Samenvatting Pathofysiologie

Samenvatting Pathofysiologie, gemaakt door Carola Timmer.
Inleiding
Pathofysiologie: kennis van verstoringen in normale lichaamsfuncties waardoor
ziekten en symptomen van ziekten kunnen ontstaan. Juiste diagnose is belangrijk
maar moeilijk te leren vanwege patroonherkenning en intuïtie.
Acetonemie, hyperlipemie en leververvetting
Een groot aantal belangrijke ziekteprocessen gaan gepaard met ernstige
ontsporingen in het metabolisme van koolhydraten, vetten en eiwitten
(stofwisseling).
Lever: centrale functie in het metabolisme.
 Koolhydraten: glucoseconcentratie in de poortader kan oplopen tot 10 mM na
voeding  hepatocyten blootgesteld aan hoge glucoseconcentraties (normaal =
5 mM). Maar omdat de plasmamembranen van de levercellen veel GLUT2
transporters hebben, wordt mn bij hoge concentraties glucose efficiënt door de
hepatocyten opgenomen. GLUT2 heeft een hoge Km voor glucose. Glucose in de
hepatocyt  glucose-6-fosfaat  glucokinase (niet geremd door glucose-6fosfaat, wat wel gebeurt bij andere hexokinases).
o Insuline (pancreas): bij hoge glucoseconcentratie. Stimuleert opslag van
glucose  glycogeen door stimulatie van glycogeen synthetase
(snelheidsbepalende enzym van glycogeensynthese) en remming van
glycogeen fosforylase (sleutelenzym van glycogeenafbraak). Insuline
stimuleert ook de omzetting van glucose-6-fosfaat  pyruvaat (glycolyse),
door activatie fosfofructokinase. Insuline  stimulatie glycogeensynthese,
vetzuursynthese en glycolyse.
o Glucagon (pancreas): bij dalende glucoseconcentratie: glycogeenafbraak
(activering glycogeenfosforylase en remming glycogeensynthase) en
gluconeogenese.
o Catecholamines (Adrenaline / Noradrenaline): activeren ook de afbraak van
glycogeen in de lever  mobilisatie van glucose tijdens stress.
o Cortisol: stimuleert gluconeogenese (op de lange termijn), komt uit de
bijnieren.
Grondstoffen gluconeogenese: lactaat (spieren en ery’s), glycerol (van TAG),
aminozuren (afbraak spiereiwit) en bij herkauwers ook propionaat (fermentatie).
Regulatie gluconeogenese: door aanvoer glucogene stoffen en hormonale
regulatie van de sleutelenzymen van de gluconeogenese (glucagon ).
Glycolyse en gluconeogenese in de lever: ook onderhevig aan lange termijn
regulering door synthese van enzymen.
 Vetten: lever kan net als andere weefsels vrije vetzuren uit het plasma opnemen
 activatie tot vetzuur-CoA esters
o -oxidatie (in mito’s)  acetyl-CoA  krebscyclus en ademhalingsketen 
verbrand tot CO2. De vetten dienen nu dus als energiebron voor de
gluconeogenese onder andere. Bij een grotere aanvoer van acetyl-CoA dan
dat de krebscyclus kan verwerken, wordt het teveel aan acetyl-CoA omgezet
in ketonlichamen (acetoacetaat, -hydroxybutyraat en aceton)  uitscheiding
in het bloed (als acetoacetaat en 3-hydroxybutyraat)  alternatieve brandstof
voor glucose in de meeste extra-hepatische weefsels.
o Vetzuur-CoA: ontstaan door opgenomen vetzuren of door acetyl-CoA gevormd
in de lever (dmv lipogenese). Vetzuur-CoA  glycerol-3-fosfaat  TAG
vorming in de lever:

Energiereserve (intracellulair).

Aanmaak VLDL’s door de lever  bloedbaan.
De balans tussen vetzuuroxidatie en omzetting van vetzuren naar TAG wordt
mn gereguleerd door insuline en glucagon, oa op het punt van het enzym
carnitine acyltransferase-1 (brengt vetzuur-CoA esters in de matrix van de
mito’s).
Insuline   malonyl-CoA   remming carnitine acyltransferase-1 
vetzuuroxidatie en ketogenese  (mito)  vetzuren in de lever omgezet in
TAG en aan het bloed afgegeven als VLDL.
Glucagon   oxidatie vetzuren  en verestering .
 Eiwitten / Aminozuren: merendeel aminozuren binnengekregen door voeding,
wordt door de lever aan de poortader onttrokken. Verbranding van aminozuren
voorziet onder normale omstandigheden in de helft van de totale energiebehoefte
van de lever. Lever: enigste plaats in het lichaam waar het vrijkomende NH3
(toxisch) omgezet kan worden in ureum. Aminozuren kunnen ook gebruikt
worden voor synthese van glucose (mn alanine), van vetzuren en van
ketonlichamen. Aminozuren worden ook gebruikt voor aanmaak van eiwitten.
Hersenen: neuronale cellen kunnen vetzuren uit het plasma niet als metabole
brandstof opnemen en gebruiken. Onder normale omstandigheden: CZS is volledig
aangewezen op glucose als energiebron. Bijzondere omstandigheden (vasten): deel
van energiebehoefte kan gedekt worden door ketonlichamen. Celmembranen in
hersenen hebben GLUT3: lage Km voor glucose (1,6 mM), bij normale / iets lage
glucoseconcentraties in het bloed is deze transporter volledig verzadigd met glucose.
Snelheid waarmee glucose door de hersencellen wordt verbruikt, wordt niet
beïnvloed door insuline. Pas als glucoseconcentratie daalt tot 2 mM  verlaagde
glucose opname  hersenen in problemen.
Opname / verbruik van ketonlichamen is niet hormonaal gereguleerd, maar alleen
afhankelijk van het aanbod.
Vetweefsel: opslag TAG, belangrijkste energiereserve voor dier. Vetopslag (na
maaltijd) en vetmobilistatie (bij vasten) mogen nooit te gelijk werken.
Vetzuren + glycerol-3-fosfaat (uit glucose, via insuline-gevoelige GLUT4 transporter
de adipocyt in)  TAG. Als insuline   extra glucose opname door adipocyten.
Vetzuren worden verkregen door afbraak van TAG (lipoproteine lipase (LPLase)) in
circulerende chylomicronen (na vetrijke voeding) of VLDL uit de lever, deze vetzuren
worden opgenomen door de adipocyten en daar weer omgezet tot TAG. De expressie
van LPLase in de adipocyten  als insuline  (lange termijn regulering, enkele uren
na voeding). Insuline   vetsynthese in vetweefsel .
Mobilisatie vetzuren uit de TAG-voorraad: onder invloed van het hormoongevoelige
lipase (geremd door insuline, geactiveerd door catecholamines en glucagon (en
cortisol / groeihormoon))  vrijkomende vetzuren worden afgegeven aan bloed en
gebonden aan albumine  naar diverse weefsels. Glycerol komt vrij  naar lever 
substraat voor gluconeogenese.
Skeletspieren: