Hoe mensen hun maximale adaptatieve vermogen hebben

Laaggradige ontstekingen behandeld vanuit de klinische PNI
Door Leo Pruimboom
Mensen in ontwikkelde landen lijden aan diverse chronische niet-overdraagbare
aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten, obesitas, diabetes, auto-immuunziekten,
aandoeningen van het centraal zenuwstelsel en kanker. Mensen die aan deze aandoeningen
lijden worden meestal met medicijnen, fysiotherapie en andere op symptomen gebaseerde
interventies behandeld. Wanneer een dier in een dierentuin ongezond is, onvruchtbaar is of
zich misdraagt, zal een goede dierenverzorger het dier “behandelen” door zijn natuurlijke
omgeving na te maken (waaronder zijn natuurlijke voeding en mogelijkheden voor lichamelijke
activiteit en sociale interactie). Op deze manier weet de dierenverzorger mogelijk een
symptoom van een tekort op te lossen. Waarom gebruiken we dan een andere vorm van
logica als het om mensen gaat? Is het dan soms zo dat een ongezond persoon met chronische
hoofdpijn of iemand die zich voortdurend misdraagt een tekort heeft aan paracetamol of
ritalin? Het herstellen van de natuurlijke habitat helpt dieren bij het terugwinnen van hun
gezondheid – zou het dan niet logisch zijn dat hetzelfde ook geldt voor Homo sapiens?
Inleiding
De groep chronische niet-overdraagbare aandoeningen (CNCD’s) omvat onder andere harten vaatziekten (voornamelijk hartziekte en beroertes), bepaalde vormen van kanker,
chronische luchtwegaandoeningen, diabetes type 2, geestelijke aandoeningen en autoimmuunziekten. CNCD’s komen voor bij veel verschillende mensen van allerlei nationaliteiten
en beroepsgroepen, en hebben de omvang van een ware epidemie. Samen zorgen deze
aandoeningen wereldwijd voor het grootste aandeel van sterfgevallen en invaliditeit, waarbij
ze verantwoordelijk zijn voor rond de 60% van alle sterfgevallen wereldwijd. Ongeveer 80% van
alle sterfgevallen die gerelateerd zijn aan chronische aandoeningen komen voor in landen
waar de lonen laag of gemiddeld zijn en zijn verantwoordelijk voor 44% van vroegtijdig
overlijden. Het wordt geschat dat het aantal sterfgevallen van deze ziekten tweemaal het
aantal sterfgevallen is dat voortkomt uit een combinatie van besmettelijke ziekten (waaronder
HIV/AIDS, tuberculose en malaria), situaties rondom het moederschap en rondom de geboorte
en voedingstekorten.
Vanuit een historisch perspectief wordt de ontstekingsreactie gezien als de natuurlijke reactie
van de gastheer op een acute infectie, terwijl chronische ontstekingen worden gezien als een
teken van chronische infectie. Het is inmiddels duidelijk dat chronische laaggradige
ontstekingen een cruciale rol spelen bij de pathogenese van de meeste CNCD’s. De
belangrijke rol van ontstekingen bij zowel de pathogenese van atherosclerose als
insulineresistentie wordt in de wetenschap steeds duidelijker. Chronische laaggradige
ontstekingen zijn te herkennen aan verhoogde waardes van bepaalde cytokines en C-reactive
proteïnen (CRP) en een aantal onderzoeken hebben een verband aangetoond tussen
laaggradige systemische ontstekingen en atherosclerose (Hamer 2009), laaggradige
ontstekingen en diabetes type 2/obesitas (Kolb 2009), laaggradige ontstekingen en depressie
(Lehto 2009, Miller 2009, Hamer 2009), toegenomen darmpermeabiliteit (Gareau 2008) en zelfs
burnout (von Kanel 2008).
Wetenschappelijk bewijs geeft te denken dat de weerstand van het immuunsysteem tegen
cortisol, catecholamines, insuline en/of leptine voorafgaat aan het proces van chronische
laaggradige ontstekingen (Seematter 2004). Er bestaat ook bewijs voor het tegenovergestelde:
weerstand veroorzaakt door chronische ontstekingen (Mathur 2008, Fernandez-Real 2002).
