursearch leverde onvoldoende bewijs op om de keuze voor anti-epileptica bij de behandeling van
epilepsie bij patiënten met een hersentumor te ondersteunen. Bij behandeling van epilepsie bij patiënten met een
hersentumor hebben anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren (carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne, oxcarbazepine, topiramaat) niet de voorkeur vanwege de interactie tussen anti-epileptica
en chemotherapeutica en andere comedicatie (Brodie et al., 2013; Vecht & Wilms, 2010). Oberndorfer et al.
(Oberndorfer et al., 2005) beschrijven een overlevingsduur die drie maanden korter is bij patiënten met een
glioblastoma multiforme die worden behandeld met enzyminducerende anti-epileptica ten opzichte van patiënten
die met niet-enzyminducerende anti-epileptica worden behandeld.
Voor de behandeling van epileptische aanvallen bij kinderen met hersentumoren is geen bewijs beschikbaar. Een
recente studie geeft een overzicht van de verschillende anti-epileptica die in twee ziekenhuizen in Amerika
worden gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen van kinderen (0 tot 19 jaar) met een
hersentumor (Sogawa et al., 2009).
Hoewel er geen gerandomiseerde studies beschikbaar zijn om de keuze van anti-epileptica te sturen, zijn er voor
een aantal anti-epileptica wel studies van methodologisch mindere kwaliteit beschikbaar. Deze kunnen toch
richting geven aan de keuze van het anti-epilepticum dat gebruikt gaat worden om patiënten met een
hersentumor en epileptische aanvallen te behandelen. Hieronder worden deze studies per anti-epilepticum
beschreven.
Carbamazepine
Er zijn in de onderzochte periode geen studies gevonden die de effectiviteit en/of tolerantie van carbamazepine
bij de behandeling van patiënten met hersentumoren beoordelen. Carbamazepine behoort tot de anti-epileptica
die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep.
Fenobarbital
In Nederland wordt fenobarbital nauwelijks nog als anti-epilepticum opgestart. Daarom zal dit anti-epilepticum hier
verder niet worden besproken. Bovendien behoort fenobarbital tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-coenzymsysteem induceren en heeft dus niet de voorkeur van de werkgroep.
Fenytoïne
In de retrospectieve studie van Merrell et al. (Merrell et al., 2010) wordt het effect van levetiracetam (n=51)
vergeleken met dan van fenytoïne (n=25) bij patiënten met een glioom en tenminste één epileptische aanval. Er
236
was geen verschil in aantal epileptische aanvallen. In de levetiracetamgroep traden minder bijwerkingen op (6%
vs 20%, p=0.106). Fenytoïne behoort tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren
en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep.
Lamotrigine
Er zijn in de onderzochte periode geen studies gevonden die de effectiviteit en tolerantie van lamotrigine bij de
behandeling van patiënten met hersentumoren beoordelen (Vecht & Wilms, 2010). Lamotrigine behoort tot de
eerste keus anti-epileptica bij de behandeling van focale epileptische aanvallen (zie Anti-epileptica) en behoort
niet tot de enzyminducerende anti-epileptica. Derhalve is de werkgroep van mening dat lamotrigine als eerste
keus anti-epilepticum gebruikt kan worden bij de behandeling van patiënten met hersentumoren.
Levetiracetam
Een gerandomiseerde, open-label studie toonde aan dat levetiracetam een vergelijkbare aanvalsvrijheid
opleverde als behandeling met fenytoïne bij patiënten met een glioom (Lim et al., 2009). Daarnaast zijn er 9
observationele studies gevonden die het effect van levetiracetam als monotherapie, als add-on behandeling of
beide onderzochten (Bahr et al., 2012; Dinapoli et al., 2009; Maschio et al., 2006; Maschio et al., 2011; Merrell et
al., 2010; Newton et al., 2007; Rosati et al., 2010; Usery et al., 2010; Wagner et al., 2003). Drie studies zijn in
hetzelfde centrum uitgevoerd (Dinapoli et al., 2009; Maschio et al., 2006; Maschio et al., 2011). Hierbij is het niet
duidelijk of een deel van de populatie van de studie van Dinapoli et al. (2009) overlapt met de patiënten over wie
wordt gerapporteerd door Maschio et al. (2011). Alle studies zijn open label-studies. Aanvalsvrijheid werd
verkregen bij het merendeel van de patiënten, danwel een reductie van meer dan 50% in aanvalsfrequentie. Als
belangrijkste bijwerkingen worden somnolentie, rusteloosheid, hoofdpijn, moeheid, duizeligheid,
misselijkheid/braken en psychose gemeld. In de studie van Merrell et al. (Merrell et al., 2010) wordt retrospectief
het effect van levetiracetam (n=51) versus fenytoïne (n=25) vergeleken bij patiënten met een glioom en tenminste
één epileptische aanval. Er was geen verschil in aantal epileptische aanvallen. In de levetiracetam groep traden
minder bijwerkingen op (6% vs 20%, p=0.106). De mogelijkheid om levetiracetam intraveneus toe te dienen bij
een status epilepticus biedt voordelen ten opzichte van andere anti-epileptica (van Breemen et al., 2009).
Gabapentine
In de studie van Perry en Sawka (Perry & Sawka, 1996) werden 14 patiënten met een hersentumor behandeld
met add-on gabapentine vanwege aanhoudende epileptische aanvallen ondanks behandeling met ten minste één
anti-epilepticum. Tijdens de follow-up periode van twee jaar overleden zeven patiënten door ziekteprogressie. Alle
patiënten hadden tenminste 50% afname van hun aanvalsfrequentie. Door één patiënt werd slaperigheid als
bijwerking van de gabapentine gemeld.
Oxcarbazepine
Maschio et al. (Maschio et al., 2009) beschrijven in hun studie retrospectief twee groepen van 35 patiënten met
een hersentumor die van 1995 tot 2005 werden behandeld met traditionele anti-epileptica (fenobarbital,
carbamazepine, fenytoïne, valproaat) of oxcarbazepine (van 2002 tot 2007). De effectiviteit en tolerantie van deze
behandeling werd vergeleken tussen beide groepen. Echter bij deze vergelijking zijn een aantal methodologische
kanttekeningen te plaatsen. Vooral de verschillende perioden waarin de geselecteerde patiënten zijn behandeld,
de retrospectieve aard van de studie en het feit dat een deel van de patiënten is omgezet naar oxcarbazepine
vanwege bijwerkingen door een ander anti-epilepticum. Derhalve worden alleen de resultaten van de behandeling
met oxcarbazepine hier weergegeven. In de oxcarbazepinegroep waren 22 (63%) patiënten aanvalsvrij aan het
einde van de follow-up periode. Vier (11%) patiënten hadden bijwerkingen tijdens het gebruik van oxcarbazepine:
één patiënt had lichte en reversibele bijwerkingen (lichte uitslag en levertoxiciteit) en drie patiënten hadden
ernstige bijwerkingen (huiduitslag, hoofdpijn). In 2012 heeft dezelfde onderzoeksgroep (Maschio et al., 2012)
237
gerapporteerd over een prospectieve studie. In deze studie worden 25 patiënten beschreven die zijn behandeld
met oxcarbazepine. Slechts tien patiënten voltooiden de follow-up periode van 12 maanden. Hiervan waren vijf
(50%) patiënten aanvalsvrij. Bij een intention-to-treat analyse bleken tien patiënten (40%) aanvalsvrij.
Bijwerkingen werden door zeven patiënten (28%) gerapporteerd, en leidden bij zes patiënten tot het stoppen van
de oxcarbazepine. Bijwerkingen die gemeld werden, waren huiduitslag, verwardheid en duizeligheid. De
huiduitslag was ernstig bij vier patiënten. Deze patiënten ondergingen allen tevens radiotherapie. Dit is een
signaal dat voorzichtigheid geboden is bij de combinatie van oxcarbazepine en radiotherapie (Maschio et al.,
2010). Oxcarbazepine behoort tot de anti-epileptica die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en
heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep.
Pregabaline
Novy et al.(Novy, Stupp, & Rossetti, 2009) rapporteren in hun studie over negen patiënten met een hersentumor
met pregabaline monotherapie of als add-on behandeling. Tijdens de follow-up periode (2-19 maanden,
gemiddeld 5 maanden) overleden drie patiënten door hun hersentumor. Alle patiënten hadden tenminste een
aanvalsreductie van 50%. Zes patiënten waren aanvalsvrij. Bijwerkingen die werden gemeld waren moeheid,
perifeer oedeem en erectiestoornissen.
Topiramaat
In twee observationele studies is de effectiviteit van topiramaat onderzocht. In een prospectieve studie bij zowel
patiënten met primaire hersentumoren als hersenmetastasen (n=45) zorgde behandeling met topiramaat voor
aanvalsvrijheid bij 55.6%. 20% had meer dan 50% afname van de aanvalsfrequentie en 24.4% had een stabiele
aanvalsfrequentie. Bijwerkingen die leidden tot stoppen van topiramaat (n=3) waren cognitieve bijwerkingen en
gewichtsverlies (Maschio et al., 2008). In een retrospectieve studie bij 54 patiënten met een laaggradige
hersentumor werden 14 patiënten behandeld met topiramaat monotherapie en de overigen met polytherapie (Lu
et al., 2009). Monotherapie met topiramaat zorgde bij 86% voor een afname van de aanvalsfrequentie van meer
dan 50% en bij 71% voor aanvalsvrijheid gedurende één jaar follow-up. Topiramaat behoort tot de anti-epileptica
die het cytochroom P450-co-enzymsysteem induceren en heeft derhalve niet de voorkeur van de werkgroep.
Valproaat
Valproaat is een niet-enzym inducerend anti-epilepticum dat bij focale epileptische aanvallen als eerste keus
middel wordt beschouwd (zie ook > Anti-epileptica > Welk anti-epilepticum > Focale aanvallen). Een verhoogd
bloedingsrisico, dat als argument aangevoerd kan worden door neurochirurgen om peri-operatief geen valproaat
te gebruiken, werd in retrospectieve studies niet vastgesteld (Anderson et al., 1997; Psaras et al., 2008).
Valproaat heeft een complexe invloed op de tumorcelproliferatie, waarbij zowel stopzetten van de celcyclus kan
optreden als tumorproliferatie. Preklinisch onderzoek toont een remmend effect van valproaat aan op DNA-repair
mechanismen. Hierdoor kan het cytotoxische effect van chemotherapie of radiotherapie versterkt worden
(Berendsen et al., 2012; Van Nifterik et al., 2012). Weller et al. (Weller et al., 2011) hebben retrospectief de
gegevens bekeken van patiënten met een glioblastoom die tussen 2000 en 2002 deelnamen aan een studie
waarin radiotherapie werd vergeleken met chemoradiotherapie (temozolomide in combinatie met radiotherapie
gevolgd door behandeling met temozolomide). In beide groepen werd het anti-epilepticagebruik geregistreerd. In
de groep die werd behandeld met chemoradiotherapie hadden de patiënten die werden behandeld met
valproaatmonotherapie een significant betere mediane overleving (17 maanden, versus 14 maanden bij patiënten
zonder anti-epileptica en eveneens 14 maanden bij patiënten met alleen enzyminducerende anti-epileptica). In de
groep die alleen behandeld werd met radiotherapie werd geen significant verschil gevonden in overleving. In de
groep behandeld met adjuvant temozolomide en valproaat hadden patiënten vaker een trombocytopenie,
neutropenie en leukopenie dan patiënten zonder anti-epilepticum of met een enzyminducerend anti-epilepticum
(Weller et al., 2011). Tsai et al. (Tsai et al., 2012) beschrijven 102 patiënten met een glioblastoom die worden
geopereerd en van wie het merendeel vervolgens wordt behandeld met chemoradiatie therapie. 32% van de
238
patiënten werd behandeld met valproaat. In een univariate analyse werd overleving beïnvloed door leeftijd, type
chirurgie, radio- en chemotherapie en behandeling met valproaat. Bij multivariate analyse bleven alleen type
chirurgie en chemotherapie over. De meest gemelde bijwerkingen van valproaat zijn misselijkheid/braken (33%),
trombocytopenie (33%), lichte leverenzymstijgingen (27%) en huiduitslag (24%). Er traden geen
bloedingscomplicaties op. Het is de vraag of de dosering van valproaat zoals deze wordt gebruikt ter preventie
van epileptische aanvallen hoog genoeg is om een anti-tumoreffect uit te oefenen. Concluderend is er bij
patiënten met een glioblastoom mogelijk een beschermend effect van de combinatie van valproaat en
chemoradiatie therapie met temozolomide. De bewijskracht is echter nog laag. Derhalve is de werkgroep van
mening dat op basis van deze bevindingen geen voorkeur kan worden gegeven aan valproaat boven lamotrigine
en levetiracetam.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Referenties
Anderson, G. D., Lin, Y. X., Berge, C. and Ojemann, G. A. (1997). Absence of bleeding complications in patients
undergoing cortical surgery while receiving valproate treatment. J Neurosurg., 87,252-256.
