Slide 1 - Ypsilon
advertisement
YPSILON Apeldoorn 8 nov 2008 Richard Bruggeman UMCG www.group-project.nl Schizofrenie als famliekwaal YPSILON Apeldoorn 8 nov 2008 Richard Bruggeman, umcg Namens GROUP Schizofrenie als familiekwaal Schizofrenie als familie onderzoek op zoek naar de genen www.group-project.nl - GROUP project in the Netherlands Amsterdam Groningen Maastricht Utrecht UM www.group-project.nl Wie doen er aan mee ? • Deelnemers met een psychose 1052 – 1000 patienten • Groep met verwanten – 1000 broers en zusters, 700 ouders 520 +611 = 391 + 536 = 1131 927 • Groep met controle mensen – 350 – 3050 controles 655 totaal 3764 + centrale vraagstelling GROUP • wie wordt waarom psychotisch • wie wordt dat waarom niet • wat is de rol van genetische factoren • wat is de rol van omgevingsfactoren • wat is de interactie: gen en omgeving Risicofactoren voor Schizofrenie genetisch tweelingbroer 1e graads familie lid 2e graads familie lid omgeving (vroeg) zwangerschaps complicatie ondervoeding in zwangerschap opgroeien in grote stad geboorte in winter ? ? omgeving (later) cannabis; stress; Average risk of developing schizophrenia, according to relationship to a schizophrenic patient General population Lifetime risk (%) Uncle / Aunt Grandchild Sibling Child Non-identical twin Identical twin 0 10 20 30 40 Waar te beginnen met DNA? – 3.000.000.000 'letters' in het erfelijke materiaal (DNA) – Genen: stukken DNA met instructies voor de vorming van eiwitten – Hoeveelheid gevormd eiwit wordt geregeld door DNA rondom genen – Variaties in het DNA kunnen leiden tot • minder gevormd eiwit • eiwitten met een afwijkende structuur Hele GENOOM of SNP’s ? • Mensen zijn genetisch 99,9% identiek • 0,1% van 3 miljard = 3 miljoen variaties • Vergelijken van alle variaties is nu financieel haalbaar • Binnen GROUP kunnen we nu kijken naar 500.000 variaties, voor een deel van de deelnemers. • En we kijken naar specifieke variaties: SNP’s Wat kan je doen met DNA ? • Genoom wide association (hele genoom) • Kandidaat genen SNP’s en CNV’s – wisselwerking van omgevingsfactoren op genen • Farmacogenetica: – effecten van DNA op reactie op medicijnen Genetische organisatie Genetische codering DNA Genetische code Eiwitten Veranderingen in DNA: geeft wel/geen andere eiwitten Codon GTA GTC GTG GTT CCC CGC TAC TAG Aminozuur Valine Valine Valine Valine Proline Arginine Tyrosine STOP Mutatie silent silent silent mis-sense non-sense DNA -> mRNA -> eiwit Verkeerd eiwit leidt tot problemen Functies eiwitten: • Receptoren (bijv. D- en 