Winst- en verliesrekening van ovariële

1
Winst- en verliesrekening van ovariële hyperstimulering bij IVF
C.A.M. Jansen
Aft. Verloskunde/ Gynaecologie en IVF, Reinier de Graafgroep, locatie Diaconessenhuis Voorburg
Inleiding
De eerste doorgaande IVF zwangerschap, leidend tot de geboorte van Louise Brown, is tot stand
gekomen in een natuurlijke cyclus 1. Omdat het rendement van de behandeling echter zeer laag was,
en de behandeling zelf uiterst arbeidsintensief, werd later door Trounson gepropageerd - in navolging
van de gewoonte bij intra-uteriene inseminatie- middels follikelstimulatie meerdere eicellen per keer te
verkrijgen2. Het principe hierbij was ‘meer’, niet noodzakelijkerwijs ‘beter’. Keerzijde van de
behandeling was het risico van meerlingen en van complicaties met name van het ovarium
hyperstimulatie syndroom.
In de loop der tijd zijn steeds ingewikkelder protocollen ontstaan die met elkaar gemeen hebben dat zij
de fysiologie van de follikelgroei in toenemende mate geweld aandoen. De tijd lijkt nu gekomen om tot
bezinning omtrent deze schema’s over te gaan.
Belastender voor de patiënt, maar makkelijker voor de dokter
In de loop der jaren werden steeds ingewikkelder stimulatieschema’s bedacht: Van aanvankelijk
uitsluitend clomifeen, via een combinatie van clomifeen met humaan menopauzaal gonadotrofine
(HMG) tot schema’s van gonadotrofinen, later in combinatie met GnRH agonisten, al dan niet met
orale contraceptiva als voorbehandeling. Een van de belangrijkste redenen waarom deze schema’s zo
gretig werden ingevoerd was het gemak voor de arts die de stimulatie uitvoert, eerder dan de geringe
winst in termen van de toename van het resultaat, uitgedrukt in zwangerschapscijfer per cyclus. De
keerzijde, te weten de sterk toegenomen kosten van de behandeling en de toegenomen risico’s zoals
het risico van meerlingen en het ovarium hyperstimulatie syndroom kregen lange tijd nauwelijks
aandacht.
Steeds ‘krachtiger’, steeds meer, maar niet steeds beter.
Met name in de VS werden de ‘krachtige’ hyperstimulatieschema’s enthousiast ontvangen, en
eufemistisch genoemd ‘gecontroleerde hyperstimulatie’, een begrip geïntroduceerd door Sher 3. Het
was een geaccepteerd gegeven, dat hoe meer embryo’s werden teruggeplaatst, hoe groter de kansen
op zwangerschap.4 Het risico van meerlingen werd geaccepteerd, en met name omdat de patiënten in
veel centra van ver kwamen en, als zij zwanger waren geworden, voor verloskundige controle naar
andere ziekenhuizen dan de behandelcentra gingen, bestond er in de jaren 80 vaak onvoldoende
‘feedback’ van de complicaties.
Mede als gevolg van de intuïtieve verwachting van patiënten op een resultaatsverplichting, bestond in
een aantal centra in de VS de gewoonte om vele, zo niet alle embryo’s terug te plaatsen, en het
2
programma te koppelen aan een programma van partiële abortus provocatus, eufemistisch genoemd
‘selectieve reductie’.
‘Controlled hyperstimulation’ en ‘selective reduction’: goed klinkende ‘misnomers’.
Beide termen ‘controlled hyperstimulation’ en selective reduction’ zijn ontegenzeggelijk snel verbreid
vanwege de goede klank. Aan ‘hyperstimulatie’ wordt echter niet veel beheerst en reductie is vrijwel
aselectief: gekozen wordt bij reductie voor de locatie en niet voor de kwaliteit van de vrucht. Als
zodanig zijn beide begrippen uitgesproken misnomers.
De Winst: een hoger zwangerschapscijfer?
Als argument voor de complexe schema’s wordt aangevoerd dat de resultaten van IVF beter zijn als
gevolg van het feit dat de endogene LH secretie wordt onderdrukt. Een voortijdige LH piek kan leiden
tot luteïnisatie en vermindering van de succeskans bij IVF. Toch is een geringe hoeveelheid LH
noodzakelijk voor adequate follikelgroei en steroïdogenese, maar bij het gebruik van HMG bevindt
zich in het medicament altijd voldoende LH of hCG om deze te waarborgen. In de meeste gevallen
leiden GnRH agonisten tot een receptor ‘downregulatie’ en desensitisatie met LH waarden tussen 1
en 3 IU/l, maar soms is de mate van downregulatie zo sterk dat de LH spiegels onder de 0,5 IU/l
komen. In dat geval kan de follikelgroei worden gecompromitteerd wanneer de stimulatie uitsluitend
wordt verricht met behulp van recombinant FSH zonder enige toediening van exogeen LH.