Bähr O., Hermisson M., Rona S., Rieger J., Nussbaum S., Körtvelyessy P., Franz K.,Tatagiba M., Seifert V.,
Weller M., Steinbach J.P.(2012).Intravenous and oral levetiracetam in patients with a suspected primary brain
tumor and symptomatic seizures undergoing neurosurgery: the HELLO trial. Acta Neurochir (Wien). ,154(2),22935. discussion 235.
Berendsen S., Broekman M., Seute T., Snijders T., van Es C., de Vos F., Regli L., Robe P. (2012). Valproic acid
for the treatment of malignant gliomas: review of the preclinical rationale and published clinical results. Expert
Opin Investig Drugs, 21(9),1391-415. doi: 10.1517/13543784.2012.694425.
Brodie, M. J., Mintzer, S., Pack, A. M., Gidal, B. E., Vecht, C. J. and Schmidt, D. (2013) Enzyme induction with
antiepileptic drugs: Cause for concern? Epilepsia, 54,11-27.
Chang E.F., Potts M.B., Keles G.E., Lamborn K.R., Chang S.M., Barbaro N.M., Berger M.S. (2008). Seizure
characteristics and control following resection in 332 patients with low-grade gliomas. J Neurosurg.,108(2),22735.
Dinapoli, L., Maschio, M., Jandolo, B., Fabi, A., Pace, A., Sperati, F. and Muti, P.(2009) Quality of life and seizure
control in patients with brain tumor-related epilepsy treated with levetiracetam monotherapy: preliminary data of
an open-label study. Neurol Sci.,30,353-359.
Kerrigan, S. and Grant, R. (2011). Antiepileptic drugs for treating seizures in adults with brain tumours. Cochrane
Database Syst Rev 2011; CD008586.
Lim D.A., Tarapore P., Chang E., Burt M., Chakalian L., Barbaro N., Chang S., Lamborn K.R., McDermott M.W.
(2009). Safety and feasibility of switching from phenytoin to levetiracetam monotherapy for glioma-related seizure
control following craniotomy: a randomized phase II pilot study. J Neurooncol., 93(3),349-54.
Lu Y, Yu W, Wang X. (2009). Efficacy of topiramate in adult patients with symptomatic epilepsy: an open-label,
long-term, retrospective observation. CNS Drugs, 23(4),351-9.
239
Maschio, M., Albani, F., Baruzzi, A., Zarabla, A., Dinapoli, L., Pace, A., Pompili, A., Carapella, C. M., Occhipinti,
E. and Jandolo, B. (2006). Levetiracetam therapy in patients with brain tumour and epilepsy. J Neurooncol.,
80,97-100.
Maschio M., Dinapoli L., Sperati F., Pace A., Fabi A., Vidiri A., Muti P. (2011).Levetiracetam monotherapy in
patients with brain tumor-related epilepsy: seizure control, safety, and quality of life. J Neurooncol.,104(1),205-14.
Maschio M., Dinapoli L., Sperati F., Fabi A., Pace A., Vidiri A., Muti P. (2012). Oxcarbazepine monotherapy in
patients with brain tumor-related epilepsy: open-label pilot study for assessing the efficacy, tolerability and impact
on quality of life. J Neurooncol. 2012 Feb;106(3):651-6. Epub 2011 Aug 17. Erratum in: J Neurooncol. ,106(3),
657-9.
Maschio M., Dinapoli L., Vidiri A., Pace A., Fabi A., Pompili A., Carapella M.C., Jandolo B. (2009). The role side
effects play in the choice of antiepileptic therapy in brain tumor-related epilepsy: a comparative study on
traditional antiepileptic drugs versus oxcarbazepine. J Exp Clin Cancer Res., 6,28,60.
Maschio, M., Dinapoli, L., Vidiri, A. and Muti, P. (2010). Rash in four patients with brain tumor-related epilepsy in
monotherapy with oxcarbazepine, during radiotherapy. J Neurol ., 257,1939-1940.
Maschio M., Dinapoli L., Zarabla A., Pompili A., Carapella C.M., Pace A., Giannarelli D., Occhipinti E., Jandolo B.
(2008). Outcome and tolerability of topiramate in brain tumor associated epilepsy. J Neurooncol., 86(1),61-70.
Merrell R.T., Anderson S.K., Meyer F.B., Lachance D.H. (2010). Seizures in patients with glioma treated with
phenytoin and levetiracetam. J Neurosurg. ,113(6),1176-81.
Newton, H. B., Dalton, J., Goldlust, S. and Pearl, D. (2007). Retrospective analysis of the efficacy and tolerability
of levetiracetam in patients with metastatic brain tumors. J Neurooncol.,84,293-296.
Novy J., Stupp R., Rossetti A.O. (2009). Pregabalin in patients with primary brain tumors and seizures: a
preliminary observation. Clin Neurol Neurosurg., 111(2),171-3.
Oberndorfer, S., Piribauer, M., Marosi, C., Lahrmann, H., Hitzenberger, P. and Grisold, W. (2005) P450 enzyme
inducing and non-enzyme inducing antiepileptics in glioblastoma patients treated with standard chemotherapy. J
Neurooncol., 72,255-260.
Psaras T., Will B.E., Schoeber W., Rona S., Mittelbronn M., Honegger J.B.(2008). Quantitative assessment of
postoperative blood collection in brain tumor surgery under valproate medication. Zentralbl Neurochir., 69(4),1659.
Perry J.R., Sawka C. (1996). Add-on gabapentin for refractory seizures in patients with brain tumours. Can J
Neurol Sci.,23(2),128-31.
Rosati A., Buttolo L., Stefini R., Todeschini A., Cenzato M., Padovani A. (2010). Efficacy and safety of
levetiracetam in patients with glioma: a clinical prospective study. Arch Neurol., 67(3),343-6.
Sogawa Y., Kan L., Levy A.S., Maytal J., Shinnar S. (2009). The use of antiepileptic drugs in pediatric brain tumor
patients. Pediatr Neurol., 41(3),192-4.
Tsai H.C., Wei K.C., Tsai C.N., Huang Y.C., Chen P.Y., Chen S.M., Lu Y.J., Lee S.T. (2012).Effect of valproic
acid on the outcome of glioblastoma multiforme. Br J Neurosurg., 26(3),347-54.
240
Usery J.B., Michael L.M. 2nd, Sills A.K., Finch C.K. A prospective evaluation and literature review of levetiracetam
use in patients with brain tumors and seizures. J Neurooncol. 2010 Sep;99(2):251-60. Epub 2010 Feb 10.
van Breemen M.S., Rijsman R.M., Taphoorn M.J., Walchenbach R., Zwinkels H., Vecht C.J. (2009). Efficacy of
anti-epileptic drugs in patients with gliomas and seizures. J Neurol., 256(9),1519-26.
Van Nifterik K.A., Van den Berg J., Slotman B.J., Lafleur M.V., Sminia P., Stalpers L.J. (2012) Valproic acid
sensitizes human glioma cells for temozolomide and γ-radiation. J Neurooncol.,107(1),61-7.
Vecht, C. J. and Wilms, E. B. (2010). Seizures in low- and high-grade gliomas: current management and future
outlook. Expert Rev Anticancer Ther., 10, 663-669.
Wagner G.L., et al. (2003). Levetiracetam: preliminary experience in patients with primary brain tumours. Seizure,
12, 585-6.
Weller M., Gorlia T., Cairncross J.G., van den Bent M.J., Mason W., Belanger K., Brandes A.A., Bogdahn U.,
Macdonald D.R., Forsyth P., Rossetti A.O., Lacombe D., Mirimanoff R.O., Vecht C.J., Stupp R.(2011) Prolonged
survival with valproic acid use in the EORTC/NCIC temozolomide trial for glioblastoma. Neurology., 77(12),115664.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
241
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Psychogene niet-epileptische aanvallen
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wat is de beste behandeling van psychogene niet-epileptische aanvallen (PNEA)?
Inleiding
Psychogene niet-epileptische aanvallen (PNEA), in het Engels psychogenic non-epileptic seizures (PNES), zijn
aanvalsgewijze veranderingen van bewustzijn of gedrag en/of neurologische verschijnselen (zoals bewegingen,
sensaties of gevoelens). Deze vertonen vaak klinische gelijkenis met epileptische aanvallen. Epilepsie heeft als
oorzaak elektrofysiologische ongecontroleerde ontladingen van neuronen. Dit is niet het geval bij PNEA. Ook mag
er geen sprake zijn van een andere organische oorzaak die de verschijnselen verklaart, of van simulatie. Er is
voor PNEA geen eenduidige psychiatrische karakterisering te geven. PNEA wordt vaak ondergebracht in de
categorieën conversiestoornissen, somatoforme stoornissen en dissociatie.
Om de diagnose PNEA te stellen zijn twee stappen noodzakelijk. Ten eerste moeten epilepsie en andere
organische verklaringen onwaarschijnlijk gemaakt worden als verklaring voor de aanvallen. Er is geen specifieke
semiologie die met zekerheid duidt op PNEA dan wel epilepsie. Het gaat om de combinatie en het verloop van
symptomen en eventueel bijkomende (afwijkende) bevindingen bij aanvullend onderzoek. In de tweede fase
moeten psychosociale onderliggende factoren gekarakteriseerd worden. Daarbij moet direct een eerste stap in
de behandeling worden gezet (psycho-educatie). Patiënten met PNEA zijn een heterogene groep. Er is een groot
aantal oorzakelijke, uitlokkende en predisponerende factoren die per patiënt kan verschillen.
De incidentie van PNEA wordt geschat op tenminste 1,4 per 100.000 personen per jaar. Dit is gebaseerd op één
IJslandse studie (Sigurdardottir & Olafsson, 1998). Dit is ongeveer 5% van de incidentie van epilepsie. De
(geschatte) prevalentie bedraagt 2 tot 33 patiënten per 100.000 (Benbadis & Allen Hauser, 2000). PNEA kan
zowel bij volwassenen als bij kinderen voorkomen. Er is een piekincidentie tussen het 15e en 35e
levensjaar (Bodde et al., 2007). PNEA komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen met een globale schatting van
een verhouding van 4:1 (Sigurdardottir & Olafsson, 1998). De incidentie van PNEA is hoger bij patiënten met
epilepsie.