5-HT-receptoren) • Enzymen (lever P450-enzymsysteem) • Transporters (bijv. 5-HTT, P-gp) Detectie polymorfisme DNA amplificeren (1) …………………………….ATCCAGCCCC GTGAGCAGAA ACTATAACCT AAGAAAATAC TTCTTTGAGC AACTCCGGAG AAGCTAACAC GTGCCTCTCA CCGTCGTGTC TTCTAACTAT TGCTGGAAAC CTGATGTCAC TTGCCATAGC CCGGTGGCCT CTGCCGAGCA TCTGCGCCAT CTCGCTGGAC TTTCTGAAAA TCATTGCTGT GAAGGTCTTT AAGGAGGGGA CCTTAACCAT CATGGTGATC GGCACACGGG CCAAATTAGC CCATAGGGAG CCAGGGTCCT GCATCGTCTT CTTCCTGTTT TGCAATGAGG ATGTCATTGG CTACACACTG TTCAACAAGA AGCCTCAGTG TTACAGAGTG TCTGCTACAA GTTCTGGCTT GCAATTAAAT GATGACACCA CAGTCGACTC TGAAAATCGA GAAAAAAACT GGTCTGCTTT GTCCCTAGAG AAAAAGCTGC TTGTCATGCC CGTGTCCATG TACCTGGACG TGCTCTTCTC TCCCATCCAC CACAGCCGCT TATCCATGCC AATACCAGTC AACTTTGTCC TGATCGGCTC GTCACTCCAG AAAGAAGCTA AGAGTTCTTT GTCTTCAGAA CAGTCCATCA GCAATGAGCA CTTCATCACA AACATCATGG TTTGGATCGG TTATCTCTCT CGGTATATTC ATCCAGCCCC GTGAGCAGAA ACTATAACCT AAGAAAATAC TTCTTTGAGC AACTCCGGAG AAGCTAACAC GTGCCTCTCA CCGTCGTGTC TTCTAACTAT TGCTGGAAAC CTGATGTCAC TTGCCATAGC CCGGTGGCCT CTGCCGAGCA TCTGCGCCAT CTCGCTGGAC TTTCTGAAAA TCATTGCTGT GAAGGTCTTT AAGGAGGGGA CCTTAACCAT CATGGTGATC GGGAGAACAG GTTAGTCCTT TCAACTACGA TTCTGATGCA TCTCCTTACT ATACTCGTCA TGATATGCTG AGCTTTGTGC CGCTACGTCG TTGGACCATA GTTGCTTACT ACCTACTTTC TTCTTTCAGC ACACAGGCAG GTGGTGATGT GGCCCTGCTC CCTATAGGTC TGGGTACATC AGACATGGAT GGCTCTACAG ACCAACCTTT ACTGACAGCC AGAATGCCAC TTAACCATCC CACGGCCTCC TCAACTCCAG TTTGGGCTAC TTTTGTGTCA CTTTGTGTGT AAGCTCTTCC AAAGGCATGC CCGTCATCTG TCAGCAGTCA GGGAGAACAG GTTAGTCCTT TCAACTACGA TTCTGATGCA TCTCCTTACT ATACTCGTCA TGATATGCTG AGCTTTGTGC CGCTACGTCG TTGGACCATA GTTGCTTACT ACCTACTTTC CATGTACACC AGCCTCAGTG CTACACCTCA TCTGCTACAA ACTCCCTAAT GCAATTAAAT TTTAACTGGA CAGTCGACTC TCATCTCCAG GAAAAAAACT TCATGGCAGT GTCCCTAGAG CTGGGTTTCC TTGTCATGCC AGTCTGGATT TACCTGGACG CCATCCAGAA TCCCATCCAC TCAGTAGGTA TATCCATGCC CGCCGATGAT AACTTTGTCC TAACTATCAA GTCACTCCAG TTCCTCCCTC AGAGTTCTTT GAGGACTATG CAGTCCATCA GGTGCCCTTT CTTCATCACA AATGTGTTTG TTTGGATCGG AGCCTTTTCA CGGTATATTC AAGGTGAATG GTGAGCAGAA ATTCTTTGTG AAGAAAATAC TAATGACTTT AACTCCGGAG CCTGTGAAGG GTGCCTCTCA GTAGTGATTA TTCTAACTAT CAACTATTTC CTGATGTCAC TGTATGGGTA CCGGTGGCCT ATCATGCACC TCTGCGCCAT AACTAAGGCA TTTCTGAAAA AGGACGATTC GAAGGTCTTT TTTTTCATTC CCTTAACCAT AAGTGATCTT GGCACACGGG AGCGGTCGAT CCATAGGGAG AAGGTGCTGG GCATCGTCTT CAAAGAGTCC TGCAATGAGG ACCCACTAGT CTACACACTG CATGTACACC AGCCTCAGTG CTACACCTCA TCTGCTACAA ACTCCCTAAT GCAATTAAAT TTTAACTGGA CAGTCGACTC TCATCTCCAG GAAAAAAACT TCATGGCAGT GTCCCTAGAG CTGGGTTTCC TTGTCATGCC AGTCTGGATT TACCTGGACG CCATCCAGAA TCCCATCCAC TCAGTAGGTA TATCCATGCC CGCCGATGAT AACTTTGTCC TAACTATCAA GTCACTCCAG TTACAGAGTG GTTCTGGCTT GATGACACCA TGAAAATCGA GGTCTGCTTT AAAAAGCTGC CGTGTCCATG TGCTCTTCTC CACAGCCGCT AATACCAGTC TGATCGGCTC AAAGAAGCTA GTCTTCAGAA GCAATGAGCA AACATCATGG TTATCTCTCT ATCCAGCCCC ACTATAACCT TTCTTTGAGC AAGCTAACAC CCGTCGTGTC TGCTGGAAAC TTGCCATAGC CTGCCGAGCA CTCGCTGGAC TCATTGCTGT AAGGAGGGGA CATGGTGATC CCAAATTAGC CCAGGGTCCT CTTCCTGTTT ATGTCATTGG TTCAACAAGA TTACAGAGTG GTTCTGGCTT GATGACACCA TGAAAATCGA GGTCTGCTTT AAAAAGCTGC CGTGTCCATG TGCTCTTCTC CACAGCCGCT AATACCAGTC TGATCGGCTC AAAGAAGCTA TGGGTACATC AGACATGGAT GGCTCTACAG ACCAACCTTT ACTGACAGCC AGAATGCCAC TTAACCATCC CACGGCCTCC TCAACTCCAG TTTGGGCTAC TTTTGTGTCA CTTTGTGTGT AAGCTCTTCC AAAGGCATGC CCGTCATCTG TCAGCAGTCA GGGAGAACAG GTTAGTCCTT TCAACTACGA TTCTGATGCA TCTCCTTACT ATACTCGTCA TGATATGCTG AGCTTTGTGC CGCTACGTCG TTGGACCATA GTTGCTTACT ACCTACTTTC TTCTTTCAGC ACACAGGCAG GTGGTGATGT GGCCCTGCTC CCTATAGGTC TGGGTACATC AGACATGGAT GGCTCTACAG ACCAACCTTT ACTGACAGCC AGAATGCCAC TTAACCATCC CACGGCCTCC TCAACTCCAG TTTGGGCTAC TTTTGTGTCA CTTTGTGTGT AAGGTGAATG ATTCTTTGTG TAATGACTTT CCTGTGAAGG GTAGTGATTA CAACTATTTC TGTATGGGTA ATCATGCACC AACTAAGGCA AGGACGATTC TTTTTCATTC AAGTGATCTT AGCGGTCGAT AAGGTGCTGG CAAAGAGTCC ACCCACTAGT CATGTACACC CTACACCTCA ACTCCCTAAT TTTAACTGGA TCATCTCCAG TCATGGCAGT CTGGGTTTCC AGTCTGGATT CCATCCAGAA TCAGTAGGTA CGCCGATGAT TAACTATCAA TTCCTCCCTC GAGGACTATG GGTGCCCTTT AATGTGTTTG AGCCTTTTCA AAGGTGAATG ATTCTTTGTG TAATGACTTT CCTGTGAAGG GTAGTGATTA CAACTATTTC TGTATGGGTA ATCATGCACC AACTAAGGCA AGGACGATTC TTTTTCATTC ………………………. DNA amplificeren (1) …………………………….ATCCAGCCCC GTGAGCAGAA ACTATAACCT AAGAAAATAC TTCTTTGAGC AACTCCGGAG AAGCTAACAC GTGCCTCTCA CCGTCGTGTC TTCTAACTAT TGCTGGAAAC CTGATGTCAC TTGCCATAGC CCGGTGGCCT CTGCCGAGCA TCTGCGCCAT CTCGCTGGAC TTTCTGAAAA TCATTGCTGT GAAGGTCTTT AAGGAGGGGA CCTTAACCAT CATGGTGATC GGCACACGGG CCAAATTAGC CCATAGGGAG CCAGGGTCCT GCATCGTCTT CTTCCTGTTT TGCAATGAGG ATGTCATTGG CTACACACTG TTCAACAAGA AGCCTCAGTG TTACAGAGTG TCTGCTACAA GTTCTGGCTT GCAATTAAAT GATGACACCA CAGTCGACTC TGAAAATCGA GAAAAAAACT GGTCTGCTTT GTCCCTAGAG AAAAAGCTGC TTGTCATGCC CGTGTCCATG TACCTGGACG TGCTCTTCTC TCCCATCCAC CACAGCCGCT TATCCATGCC AATACCAGTC AACTTTGTCC TGATCGGCTC GTCACTCCAG AAAGAAGCTA AGAGTTCTTT GTCTTCAGAA CAGTCCATCA GCAATGAGCA CTTCATCACA AACATCATGG TTTGGATCGG TTATCTCTCT CGGTATATTC ATCCAGCCCC GTGAGCAGAA ACTATAACCT AAGAAAATAC TTCTTTGAGC AACTCCGGAG AAGCTAACAC GTGCCTCTCA CCGTCGTGTC TTCTAACTAT TGCTGGAAAC CTGATGTCAC TTGCCATAGC CCGGTGGCCT CTGCCGAGCA TCTGCGCCAT CTCGCTGGAC TTTCTGAAAA TCATTGCTGT GAAGGTCTTT