Transmurale werkafspraak GLP1

Transmurale werkafspraak GLP1
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Plaatsbepaling GLP-1 analogen
Werking, bijwerkingen, middelen, gebruik en controles
Indicatiestelling (verruimd per 1-1-2017)
Verwijs- en terugverwijsafspraken
Falen GLP-1 werking
Informed consent
1 Plaatsbepaling GLP1-analogen
Metformine is de eerste keus bij mensen met diabetes type 2 (T2DM) die met medicijnen
behandeld moeten worden. Metformine is bewezen effectief op harde eindpunten. Het geeft
verlaging van mortaliteit en macrovasculaire en diabetesgerelateerde morbiditeit bij nieuw
gediagnosticeerde T2DM. Sinds ongeveer 8 jaar zijn GLP1 analogen op de markt ter
behandeling van T2DM. In 2016 werd een eerste studie over de veiligheid op cardiovasculair
gebied gepubliceerd.
Marso SP; Daniels GH et al. Liraglutide and cardiovasculair outcomes in T2DM, N Engl J Med 2016; 375: 311-22
De NHG-standaard van 2013 zegt hierover:
Indien één van de voorkeurs middelen (metformine, sulfonylureumderivaat, insuline) op
bezwaren (bijwerkingen, contra-indicaties) stuit, dan dienen eerst de andere twee
genoemde middelen uit het stappenplan te worden ingezet. Blijven er daarna desondanks
dwingende redenen bestaan om één van de overige middelen voor te schrijven, dan
kunnen bij het maken van de keuze de gegevens in onderstaande tabel worden gebruikt.
Bij het maken van een keuze zijn de volgende factoren van belang: de mate van HbA 1cdaling, het risico op hypoglykemieën, eventuele gewichtstoename, veiligheid op langere
termijn en het kostenaspect.
Bij patiënten die niet uitkomen met de combinatie van metformine en een
sulfonylureumderivaat in een maximaal te verdragen dosering gaat de voorkeur uit naar de
toevoeging van insuline. Alleen bij patiënten met een BMI ≥ 35 voor wie het afvallen
ondanks begeleiding een probleem vormt, kan de toevoeging van (lis)exenatide of
liraglutide worden overwogen, vanwege het voordeel van de gewichtsdaling. Hierbij dient te
worden gerealiseerd dat voor GLP1 analogen, in tegenstelling tot insuline, gegevens over de
effectiviteit (vermindering complicaties op harde klinische eindpunten) en veiligheid op
langere termijn, ontbreken.
1
Beknopte weergave kenmerken overige middelen (aangepast)
HbA1cdaling
t.o.v.
placebo
Kans op
hypoglykemieën
Effect
op
gewicht
Langetermijnveiligheid
Repaglinide
11
mmol/mol
Gering
Duidelijke
toename
Goed
€60
Acarbose
8-9
mmol/mol
Geen
Geen
Goed
€35
DPP-4remmers
7-9
mmol/mol
Geen
Geringe
toename
Onbekend
€134
GLP-1analogen
11
mmol/mol
Geen
Afname
Onbekend
€459
Pioglitazon
9-11
mmol/mol
Geen
Duidelijke
toename
Slecht
€4
SGLT-2
remmers
5-10
mmol/mol
Geen
Afname
Onbekend
€199
Kosten
Metformine
€5 /3 mnd
2 Werking, bijwerkingen, veiligheid, middelen, gebruik en controles
Werking
GLP1 (glucagon-like-peptide-1) is een incretine hormoon en wordt gemaakt in de dunne
darm als reactie op voedselinname. GLP1 stimuleert de afgifte van insuline en remt de
afgifte van glucagon. Veel mensen met T2DM hebben, naast een insulinetekort en een
teveel aan glucagon, ook een relatief tekort aan GLP1. Het natuurlijke GLP1 wordt door het
enzym DPP4 zeer snel afgebroken en heeft daardoor een zeer korte halfwaardetijd van 1-2
minuten. Inmiddels zijn er twee manieren gevonden waarop dit omzeild kan worden.
Zo zijn er de DPP4 remmers (“incretine-enhancers”). Deze ontlenen hun werking aan de
remming van het enzym DPP4 (dipeptidyl peptidase-4).
