De rol van leptine bij hedonische honger: Een exploratief onderzoek

FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2015 - 2016
De rol van leptine bij hedonische honger:
Een exploratief onderzoek bij kinderen
Aline WIJNAND
Promotor: Prof. Dr. Stefaan De Henauw
Co-promotor: Dr. Annelies De Decker
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2015 - 2016
De rol van leptine bij hedonische honger:
Een exploratief onderzoek bij kinderen
Aline WIJNAND
Promotor: Prof. Dr. Stefaan De Henauw
Co-promotor: Dr. Annelies De Decker
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar
te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder
de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
Datum
(handtekening)
Naam (student)
(promotor)
Voorwoord
Deze masterproef met de titel “De rol van leptine bij hedonische honger: Een exploratief
onderzoek bij kinderen” kadert in de opleiding master of medicine in de geneeskunde. Wat
mij bij de keuze van dit onderzoek enorm aansprak was het actuele onderwerp, de kans om te
werken met kinderen en de mogelijkheid om zelf deel te nemen aan het veldwerk.
Alvorens tot de bespreking van het onderzoek te komen, wil ik van de gelegenheid gebruik
maken om een aantal personen oprecht te danken. Allereerst wil ik Prof. Dr. De Henauw en
Dr. De Decker bedanken om mij de kans te geven dit onderwerp te onderzoeken. Met dank
aan hun begeleiding, ondersteuning, tijd en inzet is deze masterproef tot stand gekomen.
Daarnaast ben ik mijn ouders, broer en zus dankbaar. Zij hebben altijd in mij geloofd en mij
gesteund waar ze konden, niet alleen bij dit onderzoek, maar ook bij mijn studies in het
algemeen. Mijn vriendin Jolien wil ik bedanken voor de steun en de hulp met de lay-out. Ook
Carine wil ik bedanken voor de goede zorgen en het vertrouwen in mijn kunnen.
Ten slotte wil ik uiteraard alle kinderen en ouders bedanken die deelnamen aan het
onderzoek. Zonder hen zou er van deze masterproef geen sprake kunnen zijn.
Aline Wijnand
Schorisse, april 2016
Inhoudstafel
Abstract ..................................................................................................................................... 1
Literatuurstudie ....................................................................................................................... 3
1. Algemene inleiding ............................................................................................................ 3
2. Leptine ................................................................................................................................ 6
2.1 Wat is de stof leptine .................................................................................................... 6
2.2 Hoe kan leptine zijn effecten bewerkstelligen .............................................................. 7
2.3 Hoe kan leptine in de hersenen terechtkomen .............................................................. 7
3. De rol van leptine bij hedonische honger ........................................................................... 9
3.1 Het perifere smaaksysteem ........................................................................................... 9
3.2 Het mesolimbisch dopaminerg systeem ..................................................................... 10
4. De rol van leptine bij obesitas .......................................................................................... 14
4.1 Een tekort aan leptine ................................................................................................. 14
4.2 Een teveel aan leptine ................................................................................................. 15
5. Vraagstelling en hypothesen ............................................................................................ 19
Methodologie .......................................................................................................................... 22
1. Studiepopulatie ................................................................................................................. 22
2. Metingen........................................................................................................................... 23
2.1 Leptinemeting ............................................................................................................. 23
2.2 Antropometrie ............................................................................................................. 23
2.3 Pubertaire ontwikkeling .............................................................................................. 24
3. Vragenlijsten .................................................................................................................... 25
3.1 Gedrevenheid .............................................................................................................. 25
3.2 Extern eetgedrag ......................................................................................................... 26
3.3 Genieten van voeding en responsiviteit op voeding ................................................... 27
4. Statistische analyse ........................................................................................................... 28
Resultaten ............................................................................................................................... 29
1. Beschrijvende statistiek .................................................................................................... 29
2. Verbanden leptinegehalte ................................................................................................. 33
3. Verbanden eetgedragvariabelen en gedrevenheid ............................................................ 34
Discussie .................................................................................................................................. 35
1. Leptinegehalte en geslacht, leeftijd, zBMI en puberteitsstadium .................................... 35
2. Eetgedragvariabelen, gedrevenheid en leptinegehalte ..................................................... 37
2.1 Eetgedragvariabelen ................................................................................................... 38
2.1.1 Geen lineair verband aanwezig ............................................................................ 38
2.1.2 Lineair verband niet aangetoond .......................................................................... 38
2.2 Gedrevenheid .............................................................................................................. 41
3. Conclusie .......................................................................................................................... 42
Referentielijst ......................................................................................................................... 43
Bijlage: Lijst van gebruikte afkortingen
Abstract
Inleiding Obesitas vormt een groeiend wereldwijd gezondheidsprobleem dat zowel
volwassenen als kinderen treft en met een hoge morbiditeit en mortaliteit gepaard gaat. Als de
huidige trends zich verderzetten zullen er in 2025 70 miljoen kinderen onder 5 jaar met
overgewicht zijn. Gezien de hoge prevalentie en grote impact van obesitas is het belangrijk de
mechanismen die aan de basis van obesitas liggen te onderzoeken. De centrale factor die
resulteert in gewichtstoename is het onevenwicht tussen de energie-inname en het
energieverbruik. Bij de algemene regeling van de energie-inname zijn twee complementaire
systemen betrokken: enerzijds de homeostatische honger, de honger die ontstaat bij een lage
energievoorraad, en anderzijds de hedonische trek, de zin in lekker eten omwille van het
beloningsgevoel dat ontstaat bij het eten. Hierbij zijn ook persoonlijke factoren van belang,
zoals de beloningsgevoeligheid. Personen met een hogere beloningsgevoeligheid worden
sterker gemotiveerd door het waarnemen van signalen van beloning in de omgeving, zoals
reclame voor lekkere voeding. Bij de regulatie van de voedingsinname zijn verschillende
stoffen van belang, waaronder leptine. Deze stof wordt vrijgesteld door de vetcellen en werkt
in op receptoren die in verschillende hersenregio’s tot expressie worden gebracht. Leptine
brengt zo informatie betreffende de perifere vetreserves over naar de hersenen. Zowel bij de
homeostatische honger als bij de hedonische trek zijn effecten van leptine beschreven. De
toediening van leptine resulteert in een afname van voedselinname en lichaamsgewicht. Bij
het merendeel van de obese personen wordt een sterk gestegen leptinegehalte waargenomen
dat de voedselinname niet onderdrukt, in tegenstelling tot wat men zou verwachten. Gezien de
mogelijke rol die leptine speelt in de voedingsregulatie en het verstoorde leptinegehalte bij
obesitas, is het belangrijk onderzoek te doen naar de werking van leptine. Een beter begrip
van de leptinewerking kan mogelijks bijdragen tot nieuwe preventieve strategieën of
therapeutische doelen in de behandeling van obesitas.
Doelstelling In deze masterproef wordt onderzoek gedaan naar de invloed van leptine op de
hersencircuits die het beloningsgevoel en de motivatie mediëren. Er worden twee
onderzoeksvragen behandeld. De eerste onderzoeksvraag is of de verbanden die in de
literatuur beschreven worden tussen het leptinegehalte en BMI, geslacht, leeftijd en puberteit
ook bij onze populatie worden teruggevonden. De tweede onderzoeksvraag is of er een
verband kan worden aangetoond tussen het nuchtere leptinegehalte bij kinderen en de
beloningsgevoeligheid en hedonische voedingsinname.
1
Methodologie De deelnemers aan dit onderzoek waren Nederlandstalige, Belgische kinderen
tussen 7,5 en 14 jaar. Er werd gebruik gemaakt van data van zowel de I.Family- als de Forces
studie uit 2013. Bij 144 deelnemende kinderen werd een veneus bloedstaal afgenomen. De
totale leptineconcentratie in het serum werd gemeten met een multiplex leptinekit® van Meso
Scale Diagnostics. De pubertaire ontwikkeling werd nagegaan door zelfrapportage van de
Tannerstadia met behulp van standaardafbeeldingen. Aan de hand van gevalideerde
vragenlijsten over eetgedrag en motivatie werd één parameter voor de beloningsgevoeligheid
(‘gedrevenheid’) gemeten en drie parameters voor hedonische voedingsinname (‘extern
eetgedrag’, ‘responsiviteit op voeding’ en ‘genieten van voeding’). Voor de statistische
analyses werd gebruik gemaakt van het IBM®-programma SPSS®, versie 23. De analyses
werden opgesplitst naar geslacht.
Resultaten Jongens hadden een significant lager leptinegehalte dan meisjes. Bij geen enkele
eetgedragvariabele, noch bij gedrevenheid werd een significant verschil tussen jongens en
meisjes vastgesteld. Het leptinegehalte was niet significant verschillend voor de verschillende
puberteitscategorieën. Bij beide geslachten wordt een significant positief verband tussen de
leeftijd en het leptinegehalte teruggevonden. Bij meisjes wordt een sterk significant positief
verband teruggevonden tussen de zBMI en het leptinegehalte. Bij jongens wordt eveneens een
positief verband teruggevonden, maar dit verband is randsignificant. Er is bij beide geslachten
geen significant verband tussen het leptinegehalte en de puberteitscategorieën aanwezig.
Enkel voor gedrevenheid werd bij jongens een significant positief verband met het
leptinegehalte teruggevonden, onafhankelijk van de zBMI en de leeftijd. Bij meisjes werd
hiermee geen significant verband teruggevonden.
Conclusie De verbanden tussen het leptinegehalte en het geslacht, de leeftijd bij meisjes en de
zBMI bij meisjes komen overeen met onze verwachtingen op basis van de literatuur. De
verbanden met de puberteit, de leeftijd bij jongens en de zBMI bij jongens zijn enigszins
afwijkend van de verwachtingen. Bij de eetgedragvariabelen is geen van de verbanden met
het leptinegehalte significant. Bij jongens werd voor gedrevenheid een significant positief
verband met het leptinegehalte teruggevonden, onafhankelijk van de zBMI en de leeftijd. Dit
verband is bij meisjes negatief maar niet significant.
2
Literatuurstudie
1. Algemene inleiding
Sinds 1980 is de prevalentie van obesitas wereldwijd meer dan verdubbeld. Overgewicht en
obesitas worden gedefinieerd aan de hand van de Body Mass Index (BMI)1. Een BMI van 25
of meer wordt beschouwd als overgewicht, een BMI van 30 of meer als obesitas. In 2014
vertoonden wereldwijd meer dan 1,9 miljard volwassenen overgewicht, waaronder 600
miljoen obesitas. Dit komt overeen met 39% van de wereldbevolking met overgewicht en
13% met obesitas. Ook bij kinderen neemt de prevalentie van overgewicht sterk toe. Zo
hadden in 2013 42 miljoen kinderen onder vijf jaar overgewicht (1).
Obesitas is een belangrijke risicofactor voor een groot aantal chronische ziekten, waaronder
diabetes, cardiovasculaire aandoeningen en verschillende kankers. Jaarlijks sterven meer dan
2,8 miljoen mensen aan de gevolgen van overgewicht en obesitas. Zodoende veroorzaakt
overgewicht wereldwijd meer doden dan ondergewicht, hoewel zowel overgewicht als de
hieraan gerelateerde morbiditeit en mortaliteit voor een groot deel te voorkomen zijn.
Aangezien kinderen met obesitas een verhoogde kans hebben om in hun volwassen leven
obees te blijven en op jongere leeftijd obesitas-gerelateerde ziekten te ontwikkelen, is het van
het grootste belang reeds op jonge leeftijd in te grijpen (1).
Daarnaast heeft obesitas ook een grote financiële impact. Ten eerste zijn er de directe
medische kosten van de comorbiditeit zoals chronische medicatie, hospitalisatie en
chirurgische ingrepen. Ten tweede geeft obesitas ook aanleiding tot indirecte kosten door
onder andere absenteïsme, verminderde productiviteit en vroegtijdige dood. Vooral deze
indirecte kosten zijn moeilijk te bepalen. In 2005 spendeerde de USA naar schatting 21% van
de medische uitgaven (190 miljard dollar) aan obesitas-gerelateerde gezondheidsproblemen.
Deze uitgaven zouden, gezien de stijgende prevalentie, tegen 2030 toenemen met een bedrag
tussen 48 en 66 miljard dollar per jaar (2, 3).
1
De BMI geeft de verhouding tussen lichaam en lengte bij een individu weer. De waarde van de BMI is gelijk
aan de massa van het lichaam (in kilogram) gedeeld door het kwadraat van de lengte (in meter) en wordt
uitgedrukt in kg/m2. De BMI wordt gebruikt als grove maatstaf voor overgewicht en obesitas op
populatieniveau.
3
Gezien de hoge prevalentie van obesitas, de hoge morbiditeit en mortaliteit en de sterke
financiële impact op de samenleving, is het belangrijk de mechanismen die aan de basis
liggen van obesitas in detail te onderzoeken. Obesitas is voornamelijk het gevolg van een
onevenwicht tussen de energie-inname en het energieverbruik. Er is een verhoogde inname
van voeding die veel vetten en suikers bevat, en een afname in de fysieke activiteit (1).
Daarnaast is er ook een bepaalde genetische invloed. Bij een klein percentage van de
personen met obesitas is de oorzaak van hun ziekte een monogenetische mutatie, een mutatie
in één gen (4). Bij de grote meerderheid is dit niet het geval. Multipele gendefecten,
afwijkingen in verschillende genen, kunnen hier wel bijdragen tot het ontwikkelen van de
ziekte. Een beter begrip van de systemen die de voedingsinname en het energieverbruik
reguleren, kan mogelijks leiden tot nieuwe doelwitten voor preventieve strategieën en
therapeutische interventies.
Bij de algemene regeling van de voedingsinname zijn twee complementaire systemen van
belang. Enerzijds is er de homeostatische honger. Dit is de honger die ontstaat bij een lage
energievoorraad. Wanneer bij een lage energievoorraad voedsel wordt ingenomen, vermindert
de motivatie om te eten tot op het punt van verzadiging. Het verzadigingsgevoel geeft aan dat
de energievoorraad weer hoog is. Dit systeem is van belang om de energiebalans die nodig is
om te functioneren in evenwicht te houden. Anderzijds is er de hedonische trek. Dit is het zin
hebben in smaakvol voedsel: voedsel dat een grote beloningswaarde heeft omwille van een
hoog gehalte aan vetten, zouten en/of suikers. Dit systeem kan er voor zorgen dat er ondanks
een hoge energievoorraad nog steeds een verlangen is naar voedsel en er bijgevolg meer
gegeten wordt dan nodig is (5-8).
Een belangrijk endocrien orgaan in deze regulatie van het hongergevoel en het
verzadigingsgevoel is het vetweefsel. Het vetweefsel secreteert onder meer leptine,
adiponectine en resistine. Leptine circuleert in directe proportie tot de hoeveelheid
lichaamsvet en gaat het centrale zenuwstelsel (CZS) binnen in verhouding tot zijn
plasmagehalte. In het CZS werkt leptine in verschillende hersenregio’s in op zijn receptoren
die er tot expressie worden gebracht. Zo brengt het informatie betreffende de perifere
vetreserves over naar de hersenen.
Bij beide systemen van voedingsinname zijn effecten van leptine beschreven. Het
leptinegehalte daalt bijvoorbeeld bij homeostatische honger, en stijgt bij voedselinname.
4
Leptine speelt een rol in zowel de regulatie van de energiebalans als in de beloningswaarde
van voeding. Door in te werken op deze twee aspecten van voeding resulteert de toediening
van leptine in een afname van voedselinname en lichaamsgewicht. Een verminderde of
deficiënte leptinesignalisatie resulteert in een verhoogde voedselinname en obesitas (9-12).
Met betrekking tot obesitas zijn verschillende genmutaties beschreven die leiden tot een
defect in de leptinesignalisatie en resulteren in een obees fenotype. Personen met een
dergelijke genmutatie hebben een laag leptinegehalte en kunnen geholpen worden met de
toediening van leptine. Dit is echter slechts een uiterst klein percentage van alle personen met
obesitas. Bij de overgrote meerderheid van de obese personen wordt een sterk gestegen
leptinegehalte waargenomen.
Gezien de centrale rol die leptine speelt in de voedingsregulatie en het verstoorde
leptinegehalte bij obesitas, is het belangrijk verder onderzoek te doen om de werking van
leptine beter te begrijpen. Een beter begrip van de leptinewerking kan mogelijks bijdragen tot
nieuwe preventieve strategieën of therapeutische doelen in de behandeling van obesitas. In
deze masterproef wordt onderzoek gedaan naar de invloed van leptine op de hersencircuits die
het beloningsgevoel en de motivatie mediëren. Naast zijn invloed op de voedselinname is
leptine ook betrokken bij de regulatie van diverse andere processen in het lichaam. Deze
zullen hier niet in detail besproken worden.
Alvorens tot de bespreking van het onderzoek te komen zal eerst dieper worden ingegaan op
de stof leptine, de rol van leptine bij hedonische honger en de rol van leptine bij obesitas.
5
2. Leptine
Eerst wordt de stof leptine algemeen besproken, nadien hoe het zijn effecten kan uitoefenen
en tenslotte hoe het in de hersenen kan terechtkomen.
2.1 Wat is de stof leptine
Humaan leptine is een eiwit dat bestaat uit 167 aminozuren, met een moleculaire massa van
16 kDa. Het is ontdekt in 1994 en vertoont geen grote homologie met andere proteïnen (13).
Het is een product van het Ob (obees) gen dat bij de mens op chromosoom 7 gelegen is en bij
de muis op chromosoom 6. De naam komt van het Griekse leptos, wat mager of dun betekent.
Structureel bestaat leptine uit vier α-helixen, wat gelijkaardig is aan de structuur van
cytokines (13-15).
Het vetweefsel staat in voor 95% van de leptineproductie. Lange tijd werd aan vetweefsel
alleen een energieopslagfunctie toegekend maar het blijkt ook een complex endocrien orgaan
te zijn. Leptine wordt gesecreteerd in verhouding tot de vetreserves door de gedifferentieerde
vetcellen, adipocyten genaamd. Hoe meer vet er aanwezig is, hoe meer leptine geproduceerd
en vrijgesteld wordt. Daarnaast neemt de leptineproductie toe bij voedselinname en af bij
vasten. De vrijstelling gebeurt op regelmatige, pulsatiele wijze. Tussen twee pieken is er een
interval van 44 minuten (9, 11, 16, 17). De leptinesecretie vertoont een circadiaan ritme met
het hoogste leptinegehalte tussen middernacht en de vroege ochtend, en het laagste
leptinegehalte in de namiddag (18). Naast het vetweefsel stellen ook de maag, de
skeletspieren, het epitheel van de borstklier en de placenta kleine hoeveelheden leptine vrij.