Chronische laaggradige ontstekingen en hormonale weerstand lijken over het algemeen een
verband te vertonen bij patiënten die last hebben van CNCD’s, in welke volgorde ze ook
voorkomen. Hormonale weerstand van het immuunsysteem (en andere weefsels) alsmede
chronische activatie van het immuunsysteem kunnen worden veroorzaakt door diverse
factoren, waaronder stress/trauma’s in het vroege leven, chronische levensstress, sociale
uitsluiting, ondervoeding, foutieve metabole programmering, gebrek aan lichaamsbeweging
en gebrek aan blootstelling aan zonlicht (vitamine D tekort). Ondervoeding omvat onder
andere het gebruik van nutriënten met een hoog glykemisch gehalte en een lage dichtheid
1
van micronutriënten, een hoge zuurgraad (lage pH), weinig vezels, gebrek aan bepaalde
vetzuren (DHA, EPA, AA) en vitamine D, hoge alcoholconsumptie, voedingsbronnen rijk aan
fructose, nutriënten met een gemiddeld tot hoog gehalte aan mycotoxinen en bepaalde
nutriënten met lectinen en saponinen (Pruimboom 2009, Cordain 2005). Een bijzonder rol is
weggelegd voor nutriënten die zijn vervuild met mycotoxinen (Pruimboom 2011). Chronische
ontstekingen zijn niet alleen een gevaar voor de lichamelijke gezondheid, maar hebben ook
een negatief effect op libido, vruchtbaarheid, psychische gezondheid en gedrag.
Het werkingsmechanisme achter systemische chronische laaggradige ontstekingen
In reactie op een acute infectie of trauma worden ontstekingsbevorderende cytokines
vrijgemaakt (Borghetti 2009, Gruys 2005). De eerste cytokines die in de bloedbaan komen na
een acute infectie zijn TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-1 receptor antagonist (IL-1ra), oplosbare TNF-αreceptoren (sTNF-R) en IL-10. Deze cytokines worden aangemaakt middels transcriptie van hun
genen door de transcriptiefactor nuclear factor kappa B (NFkB, Miller 2009, Tilg 2008, Gil 2007).
De systemische reactie die bekendstaat onder de naam acute-fasereactie omvat de
productie van een groot aantal van levercellen afgeleide acute-fase-eiwitten, zoals C-reactive
protein (CRP). Dit eiwit staat bekend als een gevoelige marker voor systemische ontstekingen.
Chronische laaggradige systemische ontstekingen kunnen worden herkend aan een twee- tot
drievoudige verhoging van de systemische concentraties van ontstekingsbevorderende en
ontstekingsremmende cytokines, natuurlijk voorkomende cytokine-agonisten en de acute-fasereactans C-reactive protein (CRP).
De stimuli voor de productie van cytokines zijn waarschijnlijk gerelateerd aan de activatie van
vetweefsel en chronische prikkeling van het zogenaamde ‘inflammasoom’ door verschillende
etiologische factoren waaronder de aanwezigheid van lipopolysachariden (LPS) in de
bloedbaan (vanwege toegenomen darmpermeabiliteit) en stoffen zoals mononatriumuraat,
een verbinding die wordt gemaakt uit de interactie tussen urinezuur en natrium. De meest
overvloedige cytokine bij een langdurige activatie van het immuunsysteem lijkt TNF te zijn
(Kaddai 2009).
Diabetes type 2, obesitas en hart- en vaatziekten zijn allemaal gerelateerd aan een toestand
van laaggradige systemische ontsteking (Parish 2008, Tilg 2008). Ondanks het feit dat de
veranderingen in acute-fase-reactanten veel kleiner zijn dan die bij acute infecties, bestaat er
een significante en meetbare toename van CRP bij mensen die lijden aan ziekten veroorzaakt
door chronische systemische laaggradige ontstekingen. Chroniciteit van laaggradige
ontstekingen is sterk gerelateerd aan leeftijd, roken en obesitas.
