Geneesmiddelen en kinderen

Geneesmiddelen en kinderen: net iets anders
Karel Allegaert,
Kinderarts-neonatoloog
Klinisch farmacoloog
Neonatale Intensieve Zorgen
UZ Leuven
Inleiding:
De bedoeling van het voorschrijven van een geneesmiddel is het bekomen van een gewenst en
inschatbaar therapeutisch effect, bij voorkeur in afwezigheid van neveneffecten.
Basisdoelstelling van klinische farmacologie bestaat erin om deze (neven)effecten te
voorspellen op basis van farmacokinetische (o.a. absorptie, distributie, eliminatie via
biotransformatie en excretie) en farmacodynamische (o.a. concentratie/effect,
receptorinteractie) variabelen. Farmacokinetiek behandelt essentieel de vraag: hoe verwerkt
het lichaam een geneesmiddel, farmacodynamiek bestudeert hoe en in welke mate een
geneesmiddel een effect veroorzaakt.
Een kind is geen kleine volwassene en deze boutade is ook zeker geldig binnen het domein
van de klinische farmacologie. Zonder de ambitie te hebben om volledig te zijn, willen we
lager enkele specifieke punten bespreken, m.n. het effect van gewicht, groei en ontwikkeling
op het metabolisme van geneesmiddelen, de nood aan aangepaste toedieningsvormen voor
kinderen en tenslotte het belang om inzichten in de onderliggende pathogenetische processen
te gebruiken om tot rationeel voorschrijfgedrag te komen: pediatische klinische farmacologie
als ‘manipulatieve fysiologie of biochemie’.
Ondanks deze bijzonderheden, werden en worden de meeste geneesmiddelen in tegenstelling
tot wat bij volwassenen geldt, niet op een gestructureerde wijze getest bij kinderen. Recent
EMEA (European Medicines Evaluation Agency) onderzoek illustreerde dit nogmaals. Bij
slechts 47/141 geneesmiddelen met ook potentieel kindergeneeskundige indicaties, die een
Europese licentie kregen, werd ook minstens één pediatrische indicatie weerhouden. Het
merendeel betrof vaccins en anti-HIV geneesmiddelen, en slechts zelden werden indicaties
weerhouden voor alle leeftijdscategorieën. Dit gegeven is zeker niet nieuw, waarbij deze
patientenpopulatie omschreven werd als ‘therapeutic orphans’.
Hierdoor maken we bij kinderen vaak gebruik van geneesmiddelen die ofwel ‘unlicensed’
zijn, i.e. geen erkenning voor toediening bij kinderen, ofwel off-label, i.e. indicaties die niet
gebaseerd zijn de officiële indicaties. Epidemiologisch onderzoek toonde aan dat binnen de
neonatale en pediatrische intensieve zorgen 60-80 % van de patiënten behandeld werden met
off-label of unlicensed middelen, op een algemene kinderafdeling 40-60 % en binnen de
ambulante en huisartsgeneeskunde nog steeds 20-40 %.
Dit betekent niet automatisch dat dit resulteert in suboptimale of slechte geneeskunde, maar
prospectieve Engelse, Franse en Italiaanse studies wijzen allen in de richting van een duidelijk
hogere incidentie van ADR’s (adverse drug reaction) bij het unlicensed of off-label gebruik
van geneesmiddelen bij kinderen. Daarom bespreken we op het eind van deze tekst ook nog
enkele hefbomen om deze problematiek in de toekomst te verbeteren.
Gewicht, groei en ontwikkeling:
Gewicht, groei en ontwikkeling zijn geen drie van elkaar losstaande fenomenen bij het kind,
maar toch mogen we deze verschillende fenomenen niet aan elkaar gelijkstellen. Daarnaast
zijn er ook veranderingen in lichaamssamenstelling, in lever- en nierfunctie en –grootte en
lichaamsoppervlakte.
Hoewel het voorschrijven van een dosering o.v.v. mg/kg in de klinische praktijk de routine is,
moeten we er ons van bewust blijven dat er een relatie is tussen gewicht en metabolisme,
maar deze relatie is eerder lineair volgens een kg0.75 dan een kg1 verhouding. Dit fenomeen
vindt ook zijn weerslag in gebruik van nierklaring (ml/1.73 m2) of lichaamsoppervlakte voor
het berekenen van geneesmiddelenklaring en –dosering met een nauw therapeutisch spectrum,
zoals bv bij chemotherapie. Het verklaart eveneens de eerder (mg/kg) hogere doseringen van
geneesmiddelen bij peuters en kleuters in vergelijking met tieners en volwassenen en de
relatief hogere calorische of metabole nood (cal/kg) bij jonge kinderen.
Bovenop deze ‘gewichts’gerelateerde metabole activiteit, zijn er twee periodes met bijzondere
aanpassingen, m.n. de eerste levensmaanden en de puberteit. In de eerste levensmaanden is er
een snelle rijping van zowel nierfunctie als van hepatische metabole activiteit. De rijping in
leverfunctie is echter cytochroom-iso-enzyme specifiek, wat het niet mogelijk maakt om een
algemene trend te beschrijven.
De basisdoelstelling van pediatrische klinische farmacologie is om tot een correct en rationeel
geneesmiddelgebruik bij kinderen te komen. Het documenteren van deze iso-enzyme
specifieke rijpingsprocessen (‘ontogenese’) is dan ook van belang om voor ‘toekomstige’
geneesmiddelen de leeftijdsafhankelijke klaring en biotransformatie te voorspellen (‘in
silico’). Nieuwe farmacogenetische inzichten kunnen in de toekomst verdere individualisering
mogelijk maken.