Deze leptine dient wellicht voor lokaal gebruik(19-22). De afbraak van leptine gebeurt
voornamelijk door renale klaring. Leptine wordt glomerulair gefilterd in een nietverzadigbaar proces met hoge capaciteit en vervolgens gedegradeerd in de renale tubuli (23).
Leptine is betrokken bij de regulatie van diverse processen in het menselijke lichaam. Zo
speelt leptine een rol in het immuunstelsel, het reproductief systeem, de algemene
endocrinologie, de spijsvertering, het botmetabolisme, het wondherstel, de groei en
ontwikkeling, het levermetabolisme en de normale respiratoire en cardiovasculaire functie
(24-32). Zoals beschreven in de inleiding heeft leptine ook een functie in de
voedingsregulatie. De effecten van perifeer leptine op de voedingsregulatie spelen zich af op
hersenniveau. Deze masterthesis zal zich hierop verder toespitsen.
6
2.2 Hoe kan leptine zijn effecten bewerkstelligen
Om zijn effecten te kunnen uitoefenen bindt leptine aan de leptinereceptor (LR). De LR is een
type 1-cytokinereceptor, een transmembraanreceptor (15, 33). Er zijn minimum zes varianten
van de LR, die benoemd worden met de letters a tot f. Alle varianten bezitten een
gemeenschappelijk extracellulair ligand-bindend domein, maar verschillen in intracellulair
domein (10, 34). Er is nog enige onduidelijkheid over de precieze rol van elke variant. De
LRa en LRc hebben een kort intracellulair domein en zijn in hoge concentraties terug te
vinden in de plexus choroideus in de hersenen. Mogelijks zijn beide receptoren betrokken bij
het transport van leptine over de bloedhersenbarrière. De LRb is de zogenaamde lange of
signalerende isovorm. Het is de enige variant die een lang intracellulair domein heeft en
duidelijke intracellulaire signalisatiecapaciteit vertoont. Bijgevolg is de LRb essentieel voor
de signaaltransductie van leptine. De LRc en LRd zouden betrokken zijn bij het verwijderen
van leptine uit de circulatie. De LRe heeft geen intracellulair domein en is een oplosbare,
circulerende vorm (15, 33-37). In het bloed circuleert leptine zowel in vrije als in gebonden
vorm. Leptine maakt hiertoe gebruik van verschillende bindingseiwitten, waarvan de LRe het
voornaamste is (18, 38).
De invloed van leptine op de voedingsregulatie wordt gemedieerd door de lange vorm van de
leptinereceptor: de LRb. Vooral hypothalame, maar ook verschillende extra-hypothalame loci
vertonen neuronen die de LRb bevatten. Vermoedelijk medieert elke locus van het CZS die
LRb bevat een verschillend aspect van de leptinewerking. Om de totaliteit van de
leptinewerking
te
kunnen
verstaan
is
het
noodzakelijk
de
actiemechanismen,
neurotransmitterinhoud en projecties van elke LRb-bevattende locus te kennen en te
begrijpen(17, 39).
2.3 Hoe kan leptine in de hersenen terechtkomen
Om een invloed te hebben op de verschillende delen van de hersenen moet het circulerende
leptine het hersenweefsel kunnen bereiken. Het hersenweefsel wordt afgescheiden van de
bloedvaten door een barrière, de bloed-hersen-barrière genaamd (BBB). Deze barrière bestaat
uit gespecialiseerde endotheliale cellen die het hersenweefsel afschermen van de stoffen in het
bloed. Ook rond de plexus choroïdeus, die de cerebrospinale vloeistof produceert, is een
dergelijke barrière terug te vinden: de bloed-cerebrospinale vloeistof-barrière (BCB). Er is
nog steeds onduidelijkheid over de wijze waarop leptine de hersenen bereikt door de BBB of
BCB. Er zijn verschillende manieren waarop peptiden en eiwitten de hersenen kunnen
7
bereiken. Een eerste optie is door middel van passieve diffusie. Kleine, voornamelijk
vetoplosbare, stoffen kunnen diffunderen door de BBB (40). Gezien de grote moleculaire
massa van 16 kDa lijkt diffusie van leptine echter vrij onwaarschijnlijk (41). Een tweede optie
is de opname door een gespecialiseerd transportsysteem. Een derde optie is via de
circumventriculaire organen (CVO) (40).
Leptine kan getransporteerd worden door de BBB via een verzadigbaar en een nietverzadigbaar systeem. Het voornaamste systeem waarvan gebruik gemaakt wordt, is een
gespecialiseerd, verzadigbaar transportsysteem dat nog niet goed gekend is. Daarnaast is er
een niet-verzadigbaar transport dat mogelijks via de CVO plaatsvindt.
Ten eerste is er het verzadigbaar transport over de BBB. Onderzoek toont aan dat leptine
intact getransporteerd wordt van het bloed naar de hersenen via een verzadigbaar,
unidirectioneel transportsysteem. De leptine wordt uit de hersenen verwijderd door de
reabsorptie van cerebrospinaal vocht (42). Over de moleculaire identiteit van deze transporter
is er nog geen consensus (43). Bepaalde studies suggereren dat de korte vormen van de LR
een rol zouden spelen in het BCB- en BBB-transport. Het is echter niet duidelijk of deze
isovormen wel degelijk functioneel zijn (43, 44). De leptinetransporter zou ook van een
andere oorsprong kunnen zijn, maar er is nog geen andere proteïne gekend die zou kunnen
fungeren als leptinetransporter (43, 45).
Ten tweede is er de hypothese dat leptine de hersenen zou kunnen bereiken via de CVO. De
CVO zijn sterk bevloeide zones in de hersenen met gefenestreerde capillairen. Dit zijn kleine
bloedvaten die een onvolledige BBB hebben. Gezien de onvolledige BBB zouden stoffen er
uit de capillairen kunnen diffunderen, op een gelijkaardige wijze als in de perifere weefsels
(41, 43). Of leptine inderdaad via de CVO de hersenen kan bereiken, staat nog niet vast.
Enerzijds is diffusie in hersenweefsel zeer gelimiteerd. Zelfs over zeer korte afstanden zou er
een scherpe concentratiegradiënt zijn. Daarnaast worden de CVO afgeschermd door een
barrière van tanycyten (gespecialiseerde cellen) (41). Anderzijds suggereren verschillende
onderzoeken dat er toch enige wisselwerking mogelijk is (46). Zo verandert de structuur van
de tanycytenbarrière bij vasten en kunnen neuronen uitlopers over de tanycytenbarrière
zenden. Via deze neuronale uitlopers staan de zenuwcellen mogelijks in direct contact met de
bloedcirculatie (47, 48). Daarnaast is aangetoond dat wanneer het gespecialiseerde
transportsysteem afwezig of verzadigd is, leptine toch nog in beperkte mate de hersenen kan
binnentreden op niet-verzadigbare wijze (49).
8
3. De rol van leptine bij hedonische honger
Alvorens tot de bespreking van de hedonische aspecten van de voedingsinname te komen, is
het belangrijk erbij stil te staan dat de hedonische voedingsinname, en de voedingsinname in
het algemeen, uiterst complexe processen zijn. Zeer veel hersenzones dragen bij tot de
regulatie van de voedingsinname. De stof leptine wordt hier afzonderlijk beschouwd, maar in
werkelijkheid is leptine slechts één van de vele stoffen die betrokken zijn bij deze regulatie.
Daarnaast is het hedonische systeem niet eenzijdig te scheiden van de homeostatische
regulatie. Er zijn sterke interacties en een zekere overlap tussen beide systemen (5-8).
De hedonische voedingsinname is de inname van smaakvol voedsel omwille van het
beloningsgevoel dat daarbij ontstaat. Smaakvol voedsel is voedsel dat veel vetten, zouten
en/of suikers bevat (6, 8). Het systeem dat aan de basis ligt van dit beloningsgevoel is het
beloningssysteem. Het beloningssysteem is vooral onderzocht in het kader van
drugsverslaving. Onder andere onderzoek van Fulton et al. geeft aan dat leptine een invloed
zou kunnen uitoefenen op dit beloningssysteem. Bij ratten zou vasten de beloningsfunctie van
de hersenen versterken en zou de intracraniële toediening van leptine deze verminderen (50).
Het beloningssysteem is een complex geheel van verschillende netwerken dat nog niet tot in
detail gekend is. Ook over de invloed van leptine is nog veel onduidelijkheid.
Onderzoek wijst erop dat leptine vooral inwerkt op het dopaminerg mesolimbisch systeem.
Daarnaast heeft leptine ook een invloed op het perifere smaaksysteem. Eerst zal het perifere
smaaksysteem kort besproken worden, vervolgens het dopaminerg limbisch systeem.
3.1 Het perifere smaaksysteem
De beloningswaarde van voeding wordt sterk beïnvloed door smaak en geur, alhoewel de
mechanismen waarvan gebruik gemaakt wordt niet goed begrepen zijn (8). Onderzoek van
Kawai en collega’s toont aan dat leptine het antwoord van smaakpapillen op zoete substanties
blokkeert door middel van een hyperpolarisatie van de smaakcellen (51). Dit suggereert dat
leptine de hedonische waarde van voeding al vanaf het meest perifere niveau zou kunnen
beïnvloeden.
9
3.2 Het mesolimbisch dopaminerg systeem
Het mesolimbisch dopaminerg systeem bestaat uit dopaminerge neuronen waarvan de
cellichamen in de ventrale tegmentale area2 (VTA) liggen en de axonen projecteren naar
verschillende delen van het limbisch systeem3, waaronder de nucleus accumbens (52, 53). Bij
de inname van drugs of smaakvol voedsel wordt door deze neuronen dopamine vrijgesteld in
de nucleus accumbens. Deze vrijstelling zou belonend werken en zou de motivatie moduleren
om ook in de toekomst deze beloning te verkrijgen (54-56).
Het is vrij algemeen aanvaard dat leptine op directe en op indirecte wijze invloed zou kunnen
uitoefenen op de dopaminerge VTA-neuronen. In de VTA is de populatie dopaminerge
neuronen de belangrijkste populatie neuronen die reageert op de toediening van leptine (57).
Verschillende onderzoeken geven aan dat de LRb aanwezig is in de VTA (57-59). Figlewicz
et al. maakten gebruik van immunofluorescentie om de aanwezigheid van LRb in de VTA van
ratten aan te tonen. Zij zagen een uitgebreide co-expressie van tyrosinehydroxylase, een
merker voor dopaminerge neuronen, en de LRb. Dit suggereert dat de dopaminerge neuronen
van de VTA een direct doelwit zijn van leptine (58). Leptine zou de dopaminevrijstelling
verminderen, met als gevolg een vermindering van de voedselinname en van de belonende
waarde van voeding (33, 50, 57, 60). Naast de directe invloed zou leptine ook op indirecte
wijze de neuronen van de VTA kunnen beïnvloeden. Leptine zou presynaptisch de
glutamaatvrijstelling op VTA neuronen kunnen inhiberen (61). Daarnaast zou leptine via de
LRb inwerken op neuronen in de laterale hypothalamus die een invloed uitoefenen op de
VTA-neuronen (39, 50, 62).
Hommel et al. deden onderzoek naar de effecten van de intracraniële toediening van leptine in
de VTA bij ratten. Ten eerste toonden ze aan dat leptine de Jak-STAT-signaaltransductie in
dopaminerge neuronen activeert. Dit is een belangrijke signaaltransductieroute die signalen
van buiten de cel overbrengt naar de celkern. Ten tweede onderzochten ze de frequentie van
dopaminevrijstelling na leptinetoediening. Leptine zorgt in vivo voor een vermindering van
40% in de actiepotentiaalfrequentie. Om te onderzoeken of dit een direct effect is,
onafhankelijk van de hypothalamus, werd nagegaan of ook in vitro de frequentie van
dopaminevrijstelling beïnvloed wordt. Leptine induceert ook in vitro een snelle en reversibele
2
De VTA is het onderste deel van het tegmentum, naast de substantia nigra.
Het limbische systeem is verantwoordelijk voor emotie, gedrag en het langetermijngeheugen. Het bestaat o.a.
uit de hippocampus, amygdala, anterieure thalamische nuclei en limbische cortex.
3
10
reductie in de frequentie van actiepotentialen in dopaminerge neuronen. Leptine vermindert
dus zowel in vitro als in vivo de dopaminevrijstelling en dit op directe wijze, onafhankelijk
van de hypothalamus. Ten derde zagen ze dat de intracraniële toediening van leptine de
voedselinname gedurende minimum 24 uur vermindert. Ten vierde schakelden ze met behulp
van virale vectoren de LRb in de VTA uit en volgden de ratten 30 dagen op. De dieren namen
meer voedsel in vanaf week 2 en 3. Ondanks de verhoogde voedselinname werd geen verschil
gezien in het gemiddelde lichaamsgewicht. Er werd wel een toegenomen beweging gezien.
Mogelijks behouden de dieren hun lichaamsgewicht door compensatiemechanismen vanuit
andere hersengebieden, zoals een toename in locomotorische activiteit. Ten slotte testten ze
ook de suikergevoeligheid en gevoeligheid voor vetrijk voedsel waarbij de LRb in de VTA
uitgeschakeld werd. De ratten kregen de keuze tussen gewoon water of water met een lage
concentratie sucrose. De ratten zonder LRb in de VTA dronken 50% meer van de
sucroseoplossing dan de controleratten. Daarnaast schakelde men over van standaardvoedsel
naar voedsel met een hoog vetgehalte (45% calorieën van vet). Gedurende de eerste drie
dagen nam de inname van voedsel met een hoog vetgehalte bij ratten zonder LRb in de VTA
significant toe, terwijl de inname bij de controleratten gelijk bleef. Gedurende dag 4 tot 7
normaliseerde de inname, zonder toename in lichaamsgewicht. Deze resultaten geven aan dat
leptine de voedselinname en de verandering in gedrag bij belonend voedsel kan beïnvloeden
door op directe wijze in te werken op de dopaminerge neuronen in de VTA (57).
Het onderzoek van Morton et al. bevestigde delen van het onderzoek van Hommel et al. Ook
zij tonen aan dat de Jak-STAT-signaaltransductie geactiveerd wordt door leptine en dat de
bilaterale toediening van leptine in de VTA resulteert in een afname van voedselinname en
lichaamsgewicht. In deze studie werd dit effect waargenomen gedurende 20 uur. Zij toonden
daarnaast aan dat de toediening van Jak-2-inhibitor de Jak-STAT-signaaltransductie en het
vermogen van leptine om de voedselinname te verminderen blokkeert (33).
Bruijnzeel et al. deden onderzoek met behulp van intracraniële zelfstimulatie bij vrouwelijke
ratten(60). Met intracraniële zelfstimulatie kan het effect van leptine op het beloningssysteem
beoordeeld worden. Ratten en andere vertebraten zoeken actief de elektrische stimulatie van
bepaalde hersenzones op. Deze stimulatie resulteert in een beloningsgevoel dat er voor zorgt
dat het subject de stimulatie zal herhalen. Zelfstimulatie is het zichzelf toedienen van
belonende hersenstimuli op een welbepaalde plaats in de hersenen, in dit geval de VTA.
Indien de drempel voor zelfstimulatie toeneemt, wijst dit op een afname in de
11
beloningsfunctie en vice versa (50). De bilaterale toediening van leptine4 in de VTA resulteert
in een dosisafhankelijke verminderde voedselinname gedurende 72 uur en gewichtsverlies
gedurende 48 uur. Daarnaast werd ook een verhoging in de drempel voor zelfstimulatie
waargenomen, wat wijst op een afname in de beloningsfunctie van de hersenen. Dit effect
werd alleen waargenomen bij lage doses5 leptine. Deze studie toont aan dat een kleine
toename in het leptinegehalte in de VTA leidt tot een afname in de beloningsfunctie van de
hersenen. Een relatief grote toename vermindert de voedselinname. De doses die een invloed
hadden op de beloningsfunctie hadden geen effect op de voedselinname en vice versa. Deze
bevindingen suggereren dat leptine in de VTA de toestand van het beloningssysteem en de
voedselinname onafhankelijk kan beïnvloeden (60).
Tenslotte deden Farooqi et al. onderzoek naar de invloed van leptine op de hersenactiviteit bij
mensen met behulp van functionele MRI. Ze bekeken de hersenactiviteit bij twee patiënten
met leptinedeficiëntie6 bij het tonen van afbeeldingen van voedsel voor en na de toediening
van leptine. Er wordt dus een vergelijking gemaakt tussen een toestand waarin het
leptinegehalte ondetecteerbaar laag is en een toestand waarbij leptine wordt toegediend. Ze
zagen dat leptine de hersenactiviteit in het striatum, waar de nucleus accumbens deel van
uitmaakt, moduleert. Voor het toedienen van leptine lokte een afbeelding van voeding een
stijging van de activiteit in de nucleus accumbens uit. Na de leptinestijging werd geen
toename in activiteit waargenomen. Leptine vermindert dus de activatie in de nucleus
accumbens. Dit suggereert dat leptine inwerkt op de beloningscircuits in de hersenen.
Daarnaast gaven de subjecten aan hoe graag ze de afbeeldingen van voeding hadden. In de
leptinedeficiënte toestand gaven ze hoge scores, na de behandeling gaven ze lagere scores. Dit
ondersteunt de hypothese dat leptine inwerkt op centrale hersencircuits en zo de perceptie van
voedingsbeloning vermindert(63).
4
50-500ng per zijde, de 500ng-dose werd slechts 48 uur opgevolgd
15ng per zijde
6
Deze personen hebben een mutatie in het leptinegen waardoor er vanaf de geboorte een leptinetekort ontstaat.
Dit fenomeen wordt verder besproken onder punt 4.
5
12
Om
de
VTA
indirect
te
kunnen
beïnvloeden
zou
leptine
de
presynaptische
glutamaatvrijstelling op VTA-neuronen kunnen inhiberen. Dat onderzochten Thompson et al.
bij muizen. Hun onderzoek suggereert dat leptine een presynaptische inhibitie van de
vrijstelling van glutamaat veroorzaakt. Glutamaat is een zeer belangrijke neurotransmitter die
stimulerend werkt. Indien Leptine de vrijstelling van glutamaat inhibeert, wordt deze
stimulerende werking en bijgevolg de activatie van de dopaminerge neuronen uit de VTA
onderdrukt (61).
