Hashimoto-encefalopathie

4
Neurologische observatie
Hashimoto-encefalopathie
Hashimoto encephalopathy
J. Kliffen, B.C. Jacobs, B.C. ter Meulen
Samenvatting
Een 54-jarige vrouw presenteerde zich met progressieve hoofdpijn en wisselende neurologische symptomen gekenmerkt door een aandachtsstoornis, desoriëntatie en woordvindstoornissen. Enkele dagen later kreeg zij levendige, visuele hallucinaties. De oorzaak
bleek een hashimoto-encefalopathie. De diagnose werd gesteld door het aantonen van
autoantilichamen tegen schildklierperoxidase bij bloedonderzoek nadat andere oorzaken
van plotselinge verandering in cognitie en gedrag waren uitgesloten. Vroege herkenning
van de hashimoto-encefalopathie is belangrijk aangezien de ziekte goed reageert op
behandeling met corticosteroïden.
Tijdschr Neurol Neurochir 2012;113:191-95.
Summary
A 54-year-old woman presented with progressive headache and varying neurological
symptoms characterized by an attention deficit, disorientation and speech difficulty. Several
days later she developed animated visual hallucinations. These symptoms were caused by
a Hashimoto encephalopathy. The diagnosis was made by detection of anti-thyroid peroxidase antibodies in a blood sample, after excluding other causes of sudden cognitive deficits
and behavioural changes. Early recognition of Hashimoto encephalopathy is important
since the disease reacts good to treatment with corticosteroids.
Inleiding
De hashimoto-encefalopathie (HE) werd in 1966
voor het eerst beschreven door Brain et al.1 Zij
beschreven een 48-jarige man met stroke like-episoden in verschillende stroomgebieden, periodes van
hallucinaties, agitatie en coma. De patiënt was reeds
bekend met een hashimotothyreoiditis. Dit is een
cellulaire ontstekingsreactie van de schildklier die
is geassocieerd met de aanwezigheid van autoantilichamen tegen schildklierperoxidase (anti-thyroïd
peroxidase-(anti-TPO)-antistoffen). De patiënt werd
voor zijn schildklieraandoening behandeld met
levothyroxine. De patiënt herstelde na in totaal 12
stroke like-episoden en enkele weken van hallucinaties en agitatie.
Auteurs: dhr. drs. J. Kliffen, aios Neurologie, dhr. drs. B.C. ter Meulen, neuroloog, Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam, dhr. dr.
B.C. Jacobs, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam.
Correspondentie graag richten aan dhr. drs. J. Kliffen, Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, afdeling Neurologie, Jan Tooropstraat 164, 1061 AE
Amsterdam, e-mail: [email protected]
Belangenconflict: geen. Financiële ondersteuning: geen.
Trefwoorden: anti-schildklier peroxidase, anti-TPO, encefalopathie, hashimotothyreoïditis, meningo-encefalitis.
Keywords: anti-thyroid peroxidase, anti-TPO, encephalopathy, Hashimoto thyroiditis, meningoencephalitis.
Ontvangen 2 maart 2011, geaccepteerd 13 september 2011.
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
Supplement - nr. 4 - augustus 2012
191
Neurologie
Tabel 1. Differentiaal diagnose van meningo-encefalitis. Deze tabel is niet uitputtend.
infectieus
viraal (herpessimplex type 1, 2, hiv), mycobacteriën, spirocheten (syfilis, borrelia), schimmels/gisten
(cryptococcen, histoplasmosis, etc), parasitair.
vasculitis of
inflammatoir
SLE, sarcoïdose, sjögrensyndroom, ziekte van Behcet.
maligniteit
Leptomeningeale metastasering, paraneoplastische limbische encefalitis (anti-NMDAR en anti-VGKC).
allergisch
NSAID, antibiotica (trimethoprim, amoxicilline, cephalosporine).
idiopathisch
syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada en in één-derde wordt geen oorzaak gevonden.
hiv=humaan immunodeficiëntievirus, SLE=systemische lupus erythematodes, NMDAR=N-methyl-D-aspartaatreceptor,
VGKC= voltage-gated potassium channel, NSAID=niet-steroïde ontstekingsremmende pijnstllers (‘non-steroidal antiinflammatory drugs’).