AAGGAGGGGA CCTTAACCAT CATGGTGATC GGGAGAACAG GTTAGTCCTT TCAACTACGA TTCTGATGCA TCTCCTTACT ATACTCGTCA TGATATGCTG AGCTTTGTGC CGCTACGTCG TTGGACCATA GTTGCTTACT ACCTACTTTC TTCTTTCAGC ACACAGGCAG GTGGTGATGT GGCCCTGCTC CCTATAGGTC TGGGTACATC AGACATGGAT GGCTCTACAG ACCAACCTTT ACTGACAGCC AGAATGCCAC TTAACCATCC CACGGCCTCC TCAACTCCAG TTTGGGCTAC TTTTGTGTCA CTTTGTGTGT AAGCTCTTCC AAAGGCATGC CCGTCATCTG TCAGCAGTCA GGGAGAACAG GTTAGTCCTT TCAACTACGA TTCTGATGCA TCTCCTTACT ATACTCGTCA TGATATGCTG AGCTTTGTGC CGCTACGTCG TTGGACCATA GTTGCTTACT ACCTACTTTC CATGTACACC AGCCTCAGTG CTACACCTCA TCTGCTACAA ACTCCCTAAT GCAATTAAAT TTTAACTGGA CAGTCGACTC TCATCTCCAG GAAAAAAACT TCATGGCAGT GTCCCTAGAG CTGGGTTTCC TTGTCATGCC AGTCTGGATT TACCTGGACG CCATCCAGAA TCCCATCCAC TCAGTAGGTA TATCCATGCC CGCCGATGAT AACTTTGTCC TAACTATCAA GTCACTCCAG TTCCTCCCTC AGAGTTCTTT GAGGACTATG CAGTCCATCA GGTGCCCTTT CTTCATCACA AATGTGTTTG TTTGGATCGG AGCCTTTTCA CGGTATATTC AAGGTGAATG GTGAGCAGAA ATTCTTTGTG AAGAAAATAC TAATGACTTT AACTCCGGAG CCTGTGAAGG GTGCCTCTCA GTAGTGATTA TTCTAACTAT CAACTATTTC CTGATGTCAC TGTATGGGTA CCGGTGGCCT ATCATGCACC TCTGCGCCAT AACTAAGGCA TTTCTGAAAA AGGACGATTC GAAGGTCTTT TTTTTCATTC CCTTAACCAT AAGTGATCTT GGCACACGGG AGCGGTCGAT CCATAGGGAG AAGGTGCTGG GCATCGTCTT CAAAGAGTCC TGCAATGAGG ACCCACTAGT CTACACACTG CATGTACACC AGCCTCAGTG CTACACCTCA TCTGCTACAA ACTCCCTAAT GCAATTAAAT TTTAACTGGA CAGTCGACTC TCATCTCCAG GAAAAAAACT TCATGGCAGT GTCCCTAGAG CTGGGTTTCC TTGTCATGCC AGTCTGGATT TACCTGGACG CCATCCAGAA TCCCATCCAC TCAGTAGGTA TATCCATGCC CGCCGATGAT AACTTTGTCC TAACTATCAA GTCACTCCAG TTACAGAGTG GTTCTGGCTT GATGACACCA TGAAAATCGA GGTCTGCTTT AAAAAGCTGC CGTGTCCATG TGCTCTTCTC CACAGCCGCT AATACCAGTC TGATCGGCTC AAAGAAGCTA GTCTTCAGAA GCAATGAGCA AACATCATGG TTATCTCTCT ATCCAGCCCC ACTATAACCT TTCTTTGAGC AAGCTAACAC CCGTCGTGTC TGCTGGAAAC TTGCCATAGC CTGCCGAGCA CTCGCTGGAC TCATTGCTGT AAGGAGGGGA CATGGTGATC CCAAATTAGC CCAGGGTCCT CTTCCTGTTT ATGTCATTGG TTCAACAAGA TTACAGAGTG GTTCTGGCTT GATGACACCA TGAAAATCGA GGTCTGCTTT AAAAAGCTGC CGTGTCCATG TGCTCTTCTC CACAGCCGCT AATACCAGTC TGATCGGCTC AAAGAAGCTA TGGGTACATC AGACATGGAT GGCTCTACAG ACCAACCTTT ACTGACAGCC AGAATGCCAC TTAACCATCC CACGGCCTCC TCAACTCCAG TTTGGGCTAC TTTTGTGTCA CTTTGTGTGT AAGCTCTTCC AAAGGCATGC CCGTCATCTG TCAGCAGTCA GGGAGAACAG GTTAGTCCTT TCAACTACGA TTCTGATGCA TCTCCTTACT ATACTCGTCA TGATATGCTG AGCTTTGTGC CGCTACGTCG TTGGACCATA GTTGCTTACT ACCTACTTTC TTCTTTCAGC ACACAGGCAG GTGGTGATGT GGCCCTGCTC CCTATAGGTC TGGGTACATC AGACATGGAT GGCTCTACAG ACCAACCTTT ACTGACAGCC AGAATGCCAC TTAACCATCC CACGGCCTCC TCAACTCCAG TTTGGGCTAC TTTTGTGTCA CTTTGTGTGT AAGGTGAATG ATTCTTTGTG