Daarnaast zou leptine kunnen gebruik maken van de laterale hypothalamus om de VTA
indirect te beïnvloeden (39, 50, 62). Gezien de laterale hypothalamus LR bevat, kan leptine
deze rechtstreeks beïnvloeden. Davis et al. schakelden door middel van virussen de LRb uit in
de laterale hypothalamus van ratten. Deze ratten vertoonden een significante toename in hun
calorie-inname binnen de 2e en 3e week en een toegenomen lichaamsgewicht vanaf de 15e dag
(39). De laterale hypothalamus bevat drie grote populaties aan neuronen. Een eerste populatie
brengt melanineconcentrerend hormoon (MCH) tot expressie en projecteert o.a. naar de
nucleus accumbens. MCH wordt gezien als een orexigeen neuropeptide dat betrokken is in de
energiehomeostase. Een tweede populatie brengt de hypocretines orexine A en orexine B tot
expressie. Deze populatie wordt geïnhibeerd door leptine, is van belang in de
energiehomeostase en speelt waarschijnlijk een rol in het moduleren van het mesolimbische
dopaminerge systeem en zodoende in de signalisatie van het beloningsgevoel van voeding. De
MCH- en orexine-neuronen worden op verschillende wijze gereguleerd door leptine. De derde
populatie bestaat uit neuronen die de LR tot expressie brengen en betrokken zijn bij de
regulatie van orexine-neuronen (17, 64-66).
13
4. De rol van leptine bij obesitas
Bij de ontdekking van leptine in 1994 werd waargenomen dat de toediening van leptine bij
leptinedeficiënte muizen resulteert in een spectaculair gewichtsverlies. Deze waarneming
zorgde voor hoge verwachtingen op vlak van de behandeling van obesitas (13, 67, 68). Al
gauw werd echter duidelijk dat slechts een zeer klein percentage van de obese personen een
leptinetekort heeft (69). De overgrote meerderheid heeft een sterk gestegen leptinegehalte (70,
71). Enkel personen met zeldzame genetische mutaties die resulteren in een leptinetekort
hebben baat bij de toediening van leptine (72-74). Alhoewel leptine in dierenstudies de
voedselinname en het lichaamsgewicht ook bij proefdieren zonder leptinetekort doet afnemen,
wordt bij experimenteel onderzoek bij obese personen weinig tot geen significant
gewichtsverlies waargenomen (75-77).
Een verhoogde leptinespiegel bij obese personen zou in principe de voedingsinname moeten
inhiberen, maar dit is niet het geval. Algemeen wordt aangenomen dat het chronisch
verhoogde leptinegehalte leidt tot een relatieve leptineresistentie (76, 78). Leptine is nog
werkzaam, maar in mindere mate. De toediening van extra leptine heeft dus weinig tot geen
effect. Leptine wordt dan ook niet langer gezien als een mogelijke therapie voor obesitas op
zich. Mogelijks kan leptine wel nuttig zijn als ondersteuning bij de behandeling (79). Eerst zal
het leptinetekort besproken worden, vervolgens het teveel aan leptine.
4.1 Een tekort aan leptine
Leptine werd ontdekt met behulp van muismodellen. Bij muizen codeert het ob-gen op
muizenchromosoom 6 voor leptine. Mutaties in dit gen resulteren in de afwezigheid van
functioneel leptine. Zo vertoont de ob/ob-muis, met mutaties in beide allelen van het ob-gen,
een sterk verhoogde voedselinname en een obees fenotype (13). Halaas et al. en
Pelleymounter et al. toonden aan dat de dagelijkse injectie van recombinant leptine bij
dergelijke muizen de voedselinname, de concentraties aan glucose en insuline in het bloed,
het percentage lichaamsvet en het lichaamsgewicht vermindert (67, 68).
Gelijkaardige mutaties zijn ook bij de mens aangetoond en kunnen een rol spelen in de
ontwikkeling van obesitas maar deze mutaties zijn zeer zeldzaam (69, 72, 80). Bij personen
met een mutatie in het leptinegen kan therapeutisch ingegrepen worden door de toediening
van leptine (72-74). Zo behandelden Farooqi et al. een meisje met een congenitale
14
leptinedeficiëntie. Zij had een normaal geboortegewicht maar nam sterk toe in gewicht vanaf
de leeftijd van vier maand. De patiënte werd behandeld met injecties recombinante leptine7.
Vanaf de tweede behandelweek verloor de patiënte lichaamsgewicht, en dit gedurende de
volledige 12 maanden durende behandelperiode. Ze verloor gemiddeld 1 à 2 kg per maand.
95% van dit gewichtsverlies bestond uit vetmassa. Na de behandelperiode bedroeg haar
percentage lichaamsvet nog 52% tegenover 59% bij de start (72). Licinio et al. deed een
vergelijkbaar onderzoek gedurende 18 maanden bij 3 volwassen personen. De toediening van
injecties8 met leptine was eveneens succesvol (81). Personen met een leptinedeficiëntie op
basis van genetische mutaties kunnen dus succesvol behandeld worden met leptine. Deze
mutaties zijn echter uiterst zelden de primaire oorzaak van obesitas.
4.2 Een teveel aan leptine
Bij de meerderheid van de obese personen is er een verhoogde voedselinname ondanks een
verhoogde hoeveelheid circulerend leptine (70, 71). Het lichaam reageert niet adequaat op de
verhoogde leptinespiegels. Deze schijnbaar verminderde werkzaamheid van leptine wordt
relatieve leptineresistentie genoemd (82). Bij bepaalde individuen is de oorzaak van het hoge
leptinegehalte een mutatie in de leptinereceptor. In dit geval is er sprake van een absolute
leptineresistentie. Het lichaam kan wel leptine aanmaken maar deze kan de leptinereceptor
niet activeren. Eerst zal op de absolute leptineresistentie worden ingegaan, vervolgens zal de
relatieve leptineresistentie besproken worden.
Bij muizen codeert het db-gen op muizenchromosoom 4 voor de LR. Mutaties in dit gen
resulteren in de afwezigheid van een functionele LR. Db/db-muizen met mutaties in beide
allelen van het db-gen vertonen een defecte LR met absolute leptineresistentie als gevolg (13).
De mutatie in het db-gen houdt in dat een prematuur stopcodon in het LRb-transcript zorgt
voor de synthese van LRa in de plaats van LRb, waardoor er geen functionele LR aanwezig is
(12). De db/db-muis vertoont eveneens een verhoogde voedselinname en een obees fenotype
(67, 83). Ook hier zijn gelijkaardige mutaties bij de mens aangetoond die resulteren in een
absolute leptineresistentie (84). De toediening van leptine bij dit type mutaties heeft evenwel
geen enkel effect op de voedingsinname en het lichaamsgewicht (83).
7
8
1 injectie per dag met een dosis van 0,028mg per kg lichaamsgewicht
1 injectie per dag met een dosis tussen de 0,01-0,04 mg per kg lichaamsgewicht.
15
Anderzijds vertoont de meerderheid van de obese personen een relatieve leptineresistentie.
Wellicht liggen verschillende moleculaire mechanismen aan de basis van deze relatieve
leptineresistentie. Zo zijn er defecten beschreven op het niveau van het leptinetransport over
de BBB, op het niveau van de signalisatie van leptine en op het niveau van de verdere
hersensignalisatie. Deze mechanismen verschillen mogelijks bij verschillende obese personen
(82). Eerst worden deze mechanismen verder toegelicht, nadien wordt het gebruik van leptine
als behandeling bij een teveel aan leptine besproken.
Ten eerste is er sprake van een defectief transport van leptine over de BBB. Het leptinegehalte
in het bloed van obese personen is hoger dan bij magere personen. In het bloed is leptine
aanwezig in een vrije vorm en gebonden aan transporteiwitten. Vooral de hoeveelheid leptine
in vrije vorm is sterk gestegen in het bloed. Mogelijks zijn bindingseiwitten van belang bij de
werkzaamheid van leptine. Gezien de kleinere proportie gebonden leptine bij obese personen,
zou dit kunnen bijdragen tot de verminderde werkzaamheid van leptine (10, 85, 86).
Daarnaast is het leptinegehalte in de cerebrospinale vloeistof (CSV) eveneens hoger bij obese
personen dan bij magere personen, maar in mindere mate dan het gehalte in het bloed (87).
Caro et al. toonde aan dat de ratio van leptine in de CSV op leptine in het bloed bij magere
personen ongeveer 4,3 keer groter is dan bij obese personen (86). Zoals reeds uiteengezet
maakt leptine grotendeels gebruik van een verzadigbaar transportsysteem. Dit wil zeggen dat
eens dit systeem verzadigd is, het gehalte aan leptine in de CVS nauwelijks nog zal toenemen
wanneer het gehalte in het bloed stijgt. Banks et al. toonden in onderzoek op muizen aan dat
het leptinegehalte waarbij het transport verzadigd is, dicht bij het normale leptinegehalte van
niet-obese muizen en mensen ligt. Hiervoor gebruikten ze een hersenperfusiemethode waarbij
de vasculaire concentratie aan leptine geregeld kon worden tussen de 0,15 en 130ng/ml. Bij
alle onderzochte leptinegehaltes werd een gedeeltelijke saturatie van het transportsysteem
teruggevonden, niet enkel bij obese waarden. Leptine werkt het efficiëntst bij veel lagere
gehaltes dan wat als een normaal gehalte wordt beschouwd. Deze waarnemingen suggereren
dat leptine eerder een te laag vetgehalte signaleert door zijn afwezigheid, dan een te hoog
vetgehalte afremt door zijn aanwezigheid (88). Toch kan het verminderde leptinetransport
slechts deels door de saturatie van het verzadigbare transportsysteem verklaard worden.
Verder onderzoek toont namelijk aan dat obese muizen bij leptinegehaltes die lager zijn dan
het gehalte waarbij volledige saturatie plaatsvindt, toch een verminderd transport vertonen.
Dit geeft aan dat de afname in leptinetransport naar de hersenen niet enkel te wijten is aan de
saturatie van het transportsysteem (89). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat het
16
transportsysteem beïnvloed wordt door verschillende factoren die het transport inhiberen,
zoals triglyceriden. Gezien het triglyceridengehalte bij obesitas is toegenomen, zou dit een
invloed kunnen hebben (90). De oorzaak van het verminderde transport over de BBB is dus
multifactorieel en nog niet tot in detail gekend.
Ten tweede is er een verminderde leptineactiviteit. Bij de leptinesignalisatie zijn negatievefeedbacksystemen aanwezig. Dit wil zeggen dat de activiteit van leptine op LR zorgt voor een
negatief feedbacksignaal. Dit signaal vermindert de expressie en signalisatie van de LR en
voorkomt overactiviteit. Hierbij zijn eiwitten betrokken zoals supressor of cytokine signaling
3 (SOCS3) en protein thyrosine phosphatase 1B. Overexpressie van deze eiwitten,
voornamelijk van SOCS3, vermindert de leptineactiviteit. Dit is mogelijks een van de
hoofdmechanismen bij leptineresistentie (82).
Tenslotte kunnen mutaties in de genen, coderend voor eiwitten die betrokken zijn bij de
leptinesignalisatie in de centrale hersencircuits, een rol spelen. Zo zijn in de obese populatie
mutaties ontdekt in de melanocortine-4-receptor. Dit is een eiwit dat betrokken is in de
signaaltransductie van leptine in de nucleus arcuateus, een hersenkern die een centrale rol
speelt in de homeostatische regulatie van de voedingsinname (91).
Er zijn verschillende onderzoeken gedaan naar het gebruik van leptine in de behandeling van
obesitas. Het gebruik van leptine op zich is weinig succesvol, gezien de relatieve
leptineresistentie of de leptinetransportverzadiging die hierboven besproken werd. Zelissen et
al. en Huskhorn et al. zagen geen significant gewichtsverlies. Beiden zijn gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde trials met respectievelijk 284 en 28 personen met
overgewicht of obesitas (75, 77).
Het verminderde transport over de BBB zou een mogelijk therapeutisch doelwit kunnen zijn.
Gezien het natuurlijke leptinetransport verminderd is, werd gezocht naar een andere manier
om leptine de BBB te laten doorkruisen (92). Price et al. onderzochten of het transport
verbeterd kan worden door de toediening van gemodificeerd leptine bij muizen. Zij maakten
gebruik van pluronisch leptine 9 . Ze vonden dat hun chemisch gemodificeerd leptine
metabolisch stabieler is dan natuurlijk leptine. Het kan de BBB doorkruisen op niet-
9
Dit is een verbinding tussen een poloxameer (P85) en leptine met behulp van een zwavelbrug.
17
verzadigbare wijze, schijnbaar onafhankelijk van en in grotere mate dan het natuurlijke
leptinetransport. Daarnaast is de gemodificeerde leptine in staat de voedingsinname te doen
afnemen (93). Verdere ontwikkeling van dergelijke producten zou kunnen helpen bij de
behandeling van obesitas. Er moet echter rekening gehouden worden met de overige
mechanismen die kunnen bijdragen tot de verminderde werking van leptine, zoals de
verminderde signalisatie van leptine.
Daarnaast werd onderzoek gedaan naar combinatietherapie met leptine. Bepaalde stoffen
zouden de gevoeligheid voor leptine verbeteren (94, 95). Bij de mens is vooral onderzoek
gedaan naar amyline. Amyline is een hormoon dat samen met insuline gesecreteerd wordt
door de β-cellen van de pancreas. Het zou de relatieve leptineresistentie verminderen.
Trevaskis et al. vonden dat de gecombineerde toediening van leptine en amyline10 bij ratten
resulteert in een significante vermindering in voedselinname en lichaamsgewicht die groter is
dan bij de controlegroep (96). Deze bevindingen werden bevestigd door Roth et al, zowel bij
ratten als bij mensen. Amyline zou de verminderde leptinesignalisatie opnieuw verbeteren
(97). Ravussin et al. paste de therapie eveneens op mensen toe in een gerandomiseerde,
dubbelblinde studie met 177 personen met overgewicht of obesitas. Er werd gebruik gemaakt
van pramlintide, een synthetisch analoog van amyline, en metreleptine, een synthetisch
analoog van leptine. De subjecten werden ingedeeld in drie groepen die pramlintide,
metreleptine of beide toegediend kregen gedurende 20 weken. In de groep die de
combinatietherapie kreeg werd een significant groter gewichtsverlies waargenomen dan in de
andere groepen (98). Verder onderzoek naar deze behandeling werd echter stopgezet in 2011
na de ontdekking dat 2 patiënten antilichamen tegen leptine ontwikkeld hadden (99).
Mogelijks kan leptine nuttiger zijn als ondersteuning van het gewichtsverlies door
lichaamsbeweging dan als therapie voor gewichtsverlies op zich. Bij gewichtsverlies door
voedselrestrictie en lichaamsbeweging wordt een toegenomen honger en voedselinname
waargenomen, samen met een dalend leptinegehalte (100). Deze daling zou resulteren in de
activatie van mechanismen die opnieuw leiden tot een hoger gewicht (101). Rosenbaum et al.
onderzochten of dit toegenomen hongergevoel en deze verhoogde voedselinname bij
gewichtsverlies tegengegaan kunnen worden door de toediening van leptine. Gewichtsverlies
gaat gepaard met veranderingen in hersenactiviteit in zones die het homeostatische en
10
Leptine afkomstig van muizen, amyline afkomstig van ratten.
18
hedonische aspect van voeding reguleren. Met functionele MRI werd de hersenactiviteit
nagegaan die uitgelokt werd door voedselgerelateerde visuele stimuli. Zes obese personen
werden onderzocht bij hun normale gewicht en bij 10% gewichtsverlies. Hierbij kregen ze
tweemaal daags subcutane injecties met leptine of een placebo. Het is een enkel-blind crossoveronderzoek, waarbij de subjecten fungeren als hun eigen controlepersoon. Het onderzoek
suggereert dat leptine de veranderingen in hersenactiviteit tegengaat, die veroorzaakt worden
door het gewichtsverlies en betrokken zijn bij de voedselinname (102).
Personen die gewicht verloren hebben vertonen een verminderd verzadigingsgevoel en een
afgenomen energieverbruik in vergelijking met personen die geen gewicht verloren hebben.
Kissileff et al. onderzochten via een enkel-blind cross-overonderzoek of de veranderingen in
verzadigingsgevoel en energieverbruik tegengegaan worden door de toediening van leptine.
Tien obese personen werden onderzocht op drie momenten: wanneer ze nog hun normale
gewicht hadden, wanneer ze 10% gewichtsverlies hadden en gedurende vijf weken van
tweedagelijkse injecties met leptine of een placebo. De subjecten scoorden zowel op
energieverbruik als op verzadiging lager bij hun normale gewicht en bij placebotoediening
dan bij leptinetoediening. Deze bevindingen geven aan dat leptine het verminderde
energieverbruik en het afgenomen verzadigingsgevoel bij gewichtsverlies zou kunnen
tegengaan (103).
5. Vraagstelling en hypothesen
Obesitas vormt een groeiend wereldwijd gezondheidsprobleem dat zowel volwassenen als
kinderen treft. De hoeveelheid kinderen met obesitas neemt sinds 1980 gestaag toe, zowel in
ontwikkelde landen als in ontwikkelingslanden. In 1980 werd geschat dat er globaal 32
miljoen kinderen onder 5 jaar overgewicht hadden. In 2013 liep dit aantal reeds op tot 42
miljoen. Als de huidige trends zich verderzetten zullen er in 2025 70 miljoen kinderen met
overgewicht zijn (104). Obesitas heeft een grote impact op de gezondheid en
levensverwachting. Er worden steeds meer aan obesitas gerelateerde ziekten gediagnosticeerd
bij kinderen, die vroeger zelden op jonge leeftijd gezien werden, zoals niet-alcoholische
leververvetting en type 2 diabetes (105, 106). Obesitas op kindertijd heeft ook een enorme
invloed op de latere gezondheid, onafhankelijk van het gewicht op volwassen leeftijd (107,
108). Zo doet obesitas het risico op diabetes type 2 en vroege cardiovasculaire ziekte
toenemen (109, 110). Zodoende is het zeer belangrijk obesitas reeds op jonge leeftijd te
voorkomen (111).