Afgeleid uit Adams and Victors Principles of Neurology 9th ed. 2009. Hoofdstuk 33 viral infections of the nervous system,
chronic meningitis and prion disease. Bladzijde 715.
Sinds deze publicatie zijn meer dan honderd casusbeschrijvingen van HE in de literatuur verschenen.2-6
Klinisch manifesteert HE zich met een breed spectrum aan neurologische en psychiatrische symptomen
waaronder stroke like-episoden, epileptische insulten,
onwillekeurige bewegingen, hallucinaties en psychose.
Bij laboratoriumonderzoek is er een hoge titer van
anti-TPO-antistoffen in het bloed bijna altijd in
combinatie met euthyreoïdie of een lichte hypothyreoïdie.
Het tijdig stellen van de diagnose heeft therapeutische
consequenties aangezien er een goede respons op
corticosteroïden is. De diversiteit aan neurologische
en psychiatrische symptomen waarmee een HE zich
kan presenteren maakt de diagnose lastig. In deze
neurologische observatie beschrijven wij de ziektegeschiedenis van een patiënte met HE.
Patiëntcasus
Een 54-jarige vrouw werd opgenomen in het ziekenhuis met progressieve hoofdpijn. De hoofdpijn was
al vier weken continu aanwezig, drukkend van aard
en ging gepaard met steken en een kloppend gevoel
in het hoofd. De hoofdpijn nam toe bij staan en
voorover bukken. Tijdens de opname werd een wisselende aandachtsstoornis gezien, desoriëntatie in
plaats en tijd en woordvindstoornissen. Opdrachten
werden adequaat maar zeer traag uitgevoerd. Enkele
dagen later kreeg zij levendige, visuele hallucinaties.
Zij zag vreemde personen en soms ook dieren. Daarnaast zag zij bloemen, rook en stromend water in
haar kamer.
192
Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie
De patiënte was bekend met een hashimoto-thyreoiditis waarvoor zij 75µg levothyroxine gebruikte.
In 2006 had ze een granulomateuze ontsteking van
de lip (cheilitis granulomatosa). Zij had daarvoor
gedurende een half jaar prednison gebruikt.
Bij neurologisch onderzoek waren er geen afwijkingen,
vooral geen meningisme, stuwingspapillen of focale
neurologische afwijkingen. Zij had geen koorts of
hypertensie.
Aanvankelijk werd gedacht aan een ruimte-innemend
proces, of oorzaken van verhoogde liquordruk zoals
een sinustrombose of een chronische meningitis.
Op de CT-hersenen werden geen afwijkingen gezien.
Bij lumbaalpunctie (LP) was er een verhoogde druk
van 30 cmH2O. Liquoronderzoek toonde een lichte
pleiocytose van 47 cellen/µL (waarvan 46 cellen/µL
mononucleaire leukocyten) zonder erytrocyten of
maligne cellen, eiwitgehalte 0,75 g/L (n: <0,50 g/L),
en glucose 3,1 mmol/L (n: 2,8-4,4 mmol/L). Bij MRIonderzoek werden geen sinustrombose of afwijkingen van het parenchym gevonden. EEG liet een
onregelmatig achtergrondpatroon zien met beiderzijds temporaal een overmaat aan intermitterende
trage activiteit. Ook bij een tweede LP twee weken
later werden geen maligne cellen aangetroffen.
Er was dus sprake van een meningo-encefalitis. De
differentiaaldiagnose daarvan is uitgebreid (zie Tabel
1).7 Direct werd gestart met aciclovir intraveneus
10mg/kg driemaal daags totdat de virale diagnostiek
negatief bleek voor de herpesvirussen. Oriënterend
bloedonderzoek inclusief bezinkingssnelheid en vitamine B1/B12 toonde geen afwijkingen. De schildklier-
vol 113 - nr.3 - juni 2012
4
functie en hypofysaire as waren beide normaal. Het
anti-TPO was sterk verhoogd met 5.500 kU/L
(n: <60 kU/L). Antinucleaire en paraneoplastische
antilichamen (anti-Hu, anti-Ma2, anti-NMDAR,
anti-VGKC) waren negatief.
