Dr. Eelco de Koning

-THEMANUMMER-
Onderzoekers Eelco de Koning en Bart Roep
‘Genezing van diabetes is
mogelijk, dat weten we!’
Eelco de Koning en Bart Roep van het Leids Universitair Medisch
Centrum (LUMC) weten het zeker: diabetes type 1 is te genezen.
Van het Diabetes Fonds kregen beide onderzoekers forse subsidies
om expertisecentra op te richten: één voor onderzoek naar vervang­
ing van de insulineproducerende bètacel en één voor onderzoek
naar het afweersysteem. “Wij werken allebei aan één helft van de
oplossing.”
Tekst Eva Rensman beeld Martine Sprangers
Eelco de Koning en Bart Roep zijn gedreven onderzoekers. Hun betrokkenheid is groot en hun ambities
reiken ver. Die ambitie wordt deels gedreven door
irritatie, vertelt Roep. “De behandeling van diabetes
type 1 is symptoombestrijding. Er wordt geen insuline meer aangemaakt en dat vervangen we door een
kunstmatige variant. Natuurlijk, dat werkt. Zonder
insulinetherapie overleven mensen met diabetes niet.
Maar het heeft niets met genezen te maken.
Dat steekt mij als onderzoeker. En daar komt bij dat
het niet echt goed werkt: mensen hebben last van
hypo’s of hypers, zijn moeilijk in te stellen. Er is een
groot onderzoek geweest in de Verenigde Staten en
Engeland waaruit bleek dat artsen bij 82 procent van
hun patiënten met diabetes type 1 de doelstellingen
niet haalden, zoals een acceptabel HbA1c. 82
procent! Als we een echte oplossing willen, moeten
we iets doen aan de oorzaak.”
Er zijn inmiddels al flink wat stappen in de goede
richting gezet. Bart Roep: “Eind jaren tachtig leerde
10
diabc • september 2010
ik als student geneeskunde dat diabetes type 1
een onge­neeslijke ziekte was. Door alles wat we de
laatste twintig jaar hebben ontdekt, weten we dat dit
niet klopt. Sterker nog, bijna alles wat ik als student
leerde over diabetes type 1, is nu achterhaald. Het
beeld is radicaal veranderd. En daarmee zijn ook de
mogelijkheden voor behandeling radicaal ver­an­
derd. We zijn nu in een fase waarin we allerlei nieuwe
therapieën in de praktijk gaan testen. Dat zal in de
toekomst nieuwe behandelmogelijkheden gaan opleveren. Het betekent niet dat we er nu al zijn!
Wetenschap is een proces van voortschrijdend
inzicht, we komen elke keer een stapje verder. Heel
vaak is het twee stappen vooruit en één achteruit.”
Niet één ziekte
Een belangrijk nieuw inzicht is dat diabetes type 1
niet één ziekte is. Eelco de Koning: “Iedereen met
diabetes type 1 heeft hetzelfde probleem: er wordt
geen of veel te weinig insuline meer gemaakt doordat de bètacellen in de alvleesklier door het eigen
-interview-
Onderzoekers Bart Roep en Eelco de Koning
van het LUMC. Als gasthoofdredacteuren van
deze Diabc bieden zij onze lezers deze maand
volop informatie over de stand van zaken in
de diabeteswetenschap.
diabc • september 2010
11
-INTERVIEW-
‘Bij 82 procent van de
patiënten worden met de
huidige behandeling de
doelstellingen niet bereikt’
afweersysteem zijn vernietigd. De enige oplossing
tot nu toe is het toedienen van insuline. De behandeling is dus voorlopig ook voor iedereen hetzelfde.
Wat niet bij iedereen hetzelfde is, is de manier waarop diabetes type 1 ontstaat. We weten dat ongeveer
tien procent van de mensen met type 1 diabetes nog
functionerende bètacellen heeft, ook lange tijd na
het ontstaan van de ziekte. De reden kennen we niet.
Misschien is de activiteit van het auto-immuunproces
na verloop van tijd afgenomen, net zoals dat bij sommige andere auto-immuunaandoeningen gebeurt.”
