Genetische predispositie van amyloid

Genetische predispositie van amyloid
Anouk den Braber
Dementie Update 2017
Disclosure belangen spreker
(potentiële) belangenverstrengeling
Zie hieronder
Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met
bedrijven
Bedrijfsnamen
•
•
Onderzoeksgeld
Sponsoring
• Janssen Pharmaceuticals
• GE Healthcare
• Euroimmun
Achtergrond
•
Nog geen behandeling voor de ziekte van Alzheimer
•
Onduidelijkheid ontstaan van de ziekte
Aggregatie
amyloid beta
Neuronaal functie
verlies
Neuronale
celdood
Plaques
Synaps verlies
Tangles
Atrofie
Amyloid markers
Schade markers
Cognitieve
achteruitgang
Geheugenverlies
Oorzaak:
Invloed genen en omgeving bij ziekte van Alzheimer?
Onderzoek in eeneiige tweelingen
Eeneiige tweelingen
• Bevruchting van één eicel en zaadcel
• Bevruchte eicel deelt  twee embryo’s
• 100% genetisch identiek
Eeneiige tweelingen
• Bevruchting van één eicel en zaadcel
• Bevruchte eicel deelt  twee embryo’s
• 100% genetisch identiek
• Fenotypisch identiek?
Concordantie ziekte van Alzheimer
Overeenkomst ~ .8
De Twin60++ studie
•
Een eiige tweelingen >60 jaar (n=200)
•
Cognitief gezond
Biomarkers
Risicofactoren
Amyloid (PET & CSF)
Levensstijl (roken, drinken, slaap)
Tau (CSF)
Cognitieve activiteit
Hersenkrimp (MRI)
Fysieke activiteit
Witte stof afwijkingen (MRI)
Gewicht en lengte
Hersenfunctie/connectiviteit (MEG & fMRI)
Bloeddruk
Retinadikte (fundus foto & OCT)
Cholesterol
Vaatstijfheid (echo carotiden)
DNA methylatie
Geheugen (NPO)
Educatie
Schademarkers (bloed)
Exposome
Amyloid positiviteit
Jansen et al JAMA 2015
Amyloid productie
: 1-40
1-42
Amyloid productie
Hoe meten we amyloid
PET scan
Lumbaalpunctie
Binding potential Aβ  proxy
amyloid aggregatie
Aβ 1-40  proxy productie
Aβ 1-42  proxy aggregatie
Invloed genen en omgeving Amyloid?
1.Tweeling correlatie Aβ PET
2.Tweeling correlatie Aβ1-40 en Aβ1-42 in CSF
3.Correlatie Aβ PET en Aβ1-42 CSF binnen personen
4.Correlatie Aβ PET en Aβ1-42 CSF binnen tweelingparen
Studie cohort
Total sample (198)
Subjects CSF (126)
MZ pairs
95
54
Singletons
8
18
Female, n (%)
114 (58)
66 (52)
Age in years, mean ± SD
70.4 ± 7.5
68.8 ± 6.7
Education in years, mean ± SD
15.1 ± 4.5
15.4 ± 4.6
MMSE, mean ± SD
29.0 ± 1.1
28.9 ± 1.2
N (%) positive visual rating PET
27 (14)
16 (13)
Tweeling correlatie Aβ PET
rMZ Aβ PET = .58
Tweeling correlatie Aβ CSF
rMZ Aβ1-40 = .81
rMZ Aβ 1-42 = .62
Correlatie Aβ PET-CSF binnen persoon
Correlatie Aβ PET-CSF
Binnen personen
- 0.54 (-0.66 - -0.39)
Correlatie Aβ PET-CSF binnen tweelingpaar
Correlatie Aβ PET-CSF binnen tweelingpaar
Correlatie Aβ1-42 PET-CSF
Binnen personen
- 0.54 (-0.66 - -0.39)
Binnen tweelingpaar
- 0.38 (-0.53 - -0.21)
Gedeelde genetische component
Conclusie & Discussie
Aβ PET
Twin 1
Twin 2
rMZ ~ .6
Aβ 1-42 CSF
Twin 1
Twin 2
Omgeving belangrijk rol
bij amyloid aggregatie
Conclusie & Discussie
Aβ 1-40 CSF
rMZ = .81
Twin 1
Twin 2
Aggregatie gevoeliger voor
omgeving dan productie
Aβ 1-42 CSF
rMZ = .61
Twin 1
Twin 2
Conclusie & Discussie
Aβ CSF-PET
rAβ = -.54
Binnen persoon
Gedeelde genetische component
Aβ CSF-PET
Invloed omgeving
rAβ = -.38
Binnen tweelingpaar
Toekomst
1. Welke omgevingsinvloeden kunnen de gevonden verschillen verklaren?
2. Wat is het verloop van amyloid pathologie over de tijd?
3. Wat is de rol van genen en omgeving bij de voortgang van de ziekte?
Beter inzicht vroege
beloop ziekte en
identificatie risicofactoren
Personen met verhoogd
risico vroeg identificeren
en preventief behandelen
Speciale dank aan:
•
Tweelingen
•
Twin60+ team:
• PJ Visser
• D Boomsma
• P Scheltens
• E Konijnenberg
• M ten Kate
• J Tommassen
•
VUmc:
• C Teunissen
• B van Berckel
• M Yaqub