Wanneer een patiënt zowel PNEA als epileptische aanvallen heeft, geeft dit meer diagnostische en
therapeutische problemen. Bovendien maakt het de behandeling vaak lastiger. Logischerwijs moeten de
verschillende aanvallen goed uit elkaar gehouden en aangeduid worden. De prognose van PNEA is onduidelijk.
Een aanzienlijke groep blijft aanvallen houden of laat symptoomverschuiving zien naar een andere conversieen/of somatoforme stoornis. Er zijn vooralsnog geen duidelijke (vooraf te bepalen) karakteristieken van de groep
die verschijnselen in enige vorm blijft houden.
Aanbevelingen
Geef patiënten met aanvallen bij wie somatische verklaringen ontbreken en psychogene niet-epileptische
aanvallen (PNEA) worden vermoed, goede uitleg over wat PNEA is. Leg uit dat er geen sprake is van epilepsie of
een andere somatische aandoening, maar dat er mogelijk sprake is van PNEA. Leg uit dat hier verdere
diagnostiek naar zou kunnen plaatsvinden.
242
Zorg ervoor dat degenen die bij de patiënt verdere psychodiagnostiek uitvoeren goed geïnformeerd zijn over het
vermoeden op PNEA.
Benader patiënten bij wie PNEA wordt vermoed of is vastgesteld multidisciplinair (o.a. specialist, klinisch
psycholoog, systeemtherapeut), zeker wanneer er bij deze patiënten ook sprake is van epilepsie.
Zoekstrategie
Er is breed gezocht naar literatuur over behandelingen voor PNEA in Medline, the Cochrane Library en Psychinfo
vanaf 1980. Uiteindelijk werden vier artikelen geselecteerd op basis van het volgende criterium:
•
Het betreft origineel onderzoek (systematische review, randomized controlled trial (RCT), cohortstudie,
case-controlstudie).
Samenvatting van de literatuur
Het literatuuronderzoek voor deze module leverde onder andere een Cochrane review op (Baker et al., 2007). Uit
deze review blijkt dat er veel verschillende behandelstrategieën voor psychogene niet-epileptische aanvallen
(PNEA) beschreven zijn, zoals cognitieve gedragstherapie, groepsgewijze psycho-educatie, eye movement
desensitization and reprocessing (EMDR), neurofeedback, psychotherapie, hypnose en operante conditionering.
De Cochrane review includeerde alleen de artikelen waarin een behandeling voor PNEA is onderzocht op een
gerandomiseerde of quasi-gerandomiseerde wijze. Slechts drie studies bleken aan dit criterium te voldoen. Twee
van deze studies onderzochten de effectiviteit van hypnose (Moene et al., 2002; Moene et al., 2003) en één de
effectiviteit van paradoxale intentie (een soort cognitieve gedragstherapie) (Ataoglu et al., 2003). De eerste studie
naar hypnose (Moene et al., 2002) liet geen significante verschillen zien tussen de hypnosegroep en de groep die
standaardtherapie kreeg. De andere studie naar hypnose (Moene et al., 2003) toonde een significante
verbetering in de scores Video Rating Scale for Motor Conversion Symptoms (VRMC) en International
Classification of Impairments, Disabilities and Handicaps (ICIDH) na behandeling met hypnose ten opzichte van
geen behandeling. De randomized controlled trial (RCT) naar paradoxale intentie (Ataoglu et al., 2003) liet in de
laatste twee weken van de follow-up een significant lager percentage conversiesymptomen zien bij de groep die
behandeld was met paradoxale intentie, ten opzichte van de controlegroep die behandeld werd met alleen
diazepam. Door de kleine onderzoekspopulaties, het ontbreken van een gedetailleerde rapportage over de
aanvalsfrequentie en/of de kwaliteit van leven, is de bewijskracht voor deze drie studies zeer beperkt.
Na het verschijnen van de Cochrane review zijn er nog twee kleine (pilot)randomized controlled studies
verschenen. In een gerandomiseerde studie naar cognitieve gedragstherapie (Goldstein et al., 2010) lijkt de
behandeling effectiever dan placebo. Er werden 66 volwassen patiënten met PNEA onderzocht, waarbij 33
patiënten gedurende vier maanden (12 sessies) cognitieve gedragstherapie ondergingen. Deze groep scoorde na
vier maanden een significant lagere (gemiddelde) aanvalsfrequentie ten opzichte van de controle groep. Beide
groepen verschilden niet in veranderingen in werk, angst en depressie. Voor de bruikbaarheid van de studie is het
een probleem dat om behandelingtechnische redenen vaak afgeweken moest worden van het protocol. Het
mogelijk positieve resultaat van deze behandeling wordt ondersteund door een kleine prospectieve cohort studie
van LaFrance (LaFrance et al., 2009). Hierin werd ook gebruikt gemaakt van cognitieve gedragstherapie. Hierbij
werd een groep van 21 volwassen patiënten met diagnose PNEA onderzocht die gedurende 12 weken iedere
week een uur cognitieve gedragstherapie ondergingen. De gemiddelde afname in aanvalsfrequentie ten opzichte
van de baseline was 35% (7.1 aanvallen per week (SD14.6) vs 10.9 (SD13.9)). Ook toonde de groep ten opzichte
van de baseline verbeterde scores voor depressie, moeheid, somatische klachten, kwaliteit van leven en
psychosociaal functioneren. De onderzoekspopulatie was te klein om een significant verschil te laten zien.
In een andere kleine gerandomiseerde studie werd het effect van medicatie onderzocht (LaFrance et al., 2010). In
deze dubbelblinde pilotstudie werd sertraline (19 patiënten) vergeleken met placebo (19 patiënten). Na 12 weken
243
behandeling werd er in de interventiegroep een significante afname van de aanvalsfrequentie gevonden, terwijl
de aanvalsfrequentie in de placebogroep toenam (45% afname en 8% toename). Hetzelfde gold voor symptomen
van depressie en angst. Vanwege de kleine groepsgrootte is de bewijskracht van deze uitkomsten beperkt.
Conclusies
Zeer laag
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met PNEA die behandeld worden met paradoxale intentie,
minder aanvallen vertonen dan patiënten die behandeld worden met diazepam.
(Baker, et al., 2007)
Laag
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met PNEA die behandeld worden met cognitieve
gedragstherapie minder aanvallen vertonen dan patiënten die niet behandeld worden.
(Goldstein, et al., 2010)
Zeer laag
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met PNEA die behandeld worden met cognitieve
gedragstherapie een verbetering van kwaliteit van leven vertonen.
(LaFrance, et al., 2009)
Laag
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met PNEA die behandeld worden met sertaline minder
aanvallen vertonen dan patiënten die behandeld worden met een placebo.
(LaFrance, et al., 2010)
Overwegingen
Om psychogene niet-epileptische aanvallen (PNEA) te behandelen wordt in het algemeen aanbevolen dat er een
goede uitleg plaatsvindt waarom er geen sprake is van een somatische aandoening, zoals epilepsie. Ook moet
worden besproken wat er wel aan de hand is (psycho-educatie) (Hall-Patch et al., 2010). Daarbij moeten de
volgende zaken in ieder geval besproken worden: geef het ziektebeeld een naam en vermeld synoniemen, het is
een erkend en vaker voorkomend ziektebeeld en geen “gekte”, de aanvallen zijn echt (geen simulatie), antiepileptica helpen niet, emoties zijn mogelijk een invloedhebbende factor, er zijn mogelijk uitlokkende,
predisponerende en onderhoudende factoren bij betrokken, behandeling van (onderliggende) psychosociale
factoren kan effectief zijn en verschijnselen kunnen verbeteren of verdwijnen. Vervolgens moet ook besproken
worden dat verder onderzoek naar onderliggende oorzaken raadzaam is en moeten de geïdentificeerde
onderliggende factoren met de patiënt besproken en, indien mogelijk en gewenst, behandeld worden.
Bij PNEA moet gezocht worden naar de onderliggende factoren. Indien mogelijk, moeten deze behandeld
worden. Hiervoor moet de patiënt in het algemeen doorverwezen worden naar een klinisch psycholoog of
psychiater (afhankelijk van de onderliggende psychogene problematiek). De werkgroep is van mening dat er
onvoldoende wetenschappelijke ondersteuning is om te kiezen voor een bepaalde (psychologische)
behandelstrategie van PNEA. Om tot een goede afweging te komen is vaak specialistische multidiscplinaire
244
afstemming noodzakelijk; zeker als er ook sprake is van epilepsie. Wanneer er bij een patiënt zowel PNEA als
epileptische aanvallen voorkomen, moeten de verschillende aanvallen goed uit elkaar gehouden en aangeduid
worden. Behandeling van deze patiënten is hierdoor vaak nog lastiger. Bij het vervolg heeft de huisarts ook een
belangrijke rol, vooral omdat er symptoomsubstitutie op kan treden.
Voor conversie en/of somatoforme stoornissen bestaat er sinds kort een landelijk netwerk onvoldoende
verklaarde lichamelijke klachten (NOLK). Voor PNEA problematiek zijn met name SEIN en Kempenhaeghe hierin
vertegenwoordigd, terwijl voor de onderliggende problematiek andere instellingen de expertise hebben. Informatie
is te vinden op de websites NOLK.info, www.SEIN.nl of www.kempenhaeghe.nl.
Interventieonderzoek (trials en cohort)
Evidence tabellen
Checklists
Systematic reviews
Evidence tabellen
Referenties
Ataoglu A., Ozcetin A., Icmeli C., Ozbulut O. (2003). Paradoxical therapy in conversion reaction. J Korean Med
Sci., 18(4), 581-584.
Baker G.A., Brooks J.L., Goodfellow L., Bodde N., Aldenkamp A. (2007). Treatments for non-epileptic attack
disorder. Cochrane Database Syst Rev. n.a.(1), CD006370-CD006370.
Benbadis S.R., Hauser A.W. (2000). An estimate of the prevalence of psychogenic non-epileptic seizures.
Seizure, 9(4), 280-281.
Bodde N.M.G., Janssen A.M.A.J., Theuns C., Vanhoutvin J.F.G., Boon P.A.J.M., Aldenkamp A.P. (2007). Factors
involved in the long-term prognosis of psychogenic nonepileptic seizures. J Psychosom Res., 62(5), 545-551.
Goldstein L.H., Chalder T., Chigwedere C., Khondoker M.R., Moriarty J., Toone B.K., Mellers J.D.C. (2010).
Cognitive-behavioral therapy for psychogenic nonepileptic seizures: a pilot RCT. Neurology, 74(24), 1986-1994.
Hall-Patch L., Brown R., House A., Howlett S., Kemp S., Lawton G., Mayor R., Smith P., Reuber M.(2010).
Acceptability and effectiveness of a strategy for the communication of the diagnosis of psychogenic nonepileptic
seizures. Epilepsia, 51(1), 70-78.
LaFrance W.C.Jr., Miller I.W., Ryan C.E., Blum A.S., Solomon D.A., Kelley J.E., Keitner G.I. (2009). Cognitive
behavioral therapy for psychogenic nonepileptic seizures. Epilepsy Behav., 14(4), 591-596.
LaFrance W.C.Jr., Keitner G.I., Papandonatos G.D., Blum A.S., Machan J.T., Ryan C.E., Miller I.W. (2010). Pilot
pharmacologic randomized controlled trial for psychogenic nonepileptic seizures. Neurology, 75(13), 1166-1173.