Een meta-analyse van prospectief gerandomiseerde studies met en zonder GnRH agonisten leveren
inderdaad een gering verschil in zwangerschapscijfer ten gunste van de analogen 5. Bijzonder aan
deze studies is echter dat de analogen niet zozeer extreem goede resultaten geven dan wel dat in een
aantal studies de cijfers zonder analogen onacceptabel laag zijn. In een aantal studies wordt geen
verschil gevonden, en scoren beide groepen ongeveer even goed als de groepen met analogen in de
andere studies. De auteur gaat op deze bijzonderheid in het geheel niet in. Het is duidelijk dat bij
onzorgvuldige follikel monitoring relatief vaak een ‘premature’ LH piek optreedt, die in feite ‘matuur’ is,
en dat dit gevolgen van het uiteindelijk resultaat kan hebben.
Het Verlies: kosten, complicaties en leed
Toegenomen kosten als gevolg van medicatie
Bij een standaard stimulatieschema met HMG of FSH zonder GnRH agonisten worden gemiddeld 18
tot 20 ampullen (75E) gebruikt. Bij het korte GnRH schema (start analoog vanaf dag 1 van de cyclus)
is dat ongeveer 30, en bij het lange schema ongeveer 40 ampullen. Hiermee worden de kosten van de
medicatie twee tot drie maal zo hoog (inclusief de kosten van de analogen zelf. Bovendien wordt de
stimulatieduur gemiddeld 4 dagen langer
Exponentiële toename van perinatologische kosten bij meerlingen
Een ander probleem van follikelstimulatie- met en zonder analogen is dat het effect niet berust op
‘beter’ maar simpelweg op ‘meer. Als keerzijde accepteert de uitvoerende beroepsgroep met
3
verrassend gemak het toegenomen risico van meerlingen. De complicaties, met name van drie- en
grotere meerlingen zij echter niet gering, en de kosten stijgen exponentieel met de toename van het
aantal kinderen in een zwangerschap. Een studie gaf aan dat per kind de kosten gemiddeld
verdubbelen van 10.000 Canadese dollars voor een eenling, naar 20.000 dollars per kind voor een
tweeling naar bijna 40.000 dollars per kind voor een drieling 6 Een andere studie gaf voor de VS
vergelijkbare getallen7 Beide studies betrekken echter niet de kosten van de behandeling. Een studie,
waarin alle kosten (inclusief die van de IVF behandelingen zelf) werden verdisconteerd kwam op
aanzienlijk hogere bedragen: 40.000 US dollar voor een eenling tot meer dan 100.000 US dollar per
kind voor een drieling. In totaal kwam een drielingzwangerschap op $ 340.000 aan kosten 8. Het is niet
verwonderlijk dat zelfs in een staat waar in een IVF centrum in Denver 22 % van de zwangerschappen
wordt gereduceerd in toenemende mate wordt gewaarschuwd voor deze praktijken 9. Ook in Nederland
wordt met name door prof Merkus al jaren gewaarschuwd voor de gevolgen ven deze praktijken.
Het risico van ernstig OHSS: geen ‘publicatie bias’ maar ‘publicatie deficit’,
Prof Evers komt de eer toe van het begrip ‘publicatie deficit’ bij gerandomiseerde gecontroleerde
studies10 . Hetzelfde fenomeen doet zich voor bij de ernstige OHSS. Toch varieert de in de literatuur
gerapporteerde incidentie van dit syndroom tussen de 1 en 10 %
11,12, 13.
De mortaliteit blinkt geheel
uit door afwezigheid. In Nederland waar alle gevallen van mortaliteit bekend zijn blijkt deze zich rond
de 1 op 10.000 behandelingen te bevinden. 60 % van deze sterfte is het gevolg van aan OHSS
gerelateerde complicaties. Met name het gebruik van GnRH agonisten leidt tot een toename van het
risico.
Welke richting in de toekomst ?
Meer fysiologische schema’s: niet naar maximaal maar naar optimaal
Het is duidelijk dat de gedachte van sommigen dat ‘meer’ eicellen per definitie beter is moet worden
verlaten. Er is een optimum, waarboven de risico’s alleen maar toenemen, maar de kansen niet
verbeteren. Dit optimum ligt mijns inziens lager dan waar nu naar wordt gestreefd: ongeveer 5 tot 8
eicellen per keer. Meer fysiologische schema’s moeten worden ingevoerd en beproefd.
GnRH antagonisten: kortere schema’s, minder belastend voor de patiënt.
Een nieuwe aanpak is nu al realiteit: het gebruik van GnRH antagonisten. Deze hebben een geheel
ander werkingsmechanisme: agonisten leiden tot internalisatie van de receptor, na een initiële LH
uitstorting, antagonisten werken via competitieve receptorbinding. Ze kunnen in tegenstelling tot
agonisten tijdens de follikelstimulatie worden toegediend. Dit leidt tot kortere kuren dan met de
agonisten. Of en in hoeverre de kans op OHSS afneemt valt nog te bezien. In alle fase III studies
werden met name patiënten met een verhoogd risico hierop van behandeling uitgesloten, zodat de
hieruit verkregen cijfers een onderwaardering van het risico geven.