Daarnaast zijn er medicijnen ontwikkeld die net zo werken als het natuurlijke GLP1.
(“incretine-mimetica”), alleen zijn deze niet gevoelig voor DPP4. Met andere woorden, ze
worden niet afgebroken door dit enzym waardoor ze langer hun werking behouden. GLP1
therapie werkt sterker dan de DPP4 remmers. Tegelijkertijd vertraagt het de
maagontlediging. Hierdoor voelen patiënten zich eerder verzadigd en zullen minder snel
weer trek krijgen.
GLP1 analogen zijn glucoseafhankelijk in hun werking, waardoor er nauwelijks een kans op
hypo’s is. Er is een positief effect op het lichaamsgewicht van ongeveer 3 kilo bij gebruik
van liraglutide in een dosering van 1,8mg. Deze gewichtsdaling treedt vooral op in de eerste
weken van gebruik, stabiliseert zich na 3 maanden en is het meest uitgesproken bij mensen
met een BMI boven de 35 kg/m2. Daarnaast daalt de systolische bloeddruk met ongeveer 2
- 5mm Hg. Voor GLP1 analogen ontbreken in tegenstelling tot insuline, gegevens over de
effectiviteit op (diabetes gerelateerde) mortaliteit en morbiditeit en veiligheid op langere
termijn (zie ook hieronder). Daarnaast zal het bij hogere uitgangswaarden van het HbA1c2
gehalte moeilijker zijn om door toevoeging van GLP-1 de streefwaarden te bereiken, omdat
de gemiddelde HbA1c dalingen die worden bereikt (5,5 – 11 mmol/mol), kleiner zijn dan die
met insuline (16,5 – 38,5 mmol/mol).
Bijwerkingen
Als bijwerkingen van GLP1 analogen kunnen optreden: misselijkheid, braken en diarree,
met name in de eerste weken na start met deze medicatie. Bij het merendeel verdwijnt dit
na een paar weken. Om deze bijwerkingen tot een minimum te beperken start men met
een lage dosis en bouwt men langzaam op. Ook het eten van kleinere porties helpt.
De NHG standaard oktober 2013 geeft aan:
Hypoglykemieën komen niet vaker voor dan bij placebo.
GLP-1-receptoragonisten zijn geassocieerd met een verhoogde incidentie van misselijkheid,
braken en diarree.
Na hernieuwde analyse van de beschikbare data kan de bezorgdheid over een verhoogd
risico op pancreatitis en pancreascarcinoom niet bevestigd worden
Contra-indicaties
Er bestaan geen specifieke contra-indicaties. Bij eGFR 10 tot 30 ml/min/1,73m2 wordt
gebruik niet aanbevolen (exenatide).
Veiligheid
Het lijkt correct om te bevestigen dat liraglutide het cardiovasculaire risico niet doet
toenemen. Het is op dit moment niet mogelijk om op een objectieve manier te besluiten dat
liraglutide een voordeel biedt op het vlak van cardiovasculair risico’s bij patiënten met type2 diabetes en een hoog cardiovasculair risico. Het hypoglykemiërende effect en het effect op
gewicht staan vast, maar bij het voorschrijven van deze molecule moet men ook rekening
houden met het financiële aspect. (Citaat Minerva, Bondige besprekingen 15-2-2017; Michel
van Haeverbeek; CHU de Charleroi).
Middelen, gebruik en controles:
Beschikbare synthetische GLP1 analogen op dit moment:
Exenatide (merknamen Byetta®, 2x daags; Bydureon ®, 1x per week;
Lisexenatide (merknaam Lyxumia®, 1x daags;),
Liraglutide (merknaam Victoza®, 1x daags;)
Dulaglutide (merknaam Trulicity®; 1x per week;).