Moene F.C., Spinhoven P.,Hoogduin K.A., van Dyck R. (2002). A randomised controlled clinical trial on the
additional effect of hypnosis in a comprehensive treatment programme for in-patients with conversion disorder of
the motor type. Psychotherapy and Psychosomatics, 71(2), 66-76.
245
Moene F.C., Spinhoven P.,Hoogduin K.A., van Dyck R (2003). A randomized controlled clinical trial of a hypnosisbased treatment for patients with conversion disorder, motor type. International Journal of Clinical and
Experimental Hypnosis. 51, 29-80.
Sigurdardottir K.R, Olafsson E. (1998). Incidence of psychogenic seizures in adults: a population-based study in
Iceland; Epilepsia, 39(7), 749-752.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Martlew J., Pulman J., Marson A.G. (2014). Psychological and behavioural treatments for adults with non-epileptic
attack disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Feb 11;2:CD006370. doi:
10.1002/14651858.CD006370.pub2
La France W.C. Jr, Baker G.A., Duncan R., Goldstein L.H., Reuber M. Minimum requirements for the diagnosis of
psychogenic nonepileptic seizures: a staged approach: a report from the International League Against Epilepsy
Nonepileptic Seizures Task Force. Epilepsia. 2013 Nov;54(11):2005-18. doi: 10.1111/epi.12356. Epub 2013 Sep
20
246
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Begeleiding
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Welke adviezen en begeleiding hoort de neuroloog en/of de kinderarts te geven aan mensen met epilepsie?
Inleiding
De begeleiding van mensen met epilepsie wordt bepaald door verschillende factoren. Als de diagnose recent is
gesteld zijn er andere vragen dan wanneer epilepsie een chronische aandoening is geworden. Bovendien kunnen
de vragen per levensfase andere accenten hebben.
Door de opkomst van verschillende informatievoorzieningen en door taakdifferentiatie, heeft de neuroloog niet
meer de grootste rol in voorlichting en begeleiding. Taakdifferentiatie is in de epilepsiezorg mogelijk later op gang
gekomen dan bij andere chronische aandoeningen. Toch speelt het een belangrijke rol in de zorg, vooral in
voorlichtende zin en bij het in kaart brengen van de mantelzorg.
Aanbevelingen
Voor deze module zijn geen specifieke aanbevelingen geformuleerd. De werkgroep is van mening dat de
begeleiding van de epilepsiepatiënt sterk afhankelijk is van de individu. Onderstaande tekst is daarom bedoeld als
basis voor de neuroloog of kinderarts. Hiermee kunnen zijzelf een afweging maken over welke vorm van
begeleiding relevant en gepast is voor een patiënt. Daarnaast wordt aanbevolen om patiënten te wijzen op het
bestaan van het Epilepsiefonds en de Epilepsie Vereniging Nederland (EVN, vereniging van epilepsiepatiënten).
Beide instellingen beschikken over een voorlichtingsdienst. De EVN heeft afdelingen met aandacht voor
bijzondere doelgroepen van epilepsiepatiënten. Aanbevelingen over de organisatie van epilepsiezorg zijn
opgenomen in > Organisatie van zorg
Zoekstrategie
Over de optimale begeleiding van epilepsiepatiënten is weinig wetenschappelijke onderbouwing aanwezig. Er zijn
immers grote internationale verschillen in de organisatie van epilepsiezorg en in de de problematiek (bijvoorbeeld
door stigmatisering). Voor deze module is daarom geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Deze module
is geschreven vanuit het perspectief van de algemeen neuroloog en/of de kinderarts.
Leefregels en risico’s bij epilepsie
Adviezen over leefregels en risico’s bij epilepsie moeten zoveel mogelijk op de individu worden afgestemd. In het
begin worden er zo min mogelijk beperkingen opgelegd. De patiënt zal bij het maken van keuzes meer of minder
rekening houden met gegeven adviezen. Juridisch gezien is de arts verantwoordelijk voor het geven van
adequate adviezen. Daarbij is steeds meer van belang dat wordt vastgelegd dat de adviezen zijn besproken. In
het algemeen moet de arts in de voorlichting meer rekening houden met onterechte angst voor aanvalsprovocatie
dan met specifieke reflexaanvallen.
Aanvalsprovocatie
247
Visuele prikkels kunnen bij 3 tot 5% van de patiënten aanvallen uitlokken. Dit gebeurt het meest bij idiopathische
epilepsievormen. Stroboscooplichten (discolampen) zijn het meest provocerend. Ook flikkerend zonlicht door het
rijden langs bomen, of schitteringen op het water kunnen aanvallen uitlokken. Ondanks een toegenomen
blootstelling aan digitale apparaten, lijkt er een afname te zijn van visuele prikkeling. Dit is waarschijnlijk te
danken aan de ontwikkelingen in de beeldschermtechniek (zoals de 100 Hz TV).
Andere prikkels kunnen in zeer zeldzame gevallen ook tot reflexepilepsie leiden. Bijvoorbeeld door het baden in
warm water, specifieke geluiden of muziek, telefoneren, lezen of rekenen.
Mensen met epilepsie die aanvalsvrij zijn hebben een kans op ongevallen die vergelijkbaar is aan die van
mensen zonder epilepsie.
Een snelle behandeling met anti-epileptica verlaagt de kans op aanvallen en de gevolgen ervan op de korte
termijn. Het heeft echter geen gevolgen voor de aanvalsremissie, psychosociale gevolgen of kwaliteit van leven
op de lange termijn (Jacoby et al., 2007; Marson et al., 2005).
Risico’s
Het risico op aanvallen wordt vooral bepaald door de voorafgaande aanvalsfrequentie, het al dan niet voorkomen
van auraverschijnselen, en het optreden in slaap of in rust, of juist overdag. Het aanvalspatroon verandert
meestal weinig en wordt pas duidelijk tijdens de behandeling. Adviezen over de risico’s zullen daaraan moeten
worden aangepast, evenals aan de veranderende levensomstandigheden van de persoon met epilepsie.
Tonisch-clonische aanvallen kunnen door hun onvoorspelbaarheid en semiologie leiden tot ernstig letsel. Bij
absences en complex partiële aanvallen ontstaan risico’s door het ongecontroleerd volharden in handelingen. Na
afloop van complex partiële aanvallen kan een langdurige verwardheid of concentratiezwakte leiden tot
incidenten.
Bij de begeleiding van kinderen en jongvolwassenen is allereerst aandacht nodig voor het vermijden van
bekende provocerende factoren als slaaptekort, alcoholgebruik, sterke visuele prikkels (bijvoorbeeld
stroboscooplampen) en zeer langdurig videospelletjes spelen (omdat daarbij de combinatie van vermoeidheid en
visuele prikkels extra provocerend kan werken) .
Bij ouderen zal de begeleiding vooral aandacht moeten besteden aan de risico’sdoor de gevolgen van vallen. Een
belangrijk aspect voor de begeleiding is of de omgeving in staat is om adequaat assistentie te verlenen bij
aanvallen.
SUDEP
De kans op een plotselinge, onverwachte dood is toegenomen bij mensen met epilepsie. Dit wordt Sudden
Unexpected Death in Epilepsy Patients (SUDEP) genoemd.
Bij mensen met therapieresistente epilepsie wordt de kans op SUDEP geschat op 9 incidenten per 1000
patiëntjaren (Sillanpaa & Shinnar, 2010; Tellez-Zenteno et al., 2005; Tomson, et al., 2008). Bij mildere vormen is
het risico lager (1 op 1000 patiëntenjaren). De kans op SUDEP is het hoogst bij mensen met persisterende
tonisch-clonische aanvallen, bij een hoge aanvalsfrequentie en bij nachtelijke aanvallen. De oorzaak is onbekend,
hoewel er gevallen zijn waarbij een cardiale genese waarschijnlijk is. Mogelijk zou de EEG-suppressie na tonischclonische aanvallen een rol spelen. Bij een meta-analyse van gerandomiseerde trials anti-epileptica in
therapieresistente patiënten was het risico op SUDEP in de placebogroepen zeven maal hoger dan in de groepen
met adequaat gedoseerde medicamenteuze behandeling (Ryvlin et al., 2011).
248
SUDEP hoort deel uit te maken van de voorlichting over epilepsie, met name als de kans op SUDEP is verhoogd,
zoals bij met mensen met medisch refractaire tonisch-clonische aanvallen, en als er sprake is van onregelmatige
medicatie-inname (Brodie & Holmes, 2008). Er kan gediscussieerd worden over de zin van het bespreken van
SUDEP met mensen met goed behandelbare vormen van epilepsie, omdat bij hen de kans op SUDEP veel
kleiner is.
Bewaking bij nachtelijke aanvallen
Er is weinig bewijs om een manier van bewaking te kunnen adviseren bij nachtelijke aanvallen. In
woonzorginstellingen wordt vooral gewerkt met geluidsdetectiesystemen. De meeste tonisch-clonische aanvallen
worden hiermee opgemerkt, maar stille aanvallen kunnen worden gemist. Naast geluidsdetectiesystemen zijn
er bewegingsmelders die reageren wanneer iemand zich uit bed begeeft, acceleratiemeters in bed of vast aan de
persoon die reageren op clonische bewegingen, en videobewaking. De beperkingen van deze systemen zijn dat
aanvallen die zich onvoldoende onderscheiden van de achtergrondruis worden gemist en/of dat er te veel vals
positieve meldingen worden gegeven. Videomonitoring heeft eerder een diagnostische rol dan dat het ingezet kan
worden voor continue bewaking. Dit is een gebied dat sterk in ontwikkeling is. In Nederland vindt onderzoek
plaats naar aanvalsdetectie en -alarmering, met (combinaties van) sensoren en analyse van videosignalen.
Behandeling
Onregelmatige medicatie-inname kan aanvallen veroorzaken. Daarom moet er tijdens de behandeling van
epilepsie aandacht zijn voor regelmatig medicatiegebruik en de risico’s van plotseling onttrekken of snel ophogen
van medicatie.
Veel patiënten schrikken van de informatie in de bijsluiter. Dit kan ertoe leiden dat men besluit af te wijken van
het medicatievoorschrift. Het is belangrijk de patiënt goed voor te lichten en te waarschuwen dat de bijsluiter ook
melding moet maken van zeldzame bijwerkingen.
Voorlichting is nodig over het regelmatig innemen van de medicatie. Vanwege de lange halfwaardetijden van antiepileptica wordt het van meer belang geacht de nadruk te leggen op inname van de totale dagdosis dan op het
hanteren van exacte innametijden.
Er bestaan applicaties op mobiele telefoons die alarmeren op medicatietijden, bijvoorbeeld Eppy. Deze app
beschikt ook over een aanvalsregistratie- en een volgfunctie. Deze app is zowel voor i-phone als androïd
platforms beschikbaar.
De keuze om een behandeling te staken moet in nauw overleg met de patiënt en/of zijn of haar ouders worden
genomen. Vaak is het voor de patiënt geruststellend als er eerst van polytherapie wordt overgegaan op
monotherapie en wanneer de dosis geleidelijk wordt verlaagd.
Specifieke activiteiten
Alcohol kan bijdragen aan het optreden van aanvallen. In Rochester stond alcohol- of medicatieonttrekking op de
derde plaats (met 14%) als oorzaak voor het optreden van acuut symptomatische aanvallen (Annegers et al.,
1995). Alcohol heeft met veel medicijnen een farmacologisch relevante interactie. Jongeren zijn vaak slecht in
staat om maat te houden bij alcoholgebruik. Bij jongeren en mensen die neigen tot alcoholmisbruik moet daarom
het gebruik van alcohol worden ontraden. Er is echter bij de meeste mensen met epilepsie geen bezwaar tegen
het sociaal gebruik van één tot twee glazen alcohol per dag.