De afweerreactie roept nog veel vragen op, zegt
Roep. “We hebben ontdekt dat zo’n vergissing van
het afweersysteem vaker voorkomt en niet altijd tot
diabetes leidt. Het lichaam herstelt de fout dan weer.
Waarom gebeurt dat bij de één wel en de ander niet?
En zo zijn er nog meer vragen. Waarom krijgt de één
diabetes op jonge leeftijd en de ander pas veel later?
Waarom blijven sommige mensen kleine hoeveelheden insuline maken?” Naast diabetes type 1 en 2
worden inmiddels nog andere vormen van diabetes
onderscheiden, zoals LADA, een langzaam progressieve vorm en MODY, dat ontstaat door genetische
mutaties die leiden tot een bètacelprobleem.
“Vermoedelijk bestaan er nog meer varianten en zien
we nu nog maar het topje van de ijsberg,”
zegt De Koning. “Doordat diabetes niet één ziektebeeld is, zullen we ook niet één manier vinden om
het te genezen. We zullen naar een behandeling op
maat moeten. Verschillende therapieën voor
verschillende patiënten.”
Genezing
Dat genezing van diabetes type 1 mogelijk moet zijn,
daarvan zijn beiden overtuigd. Roep: “Het is mijn
levenswerk om te laten zien dat het kan genezen. En
we weten dat het kan. Daarvoor moeten twee dingen
gebeuren. We moeten ervoor zorgen dat iemand
bètacellen heeft die insuline afgeven als dat nodig is.
12
diabc • september 2010
En we moeten voorkomen dat het afweersysteem
per vergissing die bètacellen kapot maakt.”
Er is al bewezen dat diabetes kan worden genezen.
In Brazilië slaagden onderzoekers erin om het
immuunsysteem van mensen met diabetes type 1
te ‘wissen’ met behulp van chemotherapie (2007).
Ook de foute afweerreactie waardoor de diabetes
was ontstaan, was daarmee verdwenen. De meeste
proefpersonen konden na deze behandeling stoppen
met het spuiten van insuline. Klinkt mooi, maar is
het niet, zegt Roep.
‘Ongeveer tien procent van de
mensen met diabetes heeft nog functionerende bètacellen, ook lange tijd
na het begin van de ziekte’
“Het risico van zo’n ingreep is enorm. Onacceptabel
groot. Ons afweersysteem beschermt ons tegen
allerlei ziektes, ook tegen kanker bijvoorbeeld. Als
je alles uitwist, ben je al je afweer kwijt. Wij blijven
daarom doorzoeken naar een verantwoorde methode, zonder dit soort grote risico’s.”
Over hun eigen onderzoek naar genezing, zegt Roep:
“Het mooie is: wij werken allebei aan één kant van
het verhaal.” De Koning onderzoekt hoe nieuwe
bètacellen kunnen worden gemaakt. Roep onderzoekt hoe het afweersysteem te beïnvloeden is.
-THEMANUMMER WETENSCHAP-
Beiden ontvingen van het Diabetes Fonds een grote
sub­sidie voor het opzetten van een expertisecentrum om dit onderzoek verder uit te breiden.
“Er lopen op dit moment verschillende onderzoeken.
Daarnaast zijn we bezig om draagvlak te creëren, om
verpleegkundigen, kinderartsen en internisten zover
te krijgen dat ze ons helpen.”
Eén van de manieren om iemand nieuwe bètacellen te geven is transplantatie. In het LUMC vinden
sinds de jaren tachtig transplantaties van donor­
alvleesklieren plaats bij mensen met diabetes; dit
betreft patiënten die ook een niertransplantatie ondergaan. De Koning doet sinds 2007 transplantaties
van Eilandjes van Langerhans van donoren.
Deze eilandjes zijn clusters van ongeveer vijftienhonderd voornamelijk insulineproducerende cellen
in de alvleesklier. Voordeel van zo’n eilandjestransplantatie is dat de ingreep eenvoudiger is. Na de
ingreep zijn patiënten van hun hypo’s af en is de
kans op complicaties kleiner. Een nadeel is dat de
eilandjes op den duur minder insuline produceren.
Een oplossing voor alle patiënten met diabetes
type 1 is het echter niet. Er zijn weinig orgaando­
noren. Om afstoting te voorkomen moeten er
bovendien medicijnen worden geslikt die ernstige
bijwerkingen kunnen hebben.