Uiteindelijk werd de diagnose hashimoto-encefalopathie gesteld en de patiënte werd behandeld met
methylprednison 1.000 mg intraveneus per dag gedurende vijf dagen. Zij maakte een goed herstel door.
De fatische stoornissen en hallucinaties verdwenen.
De hoofdpijn zakte af maar persisteerde wel. Bij
controle op de polikliniek enkele weken later had
ze geen klachten meer, behoudens wat lichte hoofdpijn vanuit de nek.
Pathogenese
De pathofysiologie van HE is nog niet opgehelderd.
De hoge anti-TPO-titers lijken eerder een marker
voor een auto-immuunreactie dan dat het pathogenetisch is.8,9 Een correlatie van de hoogte van de
anti-TPO-titers met de ernst van het ziektebeeld is
niet duidelijk.4 Er vindt een stijging van antistoffen
plaats na het stoppen met corticosteroïden zonder
dat patiënten symptomen krijgen.10
Auto-immuunziekten komen vaker voor bij vrouwen
en meerdere auto-immuunziekten komen vaak tegelijkertijd bij een patiënt voor. Dat geldt ook voor
HE, wat ondermeer in combinatie met andere autoimmuunziekten, zoals systemische lupus erythematodes (SLE), diabetes mellitus type 1, en het syndroom
van Sjögren wordt gezien en vaker bij vrouwen voorkomt dan bij mannen (verhouding 5:1). Ferracci et al.
vonden aanwijzingen voor intrathecale productie van
anti-schildklierantistoffen. Deze werden aangetroffen
in de liquor van zes patiënten met HE en niet bij de
21 controlepatiënten.11 Het goed reageren van de
aandoening op immunomodulatie en de vondst van
anti-α-enolase en antineuronale antistoffen zijn verdere aanwijzingen voor een auto-immuunetiologie.10,12
Hersenbiopten laten een aspecifiek beeld zien met
lichte lymfocytaire infiltratie van de kleine vaten.8
Er is verder weinig bewijs voor een vasculitis zoals
vaatwandschade of vaatwandinfiltratie.5 Het is dus
beter om te spreken van een vasculopathie dan van
een vasculitis.8
Klinische verschijnselen en epidemiologie
HE is een relatief zeldzame aandoening. De prevalentie wordt geschat op 2 per 100.000. De gemiddelde
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
leeftijd waarop HE kan voorkomen ligt rond de 50
jaar, echter met een grote spreiding van de leeftijden.8
Het klinische beeld bestaat uit wisselingen in het
bewustzijn die gepaard gaan met veranderd gedrag,
psychose of hallucinaties. Epileptische aanvallen
worden bij meer dan de helft van de patiënten gezien,
zowel partiële als gegeneraliseerde insulten als status
epilepticus. Onwillekeurige bewegingen zoals myoklonieën, tremoren en chorea worden waargenomen.
Patiënten klagen regelmatig over hoofdpijn. In zeldzame gevallen treedt coma op of kan een patiënt zelfs
overlijden ten gevolge van de aandoening.2,8 Daarnaast kunnen stroke like-episoden voorkomen met
wisselende, focale uitvalsverschijnselen. Deze episoden
bestaan uit hemiparese en halfzijdig gevoelsverlies.
Bij uitblijven van een behandeling kan uiteindelijk
een progressie plaatsvinden naar dementie.10
De symptomen zijn aspecifiek en lijken op die van
andere ziektebeelden, vandaar dat het soms enige tijd
duurt alvorens de diagnose gesteld wordt. Castillo
et al. vonden in hun retrospectieve analyse van 20
patiënten met HE als meest frequente misdiagnosen
de virale meningitis, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob
en degeneratieve dementie.2 Andere behandelbare
oorzaken dienen uitgesloten te worden, met name
een herpessimplexencefalitis.