Water
249
Bij een actieve epilepsie met aanvallen waarbij bewustzijnsverlies optreedt, wordt het zelfstandig gebruik van een
bad ontraden vanwege het verdrinkingsgevaar. Bij douchen bestaat het risico op verwondingen bij een val. Soms
wordt een douchestoel geadviseerd om dit risico te beperken. Daarnaast worden thermostaatkranen aanbevolen
om verbrandingen te voorkomen. Het is goed te realiseren dat valbeschermers bij de persoonlijke verzorging niet
gebruikt kunnen worden.
Wanneer de patiënt niet aanvalsvrij is, zal de intensiteit van de begeleiding tijdens zwemmen afhangen van het
aanvalstype, vooral de aanwezigheid en duur van een aura, en de aanvalsfrequentie. Uiteraard speelt ook het
risico dat de patiënt en/of de ouders bereid zijn te nemen een rol. Algemeen wordt een richtlijn gehanteerd, die
verwoord is in de brochure 'Zwemmen en andere sporten’ van het Epilepsiefonds: "Wanneer de laatste
gegeneraliseerde aanval minder dan een maand geleden is: zwemmen uitsluitend met een persoon erbij in het
water, en vermijden van diep water. Als de laatste aanval langer dan een maand is geleden dan zou ook
begeleiding vanaf de kant mogelijk zijn".
Verkeer
De regels over autorijden met epilepsie zijn gebaseerd op de Regeling eisen geschiktheid 2000 van het Ministerie
van verkeer. De laatste versie is te vinden op overheid.nl.
Het Epilepsiefonds heeft een brochure over het autorijden, die regelmatig wordt aangepast.
Anti-epileptica kunnen de rijvaardigheid beïnvloeden. Voor fenytoïne, fenobarbital, primidon en carbamazepine
(deze laatste in een dosering hoger dan 600 mg) geldt dat deze middelen een jaar gebruikt moeten zijn voordat
autorijden is toegestaan. Voor andere anti-epileptica (en carbamazepine tot en met 600 mg) geldt een
gewenningsperiode van een week. Omdat deze periodes doorgaans samenvallen met de rijontzegging na een
aanval hebben de regels in de praktijk weinig consequenties. Voor een onderbouwing van de regels over
autorijden met medicatie, zie de website van geneesmiddeleninhetverkeer.
Opleiding en beroep
Schoolkeuze: Het streven is om kinderen met epilepsie zoveel mogelijk het reguliere onderwijs te laten volgen.
Eventueel kan een beroep gedaan worden op de ambulante adviesdiensten van de epilepsiescholen van de
epilepsiecentra (zie > Organisatie van zorg).
Beroepskeuze: Beroepen die praktisch zijn uitgesloten voor mensen met epilepsie zijn: actieve dienst bij de
brandweer, politie of het leger, piloot, scheepvaart, beroepsvervoer, en treinmachinist. Enkele uitzonderingen zijn:
•
Wanneer de laatste aanval vóór het vijfde levensjaar heeft plaatsgevonden en daarna geen anti-
•
epileptica zijn gebruikt.
Wanneer twee jaar na een eenmalige aanval zonder duidelijke oorzaak, zonder behandeling met antiepileptica, geen afwijkingen in epileptische zin worden gezien op een standaard-, slaaponthoudings- en
slaap-EEG.
•
Wanneer vijf jaar na het staken van de anti-epileptica, geen aanvallen zijn opgetreden en wanneer op
een standaard-, slaaponthoudings- en slaap-EEG geen afwijkingen in epileptische zin worden gezien.
De geldigheidsduur van de medische geschiktheid onder punt twee en drie is in eerste instantie beperkt tot een
half jaar. Dit wordt daarna uitgebreid tot één en twee jaar. Zie ook het keuringsreglement zeevaart.
Bij veel beroepen gelden beperkingen voor het werken op hoogte (bouwvakker, schilder), omgaan met machines
(in de bosbouw), of met riskant materiaal (elektriciën, gasfitter). Werken in continudienst kan problematisch zijn.
Voor het beoordelen van de geschiktheid voor arbeid in de zorg, het onderwijs of de administratie kan
250
gedetailleerde kennis noodzakelijk zijn over het type aanvallen en het post-ictale beloop en over de precieze aard
van het werk. Voor gericht advies en begeleiding bij de beroepskeuze kan een beroep gedaan worden op de
afdelingen voor arbeidsadvies van de epilepsiecentra (zie > Organisatie van zorg).
Vrije tijd
Er zijn doorgaans geen speciale maatregelen nodig bij individuele sporten en teamsporten. Uiteraard kan
voorzichtigheid geboden zijn bij het trainen op afgezonderde locaties. Voorzichtigheid is ook geboden bij
snelheidssporten als wielrennen, mountainbiken, schaatsen en skiën. Voor gemotoriseerde sporten,
bergbeklimmen en parachutespringen gelden regels vergelijkbaar met het rijbewijs. Voor duiken is een
sportmedische keuring vereist.
Sporten heeft doorgaans geen, of mogelijk een licht onderdrukkend effect op het optreden van aanvallen. Er zijn
echter patiënten die juist bij fysieke inspanning aanvallen ontwikkelen.
Patiënteninformatie
Autorijden/rijgeschiktheid
Brochure ‘Epilepsie en rijgeschiktheid’
Hulpmiddelen
Eerste hulp bij epilepsie: ‘EHBE-kaartje’
Kaartje ‘Identiteitskaartje: Ik heb epilepsie’
Boekje ‘Epilepsie aanvalskalender’
Boekje ‘Met epilepsie op reis’
Sporten/Zwemmen
Brochure ‘Epilepsie, zwemmen en andere sporten’
Vakantie
Boekje ‘Met epilepsie op reis’
Referenties
Annegers, J. F., Hauser, W. A., Lee, J. R., & Rocca, W. A. (1995). Incidence of acute symptomatic seizures in
Rochester, Minnesota, 1935-1984. Epilepsia, 36(4), 327-333.
Brodie, M. J., & Holmes, G. L. (2008). Should all patients be told about sudden unexpected death in epilepsy
(SUDEP)? Pros and Cons. Epilepsia, 49 Suppl 9, 99-101.
Jacoby, A., Gamble, C., Doughty, J., Marson, A., & Chadwick, D. (2007). Quality of life outcomes of immediate or
delayed treatment of early epilepsy and single seizures. Neurology, 68(15), 1188-1196.
251
Marson, A., Jacoby, A., Johnson, A., Kim, L., Gamble, C., & Chadwick, D. (2005). Immediate versus deferred
antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomised controlled trial. Lancet,
365(9476), 2007-2013.
Ryvlin, P., Cucherat, M., & Rheims, S. (2011). Risk of sudden unexpected death in epilepsy in patients given
adjunctive antiepileptic treatment for refractory seizures: a meta-analysis of placebo-controlled randomised trials.
Lancet Neurol, 10(11), 961-968.
Sillanpaa, M., & Shinnar, S. (2010). Long-term mortality in childhood-onset epilepsy. N Engl J Med, 363(26),
25.22-2529
Tellez-Zenteno, J. F., Ronquillo, L. H., & Wiebe, S. (2005). Sudden unexpected death in epilepsy: evidencebased analysis of incidence and risk factors. Epilepsy Res, 65(1-2), 101-115.
Tomson, T., Nashef, L., & Ryvlin, P. (2008). Sudden unexpected death in epilepsy: current knowledge and future
directions. Lancet Neurol, 7(11), 1021-1031.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
252
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Organisatie van zorg
Datum vastgesteld
15 november 2013
Inleiding
De behandeling van epilepsie is niet alleen gericht op aanvalsvrijheid. Bijkomende doelen zijn aanvalsvrijheid
zonder bijwerkingen, het verhogen van de kwaliteit van leven van de patiënt en de beste zorg tegen de laagste
prijs. Dit betekent dat zorgverleners ook een taak hebben in het begeleiden van de psychosociale gevolgen van
epilepsie.
In deze module geeft de werkgroep een aanbeveling over de organisatie van epilepsiezorg. Hierbij wordt
gestreefd naar de best mogelijke gezondheidsuitkomst voor de patiënt met epilepsie.
•
Over welke functies moet de eerste en tweede lijn, en de gespecialiseerde epilepsiezorg beschikken om
goede zorg te kunnen leveren?
•
Wanneer moet een patiënt verwezen worden naar de gespecialiseerde epilepsiezorg?
Bij de uitwerking van deze uitgangsvragen worden de volgende definities gebruikt:
Eerste lijn: aanbieders van zorg waar de patiënt zonder verwijzing en op eigen initiatief naartoe kan stappen.
Tweede lijn: ziekenhuizen en geestelijke gezondheidszorg. Toegang tot deze zorg krijgt de patiënt alleen na
verwijzing van een zorgverlener uit de eerste lijn.
Gespecialiseerde epilepsiezorg: topreferente of topklinische epilepsiezorg waarvoor geavanceerde apparatuur,
bijzondere voorzieningen en specifieke deskundigheid nodig is.
Het is moeilijk een evidence based analyse uit te voeren op de organisatie van zorg. Dit komt doordat veel
publicaties over dit onderwerp betrekking hebben op de situatie in Engeland. Daar worden epilepsiepatiënten
vaak door hun huisarts begeleid. Bovendien zijn daar veel minder neurologen per miljoen inwoners dan in
Nederland (3 per miljoen inwoners versus 35 per miljoen inwoners). Hierdoor zijn resultaten uit systematische
reviews, meta-analyses, en randomized controlled trials (RCTs) niet goed te vertalen naar de huidige
Nederlandse situatie. Het antwoord op beide uitgangsvragen is daarom een beperkt onderbouwde expert opinion.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Organisatie van zorg > Welke functies in
welke lijn
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Over welke functies moet de eerste en tweede lijn, en de gespecialiseerde epilepsiezorg beschikken om goede
zorg te kunnen leveren?
253
Inleiding
In dit hoofdstuk geeft de werkgroep aan over welke functionaliteiten de verschillende zorgaanbieders moeten
beschikking om aan de patiënt de best mogelijke gezondheidsuitkomst te bieden. Er wordt niet ingaan op de
manier van werken van de zorgaanbieder (specialist of instituut) omdat die te veel afhankelijk is van de
individuele zorgaanbieder en/of zorgvrager.
De huisarts heeft vaak een signalerende functie. De initiële epilepsiebehandeling vindt over het algemeen plaats
in de tweede lijn. Patiënten die onvoldoende reageren op de behandeling zullen vaak verwezen worden naar de
gespecialiseerde epilepsiezorg.
Aanbevelingen
Adviseer patiënten met epilepsie minimaal één keer per jaar bij een specialist (meestal een neuroloog) een
afspraak te maken. Bespreek in deze afspraak aanvallen, bijwerkingen, psychosociale en maatschappelijke
gevolgen van epilepsie, en de impact van epilepsie op de naasten. Leg deze aspecten en de correspondentie in
het dossier vast.
De huisarts dient alert te zijn op: interacties / contra-indicaties van anti-epileptica bij comedicatie, psychosociale
impact op patiënt en gezin, compliance en follow-up bij de specialist / neuroloog.
De huisarts dient recepten voor anti-epileptica niet jaarlijks zonder controle te verlengen.
De tweede lijn beschikt bij voorkeur over de volgende faciliteiten
•
•
•
•
Een neuroloog of kinderarts met epilepsie als aantoonbaar interessegebied.