Van plasmaconcentraties IL-6 en TNF-α is bij diverse onderzoeken (Ohrman 2009) aangetoond
dat ze het risico kunnen voorspellen op myocardiaal infarct; CRP is naar voren gekomen als
zijnde een bijzonder veel sterker en onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten dan
gehaltes lage-dichtheid lipoproteïne/cholesterol. Eén van de meest universele eigenschappen
van chronische laaggradige ontstekingen is de aanwezigheid van toegenomen
darmpermeabiliteit (Pruimboom 2010).
Diverse factoren (zie tabel hieronder) kunnen de wanden van fysieke lichaamsbarrières
beschadigen, waardoor de infiltratie van resten van bijvoorbeeld bacteriële LPS in het lichaam
vergemakkelijkt. Toegenomen permeabiliteit van de darmen, mond en huid kan het verlies van
zogenaamde immuuntolerantie veroorzaken. Verlies van immuuntolerantie veroorzaakt
negatieve reacties tegen ‘alledaagse’ nutriënten (Eigenmann 2009).
Een goed voorbeeld van de impact van het verlies van orale tolerantie is te vinden bij
patiënten die last hebben van glutenintolerantie. De gluten lijken allergische reacties te
veroorzaken direct vanaf het moment dat de natuurlijke barrières van de mondholte en
darmen zijn afgebroken (Meresse 2009). Een ander ziektebeeld dat recentelijk is gekoppeld
aan verlies van orale tolerantie is reumatoïde artritis. Onderzoek van Smolik (Smolik 2009) laat
een direct verband zien tussen RA en peridontitis, terwijl de aanvang van peridontitis enkele
jaren eerder plaatsvindt dan RA. Nutriënten die de bedekking van de lichaamsbarrières
2
beschadigen moeten gezien worden als oorzaak van aandoeningen die gerelateerd zijn aan
laaggradige ontstekingen.
Nutriënt
Granen
Mogelijke toxische
verbinding
Lectinen
Granen
Saponinen
Granen
Hoge glykemische lading
Zuivelproducten
Butyrophiline,
Koemelkeiwit (BSA-193)
Peulvruchten (waaronder
pinda’s en soja)
Lectinen
Peulvruchten (waaronder
pinda’s en soja)
Saponinen
Nachtschade (onrijpe
tomaten, aardappels)
Lectinen
Nachtschade (onrijpe
tomaten, aardappels)
Saponinen
(solanine)
Geraffineerde
koolhydraten
Hoge glykemische lading
Pathway die het immuunsysteem
stimuleert
Schade aan het darmepitheel
(Turston 1996)
Upregulering IL6 (Esmaillzadeh
2007)
Nuclear Pore blokkade (Mohr
2009, Pruimboom 2009)
Schade aan het darmepitheel
(Gao 2006, Patel 2005, Francis
2002)
Activatie van endothele cellen
(Francis 2002)
cytokines en NFkB (Naruszewicz
2009, Manning 2008)
Activatie
ontstekingsbevorderende
cytokines (Du 2008)
Insuline-/leptineresistentie
(Cordain 2005)
Co-stimulator (Arnett 2009, Arnett
2009a)
Immunologische mimicry (Mana
2004, Guggenmos 2004)
Schade aan het darmepitheel
(Turston 1996)
Upregulering IL6 (Esmaillzadeh
2007)
Nuclear Pore blokkade (Mohr
2009, Pruimboom 2009)
Schade aan het darmepitheel
(Gao 2006, Patel 2005, Francis
2002)
Activatie endothele cellen
(Francis 2002)
cytokines en NFkB (Naruszewicz
2009, Manning 2008)
Schade aan het darmepitheel
(Turston 1996)
Upregulering IL6 (Esmaillzadeh
2007)
Nuclear Pore blokkade (Mohr
2009, Pruimboom 2009)
Schade aan het darmepitheel
(Gao 2006, Patel 2005, Francis
2002)
Activatie endothele cellen
(Francis 2002)
cytokines en NFkB (Naruszewicz
2009, Manning 2008)
Activatie
ontstekingsbevorderende
cytokines (Du 2008)
3
Frisdrank, fruitsap, HFCS
(High Fructose Corn Syrup),
geïsoleerde fructose
Fructose
Plantaardige oliën
Vlees uit veeteelt
(zichtbaar vet)