Het aantal beschikbare geneesmiddelenstudies tijdens de puberteit is momenteel nog zeer
beperkt. De recent beschreven associatie tussen het gebruik van antidepressiva en verhoogde
zelfmoordneiging bij tieners moet ons echter bijzonder waakzaam maken om zo maar de
beschikbare gegevens bij volwassenen te extrapoleren naar de leeftijdsgroep die hier het
dichtst tegen aanleunt.
Pathogenese en geneesmiddelengebruik
Inzicht in de onderliggende pathogenetische processen is noodzakelijk om tot rationeel
voorschrijfgedrag te komen: pediatische klinische farmacologie als ‘manipulatieve fysiologie
of biochemie’. Een klassiek voorbeeld hiervan is de medicamenteuze behandeling van
hypertensie bij kinderen in vergelijking met de hypertensie van de volwassene. Aangezien de
oorzaken meestal verschillende zijn, zullen er ook verschillen zijn in de aanpak van dit
ziektebeeld. Ook voor wat betreft neveneffecten, blijft dit geldig: het toedienen van nietselectieve cyclo-oxygenase inhibitoren heeft neveneffecten op de nierfunctie dit bij jonge
zuigelingen of bij deshydratatie tot nierinsufficientie aanleiding kunnen geven.
De nood aan aangepaste toedieningsvormen:
Geneesmiddelen worden vaak niet alleen bestudeerd, maar ook vaak alleen ontworpen voor
toediening bij volwassenen. Aangepaste doseringen of toedieningsvormen zijn dan ook vaak
niet beschikbaar. Naast het bijkomende werk voor het maken van dergelijke bereidingen
(galenische vormen) met hieraan gekoppeld de potentiële risico’s, is er nauwelijks iets bekend
over de absorptie van dergelijke middelen, de stabiliteit van de oplossing of is omwille van
smaak of geurproblemen moeilijk toe te dienen aan kinderen. Typevoorbeeld hiervan is
omeprazole. Momenteel loopt binnen de Belgian Pediatric Drug Network een bevraging over
de nood aan het laten bereiden van geneesmiddelen (galenische vormen) voor de
verschillende patientenpopulaties om zo wat zicht te krijgen op de Belgische situatie.
Dat elke toedieningsvorm zijn eigen farmacokinetisch gedrag heeft, willen we illustreren aan
de hand van de beschikbare gegevens voor paracetamol (intraveneus versus siroop versus
suppo). Een mogelijke hefboom om dergelijke werk ook vanuit een commercieel oogpunt
haalbaar te maken, is dat ook een belangrijk deel van de (geriatrische) populatie potentieel
voordeel kan halen wanneer geneesmiddelen o.v.v. siropen, pleisters, nasale sprays of
sublinguale weg kunnen ingenomen worden.
Hefbomen:
Naar analogie van de initiatieven genomen door de FDA eind 90’er jaren, werd er dit jaar op
Europees niveau een wetgeving gestemd die de patentduur van een nieuw geneesmiddel zal
koppelen aan het al of niet beschikbaar zijn van gegevens bij kinderen, die stimuli voorziet
om ook bij geneesmiddelen die reeds off-patent zijn onderzoek te ondersteunen, en die
nieuwe richtlijnen voorschrijft voor nog te erkenen geneesmiddelen.
Naast dit juridisch kader zal er ook nood zijn aan structuren (bij voorkeur multicentrisch) die
geneesmiddelenonderzoek met alle ethische, praktische en methodologische aspecten die
hiermee gepaard gaan, mogelijk maakt. Het is de verantwoordelijkheid is van artsen met een
specifieke interesse in deze materie om overlegmodellen op te zetten, overlapping tussen
studies te vermijden, correcte en relevante vraagstellingen te formuleren. Vanuit
wetenschappelijke hoek werden specifieke farmacokinetische rekenprogramma’s (o.a. NONMEM analysis) ontwikkeld om op basis van populatiefarmacokinetiek het aantal bloedstalen
noodzakelijk per individuele patiënt tot het strikte minimum te beperken. Door het daarnaast
ontwikkelen van specifieke analysetechnieken, kan ook het bloedvolume per bloedname
verminderd worden.
De oprichting van een werkgroep binnen de schoot van de Belgische Vereniging voor
Kindergeneeskunde (Belgian Pediatric Drug Network initiative) is één van dergelijke
initiatieven.
Karel Allegaert,
[email protected]
Geneesmiddelengebruik bij kinderen
net iets anders…
K Allegaert
Neonatal Intensive Care Unit
Department of Pediatrics University Hospital
Gasthuisberg, Leuven, Belgium
drug
Dose
pharmacokinetics
Conc
Effect
pharmacodynamics
Ref: Kearns et al, NEJM 2003
Ref: Weinshilboum, NEJM 2003
leeftijdsafhankelijk ?
‘klassieke’ parameters
per kilogram
kg1
lichaamsoppervlakte kg0.65
allometrisch
kg0.75
paracetamol clearance {either l/h/70 kg or l/h/kg (x10)} in preterm
neonates and toddlers up to 5 years of age.
Clearance, l/h/70 kg
Clearance, l/h/kg (x10)
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
50
100
150
age (PMA, weeks)
200
250
300
Re la tive Bioa va ila bility
toedieningsweg
capsule suppository
1.8
1.6
1.4
triglyceride suppository
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
100
Log Post-gestation age (weeks)
1000
if it where not for the great variability among
individuals, medicine might be a science,
not an art …
Sir William Osler, 1892