Vroegtijdige psychosociale begeleiding die is gericht op het dagelijks leven van mensen met epilepsie.
Toegang tot faciliteiten voor onderzoek naar de oorzaak van epilepsie.
Toegang tot 24-uurs spoedeisende hulp (SEH)-opvang in geval van status epilepticus.
De gespecialiseerde epilepsiezorg dient over de volgende faciliteiten te beschikken:
•
•
•
Evaluatie van de diagnose epilepsie inclusief classificatie van aanvallen en epilepsiesyndroom.
Faciliteiten voor evaluatie van het effect van aanvallen op cognitieve functies, ontwikkeling en gedrag.
•
•
•
•
•
•
Vroege diagnostiek van psychosociale problematiek.
Uitgebreide EEG-diagnostiek inclusief videomonitoring.
•
•
•
•
•
Evaluatie bijkomende problematiek zoals leer- en gedragsstoornissen, psychiatrische problematiek,
cognitieve stoornissen.
Toegang tot 24-uurs spoedeisende hulp (SEH)-opvang in geval van status epilepticus.
Advisering of eventueel overname behandeling bij therapieresistente vormen van epilepsie.
Gebruik van experimentele of nog niet geregistreerde behandelingsvormen.
Gebruik van niet-medicamenteuze behandelingen zoals ketogeen dieet en nervus vagus stimulatie
(NVS).
Epilepsiechirurgie inclusief neurostimulatie.
Multidisciplinaire behandeling bij patiënten met bijkomende problematiek.
Psychologische en psychotherapeutische hulpverlening onder meer bij verwerkings- of
omgangsproblematiek.
Hulp door gespecialiseerd maatschappelijk werk bij sociale of arbeidsvraagstukken.
Hulp bij leerproblemen.
254
Zoekstrategie
Voor deze vraag is uitgegaan van de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012). Aanvullend is gezocht naar literatuur
over kwaliteit van zorg in eerste en tweede lijnvoorzieningen, en in voorzieningen binnen de gespecialiseerde
epilepsiezorg. Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de databases Medline, Embase en the Cochrane Library.
Uiteindelijk werd één richtlijn geselecteerd. In de geselecteerde richtlijn zijn alle relevante studies uit de search
verwerkt. De literatuurlijst van de richtlijn werd aanvullend gescreend op relevante informatie.
Samenvatting van de literatuur
In het Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) auditrapport van (Hanna et al., 2002) werd onderzocht
welke tekortkomingen in zorg in de eerste en tweede lijn in Engeland een verhoogd risico opleveren voor
overlijden als gevolg van epilepsie. Hieruit blijkt dat er tekortkomingen zijn in de toegang tot specialistische zorg,
het medicatiebeleid, passend onderzoek, aandacht voor psychosociale aspecten, verslaglegging, zorg bij
ouderen met cognitieve beperkingen, en in zorg bij de transitie van kind naar de volwassenheid.
De Clinical Standards Advisory Group (CSAG), Engeland, (CSAG, 2000) heeft een vragenlijst gestuurd naar
patiënten en werkers in de eerste en tweede lijn. De vragenlijsten waren bedoeld om verbeterpunten in de zorg te
benoemen vanuit een patiëntenperspectief. De helft van de 4620 patiëntenlijsten en 135 van de 189 lijsten die
naar huisartsen gestuurd waren, werden geretourneerd. Op basis van de verkregen gegevens blijkt dat
communicatie, patiënteninformatie, indien nodig doorverwijzing, en beschikbaarheid van een verpleegkundig
specialist verbeterd kunnen worden. Gespecialiseerde centra hebben hier een belangrijke rol in. Zij zijn
verantwoordelijk voor het ontwikkelen van communicatieprogramma’s, het op peil houden van kennis, en zij
hebben een functie in het aansturen van verpleegkundig specialisten
Voor de aansturing van de verpleegkundig specialist en de ontwikkeling van programma’s voor een optimale
communicatie werd verwezen naar gespecialiseerde epilepsiecentra.
De NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) komt mede naar aanleiding van bovenvermelde gegevens tot de volgende
aanbevelingen:
•
•
Controle van patiënten met epilepsie moet gestructureerd plaatsvinden.
•
Voor volwassenen moet het maximale interval tussen consultaties één jaar bedragen, maar het interval
kan op basis van de aard van de problematiek of op basis van de wensen van de patiënt verkort worden.
•
De verpleegkundig specialist vervult een sleutelpositie. De verpleegkundig specialist zorgt voor de
communicatie tussen de verschillende disciplines binnen de eerste en tweede lijn en de
•
Afhankelijk van de aard van de problematiek en van de wensen van de patiënt moet hij of zij voor de
epilepsiecontroles verwezen worden naar een specialist.
gespecialiseerde epilepsiezorg. Daarnaast zorgt hij of zij voor patiënteneducatie.
Voor de patiënt met epilepsie moet een zorgplan op maat beschreven zijn waarin zowel medische als
psychosociale aspecten zijn vastgelegd.
The National Association of Epilepsy Centers (NAEC), een subcommissie van de International League against
Epilepsy (ILAE), publiceerde in 2010 (Labiner et al., 2010) een pakket aan eisen waaraan de gespecialiseerde
epilepsiezorg moet voldoen. De gespecialiseerde epilepsiezorg moet volgens de criteria van de ILAE de volgende
functies kunnen bieden:
Diagnostiek
•
•
Evaluatie van de diagnose epilepsie inclusief classificeren van aanvallen en epilepsiesyndroom.
Evaluatie van het effect van aanvallen op cognitieve functies, ontwikkeling en gedrag.
255
•
•
•
Evaluatie van bijkomende problematiek zoals leer- en gedragsstoornissen, psychiatrische problematiek,
cognitieve stoornissen.
Vroege diagnostiek van psychosociale problematiek.
Uitgebreide EEG-diagnostiek inclusief videomonitoring.
Therapie
•
•
•
•
Advisering of eventueel overname van behandeling bij therapieresistente vormen van epilepsie.
Gebruik van experimentele of nog niet geregistreerde behandelingsvormen.
Gebruik van niet-medicamenteuze behandelingen zoals ketogeen dieet en nervus vagus stimulatie
(NVS).
Epilepsiechirurgie inclusief neurostimulatie.
Begeleiding
•
•
•
•
Multidisciplinaire behandeling bij patiënten met bijkomende problematiek.
Psychologische en psychotherapeutische hulpverlening onder meer bij verwerkings- of
omgangsproblematiek.
Hulp door gespecialiseerd maatschappelijk werk bij sociale of arbeidsvraagstukken.
Hulp bij leerproblemen.
Overwegingen
De NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012) komt op basis van resultaten uit de literatuur tot een aantal aanbevelingen.
De in literatuur genoemde aandachtspunten zijn algemeen geldend. De conclusies die NICE hieruit trekt zijn
echter slechts deels generaliseerbaar. Dit komt doordat het aantal neurologen in Nederland per 1000 patiënten
(en daarmee de toegankelijkheid van de medisch specialistische zorg) veel hoger is dan in Engeland (World
Health Organization, 2004). Hierdoor doet de huisarts in Nederland onvoldoende ervaring op om mensen met
epilepsie optimaal te begeleiden.
De patiëntenvereniging Epilepsie Vereniging Nederland (EVN) verrichtte kwalitatief onderzoek naar wat mensen
met epilepsie en ouders van kinderen met epilepsie belangrijk vinden bij de behandeling (EVN, 2012). Er hebben
44 patiënten, van de naar schatting 84.000 epilepsie patiënten met actieve epilepsie in Nederland (Ngugi et al.,
2010), meegedaan. Het betrof mensen met chronische epilepsie. Zij werden in groepen van maximaal acht
personen gevraagd spontaan onderwerpen met betrekking tot de behandeling aan te dragen. Waar nodig, vulden
de begeleiders van de groep de onderwerpen aan met wat zij belangrijk vonden. Uit het onderzoek kwamen een
juiste en snelle diagnose en behandeling, aandacht voor psychosociale gevolgen, aandacht voor de naasten van
patiënt, en continuïteit in het medicatiebeleid als belangrijkste aspecten naar voren. Deze punten komen overeen
met de bevindingen uit de literatuur.
Referenties
CSAG. (2000). Services for Patients with Epilepsy. London: Department of Health. Clinical Standards Advisory
Group.
EVN. (2012). Epilepsie. Kwaliteitscriteria vanuit patientenperspectief. Ede: Epilepsie Vereniging Nederland.
Hanna, N. J., Black, M., Sander, J. W., Smithson, W. H., Appleton, R., Brown, S., et al. (2002). The National
Sentinel Clinical Audit of Epilepsy-Related Death: Epilepsy–death in the shadows (pp. 22). London: The
Stationery Office.
256
Labiner, D. M., Bagic, A. I., Herman, S. T., Fountain, N. B., Walczak, T. S., Gumnit, R. J., et al. (2010). Essential
services, personnel, and facilities in specialized epilepsy centers--revised 2010 guidelines. Epilepsia, 51(11),
2322-2333.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Ngugi, A. K., Bottomley, C., Kleinschmidt, I., Sander, J. W., & Newton, C. R. (2010). Estimation of the burden of
active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia, 51(5), 883-890.
World Health Organization. (2004). Atlas. Country resources for neurological disorders 2004. Results of a
collaborative study of the World Health Organization. Geneva: World Health Organization.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
Vastgestelde richtlijnen Epilepsie > Organisatie van zorg > Wanneer verwijzen
Datum vastgesteld
15 november 2013
Uitgangsvraag
Wanneer moet een patiënt verwezen worden naar de gespecialiseerde epilepsiezorg?
Inleiding
Bij ongeveer 30 tot 40% van de patiënten met veronderstelde epilepsie is sprake van persisterende aanvallen,
onduidelijkheid over de diagnose, of andere bijkomende problemen (S. Brown et al., 1998; S. W. Brown & Lee,
1998).
Bij 20 tot 30% van de patiënten met epilepsie blijkt de epilepsie moeilijk instelbaar te zijn (Kwan & Brodie, 2000).
Bij al deze patiënten moet men zich afvragen of de diagnose epilepsie klopt, of de classificatie van de
epileptische aanvallen of het epilepsiesyndroom juist is, of de patiënt optimaal medicamenteus behandeld is
geweest en of hij of zij in aanmerking komt voor epilepsiechirurgie.
Aanbevelingen
Verwijs de patiënt door naar de gespecialiseerde epilepsiezorg indien binnen twee jaar na het debuut van de
epilepsie en/of voorschrijven van twee anti-epileptica geen sprake is van aanvalsvrijheid.
Adviseer de patiënt naar de gespecialiseerde epilepsiezorg te gaan indien de patiënt een diagnostische,
257
therapeutische, begeleidings-, en of behandelvraag op een of meer van de volgende gebieden heeft:
•
•
Aanvullende diagnostiek bij twijfel aan de diagnose epilepsie.
•
•
•
•
Screening epilepsiechirurgie, nervus vagus stimulatie (NVS) of ketogeen dieet.
Advisering of, indien gewenst, overname van behandeling bij therapieresistente epilepsie.
•
•
•
Specifieke diagnostiek zoals video- / EEG-monitoring of gecombineerd neuropsychologisch EEGonderzoek.
Gebruik van experimentele of nog niet geregistreerde behandelvormen.
Bijkomende problemen zoals psychische stoornissen, leer- en/of gedragsproblematiek, sociale
problematiek.
Effect van aanvallen op cognitief functioneren.
Psychologische begeleiding bij verwerking of omgangsproblematiek.
Psychologische problematiek of arbeidsvraagstukken.