19
Door de ontwikkeling van obesitas beter te begrijpen, kunnen effectieve preventieve
strategieën en behandelingsmogelijkheden ontwikkeld worden. De oorzaken van obesitas zijn
complex en multifactorieel. Zowel genetische, metabole, hormonale als psychosociale
factoren spelen een rol, daarnaast is ook de omgeving van groot belang. De centrale factor die
resulteert in een sterke gewichtstoename is het onevenwicht tussen de energie-inname en het
energieverbruik (112). Bij de algemene regeling van de energie-inname zijn twee
complementaire systemen betrokken: de homeostatische en de hedonische voedselinname.
Hierbij zijn vele cytokines en hormonen van belang, waaronder leptine (111).
Bij zowel het homeostatische als het hedonische systeem van energie-inname zijn effecten
van leptine beschreven. Vooral naar de invloed van leptine op de homeostatische regulatie is
veel onderzoek gedaan. De toegenomen kennis op dit vlak resulteerde echter nog niet in een
succesvolle behandeling van obesitas. Daarnaast neemt het onderzoek naar de hedonische
voedingsinname toe. Naar hedonische honger in het algemeen is er vooral onderzoek gedaan
bij volwassenen, maar ook bij kinderen neemt het onderzoek toe. Bij dit onderzoek wordt
onder andere gebruik gemaakt van functionele MRI, smaaktesten, voedselvoorkeurstesten en
vragenlijsten (102, 113, 114). Over de invloed van leptine op hedonische honger is
voornamelijk onderzoek gedaan bij ratten en muizen.
Ook de Westerse omgeving, waar voeding met hoge belonende waarde quasi altijd
beschikbaar is, speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van obesitas. Gezien niet
iedereen in dezelfde omgeving obesitas ontwikkelt, lijken persoonlijke factoren ervoor te
zorgen dat bepaalde individuen hier gevoeliger aan zijn. Beloningsgevoeligheid is één van
deze factoren die mensen meer kwetsbaar zouden maken (115, 116). Personen met een hogere
beloningsgevoeligheid worden sterker gemotiveerd door het waarnemen van signalen van
beloning in de omgeving, zoals reclame voor lekkere voeding (117). Dit is een stabiele
persoonlijkheidstrek. Gezien lekkere voeding een belonend gevoel zou geven door middel van
de beloningssystemen in de hersenen, zullen individuele verschillen in beloningsgevoeligheid
resulteren in een hogere inname van deze voeding (118).
Alhoewel er zowel over hedonisch eten als over beloningsgevoeligheid bij kinderen
verschillende studies terug te vinden zijn, is er voor zover ons gekend geen onderzoek
uitgevoerd dat de relatie tussen leptine en hedonische honger of beloningsgevoeligheid bij
kinderen onderzoekt. Op basis van enkele aanwijzingen die aangeven dat leptine de
20
beloningsfunctie van de hersenen zou doen afnemen, zou het kunnen dat een hoger
leptinegehalte geassocieerd is met een verminderde motivatie tot voedselinname en een
verminderde beloningsgevoeligheid (33, 57, 60, 63). Echter, de aanwijzingen zijn er enkel
met intracraniële leptinetoediening of bij mensen met leptinedeficiëntie. Bij doorgedreven
literatuuronderzoek werd teruggevonden dat de intracraniële leptineconcentratie geen exacte
weerspiegeling is van de perifere concentratie en dat relatieve leptineresistentie kan optreden.
Het is dus onduidelijk of dit verband ook terug te vinden is in een normale populatie, bij
kinderen en met perifeer leptine. Dit verband werd bij ons weten nog niet onderzocht, maar
kan wel belangrijk zijn voor het opsporen van kwetsbare kinderen. Zodoende wordt hier een
eerste explorerende studie gedaan.
Daarnaast zijn er verschillende onderzoeken die het leptinegehalte bij kinderen bestuderen
(119-122). Zo deden Blum et al. onderzoek bij een groep van 713 gezonde kinderen en
adolescenten. Zij toonden aan dat het leptinegehalte in verband staat met het geslacht, de
BMI, en het stadium van de puberteit. Het leptinegehalte bij meisjes is hoger dan bij jongens,
vooral in de late puberteit en adolescentie. Er wordt een sterke exponentiële relatie
waargenomen tussen het leptinegehalte en de BMI of het percentage lichaamsvet, zowel bij
jongens als bij meisjes. Verder kent het leptinegehalte een verschillend verloop bij jongens en
bij meisjes gedurende de puberteit. Dit verloop zal verder besproken worden in de discussie
(123). Bij de interpretatie van het leptinegehalte dient men rekening te houden met de BMI,
het geslacht en het stadium van de puberteit.
Deze studie behandelt twee onderzoeksvragen. De eerste onderzoeksvraag is of de verbanden
die in de literatuur beschreven worden tussen het leptinegehalte en BMI, geslacht, leeftijd en
puberteit ook bij onze populatie worden teruggevonden. De tweede onderzoeksvraag is of er
een verband kan worden aangetoond tussen het nuchtere leptinegehalte bij kinderen en de
beloningsgevoeligheid
en
hedonische
voedingsinname.
Één
parameter
voor
de
beloningsgevoeligheid (‘gedrevenheid’) en drie parameters voor hedonische voedingsinname
(‘extern eetgedrag’, ‘responsiviteit op voeding’ en ‘genieten van voeding’) werden hiervoor
gemeten aan de hand van vragenlijsten over eetgedrag en motivatie.
21
Methodologie
1. Studiepopulatie
De deelnemers aan dit thesisonderzoek waren Nederlandstalige, Belgische kinderen tussen 7,5
en 14 jaar. Een deel van de kinderen werd reeds voorheen gerekruteerd voor de ‘European
Identification and prevention of Dietary- and lifestyle-induced health EFfects In Children and
infantS’ (IDEFICS) studie. Dit is een grootschalig Europees project met een datacollectie in
2008/2009 en een datacollectie in 2010. Het project werd gecoördineerd door de universiteit
van Bremen. Er namen 11 Europese landen aan deel. Bij aanvang van deze cohortstudie
waren de kinderen tussen 2 en 8 jaar oud (124, 125). Het vervolgproject van de IDEFICS
studie is de I.Family-Forcesstudie met een datacollectie in 2013 op hetzelfde cohort als die
van de IDEFICS-studie. I.Family is het deel van de opvolgstudie dat op Europees niveau werd
uitgevoerd in alle 11 landen; de Forcesstudie is het deel van de opvolgstudie dat enkel lokaal
werd uitgevoerd in de Belgische controleregio Aalter. De Forcesstudie is onderdeel van het
REWARD-project, een project dat zich vooral toespitst op de belonende waarde van voeding
en op de beloningsgevoeligheid van kinderen en jongeren (126). Daarnaast namen ook
nieuwe kinderen deel aan de I.Family-Forcesstudie, met een leeftijd gelijkaardig aan die van
het bestaande cohort (127-129). Deze werden gerekruteerd via posters die uitgehangen werd
in de regio en via de media.
Voor dit thesisonderzoek werd gebruik gemaakt van data van zowel de I.Family- als de
Forcesstudie uit 2013. De deelnemers kwamen op individuele afspraak voor de metingen in
het sportpark te Aalter. Bij 144 van de 303 deelnemende kinderen werd een leptinemeting
uitgevoerd. Deze 144 kinderen vormen de onderzoekspopulatie van dit thesisonderzoek. De
I.Family-Forces studie werd uitgevoerd volgens de richtlijnen die vastgelegd werden in de
Declaratie Van Helsinki en is goedgekeurd door het Ethisch Comité van het UZ Gent. Er
werd door de ouders van alle deelnemers een geïnformeerde toestemming getekend. Kinderen
jonger dan 12 jaar gaven mondelinge toestemming, kinderen vanaf 12 jaar tekenden hun eigen
geïnformeerde toestemming.
22
2. Metingen
2.1 Leptinemeting
De leptine werd gemeten in een veneus bloedstaal. Het bloedstaal werd met een vleugelnaald
afgenomen op het niveau van de antecubitale vene van de linkerarm. Voor kinderen werd een
naald van 23 Gauge gebruikt, voor adolescenten een naald van 21 Gauge. Er werd een
serumtube van 9ml afgenomen. De serumtubes werden gedurende 30 min bewaard op
kamertemperatuur om stolling toe te laten. Vervolgens werden ze bewaard bij 4°C. Alle
bloedstalen werden gecentrifugeerd op 2500g gedurende 10 minuten en het bloed werd
verdeeld in verschillende epjes. Deze verwerking van de bloedstalen werd afgerond binnen de
vier uur na afname. Tenslotte werden de epjes gestockeerd op -80°C tot verdere analyse van
het afgenomen serum. Met een multiplex leptinekit® van Meso Scale Diagnostics werd de
totale leptineconcentratie in het serum gemeten. De detectie is gebaseerd op
elektrochemiluminescentie (130, 131). Om de invloed van de circadiaanse variatie te
minimaliseren werden alle bloedstalen in de vroege voormiddag afgenomen (18). Aan de
deelnemers werd gevraagd nuchter te blijven om de invloed van de voedingstoestand op het
leptinegehalte te minimaliseren (10).
2.2 Antropometrie
De lengte werd rechtopstaand gemeten met een SECA 213® draagbare stadiometer tot op 0,1
cm nauwkeurig (132). De lichaamsmassa werd gemeten met een Tanita BC418®, een bioimpedantie lichaamssamenstellingsanalysator, of met een Cosmed BOD POD®, een
luchtverplaatsingsplethysmograaf (133, 134). De deelnemers mochten niets eten of drinken
gedurende de 2 uur voorafgaand aan de meting.
De Body Mass Index (BMI) geeft de verhouding tussen massa en lengte van een individu
weer. De waarde van de BMI is gelijk aan de massa van het lichaam (in kilogram) gedeeld
door het kwadraat van de lengte (in meter) en wordt uitgedrukt in kg/m2. De BMI wordt
voornamelijk bij volwassenen gebruikt en is minder geschikt voor kinderen. De afkapwaarden
die gehanteerd worden om obesitas en overgewicht te definiëren zijn bij volwassen namelijk
onafhankelijk van leeftijd en geslacht. Bij kinderen in de groei is dit echter wel gelinkt aan
leeftijd en geslacht en daarom moet de BMI van een kind vergeleken worden met een
referentiecurve volgens het geslacht en de leeftijd van het kind (135).
23
Er zijn nationale en internationale referentiecurven beschikbaar van de BMI in functie van de
leeftijd voor jongens en meisjes. De relatieve verhouding van een kind ten opzichte van deze
referentiecurve kan weergegeven worden door middel van z-scores (zBMI). De z-score is een
statistische maat die de afstand van de BMI tot de gemiddelde BMI-waarde voor een bepaalde
leeftijd en geslacht weergeeft, uitgedrukt in standaarddeviaties. Een z-score van nul geeft aan
dat de BMI samenvalt met de gemiddelde referentiewaarde. De z-score kan positief of
negatief zijn, wat aangeeft of de BMI boven of onder het gemiddelde ligt. Als
referentiestandaard werd gebruik gemaakt van de Vlaamse groeicurves, opgesteld in 2004
door M. Roelants en R. Hauspie (135, 136).
Op basis van de zBMI kunnen kinderen ingedeeld worden in verschillende categorieën met
behulp van afkapwaarden vastgesteld door Cole et al. Deze afkapwaarden zijn verschillend
voor beide geslachten en corresponderen met een bepaald volwassen BMI. In onderstaande
tabel wordt een overzicht van de categorieën gegeven (137, 138).
Tabel 1 Categorieën Cole
ondergewicht graad 3
ondergewicht graad 2
ondergewicht graad 1
normaal gewicht
overgewicht
obesitas
morbide obesitas
zBMI jongens
< -2,565
-2,565 tot -1,877
-1,877 tot -1,014
-1,014 tot 1,310
1,310 tot 2,288
2,288 tot 2,930
≥ 2,930
zBMI meisjes
< -2,436
-2,436 tot -1,789
-1,789 tot -0,975
-0,975 tot 1,244
1,244 tot 2,192
2,192 tot 2,822
≥ 2,882
volwassen BMI
BMI < 16
16 ≤ BMI < 17
17 ≤ BMI < 18,5
18,5 ≤ BMI < 25
25 ≤ BMI < 30
30 ≤ BMI < 35
35 ≤ BMI
2.3 Pubertaire ontwikkeling
De pubertaire ontwikkeling werd nagegaan door zelfrapportage van de Tannerstadia met
behulp van standaardafbeeldingen. Bij vrouwen werd de mate van borstontwikkeling
bevraagd, bij mannen het stadium van pubisbeharing. Op basis hiervan werd één van de vijf
Tannerstadia toegekend (139, 140). Deze vijf stadia werden verder ingedeeld in drie
puberteitscategorieën: prepubertaal, peripubertaal en pubertaal. De prepubertale categorie
komt overeen met Tannerstadium één, de peripubertale categorie met Tannerstadium twee en
de pubertale categorie met Tannerstadia drie tot en met vijf.
24
3. Vragenlijsten
3.1 Gedrevenheid
De ‘gedrevenheid’ werd beoordeeld met de ‘Behavioural Approach System and Behavioural
Inhibition System’ (BIS/BAS)-schaal die werd opgesteld door Carver en White in 1994 (117).
Deze schaal is gebaseerd op de persoonlijkheidstheorie van J.A. Gray. De theorie stelt dat
twee algemene motivationele hersensystemen aan de basis liggen van gedrag en affect: een
gedrags-inhiberend systeem (BIS) en een gedrags-activerend systeem (BAS) (141). Het BIS
houdt verband met angstgevoelens en is gevoelig voor signalen van straf en voor de
afwezigheid van beloning. Het inhibeert gedrag dat mogelijks kan leiden tot negatieve of
pijnlijke gevolgen. Het BAS houdt verband met de motivatie voor het verkrijgen van
beloningen en is gevoelig voor beloningssignalen en voor afwezigheid van straf. Het zorgt
ervoor dat doelgericht gedrag gesteld wordt. De BIS/BAS-schaal bestaat uit 20 stellingen die
op een vierpuntschaal (niet waar, beetje waar, waar, erg waar) gescoord worden, ze meet de
gevoeligheid van een individu voor beide systemen. Bij deze masterproef werd gebruik
gemaakt van een Nederlandstalige kinderversie van de BIS/BAS-schaal. Deze versie werd
gevalideerd door Muris et al. (142). De schaal is onder te verdelen is vier subschalen: een
BIS-schaal en drie BAS-schalen. De BAS-schalen zijn: ‘gedrevenheid’ (drive), ‘sensatie
zoeken’ (fun seeking) en ‘belonings-responsief’ (reward responsiveness). Bij dit onderzoek
wordt geen gebruik gemaakt van de subschalen ‘sensatie zoeken’ en ‘belonings-responsief’
maar wel van de subschaal ‘gedrevenheid’. Waar de subschaal ‘belonings-responsief’ meer
het genieten van beloningen reflecteert, geeft de subschaal ‘gedrevenheid’ meer de motivatie
om de beloning te verkrijgen aan (117). Daarnaast heeft de subschaal ‘gedrevenheid’ de beste
interne consistentie van de drie BAS-schalen (142, 143). In ons onderzoek is de Cronbach’s
alfa-waarde 0,79 voor ‘gedrevenheid’ en 0,67 voor ‘belonings-responsief’. Deze waarde voor
‘gedrevenheid’ is vergelijkbaar met de alfa-waarde die gerapporteerd werd door De Cock et
al. (i.e. 0,81) bij 1104 adolescenten met een gemiddelde leeftijd van 14,7 jaar (144). Ook
Carver en White rapporteren een hogere Cronbach’s alfa-waarde voor ‘gedrevenheid’ dan
voor ‘belonings-responsief’. Zij onderzochten in welke mate ‘gedrevenheid’ en ‘beloningsresponsief’ het antwoord op beloningscues voorspellen. ‘Gedrevenheid’ zou een betere
voorspeller zijn van het antwoord op signalen van naderende beloning. De subschaal geeft de
gevoeligheid weer voor de anticipatie op de positieve emotionele reactie bij signalen van
naderende beloning (117). Onderzoek van De Cock et al. geeft aan dat ‘gedrevenheid’ bij
adolescenten een sterk verband heeft met de inname van smaakvol voedsel (143).
25
Op basis van de literatuur die stelt dat ‘gedrevenheid’ sterker verband houdt met
voedingsinname en omdat ook in onze studie ‘gedrevenheid’ de hoogste interne consistentie
heeft, werd besloten ‘gedrevenheid’ te gebruiken in het onderzoek en niet ‘beloningsresponsief’. De items voor deze schaal zijn: ‘Als ik iets wil, doe ik er meestal alles aan om het
te krijgen’; ‘Ik doe echt alles om te krijgen wat ik hebben wil’; ‘Als ik een kans zie om iets te
krijgen wat ik hebben wil, ga ik er meteen op af’; ‘Als ik iets wil hebben, laat ik me door
niemand tegenhouden’.
3.2 Extern eetgedrag
Het ‘extern eetgedrag’ werd gemeten met de ‘Nederlandse Vragenlijst voor Eetgedrag’
(NVE) of ‘Dutch Eating Behaviour Questionnaire’ (DEBQ) die ontwikkeld werd door Van
Strien et al. in 1986. De NVE bestaat uit 33 items waarvan een individu op een vijfpuntschaal
aangeeft in hoeverre ze van toepassing zijn (nooit, zelden, soms, vaak, zeer vaak). De NVE
bevat 10 items die peilen naar ‘lijngericht eetgedrag’, 13 items die peilen naar ‘emotioneel
eten’ en 10 items die peilen naar ‘extern eetgedrag’. Bij dit onderzoek wordt gebruik gemaakt
van de schaal voor ‘extern eetgedrag’ (145). Deze schaal is gebaseerd op de
externaliteitstheorie van Schachter. Hij stelt dat personen reageren op interne en externe cues
gerelateerd aan voedsel. Obesitas zou volgens hem een gevolg zijn van het meer reactief zijn
op externe cues zoals smaakvol voedsel, en minder reactief zijn op interne cues zoals hongeren verzadigingsgevoel. ‘Extern eetgedrag’ is het eten of zin hebben in eten omwille van
externe prikkels, zoals de lekkere smaak of geur van eten (146). Onderzoek van De Cock et
al. geeft aan dat deze schaal verband houdt met de BAS-subschaal ‘gedrevenheid’ (144). De
Cronbach’s alfa-waarde voor deze schaal in deze studie is 0,613. Dit is lager dan de alfawaarde van 0,81 die beschreven wordt door De Cock et al (144). De items van deze schaal
zijn: ‘Als het eten je goed smaakt, eet je dan meer dan je gewoon bent?’; ‘Als het eten lekker
ruikt en er goed uit ziet, neem je dan meer dan je gewend bent?’; ‘Als je iets lekkers ziet of
ruikt, krijg je dan zin om iets te eten?’; ‘Als je iets lekkers hebt, eet je dat dan meteen op?’;
‘Als je langs een bakker loopt, krijg je dan zin om iets lekkers te kopen?’; ‘Als je andere
mensen ziet eten, krijg je dan ook zin?’; ‘Kun je van lekkere dingen afblijven?’; ‘Als je langs
een snackbar of cafetaria loopt, krijg je dan zin om iets lekkers te kopen?’; ‘Eet je meer dan je
gewoon bent, als je anderen ziet eten?’; ‘Als er eten wordt klaargemaakt, eet je dan sowieso
iets?’.