Albiglutide (merknaam Eperzan ® 1x per week, nog niet op de markt)
Degludec/ liraglutide (merknaam Xultophy®) Combi prep met insuline degludec/liraglutide
Deze middelen zijn eiwitten. Dat betekent dat ze maagwand niet kunnen passeren omdat ze
daar afgebroken worden. Daarom moeten deze middelen subcutaan gespoten worden, net
als insuline. Ondanks dat GLP1 therapie gespoten moet worden, is de overstap van
tabletten naar GLP1 minder groot dan naar insuline. Dit komt omdat deze nieuwe middelen
alleen maar werken als iemand eet. Stijgt de bloedglucose niet boven normale waarden,
dan is GLP1 niet actief. Mensen kunnen er dus zelden een hypo van krijgen, hetgeen wel het
geval is bij mensen die een SU-derivaat of insuline gebruiken. Bijkomend aspect is dat men
3
bij GLP1 therapie een vaste voorgeschreven dagelijkse dosis gebruikt. De mensen behoeven
niet strikt individueel ingesteld te worden en behoeven ook niet aan zelfcontrole te doen. Dit
maakt de overstap naar en het controlebeleid bij GLP1 therapie minder complex. De
injectie wordt subcutaan toegediend in de dij, buik of bovenarm. Niet intraveneus of
intramusculair.
3 Indicatiestelling



De voorwaarden voor vergoeding uit basispakket zorgverzekering van GLP1 analogen zijn:
eerste voorschrift GLP1 analoog door internist
T2DM (type 2 diabetes mellitus) EN
BMI 35 of hoger, EN onvoldoende glucoseregulatie met maximaal verdraagbare doseringen
van metformine en su-derivaat geen insuline-gebruik.
Sinds 1-1-2017 komt ook voor de groep diabetespatiënten type 2, die naast eventuele
orale medicatie, met alleen langwerkende insuline hun streefwaarden niet halen en een
BMI≥ 30 kg/m2 hebben, in aanmerking voor vergoeding.
Indien niet aan een van deze criteria wordt voldaan dan dient de patiënt bereid te zijn zelf
de kosten voor de behandeling op zich te nemen(Liraglutide, Exenatide 100 euro per maand
in de gangbare dosering, Liraglutide in maximale dosering 150 euro per maand). In
incidentele gevallen kan een poging worden ondernomen om reeds gestarte insulinetherapie
af te bouwen.
Letterlijke tekst: GLP-1 toepassing zonder insuline gebruik
Exenatide en liraglutide Voorwaarde:
uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 en een BMI ≥ 35 kg/m², bij
wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie
van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare doseringen en
die geen insuline gebruikt, tenzij de verzekerde al op 1 mei 2011 met dit middel in
combinatie met insuline wordt behandeld.
Lixisenatide, dulaglutide en albiglutide Voorwaarde:
uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 en een BMI ≥ 35 kg/m², bij
wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie
van metformine en een sulfonylureumderivaat in de maximaal verdraagbare doseringen en
die geen insuline gebruikt.
Letterlijke tekst: GLP-1 toepassing bij wel insuline gebruik
Als toevoeging aan metformine en basaal insuline (NPH-insuline/langwerkend insuline
analoog) bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een BMI≥ 30 kg/m2 bij wie de
bloedglucosewaarden onvoldoende zijn gereguleerd na ≥3 maanden behandeling met
optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met metformine (al dan niet met een
sulfonylureumderivaat) in een maximaal verdraagbare dosering. Dit is de voorwaarde voor
de volgende GLP-1 analoga die geregistreerd zijn voor toepassing in combinatie met basale
insuline: albiglutide (Eperzan), dulaglutide (Trulicity), exenatide (Byetta), liraglutide
(Victoza), lixisenatide (Lyxumia).
Als toevoeging aan metformine bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een BMI≥ 30
kg/m2 bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende zijn gereguleerd na ≥3 maanden
4
behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met metformine (al dan
niet met een sulfonylureumderivaat) in een maximaal verdraagbare dosering. Dit is de
voorwaarde voor het combinatiepreparaat insuline degludec/liraglutide (Xultophy), een
combinatiepreparaat waarvan de losse componenten reeds in het GVS zijn opgenomen.
4 Verwijs- en terugverwijsafspraken
In specifieke situaties verwijst de huisarts naar de internist ter beoordeling van een
eventuele indicatie voor behandeling met een GLP-1-receptoragonist.