Nieuwe bètacellen kweken
‘Gekweekte’ bètacellen zouden in de toekomst wel
een oplossing kunnen zijn. De Koning: “Vroeger
dachten we dat de vernietiging van de bètacellen
in de alvleesklier definitief was. Dat ze zichzelf niet
meer konden herstellen. Dat klopt niet. We hebben
ontdekt dat sommige mensen met diabetes nieuwe
bètacellen aanmaken. Natuurlijk al in de baarmoe­
der, bij een ongeboren kind wordt de alvleesklier
met daarin de eilandjes aangelegd. Maar ook
kinderen in de groei, zwangere vrouwen en mensen
die in gewicht aankomen maken nieuwe bètacellen
aan. Hoe meer we begrijpen van deze processen,
hoe beter we manieren kunnen ontwikkelen om
zelf bètacellen te vermenigvuldigen.” Inmiddels is
steeds meer bekend over de manier waarop een
bètacel wordt gevormd, bijvoorbeeld bij een ongeboren kind. De Koning “Het is een ingewikkeld
proces waarbij allerlei factoren een rol spelen. Een
machinerie van eiwitten, belangrijk voor de uitrijping naar een bètacel, wordt aan- en uitgeschakeld
in dit proces; dit gebeurt onder invloed van allerlei
signalen vanuit de omgeving van de cel. We hebben
nu een soort ‘recept’ waarmee we uiteindelijk een
cel kunnen maken die kenmerken heeft van een
bètacel: op dag 1 groeifactor X erbij, op dag 2 dit
gen aanzetten, op dag 3 dat eiwit uitschakelen en ga
zo maar door.” Roep: “De ontwikkeling van bèta­
cellen vind ik fascinerend. Het is echt een wonder
van de natuur. Heel indrukwekkend.”
‘Wij werken allebei aan een helft
van de oplossing’
Maar met het zelf fabriceren van een bètacel zijn we
er nog lang niet. De Koning: “De insuline moet wel
op het juiste moment en in de juiste hoeveelheid
worden geproduceerd. Anders schiet je er niets mee
op. En er zijn nog andere beren op de weg. Hoe makkelijker je een cel kunt kweken, hoe moeilijker het is
om de groei ervan te stoppen. Dat betekent dat het
risico groot is dat er ongewenste cellen gaan groeien en tumoren ontstaan. Dat is een risico dat we niet
willen lopen. Je wilt niet iemand nieuwe bètacellen
geven en tegelijkertijd een grote kans op kanker.”
De Koning onderzoekt daarom onder welke omstandigheden bètacellen het beste kunnen worden
gekweekt. “We proberen de kweekcondities zo te
beïnvloeden dat de groei van bètacellen wordt ge­
stimuleerd. Daarbij streven we naar twee dingen.
We moeten voldoende cellen kunnen kweken, want
uit onze ervaringen met eilandjestransplantatie weten we dat er veel nodig zijn. En we moeten functionele cellen hebben, die precies doen wat we willen.”
diabc • september 2010
13
-THEMANUMMER WETENSCHAP-
Betere transplantatietechnieken
Daarnaast bestudeert De Koning de transplantatie
van Eilandjes van Langerhans uit donoralvleesklieren
bij patiënten. “Dat proces proberen we te optimaliseren. Zodat we, als we eenmaal gekweekte bètacellen kunnen maken, weten hoe we het beste kunnen
transplanteren. ”Roep: “Eelco is een pionier op dit
gebied in Nederland, hij heeft een jaar of vijf geleden
geconstateerd dat er in Nederland niets gebeurde
op bètacelontwikkeling. Hij heeft er als eerste zijn
schouders onder gezet.”
Afweersysteem
Het transplanteren van nieuwe bètacellen is de
helft van het verhaal. De andere helft is de fout in
het afweersysteem, waardoor het eigen lichaam de
bètacellen aanvalt. Die fout moet worden hersteld,
wil een transplantatie succesvol zijn. Hoe dat kan,
onderzoekt Roep. “Als immunoloog doet het mij een
beetje pijn als het ons alleen lukt om het afweersysteem te onderdrukken. Het mooiste is toch als je het
afweersysteem kunt corrigeren. Daar werk ik nu aan.