26
3.3 Genieten van voeding en responsiviteit op voeding
De eetgedragvariabelen ‘Genieten van voeding’ en ‘responsiviteit op voeding’ werden
beoordeeld aan de hand van de ‘Children’s Eating Behaviour Questionnaire’ (CEBQ), een
vragenlijst opgesteld door Wardle et al. (147). Er werd gebruik gemaakt van een
Nederlandstalige versie van deze vragenlijst, gevalideerd door Sleddens et al. (148). Aan de
hand van 35 items die door de ouders gescoord worden op een vijfpuntschaal (nooit, zelden,
soms, vaak, altijd) meet deze vragenlijst acht aspecten van het eetgedrag van kinderen:
‘responsiviteit op voeding’, ‘genieten van voeding’, ‘responsiviteit op verzadiging’,
‘traagheid in eten’, ‘kieskeurigheid’, ‘meer eten onder invloed van emoties’, ‘minder eten
onder invloed van emoties’ en ‘zin in drinken’ (147). Bij het onderzoek van deze masterproef
werd gebruik gemaakt van het aspect ‘genieten van voeding’ (enjoyment of food) en van het
aspect ‘responsiviteit op voeding’ (food responsiveness). Beide aspecten kunnen gelinkt
worden aan hedonisch eten. De subschaal ‘genieten van voeding’ geeft de normale variatie in
algemene eetlust weer. De subschaal ‘responsiviteit op voeding’ is ontwikkeld om de neiging
om te eten als antwoord op externe voedingsprikkels en een eventueel onaangepaste eetlust
weer te geven (147, 149). De Cronbach’s alfa-waarde voor ‘genieten van voeding’ en
‘responsiviteit op voeding’ bedraagt respectievelijk 0,905 en 0,856. De items voor
‘responsiviteit op voeding’ zijn: ‘Mijn kind vraagt altijd om iets te eten’; ‘Als hij/zij zou
mogen, zou mijn kind te veel eten’; ‘Als mijn kind zou mogen kiezen, dan zou hij/zij het
merendeel van de tijd eten’; ‘Zelfs als mijn kind vol zit, vindt hij/zij plek om zijn/haar
favoriete voedingsproducten te eten’; ‘Als mijn kind de kans kreeg, zou hij/zij altijd eten in
zijn/haar mond hebben’. De items voor ‘genieten van voeding’ zijn: ‘Mijn kind houdt van
eten’; ‘Mijn kind is geïnteresseerd in voedsel’; ‘Mijn kind kijkt uit naar etenstijd’; ‘Mijn kind
heeft plezier in eten’.
27
4. Statistische analyse
Voor de statistische analyses werd gebruik gemaakt van het IBM®-programma SPSS®, versie
23. Er werd een tweezijdig 5%-significantieniveau gehanteerd. Op basis van visuele controle
van het histogram en de boxplot werden de normaliteit en eventuele uitbijters van de
variabelen nagekeken. Op het leptinegehalte en op de responsiviteit op voedsel werd een
transformatie met de natuurlijke logaritme (ln) uitgevoerd om de normale distributie te
benaderen. Door middel van ongepaarde T-testen werd het eventuele verschil tussen beide
geslachten in de ln van het leptinegehalte, de eetgedragvariabelen en de gedrevenheid
bekeken (voor responsiviteit op voedsel werd de ln gebruikt). Er werd besloten om de
analyses op te splitsten naar geslacht, gezien het verschil in leptinegehalte tussen jongens en
meisjes dat consistent is met de literatuur en de in de literatuur beschreven verschillende
evolutie van het leptinegehalte tijdens de puberteit bij jongens en meisjes. Om de ln van het
leptinegehalte te vergelijken tussen de verschillende puberteitsgroepen werd een eenzijdige
ANOVA uitgevoerd. Om de data verder te exploreren werd de Pearson-correlatiecoëfficiënt
tussen de ln van het leptinegehalte, de leeftijd, de zBMI en de eetgedragvariabelen berekend
(voor responsiviteit op voedsel werd de ln gebruikt). Aan de hand van lineaire regressies werd
nagegaan of de verbanden die aangegeven worden in de literatuur tussen enerzijds leptine en
anderzijds leeftijd, puberteit en zBMI, aanwezig zijn in onze populatie. Twee regressies
werden uitgevoerd omdat leeftijd en puberteit een te sterk verband vertoonden om samen als
predictor geïncludeerd te worden in één regressie. Deze regressies werden apart uitgevoerd
voor jongens en meisjes. De gestandaardiseerde regressieresidu’s werden gecontroleerd op
normaliteit. Tenslotte werden vier lineaire regressies uitgevoerd om het verband tussen het
leptinegehalte en de drie eetgedragvariabelen of de gedrevenheid na te gaan, waarbij het
verband gecontroleerd werd voor leeftijd en zBMI. Hierbij waren de afhankelijke variabelen
de eetgedragvariabelen en de gedrevenheid (voor responsiviteit op voedsel werd de ln
gebruikt) en de predictoren het leptinegehalte, de leeftijd en de zBMI. Leeftijd werd in
rekening gebracht in plaats van puberteit, gezien in onze populatie een verband gevonden
werd tussen leeftijd en leptine, en niet tussen puberteit en leptine. Ook deze regressies werden
apart uitgevoerd voor jongens en voor meisjes.
28
Resultaten
1. Beschrijvende statistiek
Van de 144 kinderen met een leptinemeting vielen er twee kinderen niet binnen de
leeftijdsspanne van 7,5 tot 14 jaar (met name 6,0 en 14,8 jaar) en één kind had een
afwijkende, extreem lage zBMI-waarde (-4,04). De data van deze drie kinderen werden
uitgesloten uit de analyses. Gezien de voedingsinname het leptinegehalte beïnvloedt, werden
de data van acht andere personen ook uitgesloten uit de analyses omdat ze niet nuchter waren
bij de bloedafname.
De uiteindelijke onderzoekspopulatie bestond zo uit 133 personen waaronder 72 jongens. Het
gaat om een hoog opgeleide populatie. In de categorie ondergewicht graad 3 bevindt zich 1
(0,8%) kind; in de categorie ondergewicht graad 2 bevinden zich 8 (6%) kinderen; in de
categorie ondergewicht graad 1 bevinden zich 26 (19,5%) kinderen; in de categorie normaal
gewicht bevinden zich 93 (69,9%) kinderen; in de categorie overgewicht bevinden zich 4
(3%) kinderen en in de categorie obesitas bevindt zich 1 (0,8%) kind.
In Tabel 2 wordt de beschrijvende statistiek weergegeven van de continue variabelen die
gebruikt werden in de analyses, opgesplitst naar geslacht. Jongens hadden een significant
lager leptinegehalte (t(df)=-3,923(131)) dan meisjes (p<0,001). Bij geen van de
eetgedragvariabelen, noch bij gedrevenheid werd een significant verschil tussen jongens en
meisjes vastgesteld. In Tabel 3 wordt het aantal jongens en meisjes per Tannerstadium
beschreven. Zoals beschreven in de methodologie werden drie puberteitscategorieën
gecreëerd op basis van deze vijf Tannerstadia. De prepubertale categorie omvat 50 (37,6%)
kinderen, de peripubertale categorie 47 (35,3%) en de pubertale categorie 33 (24,8%). Bij 3
(2,3%) kinderen werd de vragenlijst die peilde naar het puberteitsstadium niet ingevuld. Zoals
afgeleid kan worden uit Tabel 2 en 3 ontbraken de gegevens van een aantal kinderen over hun
gedrevenheid, eetgedrag en puberteit (redenen van missende data zijn het niet invullen van de
vragenlijst omwille van een tekort aan tijd of een gedaalde motivatie). Daarom gebeurden de
verdere analyses op een populatie van minder dan 133 kinderen.
29
Tabel 2 Beschrijvende statistiek van de onderzoekspopulatie
Leeftijd (j)
Aantal
Gemiddelde
SD
Minimum
1e Kwartiel
Mediaan
3e Kwartiel
Maximum
zBMI
Lept. (pg/ml)
Gedreven
Extern
Respons
Genieten
(range 4-16)
(range 10-50)
(range 5-25)
(range 4-20)
♂ 72
♀ 61
72
61
72
61
68
57
67
60
65
53
65
53
♂ 10,65
♀ 10,61
-0,49
4547,54
9
29
10
14
-0,31
8975,48
9
29
11
14
♂ 1,587
0,844
7375,249
2,7
4,9
4,4
3,6
♀ 1,505
1,045
12614,120
2,9
5,7
4,2
3,0
♂ 7,76
-2,27
498,84
4
18
5
5
♀ 7,99
-2,81
263,46
4
19
5
4
♂ 8,99
-1,05
1476,41
7
26
7
11
♀ 9,75
-1,01
2374,93
6
25
8
13
♂ 10,70
-0,46
2245,94
9
29
9
15
♀ 10,72
-0,38
5261,11
9
29
11
14
♂ 11,99
-0,03
3936,86
11
32
13
17
♀ 11,53
0,44
9619,44
11
33
14
16
♂ 13,81
1,54
52906,51
15
44
23
20
♀ 13,69
2,29
72378,24
15
43
24
20
zBMI, z-score body mass index. Lept., leptinegehalte. Gedreven, gedrevenheid. Extern, extern eetgedrag.
Respons, responsiviteit op voeding. Genieten., genieten van voeding. SD, standaardafwijking.
Tabel3AantallenTannerstadia
Tannerstadium 1
2
3
4
5
Ongekend
Totaal
Het
leptinegehalte
Meisjes
Aantal
28
14
12
4
0
3
61
was
niet
Percentage
45,9
23,0
19,7
6,6
0
4,9
100
significant
Jongens
Aantal
22
33
16
1
0
0
72
verschillend
voor
Percentage
30,6
45,8
22,2
1,4
0
0
100
de
verschillende
puberteitscategorieën (p = 0,327 bij jongens en 0,229 bij meisjes; Figuur 1 en 2). Tabel 4 en
Tabel 5 tonen de correlatiecoëfficiënten tussen de continue variabelen onderling, zonder
controle voor andere variabelen, voor jongens en meisjes respectievelijk.
30
Figuur 1 Vergelijking leptinegehalte tussen puberteitscategorieën bij jongens
Figuur 2 Vergelijking leptinegehalte tussen puberteitscategorieën bij meisjes
31
Tabel 4 Correlatiematrix jongens
Lept. (pg/ml)
Leeftijd (j) r
Leeftijd (j)
zBMI
Gedreven
Extern
Respons
0,195
P 0,100
N 72
zBMI
Gedreven
Extern
Respons
Genieten
r
0,175
-0,189
p 0,142
0,113
N 72
72
r
-0,343**
-0,100
p 0,318
0,123
0,004
0,419
N 68
68
68
r
-0,119
-0,179
0,362**
p 0,634
0,336
0,148
0,003
N 67
67
67
64
r
0,100
0,087
0,191
0,025
0,177
p 0,429
0,490
0,128
0,849
0,172
N 65
65
65
61
61
r
0,015
0,171
0,202
-0,101
0,023
0,448**
p 0,909
0,173
0,106
0,438
0,863
<0,001
-0,059
N 65
65
65
61
61
65
*P < 0,05. ** P < 0,01.
zBMI, z-score body mass index. Lept., Ln leptinegehalte. Gedreven, gedrevenheid. Extern, ln extern eetgedrag.
Respons, responsiviteit op voeding. Genieten, genieten van voeding. SD, standaardafwijking.
Tabel5Correlatiematrixmeisjes
Lept. (pg/ml)
Leeftijd (j) r
0,173
p
0,181
Leeftijd (j)
zBMI
Gedreven
Extern
Respons
N 61
zBMI
Gedreven
Extern
Respons
Genieten
r
0,585**
-0,067
p
<0,001
0,608
N 61
61
r
-0,091
-0,304*
0,187
p
0,498
0,021
0,164
N 57
57
57
r
-0,048
-0,063
-0,031
0,220
p
0,715
0,632
0,814
0,100
N 60
60
60
57
r
0,228
-0,325*
0,490**
0,183
0,184
p
0,100
0,018
<0,001
0,208
0,191
N 53
53
53
49
52
r
0,285*
-0,109
0,225
-0,102
0,128
0,546**
p
0,038
0,436
0,105
0,486
0,367
<0,001
N 53
53
53
49
52
53
*P < 0,05. ** P < 0,01.
zBMI, z-score body mass index. Lept., Ln leptinegehalte. Gedreven, gedrevenheid. Extern, ln extern eetgedrag.
Respons, responsiviteit op voeding. Genieten, genieten van voeding. SD, standaardafwijking.
32
2. Verbanden leptinegehalte
Er werden twee regressies uitgevoerd om na te gaan of de verbanden die aangegeven worden
in de literatuur omtrent leptine ook in onze populatie aanwezig zijn (Tabel 6 en 7). Deze
regressies werden opgesplitst voor jongens en meisjes. Zoals in de literatuur beschreven
wordt, is het leptinegehalte ook in onze populatie afhankelijk van de leeftijd. Bij meisjes is er
zoals verwacht een significant positief verband tussen de leeftijd en het leptinegehalte. Hoe
ouder de meisjes worden, hoe hoger hun leptinegehalte is. Ook bij jongens wordt een
significant positief verband teruggevonden (Tabel 6). Dit verband loopt echter in
tegengestelde richting als verwacht op basis van de literatuur. Verder wordt bij meisjes een
sterk significant positief verband teruggevonden tussen de zBMI en het leptinegehalte. Het
leptinegehalte bij meisjes neemt toe indien de zBMI toeneemt. Bij jongens wordt eveneens
een positief verband teruggevonden, maar dit verband is randsignificant. Om het verband na
te gaan tussen het leptinegehalte en de Tannercategorieën werden twee dummyvariabelen
gecreëerd met de peripubertaire Tannercategorie als referentieklasse. In tegenstelling tot onze
verwachtingen is er bij beide geslachten geen significant verband tussen het leptinegehalte en
de puberteitscategorie (Tabel 7).
Tabel 6 Regressie leeftijd en zBMI op leptinegehalte
Afhankelijke variabele: Ln van het leptinegehalte
Onafhankelijke
variabelen
b
SD
♂
Leeftijd (j)
0,136
0,068
zBMI
0,238
0,127
♀
Leeftijd (j)
0,145
0,070
zBMI
0,585
0,101
β
0,237
0,219
0,214
0,599
p
0,047
0,066
0,043
<0,001
De adjusted R2 van dit model is 0,058 voor jongens en 0,366 voor meisjes. zBMI, z-score body mass index. b, geschatte
regressiecoëfficiënt. SD, standaardafwijking van de geschatte regressiecoëfficiënt. β, gestandaardiseerde regressiecoëfficiënt.
Tabel7RegressiepuberteitenzBMIopleptinegehalte
Afhankelijke variabele: Ln van het leptinegehalte
Onafhankelijke
variabelen
♂ Puberteit D1
Puberteit D2
zBMI
♀ Puberteit D1
Puberteit D2
zBMI
b
0,099
0,409
0,181
-0,232
0,055
0,578
SD
0,251
0,292
0,128
0,286
0,284
0,115
β
0,054
0,191
0,167
-0,097
0,024
0,589
p
0,694
0,167
0,163
0,421
0,847
<0,001
De adjusted R2 van dit model is 0,018 voor jongens en 0,320 voor meisjes. Puberteit D1, dummyvariabele voor de
peripubertaire Tannercategorie. Puberteit D2, dummyvariabele voor de pubertaire Tannercategorie. zBMI, z-score body mass
index. b, geschatte regressiecoëfficiënt. SD, standaardafwijking van de geschatte regressiecoëfficiënt. β, gestandaardiseerde
regressiecoëfficiënt.
33
3. Verbanden eetgedragvariabelen en gedrevenheid
Tenslotte werden vier lineaire regressies uitgevoerd om het verband tussen het leptinegehalte
en de eetgedragvariabelen of gedrevenheid na te gaan, waarbij het verband gecontroleerd
werd voor leeftijd en zBMI. Hierbij waren de afhankelijke variabelen de eetgedragvariabelen
en de gedrevenheid (voor responsiviteit op voedsel werd de ln gebruikt) en de predictoren het
leptinegehalte, de leeftijd en de zBMI. Deze regressies werden opgesplitst naar geslacht
(Tabel 8).
Enkel voor gedrevenheid bij jongens werd een significant verband met het leptinegehalte
teruggevonden, onafhankelijk van de zBMI en de leeftijd (Tabel 8). Onze verwachting was
dat dit een negatief verband zou zijn, het is echter een positief verband. Als het leptinegehalte
met 1000 pg/ml toeneemt, stijgt de gedrevenheid met 0,09. Voor de andere
eetgedragvariabelen is er zowel bij jongens als bij meisjes geen significant verband met het
leptinegehalte.