Linoleenzuur
(Leukotoxinen)
Zetmeelrijke voeding
Mycotoxinen
(geproduceerd door drie
soorten fungi – Aspergillus,
Penicillium, Fusarium)
Tabel 1
Insuline-/leptineresistentie
(Cordain 2005)
Urinezuur (Johnson 2009)
ATP-uitputting lever (Johnson
2009, Johnson 2005)
Insulineresistentie (Cordain 2005)
Activatie inflammasoom (Gasse
2009, Webb 2009)
Directe schade aan leukocyten
(Mangan 1991)
Directe schade aan leverweefsel
(Viswanathan 2003, Draper 2000)
Activatie van NFkB (Saraswati
2004, Viswanathan 2003, Draper
2000)
Directe schade aan rode
bloedcellen (Mangan 1991)
Remming van IgA in speeksel
(Turner 2003)
Afbraak van claudinen in tight
junctions (Lambert 2007,
McLaughlin 2004)
De belangrijkste nutriënten en hun actieve toxische verbindingen in relatie tot de
pathways die deze verbindingen activeren, waarbij het immuunsysteem
chronisch wordt geactiveerd.
Overige factoren die de permeabiliteit verhogen van darmen, huid en mond zijn:
1. Exogene microdeeltjes (Powell 2007). Microdeeltjes zijn stoffen zoals silicaten en
titaniumdioxide die aanwezig zijn als voedseladditieven, toevoegingen aan medicijnen/
supplementen of ingrediënten van tandpasta’s. Deze stoffen binden zich aan
bacteriële residuen en calciumfosfaationen en kapen zo de barrièrefunctie van de
darmen
2. Gliadine, middels activatie van de zonulinepathway (Visser 2009, Lammers 2008, Fasano
2008, Fasano 2001)
3. Pepers die capsaicine bevatten, doordat ze de productie van trypsine en de activatie
van protease-2-receptoren activeren (Bueno 2008, Bueno 2008b, Roka 2008, Moriez
2007)
4. Alcohol (Ethanol), door activatie van de mastcellen in de darmwand die
ontstekingsbevorderende cytokines TNF en IL6 produceren, waardoor een optimale
darmomgeving ontstaat voor de kolonisatie van E. coli. E. coli kan de darmwand
openen doordat het proteases aanmaakt (Keshavarzian 2009, Amin 2008)
5. NSAID’s (aspirine, ibuprofen, naproxen), door de tight junction functie te verstoren
(Campanella 2009, Marchbank 2008, Farhadi 2008, Sighthorsson 1998, Bjarnesson 1994).
NSAID’s stimuleren verdere veranderingen in een andere laag van de darmbarrière
genaamd de glycocalix. Vermindering van glycosylatie lijkt de aangedane pathway te
zijn bij het verlies van de glycocalixlaag. Een derde pathway van darmbeschadiging
door NSAID’s omvat activatie van Toll-like receptoren (TLR). TLR activatie induceert de
productie van ontstekingsbevorderende cytokines die de darmwand verstoren
(Watanabe 2008)
6. Orale voorbehoedsmiddelen (Konno 2002)
7. Acute en chronische stress (cortisol, noradrenaline), door het stimuleren van de
productie van trypsine en de activatie van protease-geactiveerde receptor 2
(DeMaude 2009, Teitelbaum 2008). Stress activeert verder de mastcellen in de
slijmvliezen, die zelf weer proteases kunnen produceren, alsmede IgE en
ontstekingsbevorderende cytokines (Santos 2008, Gareau 2008, Lutgendorff 2008, Van
Minnen 2007). Toegenomen darmpermeabiliteit door stress wordt gerelateerd aan
maagzweren, auto-immuunziekten van de darmen (Crohn, colitis ulcerosa),
4
prikkelbaredarmsyndroom (IBS) en chronische laaggradige ontstekingen. Acute en
chronische stress activeren verschillende pathways die ontsteking van de darm kunnen
uitlokken; de bevattelijkheid voor darmontstekingen hangt af van een aantal factoren,
waaronder genetica, omgeving, voeding, leeftijd en coping-strategieën.