Het probleem blijft nog steeds dat we pas ingrijpen
als de destructie al aan de gang is. Het ultieme doel
van dit onderzoek is iets te ontwikkelen dat vooraf
beschermt tegen diabetes type 1. Een vaccinatie,
dat zou het allerbeste zijn. Maar dat is nog ver weg,
al gaan de stappen wel die richting op.” Het begon
twintig jaar geleden toen Roep als promovendus een
artikel publiceerde in tijdschrift Nature. “Iedereen
dacht dat bij diabetes antistoffen een rol speelden.
‘We hebben nu een soort recept
waarmee we uiteindelijk een cel
kunnen maken die kenmerken
heeft van een bètacel’
Ik ontdekte dat ontspoorde afweercellen de bètacellen vernietigden. Pas veel later besefte ik de gevolgen van die ontdekking: het onderzoek ging vanaf
toen een totaal andere richting op.” Door verdere
studie van wat er gebeurt met een bètacel als deze
wordt vernietigd, is het inzicht in het afweersysteem
gegroeid. “We weten sinds een jaar of vijf dat iedereen, ook mensen met diabetes, in principe elementen
in zijn bloedcellen heeft waarmee­we de afweerfout
die diabetes type 1 is, kunnen repareren. Op dit moment zijn we zover dat we verschillende therapieën
kunnen gaan toetsen. We gaan op verschillende
manieren proberen het immuunsysteem te beïnvloeden. Het zijn grote hordes die we gaan nemen. Eén
methode hebben we hier ontwikkeld, dat is ons eigen
paradepaardje. We bewerken daarbij eigen afweercellen van de patiënt met vitamine D3 en spuiten
deze dan weer terug. In het laboratorium bleek dat
daarmee de vernietiging van bètacellen stopte. Nu
zetten we daarvoor de puntjes op de i. We testen
eerst of deze methode veilig is en hopelijk kunnen we
daarna onderzoeken hoe effectief het is.”
Genezing
Het beeld van diabetes type 1 is radicaal veranderd,
er worden baanbrekende onderzoeken en experimenten gedaan, maar wat zijn de verwachtingen?
Kan iemand met diabetes type 1 in de toekomst
nieuwe bètacellen krijgen en een correctie op zijn
afweersysteem, en is hij daarmee van zijn diabetes
af? Roep: “We moeten realistisch blijven. Het eerste
wat we zullen bereiken is het behoud van een restfunctie. Dat betekent dat een deel van de insuline die
je nodig hebt door je eigen lichaam wordt gemaakt.
Dat kan teleurstellend weinig lijken, voor de kwaliteit van leven betekent het een groot verschil. Als je
lichaam nog zelf insuline maakt, ben je makkelijker in
te stellen, heb je minder snel last van hypo’s en
hypers. Je kunt de diabetes beter beheersen. Het risico op complicaties is daarmee een stuk kleiner en de
levensverwachting van mensen neemt toe. Verwacht
dus niet dat we mensen op korte termijn van de spuit
af kunnen helpen. Maar op de langere termijn
hopelijk wel. Daar streven we naar.”
14
diabc • september 2010
-INTERVIEW-
Prof. dr. Bart Roep
immunoloog, diabetesonderzoeker,
Dr. Eelco de Koning
Beroep
hoogleraar Diabetologie bij het LUMC
internist-endocrinoloog, diabetes­
onderzoeker op het gebied van bètacel­
biologie en transplantatie
46 jaar
Leeftijd
Gehuwd, twee kinderen
Burgerlijke staat
Skiën in Noord-Amerika
Sportieve uitdaging
46 jaar
Gehuwd, 4 zoons (4, 6, 10, 12 jaar)
Beklimming Kilimanjaro (in 2008
expeditie-arts Kilimanjaro Challenge Bas
van de Goor Foundation)
Reizen, dineren
Parool, NRC
Ontspanning
Krant
Hardlopen
NRC Handelsblad
Seinfeld
TV-programma
National Geographic documentaires
Internet
Nieuwsmedium
Krant
iPad
Ontwikkelen van de
Gadget
Besteedt de meeste uren aan
Ik wissel af: Boven is het stil,
Zitten achter computer in spreekkamer en
eigen stafkamer
genezing van diabetes type 1
Ongeduldig, perfectionist
iPhone
Onhebbelijkheid
Te grote belangstelling voor gadgets
Laatst gelezen
De schaduw van de wind, Carlos Ruiz
Safón
Gerbrand Bakker en What remains to
be discovered, John Maddox
Johan Cruyff
Bewondering voor
Positief ingestelde mensen met
doorzettingsvermogen
Hoe diabetes type 1 ontstaat
Ontdekking in het leven
Dat mijn kinderen niet alles doen wat ik
zeg
diabc • september 2010
15
-THEMANUMMER WETENSCHAP-
Wetenschappelijk onderzoek
Van oudsher worden er twee soorten wetenschappelijk onderzoek onderscheiden in de geneeskunde:
klinisch en basaal onderzoek.