De huisarts: checkt of patiënt aan verwijscriteria voldoet, verwijst via zorgdomein met
gerichte verwijsindicatie, geeft overzicht van actuele medicatie en bijwerkingen van eerdere
bloedglucose verlagende medicatie en stuurt recent lab mee:
HbA1c/kreatinine/eGFR/microalbuminurie). Tevens geeft de huisarts daarbij aan of hijzelf
de eventueel geïndiceerde insulinetherapie in de 1e lijn gaat starten indien blijkt dat bij
betreffende patiënt GLP1 niet haalbaar is of bij falen van deze behandeling.
De internist beoordeelt verwijsindicatie en doet eventueel aanvullend lab (bijv. C-Peptide)
Hij bespreekt behandeldoel en mogelijke bijwerkingen en verzorgt het informed consent (zie
bijlage 5) met de patiënt. De internist schrijft medicatie voor en vult de machtiging in en
verwijst binnen 2 weken naar diabetesverpleegkundige (DVK) in ziekenhuis. DVK herhaalt
uitleg medicatie, zorgt voor aanvraag machtiging (tijdelijke) zelfcontrole en instructie
zelfcontrole, toedieningsinstructie en rapporteert terug aan POH.


De Internist verwijst terug naar de huisarts bij
doorgaan met GLP1 analoog bij bereiken van een goede regulatie
òf staken i.v.m. onvoldoende effect en behandeladvies aan huisarts
De internist neemt voorafgaand aan terugverwijzing telefonisch contact op met huisarts of
terugverwijzing mogelijk is en onder welke condities, geeft toelichting, vermeldt eventuele
bijzonderheden en stuurt brief, waarin vermelding van het informed consent.
5 Falen GLP-1 werking
In een later stadium faalt met enige regelmaat de behandeling met GLP-1.
Ga dan na of er toch nog een andere oorzaak (infectie, maligniteit, corticosteroïd-gebruik,
overmatig alcoholgebruik, trauma, CVA, myocardinfarct, pancreatitis, longembolie ed.) is
voor het niet meer behalen van de streefwaarden. Maak vervolgens glucose dagcurves voor
nader inzicht. Bespreek het falen van de glp-1 therapie aan met de patiënt en de noodzaak
voor het starten met insuline. Hierbij dient u op dag 1 de laatste glp-1 dosering toe en start
u op dag 2 met insuline volgens opbouwschema eigen praktijkprotocol (meestal lage
dosering, 10-12 EH (middel)langwerkend insuline 1 keer daags.
5
6 Informed consent
Algemeen:
Informed consent is het verstrekken van gedegen voorlichting aan de patiënt ten aanzien van
een medische behandeling inclusief nagaan of de patiënt alles goed heeft begrepen. Patiënt
moet dus alles goed begrijpen en weten welke gevolgen een behandeling gaat (kan) hebben.
De patiënt geeft aan dat hij alles snapt en de hulpverlener noteert dit met een korte zin in het
dossier. Bijvoorbeeld met tekst: Informed consent toegepast.
Specifiek bij T2DM:
Bij het eerste voorschrift van een nieuw glucose verlagend medicijn waarvan de lange
termijnveiligheid, volgens onafhankelijke bronnen (NHG standaard, Geneesmiddelenbulletin,
Stichting Langerhans) onbekend is of als onveilig beschouwd kan worden, informed consent
toepassen en de informatie hierover met de patiënt delen. Dit noteren in dossier. Bijvoorbeeld
door te noteren: lange termijnveiligheid besproken.
Voor DPP-4 remmers, GLP-1 agonisten en SGLT-2 remmers geldt dat op dit moment de
lange termijn veiligheid nog onbekend is. Voor pioglitazon is de lange termijn veiligheid slecht.
Naarmate een middel langer op de markt is en meer voorgeschreven is kan er over het
algemeen meer gezegd worden over de veiligheid. In het gesprek met de patiënt kan benoemd
worden wat er tot nu toe bekend is geworden. Bijvoorbeeld dat de DPP-4 remmers, GLP-1
agonisten relatief weinig bijwerkingen laten zien en al meer dan 5 jaar toegepast worden. De
SGLT-2 remmers zijn nog maar kort op de markt en de NHG standaard beveelt deze nog niet
aan. Bijstelling van de informatie over de lange termijnveiligheid vindt plaats via bovenstaande
onafhankelijke bronnen.
6