Tabel 8 Acht regressies van het leptinegehalte op eetgedragvariabelen en gedrevenheid, gecontroleerd
voor zBMI en leeftijd, en apart voor jongens en meisjes
Afhankelijke
variabelen
Gedrevenheid
♂
♀
Extern eetgedrag
♂
♀
Ln responsiviteit
♂
♀
Genieten van voeding ♂
♀
Adjusted R2
0,163
0,076
0,015
-0,047
0,007
0,292
0,047
0,009
b leptine
9,41E-5
-2,29E-5
1,81E-5
1,61E-5
3,87E-6
-1,53E-6
-5,04E-5
2,17E-5
SD
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
β leptine
0,265
-0,101
0,027
0,036
0,068
-0,055
-0,101
0,095
p
0,023
0,516
0,829
0,825
0,595
0,698
0,422
0,572
Ln responsiviteit, ln van de responsiviteit op voeding. Adjusted R2, determinatiecoëfficiënt van het model. b leptine,
geschatte regressiecoëfficiënt van leptine. SD, standaardafwijking van de geschatte regressiecoëfficiënt van leptine. β,
gestandaardiseerde regressiecoëfficiënt van leptine.
34
Discussie
In deze studie werden twee onderzoeksvragen bestudeerd. Ten eerste werd nagegaan of de
verbanden die in de literatuur beschreven worden tussen het leptinegehalte en geslacht, BMI,
leeftijd en puberteit ook bij onze populatie kunnen worden aangetoond. Ten tweede werd het
eventuele verband onderzocht tussen het leptinegehalte en de beloningsgevoeligheid en
hedonische voedingsinname. Op basis van vragenlijsten over eetgedrag en motivatie werden
drie eetgedragvariabelen berekend als parameters voor de hedonische voedingsinname en één
persoonlijkheidstrek als parameter voor de beloningsgevoeligheid. Vervolgens werd, voor
jongens en meisjes afzonderlijk, nagegaan of er een lineair verband is tussen het nuchtere
leptinegehalte en deze variabelen. Eerst zullen beide onderzoeksvragen afzonderlijk aan bod
komen, gevolgd door een korte conclusie. Vervolgens zullen de sterktes en beperkingen van
deze studie aangehaald worden en tenslotte zullen enkele aandachtspunten voor verder
onderzoek geformuleerd worden.
1. Leptinegehalte en geslacht, leeftijd, zBMI en puberteitsstadium
Er werd nagegaan of de verbanden tussen het leptinegehalte en andere parameters die in de
literatuur bij kinderen uit gelijkaardige populaties beschreven zijn, ook in onze populatie
aanwezig zijn. Deze parameters zijn het geslacht, de leeftijd, de zBMI en het
puberteitsstadium. Ze zullen in deze volgorde afzonderlijk besproken worden.
Ten eerste wordt in de literatuur een verschil aangegeven in leptinegehalte tussen jongens en
meisjes (122, 123, 150-154). In onze populatie is het leptinegehalte zoals verwacht significant
lager bij jongens dan bij meisjes. Ten tweede geven verschillende studies aan dat het
leptinegehalte bij meisjes toeneemt met de leeftijd en bij jongens afneemt (122, 123, 150-152,
154). Bij meisjes in onze populatie kan een significant positief verband tussen de leeftijd en
het leptinegehalte aangetoond worden. Voor jongens wordt evenwel ook een significant
positief verband teruggevonden, waar we een negatief verband verwachten (Tabel 6). Ten
derde verwachten we op basis van de literatuur dat er een significant positief verband is
tussen het leptinegehalte en de zBMI (123, 152). Dit is inderdaad het geval bij de meisjes in
onze populatie (Tabel 6 en 7). Dit verband is bij jongens ook positief, maar randsignificant.
Blum et al. rapporteren eveneens een sterker verband bij meisjes dan bij jongens, maar zij
vonden bij beide groepen een significant verband terug (p<0,001 voor meisjes en p = 0,005
voor jongens). Vermoedelijk speelt de populatiegrootte van de groep jongens en meisjes in de
35
huidige studie hierin een rol (respectievelijk slechts 72 en 61 kinderen in onze studie
tegenover 312 en 401 bij Blum et al.) (123). Het randsignificante verband bij jongens in deze
studie zou ook verklaard kunnen worden door het verschil in vetpercentage tussen beide
geslachten (152). Gezien leptine geproduceerd wordt door de vetcellen, is er een sterk positief
verband tussen het leptinegehalte en het vetpercentage dat ook aangetoond werd bij kinderen
(123, 152). Hoe hoger het vetpercentage is, hoe hoger het leptinegehalte zal zijn. Een hogere
BMI bij twee kinderen met eenzelfde lengte kan te wijten zijn aan een grotere vetmassa of een
grotere spiermassa. Het verband tussen de BMI en het leptinegehalte zou verklaard kunnen
worden door het vetpercentage. Het zou dan niet de BMI op zich zijn dat een significant
verband vertoont met het leptinegehalte, maar wel het vetpercentage, waarvan de BMI een
indicator is. Gezien meisjes reeds vanaf Tannerstadium 1 een significant hoger vetpercentage
hebben dan jongens, zou dit een verklaring kunnen zijn waarom er bij hen wel een significant
verband tussen zBMI en leptinegehalte wordt teruggevonden en bij jongens niet (152). Het is
mogelijks beter om bij onderzoek het vetpercentage zelf te gebruiken en niet de BMI,
alhoewel dit minder eenvoudig te meten is dan de BMI.
Tenslotte werd nagegaan of er in de studiepopulatie een significant verschil is in
leptinegehalte tussen de Tannerstadia. Bij de grafische weergave met boxplots van de
Tannercategorieën (Figuur 1 en 2) en op basis van de positieve maar niet significante
regressiecoëfficiënten in Tabel 7 merken we bij beide geslachten een lichte stijging van de
gemiddelde leptinewaarden op doorheen de verschillende puberteitscategorieën. Onderzoek
van Blum et al. bij 713 kinderen tussen 5,8 en 19,9 jaar geeft aan dat het totale leptinegehalte
bij meisjes zou toenemen doorheen de Tannerstadia en bij jongens zou toenemen tot stadium
2 en vervolgens weer zou afnemen. De leptinewaarden die Blum et al. rapporteren, zijn van
dezelfde grootteorde als de waarden in ons onderzoek (123). Recenter onderzoek van Rutters
et al. bij een Nederlandse studiepopulatie van 98 kinderen geeft eenzelfde verloop weer bij
jongens. Bij meisjes vond men een piek in leptinegehalte in stadium 2, vervolgens een daling
tot stadium 4 zoals bij jongens gezien wordt en nadien weer een stijging (152). Vijf andere
onderzoeken rapporteren een prepubertale stijging van het leptinegehalte die zeer gelijklopend
is bij beide geslachten. Na de start van de puberteit vonden ze dat het leptinegehalte toenam
bij meisjes en afnam bij jongens (122, 150, 151, 153, 154). We concluderen op basis van de
literatuur dat er een prepubertale stijging van het leptinegehalte is bij beide geslachten.
Vervolgens zou er een globale stijging in leptinegehalte zijn doorheen de puberteit bij meisjes
en een globale daling bij jongens.
36
Het verloop van het leptinegehalte bij meisjes naargelang de leeftijd en het puberteitsstadium
in deze studie is dus vrij gelijklopend met de overige literatuur, dat bij jongens echter niet.
Het verschil in verloop van het leptinegehalte bij jongens tussen deze studie, die geen
significante stijging of daling vond, en de overige studies zou mogelijks (gedeeltelijk)
verklaard kunnen worden door het verschil in leeftijd. De maximumleeftijden in de andere
studies liggen tussen 15 en 19,9 jaar (122, 123, 154). Dit is beduidend hoger dan onze
maximumleeftijd van 13,8 jaar. Gezien de maximumleeftijd in onze studie veel lager is dan
bij de andere studies, bevat onze populatie vooral kinderen in Tannerstadium 1 tot 3 (Tabel
3). Slechts 5 adolescenten bevinden zich in Tannerstadium 4. Tannerstadium 5 werd nog door
niemand bereikt. Onze populatie bevat mogelijks te weinig adolescenten in Tannerstadia 4 en
5 om de verwachte daling van het leptinegehalte in de hogere Tannerstadia bij jongens weer
te geven. Dit zou ook het niet-significante verband tussen het leptinegehalte en de zBMI bij
jongens kunnen verklaren. Blum et al. beschrijft namelijk dat er een minder uitgesproken
verschil is tussen prepubertaire en vroege pubertaire stadia bij jongens, maar een groot
verschil met Tannerstadium 4 (123). Bij het verder opvolgen van dit cohort zullen meer
personen in de hogere stadia terechtkomen en zal een degelijke uitspraak over het verdere
verloop van het leptinegehalte gedaan kunnen worden.
Er kan besloten worden dat de verbanden tussen het leptinegehalte en het geslacht, de leeftijd
bij meisjes en de zBMI bij meisjes overeen komen met onze verwachtingen op basis van de
literatuur. De verbanden met de puberteit, de leeftijd bij jongens en de zBMI bij jongens zijn
enigszins afwijkend van de verwachtingen. Deze afwijkende observaties zijn mogelijks te
wijten aan het gebruik van de zBMI in plaats van het vetpercentage, aan de lage
maximumleeftijd en aan het niet-opsplitsen naar Tannerstadium.
2. Eetgedragvariabelen, gedrevenheid en leptinegehalte
Bij de eetgedragvariabelen is geen van de verbanden met het leptinegehalte significant (Tabel
8). Bij jongens werd voor gedrevenheid een significant positief verband met het
leptinegehalte teruggevonden, onafhankelijk van de zBMI en de leeftijd. Dit verband is bij
meisjes negatief maar niet significant. Eerst zal ingegaan worden op de eetgedragvariabelen
en vervolgens op de gedrevenheid.
37
2.1 Eetgedragvariabelen
Voor het extern eetgedrag, de responsiviteit op voeding en het genieten van voeding werd
geen significant lineair verband met het leptinegehalte teruggevonden. Hier zijn twee
mogelijke verklaringen voor: er is geen lineair verband aanwezig of er is wel een lineair
verband aanwezig maar het kon niet aangetoond worden in deze populatie. Deze twee opties
zullen afzonderlijk besproken worden.
2.1.1 Geen lineair verband aanwezig
Indien er geen lineair verband aanwezig is, zou er ofwel een non-lineair verband aanwezig
kunnen zijn, ofwel geen verband in het algemeen. Er zijn op basis van de grafieken van de
data geen aanwijzingen teruggevonden die wijzen in de richting van een non-lineair verband,
deze optie lijkt dan ook weinig waarschijnlijk te zijn. Indien er algemeen gezien geen verband
zou
zijn,
kan
dit
mogelijks
verklaard
worden
doordat
het
voedingsspecifieke
beloningssysteem bij kinderen nog in ontwikkeling is. Een andere opmerking die hierbij
gemaakt kan worden is dat leptine bij kinderen mogelijks andere functies uitoefent dan bij
volwassenen. Mogelijks speelt het leptinegehalte bij kinderen een minder grote rol in de
voedselinname en is het sterker betrokken bij andere processen zoals het signaleren van de
start van de puberteit (152, 153). Daarnaast zou het kunnen dat het niet wenselijk is dat de
voedselinname bij kinderen in de groei te sterk afgeremd wordt, waardoor die functie van
leptine nog niet tot uiting zou komen op jonge leeftijd. Kratzsch en collega’s geven aan dat er
een hoog LRe-gehalte is in de vroege levensjaren, dat gedurende de kindertijd en puberteit
geleidelijk afneemt bij beide geslachten, dit in contrast met het totale leptinegehalte dat een
genderspecifiek patroon volgt. Mogelijks kan dit hoog gehalte aan LRe de werkzaamheid van
het vrije leptine op de LRb in zekere mate onderdrukken (155). Op deze wijze zou ervoor
gezorgd kunnen worden dat kinderen minder geremd worden door leptine in hun
voedselinname. Gezien een kind in de groei voldoende voedingsstoffen nodig heeft, zou het
niet wenselijk kunnen zijn dat leptine de voedselinname te strikt beïnvloedt.
2.1.2 Verband kon niet aangetoond worden
Bij het onderzoeken van een mogelijks lineair verband tussen het leptinegehalte en de
eetgedragvariabelen zouden de samenstelling van de studiepopulatie, de meting van de
beloningsgevoeligheid en de meting van het leptinegehalte van belang kunnen zijn. Deze drie
punten zullen hier meer in detail besproken worden.
38
Om te beginnen is er de samenstelling van de studiepopulatie. Blum et al. geven aan dat bij
onderzoek het leptinegehalte gestratificeerd dient te worden wordt naar geslacht en stadium in
de puberteit (123). Zoals reeds uiteengezet werd onder punt 1 van deze discussie, kon geen
significant verschil tussen de puberteitsgroepen teruggevonden worden en werd in deze studie
enkel opgesplitst naar geslacht. Dit kan mogelijks een rol spelen bij het onderzoeken van het
verband tussen de eetgedragvariabelen en het leptinegehalte.
Daarnaast is er de meting van de beloningsgevoeligheid. In deze studie werd gebruik gemaakt
van variabelen op basis van vragenlijsten als parameters voor de beloningsgevoeligheid. Zoals
reeds aangehaald in de inleiding is bij volwassenen onderzoek verricht met fMRI om de
invloed van het leptinegehalte op de beloningssystemen te onderzoeken (63, 156). Er werd
geen onderzoek teruggevonden dat een verband met het leptinegehalte aantoont op basis van
vragenlijsten. Mogelijks kan met behulp van fMRI wel een verband gevonden worden.
Tenslotte is er de meting van het leptinegehalte. Bij de meting in deze studie werd rekening
gehouden met het moment van afname en de voedingstoestand. De afnames gebeurden
telkens in de vroege voormiddag en niet-nuchtere personen werden uitgesloten. Zowel het
afnamemoment als de voedingstoestand hebben een invloed op het leptinegehalte in het bloed
(zie literatuurstudie) (10, 18). Daarnaast werd in deze studie de totale leptineconcentratie in
het bloed gemeten. Hierbij valt ten eerste op te merken dat slechts een bepaald deel van de
leptine uit het bloed over de BBB de hersenen bereikt en er invloed kan uitoefenen (42, 43).
Mogelijks kan wel een verband teruggevonden worden tussen het leptinegehalte in de
hersenen en de eetgedragvariabelen. Ten tweede werd geen onderscheid gemaakt tussen vrij
leptine en gebonden leptine. Verschillende onderzoeken geven echter aan dat de verhouding
tussen beide fracties een rol zou kunnen spelen bij de werkzaamheid van leptine (38, 85, 157159). Zodoende zou dit van belang kunnen zijn om een relatie aan te kunnen tonen tussen de
eetgedragvariabelen en het leptinegehalte. Zoals reeds in de literatuurstudie kort werd
aangehaald circuleert leptine in het bloed namelijk zowel in vrije als in gebonden vorm (38,
85, 157-159). Vermits geen verband werd teruggevonden tussen het totale leptinegehalte en
de eetgedragvariabelen wordt hier wat dieper ingegaan op beide fracties.
Leptine maakt bij het circuleren in het lichaam gebruik van verschillende bindingseiwitten,
waarvan de LRe de voornaamste is. De LRe is de oplosbare, circulerende vorm van de LR
(38, 85). Bij personen met een normaal gewicht circuleert een grote proportie van het leptine
39
in gebonden vorm. Bij obese personen is het vrije leptine de grootste fractie (85, 158, 159).
Sinha et al. rapporteren een percentage van 46,5% (SD 6,6%) in de gebonden vorm bij nietobese personen en 21,4% (SD 3,4%) bij obese personen (85). Onderzoek van Magni et al.
toont daarnaast verschillende proporties van vrije en gebonden leptine aan bij mannen en
vrouwen met een normaal gewicht. Bij vrouwen zou 35% van de leptine gebonden zijn en
65% vrij, bij mannen bedraagt dit respectievelijk 65% en 35%. In de populatie met normaal
gewicht hebben vrouwen dus niet alleen een hoger totaal leptinegehalte maar ook een relatief
grotere proportie vrije leptine. Bij obese personen is er geen verschil tussen beide geslachten
waarneembaar (159). Ook bij kinderen zijn beide fracties beschreven (155, 157). Kinderen
met obesitas vertonen een significant hoger gehalte aan vrij leptine en significant lager
gehalte aan gebonden leptine (157).
Verschillende studies geven de stijging in vrij leptine bij obese personen aan (38, 85, 157159). De pathofysiologische relevantie van de verandering in proportie van beide
leptinevormen is echter onduidelijk. Gezien na 24u vasten de hoeveelheid vrije leptine daalt
en er geen significant verschil gezien wordt in hoeveelheid gebonden leptine, is de
verhouding tussen vrij en gebonden leptine mogelijks een dynamisch evenwicht dat
beïnvloedt wordt door de metabole toestand (85). Alhoewel de vrije vorm van een circulerend
hormoon in het algemeen beschouwd wordt als de bioactieve fractie, lijkt de situatie voor
leptine complexer te zijn (159). Zo is de hoeveelheid vrij leptine gerelateerd aan
veranderingen in vetmassa. De gebonden fractie is gerelateerd aan het energieverbruik in rust
(159). Dit suggereert dat beide circulerende vormen van leptine een verschillende biologische
activiteit hebben. Binding aan serumeiwitten kan de activiteit van het ligand, zijn
klaringssnelheid11 en biologische beschikbaarheid beïnvloeden. Vrij leptine zou een snellere
turnover kunnen hebben door een verhoogde proteolytische splitsing of toegenomen klaring.
Daarnaast kunnen bindingseiwitten een rol spelen in het transport over de BBB (85, 158). De
huidige literatuur is niet eenduidig of de bindingseiwitten de leptinewerking verminderen of
versterken (85, 158, 159). Hoewel onduidelijk is wat het exacte belang is van beide fracties, is
het mogelijk dat indien het leptinegehalte opgesplitst zou worden in beide vormen, er een
verband kan aangetoond worden tussen één van beide fracties en de eetgedragvariabelen.
11
De snelheid waarmee een bepaalde stof door het lichaam uit het bloed wordt verwijderd.