Basaal wetenschappelijk onderzoek is vaak de basis
van nieuwe inzichten en therapieën. Het staat het
verst van de patiënt af. Basaal onderzoek moet
leiden tot meer begrip van bepaalde processen in
het lichaam. Wat gebeurt er bij ziektes met eiwitten of
genen in cellen? Welke invloed hebben (nieuwe)
medicijnen op cellen? Wat doen genen? Dat kan
bijvoorbeeld door onderzoek met proefdieren,
cellijnen of biologisch materiaal (weefsel, cellen)
afgenomen van patiënten.
Klinisch onderzoek vindt plaats bij mensen (in de kli­
niek – klinisch). Er zijn vier soorten klinisch onderzoek:
• M echanistisch. Dit onderzoek is gericht op inzicht in
fysiologische, cellulaire en moleculaire processen
bij mensen. Het kan een grote overlap hebben met
basaal onderzoek waarbij menselijk materiaal wordt
gebruikt.
• D iagnostisch. Hiermee wordt onderzocht of een
methode geschikt is om iets op te sporen. Kun je
bijvoorbeeld een bepaalde aandoening beter
ontdekken met een echo dan met een scan?
• Prognostisch. Hiermee wordt onderzocht wat de
verwachting is van metingen. Als bijvoorbeeld een
bepaalde waarde in het bloed wordt gemeten, wat
betekent dat voor de lichamelijke toestand een paar
maanden later?
• Interventie. In dit onderzoek worden behandel­
methoden of medicijnen getest bij vrijwilligers.
Vroeger was het onderscheid tussen basaal en
kli­nisch onderscheid strikt. Tegenwoordig zijn de
scheids­lijnen vager. Er zijn vaak dwarsverbanden
tussen beide soorten onderzoek, klinisch onderzoek
wordt bijvoorbeeld gekoppeld aan laboratorium­
onderzoek.
Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen of nieuwe
behandelmethoden duurt lang. Het begint vaak met
basaal onderzoek, dat erop is gericht meer inzicht te
krijgen. Pas als duidelijker is hoe iets in het lichaam
werkt, kan worden nagedacht over een behandelmethode ervoor. Als die is ontwikkeld, duurt het nog
jaren voordat het in de praktijk kan worden gebruikt.
Voordat een nieuwe behandelmethode of medicijn
mag worden toegepast, moet zijn bewezen dat het
middel effectief en veilig is en dat er geen onge­
wenste bijwerkingen zijn.
Voor klinisch onderzoek wordt medewerking van
proefpersonen gevraagd. “Daarvoor moet je wel
een beetje altruïsme hebben,” vindt Eelco de Koning. ­
“Persoonlijk voordeel van deelname mag niet de
reden zijn om mee te doen. Hoewel mensen natuurlijk
hopen dat dit wel het geval is bij bijvoorbeeld onderzoek naar een nieuwe behandelmethode.
Het belangrijkste doel van klinisch onderzoek is het
vermeerderen van kennis van de ziekte, betere voorspellingen over het beloop van de ziekte te kunnen
doen, betere diagnostiek te kunnen toepassen, en
nieuwe behandelingen te evalueren. Als proefpersoon
doe je dus mee voor je medepatiënten of voor
degenen die in de toekomst de ziekte krijgen.”
diabc • september 2010
17