4
Slechts een embryo met hoge implantatiekans.
Een andere benadering is het streven naar het terugplaatsen van slechts een embryo. Dit moet dan
echter wel een hoog implantatiepotentieel hebben om een goede kans op zwangerschap te kunnen
geven. Het blijkt dat grofweg de helft van embryo’s op dag 3 daarna in ontwikkeling stoppen 14. Ook de
morfologie op dag 3 is slechts beperkt van waarde om te bepalen welke embryo’s op dat moment de
beste zijn. Het terugplaatsen van embryo’s in het blastocystestadium zou dan ook een interessante
optie kunnen gaan worden. Daarnaast is cryopreservatie van embryo’s in het 2 pronucleair stadium
vrij goed mogelijk. Ongeveer 75 % hiervan overleeft het proces15. Deze twee gegevens tezamen
zouden het mogelijk kunnen maken dat slechts een embryo zou kunnen worden doorgekweekt, en de
andere op de eerste dag worden ingevroren. Wanneer met de nieuwe sequentiële media de kans op
blastocystevorming 60 % is en de implantatiekans bv 30 %, zou bij de aanwezigheid van 5 embryo’s
de kans op zwangerschap (excl. miskramen) 53 % kunnen bedragen. Helaas staat het Nederlands
gezondheidssysteem een dergelijke aanpak in de weg. In het huidige systeem worden de dokters met
een hoog opnamecijfer in verband met het OHSS beloond met budgetverruiming terwijl er nog steeds
geen tarief is voor cryopreservatie.
Referenties
1
Steptoe PC, Edwards RG. Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet 1978 Aug 12;2(8085):366
2
Trounson A, Wood C. Extracorporeal fertilization and embryo transfer. Clin Obstet Gynaecol 1981 Dec;8(3):681713
3
Sher G, Katz M. Inadequate cervical mucus--a cause of "idiopathic" infertility. Fertil Steril 1976 Aug;27(8):88691
4
Steptoe PC, Edwards RG, Walters DE. Observations on 767 clinical pregnancies and 500 births after human invitro fertilization. Hum Reprod 1986 Feb;1(2):89-94
5
Hughes EG, Fedorkow DM, Daya S, Sagle MA, Van de Koppel P, Collins JA The routine use of gonadotropinreleasing hormone agonists prior to in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer: a meta-analysis of
randomized controlled trials. Fertil Steril 1992 Nov;58(5):888-96
6
Neumann PJ, Gharib SD, Weinstein MC. The cost of a successful delivery with in vitro fertilization. N Engl J Med
1994 Jul 28;331(4):239-43
7
Callahan TL, Hall JE, Ettner SL, Christiansen CL, Greene MF, Crowley WF Jr. The economic impact of multiplegestation pregnancies and the contribution of assisted-reproduction techniques to their incidence. N Engl J Med
1994 Jul 28;331(4):244-9
8
Goldfarb JM, Austin C, Lisbona H, Peskin B, Clapp M. Cost-effectiveness of in vitro fertilization. Obstet Gynecol
1996 Jan;87(1):18-21
9
Porreco RP. Perinatal costs of assisted reproductive technology. Obstet Gynecol Surv 1998 Jul;53(7):393-4
10
Evers JLH. Randomized controlled trials: a publication deficit, but not a publication bias exists in reproductive
research. Hum. Reprod. 1998; 13: 12-3
11
Brinsden PR, Wada I, Tan SL, Balen A, Jacobs HS Diagnosis, prevention and management of ovarian
hyperstimulation syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1995 Oct;102(10):767-72
5
12
Roest J, Mous HV, Zeilmaker GH, Verhoeff A The incidence of major clinical complications in a Dutch transport
IVF programme. Hum Reprod Update 1996 Jul-Aug;2(4):345-53
13
Strohmer H, Chatwani S, Wieser F, Danninger B, Obruca A, Feichtinger W Prospective randomized study of an
ultrashort gonadotrophin-releasing hormone agonist versus a modified suppression protocol for ovarian
stimulation in intracytoplasmic sperm injection cycles. Hum Reprod 1997 Jul;12(7):1403-8
14
Rijnders PM, Jansen CAM The predictive value of day 3 embryo morphology regarding blastocyst formation,
pregnancy and implantation rate after day 5 transfer following in-vitro fertilization or intracytoplasmic sperm
injection. Hum Reprod 1998 Oct;13(1O):2869-73 .
15
Testart J, Lassalle B, Forman R, Gazengel A, Belaisch-Allart J, Hazout A, Rainhorn JD, Frydman RFactors
influencing the success rate of human embryo freezing in an in vitro fertilization and embryo transfer program.
Fertil Steril 1987 Jul;48(1):107-12