40
2.2 Gedrevenheid
De subschaal gedrevenheid zou de sterkte van het antwoord op signalen van naderende
beloning meten. Deze subschaal zou daarom ook de individuele motivatie om smaakvol
voedsel te verkrijgen weerspiegelen (117). Gezien leptine de beloningsfunctie van de
hersenen zou doen afnemen, verwachten we dat een hoger leptinegehalte geassocieerd zou
zijn met een verminderde motivatie tot voedselinname. Zodoende was onze hypothese dat er
een negatief verband zou zijn tussen het leptinegehalte en de gedrevenheid. Dit houdt in dat
een hoger leptinegehalte geassocieerd zou zijn met een verminderde gedrevenheid en
verminderde beloningsgevoeligheid. Bij jongens werd echter een significant positief verband
teruggevonden. Een hoger leptinegehalte gaat bij jongens gepaard met een hogere
beloningsgevoeligheid, onafhankelijk van de zBMI en leeftijd. Dit positieve verband kan
mogelijks verklaard worden door een ontregeling van de leptinewerking. Op het moment dat
bloed geprikt werd, waren de kinderen nuchter. Normaliter zouden ze op dat moment moeten
ontbijten. Gezien het leptinegehalte in verband staat met de energiestatus verwachten we dat
kinderen in nuchtere toestand een lager leptinegehalte hebben dan wanneer ze gegeten zouden
hebben. Wanneer in nuchtere toestand relatief hogere leptinewaarden teruggevonden worden,
kan dit mogelijks wijzen op een ontregelde leptinewerking. Deze verstoring van de regulatie
zou veroorzaakt kunnen worden door de verhoogde inname van smaakvol voedsel bij
kinderen met een relatief hogere beloningsgevoeligheid.
Bij meisjes was het verband negatief maar niet significant (Tabel 7). Het verschil in
bevindingen bij beide geslachten zou er op kunnen wijzen dat er een verschillende regulatie
van beloningsgevoel is bij jongens en meisjes. Deze regulatie zou kunnen gemedieerd worden
door het eerder uiteengezette verschil in verhouding van vrij leptine tot gebonden leptine bij
mannen en vrouwen. Volgens Magni et al. circuleert bij niet-obese vrouwen immers een
significant groter percentage van het leptine in de vrije vorm en bij niet-obese mannen in de
gebonden vorm (159). Dat alleen een lineair verband wordt teruggevonden bij jongens zou
een aanwijzing kunnen zijn dat beide fracties een andere functie uitoefenen. Het onderzoek
van Magni et al. is echter uitgevoerd bij volwassenen (159). Kratzsch et al. deden onderzoek
naar de leptinefracties bij kinderen gedurende de puberteit. De verhouding van beide fracties
vertoont bij kinderen niet de sterke verschillen tussen de geslachten die bij volwassenen
worden teruggevonden, maar er zijn wel lichte verschillen aanwezig (155). Verder onderzoek
bij kinderen is nodig naar de exacte verschillen in fracties tussen jongens en meisjes, en het
mogelijke verband met de gedrevenheid.
41
3. Conclusie
Bij dit onderzoek werd geen significant lineair verband gevonden tussen het leptinegehalte en
de eetgedragvariabelen. Er werd wel een significant positief verband gevonden tussen het
leptinegehalte en de gedrevenheid, maar dit enkel bij mannen. Leptine heeft hier een effect
onafhankelijk van de ZBMI en de leeftijd. Het verloop van dit verband is tegengesteld aan de
vooropgestelde hypothese op basis van de literatuur. Sterktes van dit onderzoek zijn de
nuchtere afname van bloed waarbij rekening gehouden werd met het circadiaanse ritme van
leptinevrijstelling, de opsplitsing naar geslacht en de controle naar zBMI en leeftijd.
Beperkingen zijn het gebruik van de zBMI in plaats van het vetpercentage, het meten van het
totale leptinegehalte, de lage maximumleeftijd en het kleine aantal personen in elk
Tannerstadium, waardoor hiervoor niet gestratificeerd kon worden.
Om te onderzoeken of het significante positieve verband dat aangetoond werd tussen de
gedrevenheid en het totale leptinegehalte bij jongens bevestigd kan worden, dient het huidige
onderzoek herhaald te worden, bij voorkeur in een grotere populatie. Bij onderzoek op een
grotere studiepopulatie met hogere maximumleeftijd kan mogelijks opgesplitst worden naar
de Tannerstadia. Dit zou meer informatie over het aangetoonde verband en mogelijks andere
verbanden met het leptinegehalte kunnen opleveren. Verder lijkt het aangewezen om in plaats
van het totale leptinegehalte beide fracties afzonderlijk te meten en de te onderzoeken
verbanden te controleren voor het percentage lichaamsvet in plaats van voor de zBMI.
Tenslotte omvatte de onderzoekspopulatie van deze masterproef slechts vijf kinderen met
overgewicht. Het zou interessant kunnen zijn om bij verder onderzoek na te gaan of er een
verschil kan worden aangetoond in het verband tussen het leptinegehalte en de
beloningsgevoeligheid tussen personen uit de verschillende gewichtscategorieën. Dit soort
onderzoek zou mogelijks meer informatie kunnen verschaffen over het ontstaan en het
verloop van de relatieve leptineresistentie.
42
Referentielijst
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
World Health Organisation. Obesity and overweight 2015 [cited 2015 Apr 6]. Available from:
http://www.who.int/entity/mediacentre/factsheets/fs311/en/.
Cawley J, Meyerhoefer C. The medical care costs of obesity: an instrumental variables approach. J Health
Econ. 2012;31(1):219-30.
Wang YC, McPherson K, Marsh T, Gortmaker SL, Brown M. Health and economic burden of the projected
obesity trends in the USA and the UK. Lancet. 2011;378(9793):815-25.
Bouchard C, Perusse L. Current status of the human obesity gene map. Obesity research. 1996;4(1):81-90.
Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Jr., Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food
intake. Nature. 2000;404(6778):661-71.
Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW. Central nervous system control of food
intake and body weight. Nature. 2006;443(7109):289-95.
Rowland NE, Morien A, Li BH. The physiology and brain mechanisms of feeding. Nutrition.
1996;12(9):626-39.
Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. The need to feed: homeostatic and hedonic control of eating. Neuron.
2002;36(2):199-211.
Hall J, Roberts R, Vora N. Energy homoeostasis: The roles of adipose tissue-derived hormones, peptide YY
and Ghrelin. Obes Facts. 2009;2(2):117-25.
Hoggard N, Johnstone AM, Faber P, Gibney ER, Elia M, Lobley G, et al. Plasma concentrations of alphaMSH, AgRP and leptin in lean and obese men and their relationship to differing states of energy balance
perturbation. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61(1):31-9.
Sobrino Crespo C, Perianes Cachero A, Puebla Jimenez L, Barrios V, Arilla Ferreiro E. Peptides and food
intake. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:58.
Tartaglia LA. The leptin receptor. J Biol Chem. 1997;272(10):6093-6.
Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese
gene and its human homologue. Nature. 1994;372(6505):425-32.
Green ED, Maffei M, Braden VV, Proenca R, DeSilva U, Zhang Y, et al. The human obese (OB) gene:
RNA expression pattern and mapping on the physical, cytogenetic, and genetic maps of chromosome 7.
Genome research. 1995;5(1):5-12.
Zhang F, Chen Y, Heiman M, Dimarchi R. Leptin: structure, function and biology. Vitamins and hormones.
2005;71:345-72.
Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and
clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clinical chemistry. 2004;50(9):151125.
Leinninger GM. Location, location, location: the CNS sites of leptin action dictate its regulation of
homeostatic and hedonic pathways. International journal of obesity. 2009;33 Suppl 2:S14-7.
Sinha MK, Ohannesian JP, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Magosin S, et al. Nocturnal rise of
leptin in lean, obese, and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects. The Journal of clinical
investigation. 1996;97(5):1344-7.
Casabiell X, Pineiro V, Tome MA, Peino R, Dieguez C, Casanueva FF. Presence of leptin in colostrum
and/or breast milk from lactating mothers: a potential role in the regulation of neonatal food intake. The
Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1997;82(12):4270-3.
Cinti S, Matteis RD, Pico C, Ceresi E, Obrador A, Maffeis C, et al. Secretory granules of endocrine and
chief cells of human stomach mucosa contain leptin. International journal of obesity and related metabolic
disorders : journal of the International Association for the Study of Obesity. 2000;24(6):789-93.
Masuzaki H, Ogawa Y, Sagawa N, Hosoda K, Matsumoto T, Mise H, et al. Nonadipose tissue production of
leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. Nature medicine. 1997;3(9):1029-33.
Wang J, Liu R, Hawkins M, Barzilai N, Rossetti L. A nutrient-sensing pathway regulates leptin gene
expression in muscle and fat. Nature. 1998;393(6686):684-8.
Cumin F, Baum HP, Levens N. Mechanism of leptin removal from the circulation by the kidney. The
Journal of endocrinology. 1997;155(3):577-85.
Baratta M. Leptin--from a signal of adiposity to a hormonal mediator in peripheral tissues. Medical science
monitor : international medical journal of experimental and clinical research. 2002;8(12):RA282-92.
Chehab FF, Qiu J, Mounzih K, Ewart-Toland A, Ogus S. Leptin and reproduction. Nutrition reviews.
2002;60(10 Pt 2):S39-46; discussion S68-84, 5-7.
Ducy P, Amling M, Takeda S, Priemel M, Schilling AF, Beil FT, et al. Leptin inhibits bone formation
through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell. 2000;100(2):197-207.
43
27. Frank S, Stallmeyer B, Kampfer H, Kolb N, Pfeilschifter J. Leptin enhances wound re-epithelialization and
constitutes a direct function of leptin in skin repair. The Journal of clinical investigation. 2000;106(4):501-9.
28. La Cava A, Matarese G. The weight of leptin in immunity. Nature reviews Immunology. 2004;4(5):371-9.
29. Park HK, Ahima RS. Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism.
Metabolism: clinical and experimental. 2015;64(1):24-34.
30. Peelman F, Waelput W, Iserentant H, Lavens D, Eyckerman S, Zabeau L, et al. Leptin: linking adipocyte
metabolism with cardiovascular and autoimmune diseases. Progress in lipid research. 2004;43(4):283-301.
31. Shalitin S, Phillip M. Role of obesity and leptin in the pubertal process and pubertal growth--a review.
International journal of obesity and related metabolic disorders : journal of the International Association for
the Study of Obesity. 2003;27(8):869-74.
32. Vanpatten S, Karkanias GB, Rossetti L, Cohen DE. Intracerebroventricular leptin regulates hepatic
cholesterol metabolism. The Biochemical journal. 2004;379(Pt 2):229-33.
33. Morton GJ, Blevins JE, Kim F, Matsen M, Figlewicz DP. The action of leptin in the ventral tegmental area
to decrease food intake is dependent on Jak-2 signaling. American journal of physiology Endocrinology and
metabolism. 2009;297(1):E202-10.
34. Ahima RS, Saper CB, Flier JS, Elmquist JK. Leptin regulation of neuroendocrine systems. Frontiers in
neuroendocrinology. 2000;21(3):263-307.
35. Chen SC, Kochan JP, Campfield LA, Burn P, Smeyne RJ. Splice variants of the OB receptor gene are
differentially expressed in brain and peripheral tissues of mice. Journal of receptor and signal transduction
research. 1999;19(1-4):245-66.
36. Ge H, Huang L, Pourbahrami T, Li C. Generation of soluble leptin receptor by ectodomain shedding of
membrane-spanning receptors in vitro and in vivo. J Biol Chem. 2002;277(48):45898-903.
37. Hoggard N, Mercer JG, Rayner DV, Moar K, Trayhurn P, Williams LM. Localization of leptin receptor
mRNA splice variants in murine peripheral tissues by RT-PCR and in situ hybridization. Biochemical and
biophysical research communications. 1997;232(2):383-7.
38. Lammert A, Kiess W, Bottner A, Glasow A, Kratzsch J. Soluble leptin receptor represents the main leptin
binding activity in human blood. Biochemical and biophysical research communications. 2001;283(4):9828.
39. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, et al. Leptin regulates energy
balance and motivation through action at distinct neural circuits. Biological psychiatry. 2011;69(7):668-74.
40. Oldendorf WH. Lipid solubility and drug penetration of the blood brain barrier. Proceedings of the Society
for Experimental Biology and Medicine Society for Experimental Biology and Medicine. 1974;147(3):8135.
41. Banks WA. The many lives of leptin. Peptides. 2004;25(3):331-8.
42. Banks WA, Kastin AJ, Huang W, Jaspan JB, Maness LM. Leptin enters the brain by a saturable system
independent of insulin. Peptides. 1996;17(2):305-11.
43. Ziylan YZ, Baltaci AK, Mogulkoc R. Leptin transport in the central nervous system. Cell biochemistry and
function. 2009;27(2):63-70.
44. Fruhbeck G. Intracellular signalling pathways activated by leptin. The Biochemical journal. 2006;393(Pt
1):7-20.
45. Kastin AJ, Pan W, Maness LM, Koletsky RJ, Ernsberger P. Decreased transport of leptin across the bloodbrain barrier in rats lacking the short form of the leptin receptor. Peptides. 1999;20(12):1449-53.
46. Munzberg H, Morrison CD. Structure, production and signaling of leptin. Metabolism: clinical and
experimental. 2015;64(1):13-23.
47. Langlet F, Levin BE, Luquet S, Mazzone M, Messina A, Dunn-Meynell AA, et al. Tanycytic VEGF-A
boosts blood-hypothalamus barrier plasticity and access of metabolic signals to the arcuate nucleus in
response to fasting. Cell metabolism. 2013;17(4):607-17.
48. Faouzi M, Leshan R, Bjornholm M, Hennessey T, Jones J, Munzberg H. Differential accessibility of
circulating leptin to individual hypothalamic sites. Endocrinology. 2007;148(11):5414-23.
49. Broadwell RD, Sofroniew MV. Serum proteins bypass the blood-brain fluid barriers for extracellular entry
to the central nervous system. Experimental neurology. 1993;120(2):245-63.
50. 50. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Modulation of brain reward circuitry by leptin. Science.
2000;287(5450):125-8.
51. Kawai K, Sugimoto K, Nakashima K, Miura H, Ninomiya Y. Leptin as a modulator of sweet taste
sensitivities in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.
2000;97(20):11044-9.
52. press Ou. A Dictionary of Biomedicine-limbic system 2016. Available from:
http://oxfordindex.oup.com/view/10.1093/oi/authority.20110803100105999?rskey=WrbPm5&result=0&q=l
imbic system.
44
53. press Ou. A Dictionary of Psychology - Ventral tegmental area 2016. Available from:
http://oxfordindex.oup.com/view/10.1093/oi/authority.20110803115439478?rskey=PZFu0U&result=0&q=v
entral tegmental area.
54. Nestler EJ. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nature reviews Neuroscience.
2001;2(2):119-28.
55. Robbins TW, Everitt BJ. Neurobehavioural mechanisms of reward and motivation. Current opinion in
neurobiology. 1996;6(2):228-36.
56. Berridge KC. Food reward: brain substrates of wanting and liking. Neuroscience and biobehavioral reviews.
1996;20(1):1-25.
57. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, et al. Leptin receptor signaling in
midbrain dopamine neurons regulates feeding. Neuron. 2006;51(6):801-10.
58. Figlewicz DP, Evans SB, Murphy J, Hoen M, Baskin DG. Expression of receptors for insulin and leptin in
the ventral tegmental area/substantia nigra (VTA/SN) of the rat. Brain research. 2003;964(1):107-15.
59. Elmquist JK, Bjorbaek C, Ahima RS, Flier JS, Saper CB. Distributions of leptin receptor mRNA isoforms in
the rat brain. The Journal of comparative neurology. 1998;395(4):535-47.
60. Bruijnzeel AW, Corrie LW, Rogers JA, Yamada H. Effects of insulin and leptin in the ventral tegmental
area and arcuate hypothalamic nucleus on food intake and brain reward function in female rats. Behavioural
brain research. 2011;219(2):254-64.
61. Thompson JL, Borgland SL. Presynaptic leptin action suppresses excitatory synaptic transmission onto
ventral tegmental area dopamine neurons. Biological psychiatry. 2013;73(9):860-8.
62. Leinninger GM, Opland DM, Jo YH, Faouzi M, Christensen L, Cappellucci LA, et al. Leptin action via
neurotensin neurons controls orexin, the mesolimbic dopamine system and energy balance. Cell metabolism.
2011;14(3):313-23.
63. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin regulates striatal regions and
human eating behavior. Science. 2007;317(5843):1355.
64. Leinninger GM. Lateral thinking about leptin: a review of leptin action via the lateral hypothalamus.
Physiology & behavior. 2011;104(4):572-81.
65. Goforth PB, Leinninger GM, Patterson CM, Satin LS, Myers MG, Jr. Leptin acts via lateral hypothalamic
area neurotensin neurons to inhibit orexin neurons by multiple GABA-independent mechanisms. The
Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 2014;34(34):11405-15.
66. Louis GW, Leinninger GM, Rhodes CJ, Myers MG, Jr. Direct innervation and modulation of orexin neurons
by lateral hypothalamic LepRb neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for
Neuroscience. 2010;30(34):11278-87.
67. Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, et al. Weight-reducing effects of
the plasma protein encoded by the obese gene. Science. 1995;269(5223):543-6.
68. Pelleymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D, Boone T, et al. Effects of the obese gene
product on body weight regulation in ob/ob mice. Science. 1995;269(5223):540-3.
69. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, et al. Congenital leptin deficiency
is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature. 1997;387(6636):903-8.
70. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, et al. Serum
immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. The New England journal of
medicine. 1996;334(5):292-5.
71. Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y, et al. Leptin levels in human and rodent:
measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects. Nature medicine.
1995;1(11):1155-61.
72. Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH, Prentice AM, et al. Effects of recombinant
leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. The New England journal of medicine.
1999;341(12):879-84.
73. Farooqi IS, Matarese G, Lord GM, Keogh JM, Lawrence E, Agwu C, et al. Beneficial effects of leptin on
obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin
deficiency. The Journal of clinical investigation. 2002;110(8):1093-103.
74. Williamson DA, Ravussin E, Wong ML, Wagner A, Dipaoli A, Caglayan S, et al. Microanalysis of eating
behavior of three leptin deficient adults treated with leptin therapy. Appetite. 2005;45(1):75-80.
75. Hukshorn CJ, van Dielen FM, Buurman WA, Westerterp-Plantenga MS, Campfield LA, Saris WH. The
effect of pegylated recombinant human leptin (PEG-OB) on weight loss and inflammatory status in obese
subjects. International journal of obesity and related metabolic disorders : journal of the International
Association for the Study of Obesity. 2002;26(4):504-9.
76. Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, Dixon RM, Kushner R, Hunt T, et al. Recombinant leptin for
weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial. Jama.
1999;282(16):1568-75.