Overweeg de patiënt door te verwijzen naar de gespecialiseerde epilepsiezorg indien de epilepsie debuteert in de
eerste levensjaren. Neem daarbij de impact van de epilepsie op de ontwikkeling en het gedrag en de complexe
psychosociale factoren mee in de overweging.
Zoekstrategie
Om te komen tot een aanbeveling voor verwijsstrategieën is uitgegaan van de National Institute of health and
Clinical Excellence (NICE)-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012). Aanvullend is er gezocht naar literatuur over
gespecialiseerde epilepsiezorg. Alleen díe literatuur waarin de criteria voor verwijzing naar de gespecialiseerde
epilepsiezorg genoemd werden, werd geselecteerd. Er is gezocht vanaf 1 januari 1999 in de databases Medline,
Embase en the Cochrane Library. Aanvullend zijn referentielijsten van de geselecteerde literatuur gescreend op
relevante referenties. Uiteindelijk zijn één richtlijn, drie systematic reviews en één randomized controlled trial
(RCT) geïncludeerd.
Samenvatting van de literatuur
De meest recente literatuur betreft de NICE-richtlijn (NICE-richtlijn, 2012). Hierin wordt vooral gezocht naar bewijs
voor een beter behandelresultaat. Aanvalsvrijheid, kwaliteit van leven, en gezondheidszorgkosten worden als
uitkomstmaat gebruikt.
NICE komt tot de volgende aanbevelingen:
•
Patiënten met epilepsie moeten regelmatig geëvalueerd worden. In geval de patiënt, of de behandelaar,
van oordeel is dat de epilepsie onvoldoende onder controle is dient verwijzing naar de gespecialiseerde
epilepsiezorg plaats te vinden.
•
De gespecialiseerde epilepsiezorg moet voorzien in een multidisciplinair team met ervaring in de
beoordeling van kinderen, jongeren en volwassenen met complexe epilepsie.
•
•
Er moet adequate toegang zijn tot onderzoek en (medische en chirurgische) behandeling.
Multidisciplinaire teams moeten expertise hebben op gebied van onder meer psychologie, psychiatrie,
maatschappelijk werk, ergotherapie, neuroradiologie, specialistische verpleegkunde, neurofysiologie,
neurologie, neurochirurgie en neuroanesthesie.
•
•
Teams moeten MRI- en videotelemetrie beschikbaar hebben.
De neurochirurg in het multidisciplinaire team moet gespecialiseerd zijn in epilepsiechirurgie en moet
•
toegang hebben tot invasieve EEG-opnamefaciliteiten.
Als aanvallen niet onder controle raken en/of er diagnostische onzekerheid bestaat, moeten kinderen,
jongeren en volwassenen worden doorverwezen naar de gespecialiseerde epilepsiezorg voor verdere
beoordeling.
258
Verwijzing naar de gespecialiseerde epilepsiezorg moet plaats vinden als:
•
•
•
•
•
•
•
•
De epilepsie binnen twee jaar na het debuut medicamenteus niet onder controle raakt.
Het kind jonger is dan twee jaar.
Er sprake is van onaanvaardbare bijwerkingen van medicatie (of een risico daarop).
Er een eenzijdige structurele laesie is.
Er psychische en/of psychiatrische comorbiditeit is.
Er diagnostische twijfel over de aard van de aanvallen is.
Bij gedrags- en/of ontwikkelingsstoornissen of indien geen duidelijke syndroomdiagnose gesteld kan
worden.
Bij kinderen, jongeren en volwassenen specifieke syndromen gediagnosticeerd worden, zoals het
syndroom van Sturge-Weber, Rasmussen's encefalitis en hypothalamus hamartoma.
Vanwege de grote invloed van voortdurende aanvallen op ontwikkelings-, gedrags- en psychologische factoren bij
het opgroeiende kind moet bij verdenking op epilepsie verwijzing naar de gespecialiseerde epilepsiezorg
overwogen worden.
Psychiatrische comorbiditeit of afwezigheid van afwijkende bevindingen bij de basisdiagnostiek mag geen contraindicatie vormen voor verwijzing naar de gespecialiseerde epilepsiezorg.
Gespecialiseerde epilepsiecentra worden in de richtlijn van de International League Against Epilepsy (ILAE)
subcommissie ‘Essential services, personnel, and facilities in specialized epilepsy centers-revised 2010
guidelines’ (Labiner et al., 2010), gedefinieerd als centra die niet alleen de routinezorg leveren voor mensen met
aanvallen en/of epilepsie, maar ook complexere diagnostische en therapeutische zorg kunnen bieden aan
patiënten met refractaire epilepsie. De centra moeten streven naar aanvalsvrijheid met een minimum aan
bijwerkingen en optimale kwaliteit van leven tegen de laagste kosten. Hiervoor zijn een multidisciplinaire
behandelbenadering, gespecialiseerde electrodiagnostische faciliteiten, veiligheidsprotocollen en kwaliteitsmaten
en patiënteneducatie nodig. Er worden in de richtlijn twee niveaus binnen de gespecialiseerde zorg
onderscheiden. Het hoogste niveau onderscheidt zich doordat daar ook intracraniële registraties, geavanceerde
neuro-imaging en complexere neurochirurgische ingrepen plaatsvinden. De ILAE-subcommissie adviseert
verwijzing naar centra voor gespecialiseerde zorg als de patiënt met beschikbare middelen uit de tweede lijn niet
binnen één jaar aanvalsvrij is. Een goede samenwerking met eerste en tweede lijn wordt aanbevolen. De
gespecialiseerde centra moeten een behandelplan aanleveren, waarin de eerste en tweede lijn en de centra voor
gespecialiseerde epilepsiezorg samenwerken.
De meest recente systematic review betreft een Cochrane review (Bradley & Lindsay, 2008). Hierin werd gezocht
naar gecontroleerde studies waarin de effectiviteit van gespecialiseerde epilepsieklinieken werd vergeleken met
de effectiviteit van routinematige zorg. Er werden geen gecontroleerde studies van goede kwaliteit gevonden.
Twee oudere reviews (Meads et al., 2002; Rajpura & Sethi, 2004) voegden niets toe. Beide reviews gaven aan
dat er één randomized controlled trial (RCT) (Morrow, 1990), één vergelijkende studie (Lammers et al., 1994) en
één audit (Wijsman et al., 1993) werden gevonden. De kwaliteit van deze studies is laag. Dit komt vooral door de
duidelijke verschillen in baselinekarakteristieken. Er kunnen dan ook geen conclusies aan worden verbonden. De
uiteindelijke aanbevelingen ten aanzien van verwijsstrategieën worden daarom gebaseerd op expert opinions.
Overwegingen
In het rapport ‘Epilepsie; kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief’ (EVN, 2012) geeft de patiëntenvereniging
aan belang te hechten aan een volumeregel, aan voldoende aanwezige expertise bij de zorgverstrekkers en aan
snelle doorverwijzing naar gespecialiseerde epilepsiezorg. Meer specifiek wordt doorverwijzing aanbevolen in
geval van onduidelijkheid over de diagnose, (vermoedelijk) complexe epilepsie, en in geval van bijkomende
259
problematiek zoals ontwikkelingsstoornissen, verstandelijk handicap, en leer- en gedragsstoornissen. Ook wordt
belang gehecht aan tijdige terugverwijzing om zodoende die zorg te kunnen bieden die op dat moment nodig is.
Referenties
Brown, S., Betts,T., Crawford, P., Hall, B., Shorvon, S., and Wallace,S. (1998). Epilepsy needs revisited: a
revised epilepsy needs document for the UK. Seizure, 7(6),435-46.
Brown, S.W. and Lee P. (1998). Developments in UK service provision for people with epilepsy: the impact of the
NHS Executive Letter 95/120. Seizure, 7(3), 185-7.
Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD001910. WITHDRAWN: Epilepsy clinics versus general
neurology or medical clinics. Bradley P, Lindsay B. Update of
2001;(1):CD001910.
Cochrane Database Syst Rev.
EVN. (2012). Epilepsie. Kwaliteitscriteria vanuit patientenperspectief. Ede: Epilepsie Vereniging Nederland.
Kwan, P., and Brodie M.J.,(2000), Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med, 342(5), 314-9.
Labiner D.M., Bagic A.I., Herman S.T., Fountain N.B., Walczak T.S., Gumnit R.J. (2010). National Association of
Epilepsy Centers. Essential services, personnel, and facilities in specialized epilepsy centers--revised 2010
guidelines. Epilepsia, 51(11), 2322-33.
Lammers M.W., Wijsman D.J., Hekster Y.A., Keyser A., Renier W.O., Meinardi H., van Lier H., (1994). Epilepsy
treatment in The Netherlands. Comparison of matched groups of two medical centres. Acta Neurol Scand.,
89(6),415-20.
Meads C, Burls A, Bradley P. Systematic reviews of specialist epilepsy services. Seizure. 2002; 11(2):90-98.
Morrow, J. I. (1990). An assessment of an epilepsy clinic. In: Quality of Life and Quality of Care in Epilepsy (Ed.
D. Chadwick). London, Royal Society of Medicine, 96–105.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2012). The Epilepsies: the diagnosis and
management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Nice Clinical Guideline 137.
London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
Rajpura A, Sethi S. Evidence-based standards of care for adults with epilepsy-a literature review. Seizure. 2004
Jan;13(1):45-54.
Wijsman D.J., Lammers M.W., Hekster Y.A., Keyser A., Renier W.O., Meinardi H., van Lier H.(1993). Epilepsy
treatment in The Netherlands. Comparison of two medical centres. Acta Neurol Scand., 87(6),438-42.
Nieuwe literatuur
Iedere drie maanden wordt per uitgangsvraag een literatuursearch verricht. Indien deze search relevante
informatie oplevert dan wordt de betreffende studie in een evidence tabel verwerkt. Op deze pagina kunt u zien of
nieuwe literatuur (verwerkt in een evidence tabel) beschikbaar is.
260
Patiënteninformatie
Datum vastgesteld
15 november 2013
Patiënteninformatie
Het Epilepsiefonds zet zich in voor de epilepsiebestrijding door het subsidiëren van wetenschappelijk onderzoek,
het geven van voorlichting, het verstrekken van hulpverlening en het organiseren van aangepaste vakantiereizen.
De Epilepsie Vereniging Nederland is de landelijke patiëntenbelangenorganisatie voor mensen met epilepsie en
hun direct betrokkenen.
Het Epilepsiefonds en de Epilepsie Vereniging Nederland geven veel voorlichtingsmateriaal uit voor mensen met
epilepsie. Beide organisaties hebben een telefoonlijn:
•
Epilepsie Infolijn 0900 821 24 11: Voor algemene informatie over epilepsie of een persoonlijk gesprek.
•
Bereikbaar op werkdagen tussen 9.30 en 16.00 uur.
Epilepsie Advieslijn 030 634 40 69: Advies en een luisterend oor (ervaringsdeskundigen). Bereikbaar
op werkdagen tussen 10.00 en 20.00 uur.
Hieronder staat het voorlichtingsaanbod van de organisaties op trefwoord.
Overigens beschikken de epilepsiecentra SEIN en Kempenhaeghe ook over patiënteninformatie, o.a. op hun
websites en in hun folders en brochures. Het meeste materiaal gaat over de werkwijze en de
behandelmogelijkheden van de centra. Kijk hiervoor op de site van SEIN of Kempenhaeghe.
In deze richtlijn gaat de module Organisatie van zorg onder andere in op de inrichting van de eerste, tweede lijn
en de gespecialiseerde epilepsiezorg voor mensen met epilepsie. De module Begeleiding gaat in op adviezen en
begeleiding die de neuroloog en/of de kinderarts kan geven aan mensen met epilepsie.