8. Maagzuurremmers die aluminiumhydroxide bevatten (Alum), door paracellulair
transport te bevorderen (Whitehead 1997). Sivas heeft het mogelijke effect van
aluminiumhydroxide aangetoond op de ontwikkeling van osteomalacie door te binden
aan fosfaten (Sivas 2007). Aluminiumhydroxide is de eerste keus adjuvans bij
immunotherapeutische verbindingen vanwege zijn immuunversterkende effecten
(Francis 2004). Alu-Hydr is aanwezig in maagzuurremmers, immuunvaccins, maar ook in
de meerderheid van cosmetica en tandpasta’s (Verbeeck 1990)
9. Overgroei van E. coli en gramnegatieve bacteriën, door activering van mastcellen en
de daaropvolgende productie van proteases die de darmwand afbreken (Hietbrink
2009, Amin 2008)
10. Antibiotica, doordat ze de microflora veranderen en de pathogene ontwikkeling van
niet-fysiologische kolonies induceren (Dethlefsen 2008)
Vrijwel alle risicofactoren voor hyperpermeabiliteit van de darm verkleinen de slijmvlieslaag die
functioneert als een hydrofobe laag tegen de infiltratie van pathogenen zoals bacteriën en
bacteriële resten (Qin 2008, Sandek 2007).
Chronische activatie van het aangeboren immuunsysteem: Toll-like receptoren, NOD-like
receptoren en het zogenaamde inflammasoom
Het aangeboren immuunsysteem is het eerste systeem dat geactiveerd wordt door
pathogenen en is meestal voldoende om de infectie te verhelpen. Wanneer het aangeboren
immuunsysteem echter overmeesterd wordt, komt het aanpassingsimmuunsysteem op gang,
waarbij specifieke B- en T-cellen worden geactiveerd om pathogenen te verwijderen.
Receptoren die voorkomen op B- en T-cellen worden gegenereerd door somatische
herschikking van genen en hypermutatie. Dit proces maakt het mogelijk dat een vrijwel
oneindige reeks van antigenreceptoren wordt geproduceerd, waardoor het
aanpassingsimmuunsysteem specifiek elk soort micro-organisme kan herkennen. Aangeboren
immuniteit wordt daarentegen gekenmerkt doordat het een breed spectrum van pathogenen
herkent zoals virussen, bacteriën en fungi, maar middels een beperkt aantal germlinegeëncodeerde receptoren genaamd ‘pattern-recognition receptors’ (PRR’s) (Gay 2008, Gay
2007). PRR’s komen op veel verschillende celtypen voor, waaronder macrofagen, monocyten,
dendritische cellen (DC’s), neutrofielen en epitheelcellen, en ze zorgen ervoor dat pathogenen
direct en vroegtijdig op de plaats van infectie gesignaleerd worden. PRR’s herkennen
geconserveerde microbiële kenmerken genaamd ‘pathogen-associated molecular patterns’
(PAMP’s).
Wanneer deze geactiveerd is, initieert het aangeboren immuunsysteem de ontstekingsreactie
door cytokines (IL1, IL6, TNF. INF) en chemokines uit te scheiden, waardoor de expressie van
adhesie- en costimulatoire moleculen wordt geïnduceerd. Doel is immuuncellen te rekruteren
naar de infectieplaats en het aanpassingsimmuunsysteem te activeren.