45
77. Zelissen PM, Stenlof K, Lean ME, Fogteloo J, Keulen ET, Wilding J, et al. Effect of three treatment
schedules of recombinant methionyl human leptin on body weight in obese adults: a randomized, placebocontrolled trial. Diabetes, obesity & metabolism. 2005;7(6):755-61.
78. Matheny M, Shapiro A, Tumer N, Scarpace PJ. Region-specific diet-induced and leptin-induced cellular
leptin resistance includes the ventral tegmental area in rats. Neuropharmacology. 2011;60(2-3):480-7.
79. Fogteloo AJ, Pijl H, Frolich M, McCamish M, Meinders AE. Effects of recombinant human leptin treatment
as an adjunct of moderate energy restriction on body weight, resting energy expenditure and energy intake
in obese humans. Diabetes, nutrition & metabolism. 2003;16(2):109-14.
80. Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Nyce MR, Zhang P, Opentanova I, et al. Mutation screening and
identification of a sequence variation in the human ob gene coding region. Biochemical and biophysical
research communications. 1996;220(3):735-9.
81. Licinio J, Caglayan S, Ozata M, Yildiz BO, de Miranda PB, O'Kirwan F, et al. Phenotypic effects of leptin
replacement on morbid obesity, diabetes mellitus, hypogonadism, and behavior in leptin-deficient adults.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004;101(13):4531-6.
82. Wauman J, Tavernier J. Leptin receptor signaling: pathways to leptin resistance. Frontiers in bioscience.
2011;16:2771-93.
83. Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn P. Recombinant mouse OB protein: evidence for a
peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science. 1995;269(5223):546-9.
84. Clement K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol S, Pelloux V, Cassuto D, et al. A mutation in the human leptin
receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature. 1998;392(6674):398-401.
85. Sinha MK, Opentanova I, Ohannesian JP, Kolaczynski JW, Heiman ML, Hale J, et al. Evidence of free and
bound leptin in human circulation. Studies in lean and obese subjects and during short-term fasting. The
Journal of clinical investigation. 1996;98(6):1277-82.
86. Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP, Opentanova I, Goldman WH, et al. Decreased
cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet.
1996;348(9021):159-61.
87. Schwartz MW, Peskind E, Raskind M, Boyko EJ, Porte D, Jr. Cerebrospinal fluid leptin levels: relationship
to plasma levels and to adiposity in humans. Nature medicine. 1996;2(5):589-93.
88. Banks WA, Clever CM, Farrell CL. Partial saturation and regional variation in the blood-to-brain transport
of leptin in normal weight mice. American journal of physiology Endocrinology and metabolism.
2000;278(6):E1158-65.
89. Banks WA, DiPalma CR, Farrell CL. Impaired transport of leptin across the blood-brain barrier in obesity.
Peptides. 1999;20(11):1341-5.
90. Banks WA, Coon AB, Robinson SM, Moinuddin A, Shultz JM, Nakaoke R, et al. Triglycerides induce
leptin resistance at the blood-brain barrier. Diabetes. 2004;53(5):1253-60.
91. Farooqi IS, Yeo GS, Keogh JM, Aminian S, Jebb SA, Butler G, et al. Dominant and recessive inheritance of
morbid obesity associated with melanocortin 4 receptor deficiency. The Journal of clinical investigation.
2000;106(2):271-9.
92. Banks WA, Gertler A, Solomon G, Niv-Spector L, Shpilman M, Yi X, et al. Principles of strategic drug
delivery to the brain (SDDB): development of anorectic and orexigenic analogs of leptin. Physiology &
behavior. 2011;105(1):145-9.
93. Price TO, Farr SA, Yi X, Vinogradov S, Batrakova E, Banks WA, et al. Transport across the blood-brain
barrier of pluronic leptin. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2010;333(1):253-63.
94. Muller TD, Sullivan LM, Habegger K, Yi CX, Kabra D, Grant E, et al. Restoration of leptin responsiveness
in diet-induced obese mice using an optimized leptin analog in combination with exendin-4 or FGF21.
Journal of peptide science : an official publication of the European Peptide Society. 2012;18(6):383-93.
95. Kim YW, Kim JY, Park YH, Park SY, Won KC, Choi KH, et al. Metformin restores leptin sensitivity in
high-fat-fed obese rats with leptin resistance. Diabetes. 2006;55(3):716-24.
96. Trevaskis JL, Coffey T, Cole R, Lei C, Wittmer C, Walsh B, et al. Amylin-mediated restoration of leptin
responsiveness in diet-induced obesity: magnitude and mechanisms. Endocrinology. 2008;149(11):5679-87.
97. Roth JD, Roland BL, Cole RL, Trevaskis JL, Weyer C, Koda JE, et al. Leptin responsiveness restored by
amylin agonism in diet-induced obesity: evidence from nonclinical and clinical studies. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105(20):7257-62.
98. Ravussin E, Smith SR, Mitchell JA, Shringarpure R, Shan K, Maier H, et al. Enhanced weight loss with
pramlintide/metreleptin: an integrated neurohormonal approach to obesity pharmacotherapy. Obesity.
2009;17(9):1736-43.
99. Takeda. Press realease, Amylin and Takeda Voluntarily Suspend Clinical Activities in Obesity Trial 2011.
Available from: https://http://www.takeda.com/news/2011/20110317_3836.html.
46
100. Calbet JA, Ponce-Gonzalez JG, Perez-Suarez I, de la Calle Herrero J, Holmberg HC. A time-efficient
reduction of fat mass in 4 days with exercise and caloric restriction. Scandinavian journal of medicine &
science in sports. 2015;25(2):223-33.
101. Rosenbaum M, Goldsmith R, Bloomfield D, Magnano A, Weimer L, Heymsfield S, et al. Low-dose leptin
reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. The
Journal of clinical investigation. 2005;115(12):3579-86.
102. Rosenbaum M, Sy M, Pavlovich K, Leibel RL, Hirsch J. Leptin reverses weight loss-induced changes in
regional neural activity responses to visual food stimuli. The Journal of clinical investigation.
2008;118(7):2583-91.
103. Kissileff HR, Thornton JC, Torres MI, Pavlovich K, Mayer LS, Kalari V, et al. Leptin reverses declines in
satiation in weight-reduced obese humans. The American journal of clinical nutrition. 2012;95(2):309-17.
104. World Health Organisation. Facts and figures on childhood obesity [updated 29 october 2014 13:25; cited 8
nov 2015]. Available from: http://www.who.int/end-childhood-obesity/facts/en/.
105. Molleston JP, White F, Teckman J, Fitzgerald JF. Obese children with steatohepatitis can develop cirrhosis
in childhood. The American journal of gastroenterology. 2002;97(9):2460-2.
106. Writing Group for the SfDiYSG, Dabelea D, Bell RA, D'Agostino RB, Jr., Imperatore G, Johansen JM, et
al. Incidence of diabetes in youth in the United States. Jama. 2007;297(24):2716-24.
107. Baker JL, Olsen LW, Sorensen TI. Childhood body-mass index and the risk of coronary heart disease in
adulthood. The New England journal of medicine. 2007;357(23):2329-37.
108. 108. Must A, Jacques PF, Dallal GE, Bajema CJ, Dietz WH. Long-term morbidity and mortality of
overweight adolescents. A follow-up of the Harvard Growth Study of 1922 to 1935. The New England
journal of medicine. 1992;327(19):1350-5.
109. Barker DJ, Osmond C, Forsen TJ, Kajantie E, Eriksson JG. Trajectories of growth among children who have
coronary events as adults. The New England journal of medicine. 2005;353(17):1802-9.
110. Nader PR, O'Brien M, Houts R, Bradley R, Belsky J, Crosnoe R, et al. Identifying risk for obesity in early
childhood. Pediatrics. 2006;118(3):e594-601.
111. Arslan N, Erdur B, Aydin A. Hormones and cytokines in childhood obesity. Indian pediatrics.
2010;47(10):829-39.
112. Crocker MK, Yanovski JA. Pediatric obesity: etiology and treatment. Pediatric clinics of North America.
2011;58(5):1217-40, xi.
113. Nederkoorn C, Dassen FC, Franken L, Resch C, Houben K. Impulsivity and overeating in children in the
absence and presence of hunger. Appetite. 2015;93:57-61.
114. Soussignan R, Schaal B, Boulanger V, Gaillet M, Jiang T. Orofacial reactivity to the sight and smell of food
stimuli. Evidence for anticipatory liking related to food reward cues in overweight children. Appetite.
2012;58(2):508-16.
115. Blundell JE, Stubbs RJ, Golding C, Croden F, Alam R, Whybrow S, et al. Resistance and susceptibility to
weight gain: individual variability in response to a high-fat diet. Physiology & behavior. 2005;86(5):614-22.
116. Small DM. Individual differences in the neurophysiology of reward and the obesity epidemic. International
journal of obesity. 2009;33 Suppl 2:S44-8.
117. Carver CS, White TL. Behavioral inhibition, behavioral activation, and affective responses to impending
reward and punishment: The BIS/BAS scales. Journal of personality and social psychology.
1994;67(2):319-33.
118. Rolls ET. Taste, olfactory and food texture reward processing in the brain and obesity. International journal
of obesity. 2011;35(4):550-61.
119. Hassink SG, Sheslow DV, de Lancey E, Opentanova I, Considine RV, Caro JF. Serum leptin in children
with obesity: relationship to gender and development. Pediatrics. 1996;98(2 Pt 1):201-3.
120. Ellis KJ, Nicolson M. Leptin levels and body fatness in children: effects of gender, ethnicity, and sexual
development. Pediatric research. 1997;42(4):484-8.
121. Falorni A, Bini V, Molinari D, Papi F, Celi F, Di Stefano G, et al. Leptin serum levels in normal weight and
obese children and adolescents: relationship with age, sex, pubertal development, body mass index and
insulin. International journal of obesity and related metabolic disorders : journal of the International
Association for the Study of Obesity. 1997;21(10):881-90.
122. Garcia-Mayor RV, Andrade MA, Rios M, Lage M, Dieguez C, Casanueva FF. Serum leptin levels in normal
children: relationship to age, gender, body mass index, pituitary-gonadal hormones, and pubertal stage. The
Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1997;82(9):2849-55.
123. Blum WF, Englaro P, Hanitsch S, Juul A, Hertel NT, Muller J, et al. Plasma leptin levels in healthy children
and adolescents: dependence on body mass index, body fat mass, gender, pubertal stage, and testosterone.
The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1997;82(9):2904-10.
47
124. IDEFICS study: Identification and prevention of dietary- and lifestyle- induced health effects in children
and infants. 2006 [cited 2015 Aug 21]. Available from:
http://www.ideficsstudy.eu/Idefics/language?lan=Be.
125. IDEFICS: Project 2006. Available from:
http://www.ideficsstudy.eu/Idefics/webcontent?cmd=innerDoc&path=234&back=true
126. Reward project algemeen 2013. Available from: http://www.rewardstudy.be/index.php/nl/project/projectalgemeen.
127. Introducing the I. Family Project... [cited 2015 Aug 21]. Available from:
http://www.ifamilystudy.eu/project-information/.
128. I.Family Study - Belgium. Available from: http://www.ifamilystudy.eu/ifamily-news/resources/translatedresources/belgium/.
129. Ahrens W. The I.Family study: Investigating the determinants of food choice, lifestyle and health in
European children, adolescents and their parents. Available from:
https://ec.europa.eu/research/conferences/2015/expo2015/pdf/presentations/ifamily_designobjectives_Expo2015_presentation-ahrens.pdf
130. Diagnostics MS. Human Leptin Kit. Available from:
https://http://www.mesoscale.com/en/products/k151byc-1/.
131. Diagnostics MS. Multi-array assay system: Human leptin kit. Available from:
https://http://www.mesoscale.com/~/media/files/product inserts/human leptin.pdf.
132. Seca 213 Portable stadiometer. Available from: http://www.seca.com/en_gb/products/all-products/productdetails/seca213.html.
133. BC-418 Segmental body composition analyzer. Available from: http://www.tanita.com/es/bc-418/
134. Cosmed. Body composition: Bod POD GS. Available from) http://www.bodpod.com/en/products/bodycomposition/adult-children-bod-pod-gs.
135. Must A, Anderson SE. Body mass index in children and adolescents: considerations for population-based
applications. International journal of obesity. 2006;30(4):590-4.
136. M. Roelants RH. Groeicurven Vlaanderen 2004 2004 [updated 2012 Jan 9]. Available from:
http://www.vub.ac.be/groeicurven/index.html.
137. Cole TJ, Lobstein T. Extended international (IOTF) body mass index cut-offs for thinness, overweight and
obesity. Pediatric obesity. 2012;7(4):284-94.
138. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and
obesity worldwide: international survey. Bmj. 2000;320(7244):1240-3.
139. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Archives of disease in
childhood. 1969;44(235):291-303.
140. Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Archives of disease in
childhood. 1970;45(239):13-23.
141. Gray JA. A critique of Eysenck's theory of personality. A model for personality: Springer Berlin
Heidelberg; 1981. p. 246-76.
142. Muris P, Meesters C, de Kanter E, Timmerman PE. Behavioural inhibition and behavioural activation
system scales for children: relationships with Eysenck’s personality traits and psychopathological
symptoms. Personality and Individual Differences. 2005;38(4):831-41.
143. De Cock N, Van Lippevelde W, Vervoort L, Vangeel J, Maes L, Eggermont S, et al. Sensitivity to reward is
associated with snack and sugar-sweetened beverage consumption in adolescents. European Journal of
Nutrition. 2015:1-10.
144. De Cock N, Van Lippevelde W, Goossens L, De Clercq B, Vangeel J, Lachat C, et al. Sensitivity to reward
and adolescents' unhealthy snacking and drinking behavior: the role of hedonic eating styles and availability.
The international journal of behavioral nutrition and physical activity. 2016;13(1):17.
145. Van Strien T, Frijters JER, Bergers GPA, Defares PB. The Dutch Eating Behavior Questionnaire (DEBQ)
for assessment of restrained, emotional, and external eating behavior. International Journal of Eating
Disorders. 1986;5(2):295-315.
146. 146. Schachter S. Obesity and eating. Internal and external cues differentially affect the eating behavior of
obese and normal subjects. Science. 1968;161(3843):751-6.
147. Wardle J, Guthrie CA, Sanderson S, Rapoport L. Development of the Children's Eating Behaviour
Questionnaire. Journal of child psychology and psychiatry, and allied disciplines. 2001;42(7):963-70.
148. Sleddens EF, Kremers SP, Thijs C. The children's eating behaviour questionnaire: factorial validity and
association with Body Mass Index in Dutch children aged 6-7. The international journal of behavioral
nutrition and physical activity. 2008;5:49.
149. Carnell S, Wardle J. Measuring behavioural susceptibility to obesity: validation of the child eating
behaviour questionnaire. Appetite. 2007;48(1):104-13.
48
150. Mantzoros CS, Flier JS, Rogol AD. A longitudinal assessment of hormonal and physical alterations during
normal puberty in boys. V. Rising leptin levels may signal the onset of puberty. The Journal of clinical
endocrinology and metabolism. 1997;82(4):1066-70.
151. Ahmed ML, Ong KK, Morrell DJ, Cox L, Drayer N, Perry L, et al. Longitudinal study of leptin
concentrations during puberty: sex differences and relationship to changes in body composition. The Journal
of clinical endocrinology and metabolism. 1999;84(3):899-905.
152. Rutters F, Nieuwenhuizen AG, Verhoef SP, Lemmens SG, Vogels N, Westerterp-Plantenga MS. The
relationship between leptin, gonadotropic hormones, and body composition during puberty in a Dutch
children cohort. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies.
2009;160(6):973-8.
153. Maqsood AR, Trueman JA, Whatmore AJ, Westwood M, Price DA, Hall CM, et al. The relationship
between nocturnal urinary leptin and gonadotrophins as children progress towards puberty. Hormone
research. 2007;68(5):225-30.
154. Brandao CM, Lombardi MT, Nishida SK, Hauache OM, Vieira JG. Serum leptin concentration during
puberty in healthy nonobese adolescents. Brazilian journal of medical and biological research = Revista
brasileira de pesquisas medicas e biologicas / Sociedade Brasileira de Biofisica [et al]. 2003;36(10):1293-6.
155. Kratzsch J, Lammert A, Bottner A, Seidel B, Mueller G, Thiery J, et al. Circulating soluble leptin receptor
and free leptin index during childhood, puberty, and adolescence. The Journal of clinical endocrinology and
metabolism. 2002;87(10):4587-94.
156. Farr OM, Fiorenza C, Papageorgiou P, Brinkoetter M, Ziemke F, Koo BB, et al. Leptin therapy alters
appetite and neural responses to food stimuli in brain areas of leptin-sensitive subjects without altering brain
structure. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2014;99(12):E2529-38.
157. Catli G, Anik A, Tuhan HU, Kume T, Bober E, Abaci A. The relation of leptin and soluble leptin receptor
levels with metabolic and clinical parameters in obese and healthy children. Peptides. 2014;56:72-6.
158. Houseknecht KL, Mantzoros CS, Kuliawat R, Hadro E, Flier JS, Kahn BB. Evidence for leptin binding to
proteins in serum of rodents and humans: modulation with obesity. Diabetes. 1996;45(11):1638-43.
159. Magni P, Liuzzi A, Ruscica M, Dozio E, Ferrario S, Bussi I, et al. Free and bound plasma leptin in normal
weight and obese men and women: relationship with body composition, resting energy expenditure, insulinsensitivity, lipid profile and macronutrient preference. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62(2):189-96.
49
Bijlage: Lijst van gebruikte afkortingen
BBB
Bloed-hersen-barrière
BCB
Bloed-cerebrospinale vloeistof-barrière
BIS/BAS
Behavioural approach system and behavioural inhibition system
BMI
Body Mass Index
CEBQ
Children’s eating behaviour questionnaire
CSV
Cerebrospinale vloeistof
CVO
Circumventriculaire organen
CZS
Centrale zenuwstelsel
DEBQ
Dutch eating behaviour questionnaire
IDEFICS
Identification and prevention of dietary- and lifestyle-induced health effects in
children and infants
LR
Leptinereceptor
MC4R
Melanocortine 4 receptor
MCH
Melanine concentrerend hormoon
NVE
Nederlandse vragenlijst voor eetgedrag
SOCS3
Supressor of cytokine signaling 3
VTA
Ventrale tegmentale area
zBMI
Z-score van de BMI
1