Algemeen/Diagnose
Brochure 'Epilepsie algemene informatie'
Boekje 'Alles over epilepsie'
Brochure ‘Diagnose epilepsie, en dan …?’
Zelfzorgboek Epilepsie (verkrijgbaar in de apotheek)
Boek ‘Beslis bewust met epilepsie’
Dvd ‘Epilepsie van binnen & van buiten’ over ervaringen met epilepsie
en hoe ermee om te gaan
Dvd ‘Epilepsie in beeld: een film over epilepsie met informatie, eerste
hulptips en voorbeelden van (echte) aanvallen’
'Individueel Zorgplan': een hulpmiddel om de behandeling en
zorg zoveel mogelijk aan te laten sluiten bij de persoon met
epilepsie en de naasten. Er zijn drie zorgplannen: één voor
261
volwassenen met epilepsie, één voor ouders van kinderen en
één voor jongvolwassenen vanaf 16 jaar.
Epilepsie bij kinderen
Episcoop special ‘Epilepsie bij kinderen’
Boekje ‘Ons kind heeft epilepsie’
Brochure ‘Als je kind epilepsie heeft … en nu?’
Epilepsiechirurgie
Brochure ‘Epilepsiechirurgie’
Boek ‘Toevalstreffer; ervaringsverhaal epilepsiechirurgie’
Epilepsiezorg/goede
epilepsiezorg
Boek ‘Kwaliteitscriteria vanuit patiëntenperspectief’
'Individueel Zorgplan': een hulpmiddel om de behandeling en
zorg zoveel mogelijk aan te laten sluiten bij de persoon met
epilepsie en de naasten. Er zijn drie zorgplannen: één voor
volwassenen met epilepsie, één voor ouders van kinderen en
één voor jongvolwassenen vanaf 16 jaar.
Erfelijkheid
Gespecialiseerde
epilepsiecentra
Hulpmiddelen
Brochure ‘Epilepsie, erfelijkheid en zwangerschap’
zie gespecialiseerde epilepsiezorg
Eerste hulp bij epilepsie: ‘EHBE-kaartje’
Kaartje ‘Identiteitskaartje: Ik heb epilepsie’
Boekje ‘Epilepsie aanvalskalender’
Boekje ‘Met epilepsie op reis’
'Individueel Zorgplan': een hulpmiddel om de behandeling en
zorg zoveel mogelijk aan te laten sluiten bij de persoon met
epilepsie en de naasten. Er zijn drie zorgplannen: één voor
volwassenen met epilepsie, één voor ouders van kinderen en
één voor jongvolwassenen vanaf 16 jaar.
Inentingen
Info voor kinderen over
epilepsie
Folder ‘Epilepsie en inentingen bij kinderen’
Boek ‘Spiedie’ voor kinderen tot 10 jaar
Brochure ‘Wat is epilepsie eigenlijk?’ voor kinderen vanaf 6 jaar
Dvd ‘Geen bereik: een film over epilepsie voor 8- tot en met 13jarigen’
Folder ‘Ik heb epilepsie. Wat is dat?'
Lesbrochure ‘Epilepsie, nou en!!', lesbrochure voor voortgezet
onderwijs
Werkblad ‘Kortsluiting in hersenen voor groep 5-6 in het
basisonderwijs’
262
Werkboek ‘Kortsluiting in je hersenen voor groep 7-8 in het
basisonderwijs’
Ketogeen dieet
Brochure ‘Ketogeen dieet’
Boek ‘‘VET’ nodig!’
Koortsstuipen
Medicijnen/anti-epileptica
Nervus Vagus Stimulatie
Folder ‘Epilepsie en koortsstuipen bij kinderen’
Brochure ‘Epilepsie en medicijnen’
Brochure ‘Nervus Vagus Stimulatie’
Boek ‘Nervus Vagus Stimulatie, ervaringsverhalen’
Oudere leeftijd
Rijgeschiktheid
Sporten
Syndromen bij kinderen
Brochure ‘Epilepsie op latere leeftijd’
Brochure ‘Epilepsie en rijgeschiktheid’
Brochure ‘Epilepsie, zwemmen en andere sporten’
Brochure ‘Lennox-Gastautsyndroom, en nu?’
Brochure ‘Dravetsyndroom, en nu?’
Vakantie
Verstandelijke beperking
Boekje ‘Met epilepsie op reis’
Boekje ‘Verstandelijke beperking en epilepsie’
Dvd ‘Epilepsie en verstandelijk beperkt’ voor zorgverleners en ouders
Platenboek ‘Praten met platen’ Steek je licht op met Harrie: voor
mensen met een verstandelijke beperking, kinderen of mensen die
moeilijk kunnen lezen
Cursus Psycho-educatie ‘Pepe en Pepa’
Vrouwen
Werk
Zwangerschap
Zwemmen
Brochure ‘Voor vrouwen is het anders…’
Brochure ‘Epilepsie en werk’
Brochure ‘Epilepsie, erfelijkheid en zwangerschap’
Brochure ‘Epilepsie, zwemmen en andere sporten’
263
Nieuwe uitgangsvragen
Datum vastgesteld
15 november 2013
Nieuwe uitgangsvragen
Zoals vermeld heeft de werkgroep de onderwerpen uit de vorige richtlijn Epilepsie als basis genomen voor deze
update, aangevuld met een beperkt aantal nieuwe uitgangsvragen. Als gebruikers van de richtlijn een belangrijk
onderwerp missen, kunnen zij een suggestie voor een nieuwe uitgangsvraag (met motivatie) aanleveren bij de
werkgroep. De werkgroep zal jaarlijks de ontvangen suggesties bespreken en besluiten welke vragen opgenomen
worden in de richtlijn. De reacties die vóór 1 augustus 2014 worden toegestuurd, worden besproken in de
plenaire jaarvergadering in september 2014.
Formulier voor nieuwe uitgangsvraag
264
Indicatoren
Datum vastgesteld
15 november 2013
Indicatoren
1.
Dossiervoering
Operationalisatie
Het percentage patiënten met epilepsie bij wie bij ieder polikliniekbezoek in
het afgelopen kalenderjaar de volgende elementen in het dossier zijn
vastgelegd:
•
•
•
•
•
Teller
Aanvalsclassificatie.
Epilepsiesyndroom.
Medicatieoverzicht met redenen van wijzigen en staken van
medicatie.
Bijwerkingen.
Gevolgen van de epilepsie.
Het aantal patiënten met epilepsie bij wie bij ieder polikliniekbezoek in het
afgelopen kalenderjaar de genoemde elementen in het dossier zijn
vastgelegd.
Noemer
Het aantal patiënten met epilepsie dat het afgelopen kalenderjaar de
polikliniek bezocht heeft.
Type indicator
Procesindicator
Gebruik
Intern
Meetfrequentie
Jaarlijks, steekproefsgewijs
Rapportagefrequentie
Jaarlijks
Zie Module Organisatie van zorg > Welke functies in welke lijn.
2.
Monitoring bijwerkingen
Operationalisatie
Het percentage patiënten met epilepsie dat tenminste éénmaal in het
afgelopen kalenderjaar een lijst met bijwerkingen heeft ingevuld.
Teller
Het aantal patiënten met epilepsie bij wie bij ieder polikliniekbezoek in het
afgelopen kalenderjaar de genoemde elementen in het dossier zijn
vastgelegd.
Noemer
Het aantal patiënten met epilepsie dat het afgelopen kalenderjaar de
polikliniek bezocht heeft.
Type indicator
Procesindicator
Gebruik
Intern
Meetfrequentie
Jaarlijks, steekproefsgewijs
Rapportagefrequentie
Jaarlijks
Zie Module Organisatie van zorg > Welke functies in welke lijn.
3.
Expertise
Operationalisatie
In de vakgroep / maatschap neurologie is minimaal één neuroloog die in het
265
afgelopen kalenderjaar aantoonbaar nascholing heeft gevolgd op het gebied
van epilepsie
Type indicator
Structuurindicator
Gebruik
Extern
Meetfrequentie
Jaarlijks
Rapportagefrequentie
Jaarlijks
Zie Module Organisatie van zorg > Welke functies in welke lijn.
4.
Informatie huisarts
Operationalisatie
Het percentage patiënten met epilepsie over wie tenminste één keer per jaar
een brief van de neuroloog naar de huisarts gaat met hierin minimaal:
•
•
•
•
Teller
Voorgeschiedenis.
Aanvalsclassificatie.
Epilepsiesyndroom.
Medicatieoverzicht (inclusief actuele medicatie, noodmedicatie, en
indien van toepassing reden staken).
Het percentage patiënten met epilepsie over wie tenminste één keer per jaar
een brief van de neuroloog naar de huisarts gaat met hierin de genoemde
elementen.
Noemer
Het aantal patiënten met epilepsie dat het afgelopen kalenderjaar de
polikliniek bezocht heeft.
Type indicator
Procesindicator
Gebruik
Extern
Meetfrequentie
Jaarlijks
Rapportagefrequentie
Jaarlijks
Zie Module Organisatie van zorg > Welke functies in welke lijn.
266
Lacunes in kennis
Datum vastgesteld
15 november 2013
Lacunes in kennis
De zorg voor patiënten met epilepsie kent nog veel aspecten waarover onzekerheid bestaat over wat als optimaal
kan worden aangewezen. In vrijwel alle modules van de richtlijn Epilepsie zijn lacunes in kennis te onderkennen.
Het is daarom zeer gewenst dat er verder wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt naar de zorg voor patiënten
met epilepsie. De werkgroep heeft de lacunes in kennis breed geïnventariseerd en heeft vervolgens een aantal
onderwerpen benoemd waarvan zij van mening is dat onderzoek hiernaar prioriteit verdient:
•
Er is behoefte aan gerandomiseerd klinisch onderzoek waarin gelijkwaardige anti-epileptica ten opzichte
van elkaar worden vergeleken op aanvalsreductie of aanvalsvrijheid bij patiënten met focale aanvallen of
bij patiënten met gegeneraliseerde aanvallen. (Relevante anti-epileptica zijn: eslicarbazepine acetaat,
pregabaline, zonisamide, lacosamide, lamotrigine, gabapentine, oxcarbazepine, levetiracetam,
topiramaat, vigabatrine, fenytoïne, fenobarbital, clobazam, clonazepam, acetazolamide, primidone,
valproaat, sulthiame, carbamazepine, rufinamide, stiripentol en eventuele nieuwe middelen.)
•
Verder onderzoek is gewenst naar de accuraatheid van de diagnose epilepsie en de mogelijkheden om
die accuraatheid te verbeteren.
•
Onderzoek naar prognose en behandeling van status epilepticus is gewenst. Daarbij zou het zinvol zijn
om een landelijk prospectief onderzoek op te zetten waarmee "current practice" voor wat betreft status
epilepticus in kaart wordt gebracht. Met dergelijk onderzoek kunnen bijvoorbeeld prognostische factoren
•
worden gevonden.
Onderzoek naar de diagnostiek en behandeling van ictale asystolieën is gewenst.
•
Er is behoefte aan onderzoek om aan te tonen welke parameters een voorspellende waarde hebben
voor de effecten die optreden bij het staken van medicatie.
•
Verder onderzoek is gewenst naar de meerwaarde (kosten en baten) van beveiliging middels
aanvalsdetectie.
•
Er is een algemene behoefte aan economische evaluatiestudies voor de zorg voor patiënten met
epilepsie.
•
Onderzoek naar comorbiditeit ten gevolge van epilepsie is gewenst.
267