De belangrijkste groep signaalreceptoren die aanwezig zijn op het celmembraan van
aangeboren immuuncellen bestaat uit de zogenaamde Toll-like receptoren (TLR). PAMP’s
kunnen op zichzelf niet verantwoordelijk zijn voor het totale pakket van activatiepatronen van
het immuunsysteem in het algemeen en het aangeboren immuunsysteem in het bijzonder. Een
tweede signaal lijkt nodig te zijn om de capaciteit van het immuunsysteem te verklaren dat het
niet alleen beschermt tegen infecties, maar ook celresten van wondheling op kan ruimen
(Martinon 2007). Celresten behoren tot de zogenaamde risicosignalen of ‘danger-associated
molecular patterns’ (DAMP’s) (Eleftheriades 2009). Andere DAMP’s zijn
mononatriumuraatkristallen, aluminium en amyloïde bèta-oligomeren die betrokken zijn bij de
ziekte van Alzheimer (Aimanianda 2009, Salminen 2009, Dalbeth 2009, Lamprecht 2008). Veel
glucose kan ook worden gezien als risicosignaal, aangezien dit TLR2 en TLR4 op monocyten
activeert, waarbij NFkB en ontstekingsbevorderende cytokines vrijkomen (Dasu 2009).
Leverschade door glucose, sucrose, fructose en alcohol lijkt te worden veroorzaakt door
5
activatie van TLR4 op hepatocyten, waardoor alcoholische en niet-alcoholische
leververvetting optreden (Spruss 2009, Thuy 2008). Gevaarsignalen in het cytoplasma worden
opgevangen door een ander type receptor genaamd NOD-like receptor (NLR, Lamprecht
2008, Martinon 2007). NLR’s vangen een reeks intracellulaire gevaarsignalen op, waaronder
bacteriële toxinen, virussen, mononatriumuraat, aluminium, asbest, vrije radicalen en stoffen die
de huid irriteren (Franchi 2009, Lamkanfi 2009, Fritz 2006).
Een derde detectiemechanisme wordt gevormd door een bijzondere NLF-familie in het
cytoplasma dat het zogenaamde inflammasoom opbouwt. Het inflammasoom, of “lichaam
van ontstekingsstoffen”, activeert de caspase-pathway. Deze pathway induceert apoptose en
verdere ontstekingsbevorderende activiteit van het immuunsysteem doordat het veel NFkB
vertoont (Baccala 2009).
Gliadine (het hoofdeiwit in gluten) activeert de TLR-signaalfunctie, waardoor een
ontstekingsbevorderende omgeving in de darmen en het bijbehorende lymfeweefsel wordt
gecreëerd (Thomas 2006).
Mensen die te lijden hebben onder verhoogde permeabiliteit van de darm (IIPS) vertonen
waarschijnlijk chronische laaggradige ontstekingen vanwege transmigratie van darmbacteriën
en/of bacteriële toxinen naar de bloedbaan of lymfe. Othman (Othman 2008) and Goebel
(Goebel 2008) leggen een verband tussen enerzijds IIPS en anderzijds ziekten zoals
prikkelbaredarmsyndroom, acute alvleesklierontsteking en fibromyalgie.
Transmigratie van toxinen in het lumen activeren het aangeboren immuunsysteem via de NFkB
pathway. Dit veroorzaakt aanvankelijk een acute ontsteking en vervolgens een chronische
laaggradige systemische ontsteking. Het uiteindelijke gevolg van IIPS en chronische ontsteking
is meervoudig orgaanfalen (Swank 1996). Psycho-emotionele en lichamelijke stress zijn bekende
oorzaken van IIPS en de daaropvolgende laaggradige ontsteking (Ferrier 2003). Stress en
trauma’s in het vroege leven lijken de darm te ‘programmeren’ zodat deze meer permeabel
wordt, waardoor de toekomstige volwassene kwetsbaarder wordt voor chronische ziektes in
het algemeen en CNCD’s in het bijzonder.
Chronische laaggradige systemische ontsteking is de belangrijkste pathway voor de
ontwikkeling van CNCD’s. Toch zijn hormonen als cortisol, insuline, leptine en noradrenaline in
staat het aangeboren immuunsysteem uit te zetten door vrijwel alle bekende
ontstekingsmechanismen te downreguleren (Bjelakovic 2009) waaronder TLR, NLR en
inflammasoomactiviteit (Baccala 2009, Tanaka 2008, Chinenov 2007) en onderdrukken NFkBactiviteit en -productie (Clark 2007, Celec 2004). Daarom lijkt het aannemelijk dat chronische
laaggradige systemische ontstekingen alleen kunnen ontstaan als het immuunsysteem zijn
gevoeligheid verliest voor hormonen die het immuunsysteem uitschakelen.
