Genoom van longkanker en huidkanker ontrafeld Kennislink.nl

Vijftien sigaretten, één mutatie
Genoom van longkanker en huidkanker ontrafeld
Kennislink.nl, december 2009
Deze week presenteert vakblad Nature het complete genoom van longkanker en huidkanker. In het DNA van
de kankercellen zijn de schadelijke effecten van respectievelijk sigarettenrook en UV-licht duidelijk terug te
zien.
Stoffen in sigarettenrook beschadigen ons DNA.
Schadelijke stoffen, zoals sigarettenrook, brengen veranderingen aan in ons DNA. Bij langdurige blootstelling hoopt het aantal
mutaties steeds verder op. Uiteindelijk is de schade onherstelbaar en kan kanker ontstaan. In het DNA van een kankercel zijn
twee soorten mutaties te vinden; de driver mutaties, die ervoor zorgen dat de cel zich gedraagt als een kankercel en de passenger
mutaties, die wel veroorzaakt zijn door schadelijke stoffen maar zelf niet bijdragen aan de ziekte.
Genetische handtekening
Door al die mutaties in kaart te brengen, kunnen wetenschappers de geschiedenis van een kankercel helemaal nagaan. In het
Cancer Genome Project is het DNA van longkanker en huidkanker tot in detail onderzocht. Het genetisch materiaal van
kankercellen en gezonde cellen van dezelfde patiënt werd met elkaar vergeleken. Het resultaat is een catalogus van mutaties die
allemaal toe te schrijven zijn aan kanker.
Huidkankercellen werden, voor het starten van de behandeling, afgenomen bij een 43-jarige man. Blootstelling aan UV-licht is
een belangrijke risicofactor voor huidkanker. Het UV-licht verstoort de vorm van de dubbele helix doordat het de basen C en T
aan elkaar koppelt. Om deze fout te herstellen verandert C in T, vooral op plekken waar deze basen naast elkaar op het DNA
liggen. Die verandering van C in T vormt de genetische handtekening van UV-licht. Tussen de 33.000 mutaties in het DNA van
huidkankercellen vinden wetenschappers die handtekening ontzettend vaak terug.
Het complete genoom van een huidkankercel. In de buitenste cirkel zie je alle chromosomen van de cel. Vervolgens zijn alle
klassen mutaties die in het genoom voorkomen weergegeven, van buiten naar binnen:
Groene blokjes: kleine inserties of deleties.
Licht- en donkeroranje blokken: veranderingen van een enkele letter.
Paarse blokjes: mutaties in een coderende regio.
Blauwe lijnen: aantal kopieën.
Paarse lijnen: verschuiving van stukken DNA tussen verschillende chromosomen.
Groene lijnen: verschuiving van stukken DNA binnen chromosomen. Afbeelding: © Erin Pleasance e.a., Nature
23.000 mutaties
Longkankercellen waren afkomstig van een 55-jarige man die aan de ziekte overleed voordat hij behandeld kon worden.
Wetenschappers vonden bijna 23.000 mutaties in de kankercellen. Dat is twintig keer zo veel als op basis van eerdere studies
verwacht werd. Een rekensommetje leert dat een gemiddelde roker één mutatie oploopt per vijftien gerookte sigaretten. Bij
sommige mensen kan dat dus oplopen tot één mutatie per dag.
Hoe worden die mutaties veroorzaakt? Stoffen uit sigarettenrook binden aan het DNA en beschadigen daarmee een aantal
basen. Iedere stof verandert het DNA van cellen op zijn eigen manier. Daarom is er in longkankercellen niet één genetische
handtekening terug te vinden, maar bevat het genoom een aantal verschillende handtekeningen. De kunst is nu nog om uit te
zoeken welke handtekening afkomstig is van welke schadelijke stof.
Het complete genoom van een longkankercel. In de buitenste cirkel zie je alle chromosomen van de cel. Vervolgens zijn alle
klassen mutaties die in het genoom voorkomen weergegeven, van buiten naar binnen:
Groene blokjes: kleine inserties of deleties.
Licht- en donkeroranje blokken: veranderingen van een enkele letter.
Paarse blokjes: mutaties in een coderende regio.
Blauwe lijnen: aantal kopieën.
Paarse lijnen: verschuiving van stukken DNA tussen verschillende chromosomen.
Groene lijnen: verschuiving van stukken DNA binnen chromosomen. Afbeelding: © Erin Pleasance e.a., Nature
Wanhopige pogingen
Zowel UV-licht als sigarettenrook beschadigen ons DNA dus zodanig dat kanker kan ontstaan. Doen onze cellen daar dan
helemaal niets tegen? In het Cancer Genome Project zijn sporen gevonden van verschillende reparatiemechanismen, zowel in de
longkanker- als in de huidkankercellen. De reparatieploegen doen wanhopige pogingen om het genoom te beschermen, maar
verliezen uiteindelijk het gevecht.
Blootstelling aan UV-licht is een risicofactor voor huidkanker. Afbeelding: © Julio Rojas
De kennis over kankergenomen biedt nieuwe mogelijkheden voor behandeling van de ziekte. In de toekomst kunnen
wetenschappers medicijnen maken die zich specifiek richten op een enkele mutatie in het DNA van de kankercel. Daarvoor
moeten we wel eerst weten wat de driver mutaties zijn in de ruim honderd verschillende vormen van kanker die we nu kennen.
Een groot onderzoeksproject (het International Cancer Genome Consortium) maakt de komende vijf tot tien jaar een start door
het genoom van 50 soorten kanker, waaronder borstkanker en leverkanker, op te helderen.