Aanvullend onderzoek
Positieve anti-TPO-antistoffen zijn pathognostisch,
deze antistoffen komen echter bij 10% van de algemene bevolking voor.2 Bij bloeddonoren worden vaak
in lagere titers anti-TPO- en anti-thyroglobuline (antiTG)-antistoffen gevonden, met een prevalentie tot
wel 30% bij oudere vrouwen.13 Er wordt geen duidelijke correlatie gevonden tussen de hoogte van antiTPO en de ernst van de neurologische stoornissen.14
Bij 70% van de patiënten met HE zijn de anti-TGantistoffen positief.5 Het merendeel van de patiënten
heeft een euthyroïde status of een subklinisch hypothyreoïdie. Hypothyreoïdie en ook hyperthyreoïdie
kunnen voorkomen en dienen behandeld te worden.8
Liquoronderzoek laat bij ongeveer vier van de vijf
patiënten een licht verhoogd eiwitgehalte zien en
daarnaast kan er een lichte lymfocytaire pleiocytose
aanwezig zijn.8 In het EEG wordt bij nagenoeg
alle patiënten trage activiteit gezien, een aspecifieke
bevinding. Opvallend is dat zelden epileptiforme
afwijkingen worden gevonden, ook bij patiënten die
Supplement - nr. 4 - augustus 2012
193
Neurologische observatie
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Vergeet niet bij wisselende neurologische en psychiatrische symptomen zoals stroke like-episoden,
onwillekeurige bewegingen, gedragsveranderingen, hallucinaties en psychose te denken aan een
hashimoto-encefalopathie.
2.
Andere diagnoses dienen eerst uitgesloten te worden alvorens te spreken van een hashimotoencefalopathie.
3.
De aanwezigheid van autoantilichamen tegen schildklierperoxidase in het bloed is obligaat voor
het stellen van de diagnose.
4.
Bloedonderzoek zal bij de meeste patiënten normale schildklierhormoonwaarden tonen.
5.
De hashimoto-encefalopathie kent een goede respons op corticosteroïden.
6.
Recidivering na behandeling kan optreden en reageert vaak hetzelfde als na de eerste behandeling.
klinisch langdurige epileptische aanvallen hebben.15
Bij beeldvorming worden bij ongeveer de helft van de
patiënten aspecifieke witte stofafwijkingen gevonden
die voornamelijk subcorticaal gelokaliseerd zijn. Deze
herstellen na behandeling.10
Behandeling en prognose
De behandeling van HE bestaat uit het toedienen
van immunosuppressiva en eventueel symptomatische behandeling van hypothyreoïdie en epilepsie.
Eerst kan een hoge dosering corticosteroïden worden
gegeven.8 Dit kan met prednison oraal (gewoonlijke
dosering van 50-150 mg/dag) gedurende een aantal
weken of een stootkuur methylprednison intraveneus
voor 3-7 dagen (1.000 mg/dag).5 Verbetering van
symptomen treedt snel op, vaak binnen een week.
Recidivering na behandeling kan optreden en reageert vaak hetzelfde als na de eerste behandeling.5
Om herhaling te voorkomen wordt geadviseerd om
de prednison bij orale toediening langzaam over
weken tot maanden uit te sluipen.4
Een review van Chong et al. meldt een verbetering
in 98% van de patiënten die werden behandeld met
corticosteroïden.9 Na staken van de behandeling
blijft 90% van de patiënten in remissie en komt tot
premorbide functioneren. De ziekteduur varieerde
tussen 2-25 jaar.5
Er zijn neurologische beschrijvingen waarin HE
behandeld werd met intraveneus toegediende immu-
194
noglobulinen of plasmaferese. Deze behandeling
wordt vaak gegeven indien er een matige respons
op corticosteroïden is. De effecten zijn over het
algemeen positief, er zijn echter te weinig gegevens
om een betrouwbare uitspraak te doen. Behandeling met cytostatica, waaronder cyclofosfamide,
methotrexaat en azathioprine worden met wisselend
succes beschreven.5,8
Nomenclatuur
De naam hashimoto-encefalopathie suggereert een
causaal verband tussen de hashimotothyreoiditis en
het neurologische ziektebeeld. Anti-TPO-antistoffen
zijn pathognostisch, echter niet specifiek voor de
aandoening en spelen een nog onduidelijke rol. Andere
termen die voor de entiteit zijn aangedragen zijn
‘encephalopathy associated with Hashimoto’s thyroiditis’ en ‘nonvasculitic autoimmune meningoencephalitis (NAIM)’. Aangezien het ziektebeeld goed
op corticosteroïden reageert stelden Castillo et al.