TAATGACTTT CCTGTGAAGG GTAGTGATTA CAACTATTTC TGTATGGGTA ATCATGCACC AACTAAGGCA AGGACGATTC TTTTTCATTC AAGTGATCTT AGCGGTCGAT AAGGTGCTGG CAAAGAGTCC ACCCACTAGT CATGTACACC CTACACCTCA ACTCCCTAAT TTTAACTGGA TCATCTCCAG TCATGGCAGT CTGGGTTTCC AGTCTGGATT CCATCCAGAA TCAGTAGGTA CGCCGATGAT TAACTATCAA TTCCTCCCTC GAGGACTATG GGTGCCCTTT AATGTGTTTG AGCCTTTTCA AAGGTGAATG ATTCTTTGTG TAATGACTTT CCTGTGAAGG GTAGTGATTA CAACTATTTC TGTATGGGTA ATCATGCACC AACTAAGGCA AGGACGATTC TTTTTCATTC ………………………. 2002: een IJslands gen • Neuregulin 1 (NRG1) – Chromosoom 8 – Replicatie in o.a. Schotland, UK, China (2x), Ierland • ‘Knock-out’ muizen vertonen kenmerken van schizofrenie • Functie – Regulatie van neuroreceptoren (o.a. glutamaat) – Glia groei factor, myelineproductie Andere goede kandidaten • • • • • Dysbindin (DTNBP1) G72 (DAOA) DISC1 RGS4 O.a. COMT, PRODH, ZDHHC8, PPP3CC, CHRNA7: positieve studies, nog niet voldoende overtuigend 'Whole-genome' analyses • Doorzoek het gehele DNA op met schizofrenie geassocieerde variaties • Geen a priori aannames over functie Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, Pietiläinen OP, Ingason A, Steinberg S, Fossdal R, Sigurdsson E, Sigmundsson T, Buizer-Voskamp JE, Hansen T, Jakobsen KD, Muglia P, Francks C, Matthews PM, Gylfason A, Halldorsson BV, Gudbjartsson D, Thorgeirsson TE, Sigurdsson A, Jonasdottir A, Jonasdottir A, Bjornsson A, Mattiasdottir S, Blondal T, Haraldsson M, Magnusdottir BB, Giegling I, Möller HJ, Hartmann A, Shianna KV, Ge D, Need AC, Crombie C, Fraser G, Walker N, Lonnqvist J, Suvisaari J, Tuulio-Henriksson A, Paunio T, Toulopoulou T, Bramon E, Di Forti M, Murray R, Ruggeri M, Vassos E, Tosato S, Walshe M, Li T, Vasilescu C, Mühleisen TW, Wang AG, Ullum H, Djurovic S, Melle I, Olesen J, Kiemeney LA, Franke B, Sabatti C, Freimer NB, Gulcher JR, Thorsteinsdottir U, Kong A, Andreassen OA, Ophoff RA, Georgi A, Rietschel M, Werge T, Petursson H, Goldstein DB, Nöthen MM, Peltonen L, Collier DA, St Clair D, Stefansson K, Kahn RS, Linszen DH, van Os J, Wiersma D, Bruggeman R, Cahn W, de Haan L, Krabbendam L, Myin-Germeys I; Genetic Risk and Outcome in Psychosis (GROUP). Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature. 2008 Sep 11;455(7210):232-6 The 66 de novo CNVs identified were tested for association in a sample of 1,433 schizophrenia cases and 33,250 controls. Three deletions at 1q21.1, 15q11.2 and 15q13.3 showing nominal association with schizophrenia in the first sample (phase I) were followed up in a second sample of 3,285 cases and 7,951 controls (phase II). All three deletions significantly associate with schizophrenia and related psychoses in the combined sample Hoever zijn we? • Genetische verscheidenheid (heterogeniteit) • Geen varianten gevonden met duidelijke oorzakelijke factoren erbij. • Variaties verhogen risico slechts 1,5 - 2x – immigratie en cannabis hebben een hoger risico • Veruit de meeste erfelijke factoren zijn nog onbekend Schizofrenie als heterogene aandoening wanen & hallucinaties desorganisatie stemming negatieve symptomen Elk symptoom zijn eigen gen? gen (systeem) 1 gen (systeem) 2 omgeving gen (systeem) 3 Craddock, O’Donovan and Owen, Schizophrenia Bulletin, 2006 Tussen Genotype en Fenotype ligt: Endofenotype OUTPUT symptomen SOFTWARE emotie/cognitie HARDWARE hersenen dopamine DESIGN genetica COMT als voorbeeld: van gen – omgeving- interactie • genotype endofenotype omgeving fenotype Van gen direct naar psychose, COMT te zwak effect • Genotype = COMT endofenotype omgeving Fenotype = Psychose Cannabis x COMT: kans op psychose 3 Figure 1. invloed van cannabis gebruik in de adolescentie op het krijgen van psychosen op volwassen leeftijd wordt gemodereerd door COMT-enzym activiteit. (A) Percentage mensen met schizofrenie op 26 jarige leeftijd. (B) Means (and standard errors) 26-jaar self-report van of symptomen van psychose (hallucinaties en wanen). In adolescentie wel cannabis gerbuik : zwart; geen cannabis gerbuik : grijs Cannabis in jeugd verhoogt het risico op schizofreniforme stoornisop 26 jarige leeftijd, Maar alleen bij mensen met 1 of 2 COMT Val158Met Val Alleles Henquet, C. et al. Schizophr Bull 2008 34:1111-1121; doi:10.1093/schbul/sbn108 Copyright restrictions may apply. conclusie • Er zijn genen gevonden , maar ze hebben maar een klein effect !! • Er blijken in het hele genoom ook dingen aan de hand te zijn… • Het gaat om een wisselwerking tussen genen en omgevingsfactoren • Er zijn nog veel vragen……… Voor info kijk op de website www.group-project.nl Onderzoeks schema Group studie Verzamelen en 1e Meting Follow-up na 3 jaar Follow-up na 6 jaar einde start 2003 2004 2005 2006 4 Cohorten - Mensen met psychosen (1000) - broer of zuster (1000) - Ouder paren (350) - controles (350) 2007 2008 2009 2010 Analysis en eerste rapporten 2011 2012 2013 Eindrapporten en vervolgstudies 2e meting start februari 2008 • Zelfde schalen herhalen • Bloedafname voor DNA, RNA, Eiwit • Ook somatische screening (phamous) • NEMO studie – (neurale basis van emoties bij schizofrenie. patienten en broers en zusters; zie folders)