voor te spreken van een ‘steroid-responsive encephalopathie associated with autoimmune thyreoiditis’
(SREAT).2 Een goede eenduidige term ontbreekt
vooralsnog.
Conclusie
Hashimoto-encefalopathie wordt gekenmerkt door
een wisselend bewustzijn, veranderingen in cognitie
en gedrag en/of epilepsie en komt voor bij patiënten
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
Supplement - nr. 4 - augustus 2012
4
met anti-TPO-antistoffen. Er zijn geen specifieke
klinische kenmerken voor een hashimoto-encefalopathie en het is dus belangrijk om bij bovengenoemde kenmerken aan deze zeldzame diagnose te
denken. Er zijn nog veel onzekerheden met betrekking tot de onderliggende pathofysiologie. Vroege
herkenning is belangrijk aangezien het ziektebeeld
goed reageert op behandeling met corticosteroïden.
6. Van Oostrum JC, Schaafsma A, Haaxma R. Het variabele beeld van
de Hashimoto-encefalopathie. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:1319-22.
7. Ropper A, Samuals M. Adams and Victors Principles of Neurology
9th ed. 2009.
8. Mocellin R, Walterfang M, Velakoulis D. Hashimoto’s encephalopathie: epidemiology, pathogenesis and management. CNS Drugs 2007;21:799-811.
9. Chong JY, Rowland LP, Utiger RD. Hashimoto encephalopathy: syndrome
or myth? Arch Neurol 2003;60:164-71.
10. Fatourechi V. Hashimoto’s encephalopathy: myth or reality? An endocrinologist’s perspective. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005;19:53-66.
Referenties
11. Ferracci F, Moretto G, Candeago RM, et al. Antithyroid antibodies in the
1. Brain L, Jellinek E, Ball K. Hashimoto’s disease and encephalopathy.
CSF. Neurology 2003;60:712-4.
Lancet 1966;2:512-4.
12. Chong JY, Rowland LP. What’s in a NAIM? 2006;63:175-6.
2. Castillo P, Woodruff B, Caselli R, et al. Steroid-responsive encephalopa-
13. Prentice LM, Phillips DI, Sarsero D, et al. Geographical distribution of
thy associated with autoimmune thyroiditis. Arch Neurol 2006;63:197-202.
subclinical autoimmune thyroid disease in Britain: a study using highly sen-
3. Sawka AM, Fatourechi V, Boeve BF, et al. Rarity of encephalopathy as-
sitive direct assays for autoantibodies to thyroglobulin and thyroid peroxi-
sociated with autoimmune thyroiditis: a case series from Mayo Clinic from
dase. Acta Endocrinol 1990;123:493-8.
1950 to 1996. Thyroid 2002;12:393-8.
14. Kothbauer-Margreiter I, Sturzenegger M, Komor J, et al. Encephalopa-
4. Cantón A, De Fàbregas O, Tintoré M, et al. Encephalopathie associated
thy associated with hashimoto thyroiditis: diagnosis and treatment. J Neu-
to autoimmune thyroid disease: a more appropriate term for an underesti-
rol 1996;243:585-93.
mated condition? J Neurol Sci 2000;176:65-9.
15. Schauble B, Castillo PR, Boeve BF, et al. EEG findings in steroid-res-
5. Marshall GA, Doyle JJ. Long-term treatment of Hashimoto’s encephalo-
ponsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis. Clin Neu-
pathy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2006;18:14-20.
rophysiol 2003;114:32-7.
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
Supplement - nr. 4 - augustus 2012
19 5