Hormonale resistentie van het immuunsysteem
Gevaarsignalen die geregistreerd worden door welke dan ook van de zeven zintuigen
activeren de centrale stressassen (Horrowitz 2007). De vijf externe zintuigen zijn verantwoordelijk
voor de activatie van “beschermende reactiepatronen” gerelateerd aan externe
gevaarsignalen zoals het zien van een leeuw en voelen dat een giftige spin over je arm loopt.
Ogen, oren, tong, huid en de neus kunnen geen gevaarsignalen van onder de huid opvangen.
Het immuunsysteem kan worden gezien als “zesde zintuig” (Blalock 2007, Blalock 2005). Het
interoceptieve systeem, zoals omschreven door Bud Craig (Craig 2004, Craig 2003), dient
gezien te worden als het “zevende zintuig”, omdat het homeostatische veranderingen
(gevaar) opvangt, zoals hoge bloeddruk, lichaamstemperatuur en weefselschade (Craig 2005).
Activatie van het zesde en zevende zintuig activeren “beschermende reactiepatronen”
gerelateerd aan intern gevaar, zoals bacteriële invasie, viraal contact en weefselschade.
Systemische beschermende reactieve patronen worden geïnduceerd door het sympathisch
zenuwstelsel en worden gevolgd door de activatie van de HPA-as (hypothalamus-pituitaryadrenal axis) die zorgt voor de daaropvolgende aanmaak van noradrenaline en cortisol
(Kudielka 2009, Kirschbaum 1993). Noradrenaline (NA) wordt eerst geproduceerd door de locus
6
coereleus (LC), een kern van de hersenstam. De centraal geproduceerde NA brengt de rest
van de hersenen in een staat van opwinding middels de oplopende noradrenalinepathway
(Mitchell 2009), terwijl motorneuronen van het sympathisch zenuwstelsel op segmentele niveaus
worden geactiveerd middels een aflopende pathway (White 1991). Axonen van
motorneuronen in de ruggengraat die gevoelig zijn voor noradrenaline activeren vervolgens
het bijniermerg, welke systemische adrenaline en noradrenaline produceert. Deze
catecholamines brengen het lichaam, waaronder de zeven zintuigen, in een totale staat van
opwinding – de initiële stressreactie. Aangezien het aangeboren immuunsysteem onderdeel is
van het “zesde zintuig”, wordt het geactiveerd en, als het al geactiveerd is, zal het worden
ondersteund in zijn geactiveerde staat, maar dan alleen wat betreft bestaande immuuncellen.
Sympathische doorbloeding van lymfeknopen, milt en thymus is verantwoordelijk voor de
downregulering van de activiteit van deze weefsels (Strernberg 2006) en het onderdrukken van
de aanwas van nieuwe immuuncellen. De belangrijkste functie van de noradrenergische
activatie is 1. Herverdeling van bloed (naar de hersenen, spieren, hart) en 2. Het vrijmaken van
snelle energetische verbindingen (glucose).
Optimale energiedistributie kan worden gezien als één van de meest cruciale pathways ter
bescherming van het lichaam tegen extern en intern gevaar (stress). Gedurende momenten
van stress, wordt glucose gebruikt door de hersenen en de andere weefsels die nodig zijn voor
een vecht-vluchtreactie. Het (aangeboren) immuunsysteem maakt geen onderscheid tussen
extern en intern gevaar (Segerstrom 2004); beide worden geïnterpreteerd als een mogelijke
infiltratie door microben (bacteriën, virussen, fungi, parasieten). De ecologische immunologie
stelt dat het aangeboren immuunsysteem gerekruteerd moet kunnen worden tijdens acute
stress, wanneer er weinig energie voorhanden is (Pruimboom 2010). Dit betekent dat de
bestaande cellen van het IIS (relatief goedkoop) geactiveerd kunnen worden, terwijl nieuwe
celdifferentiatie wordt onderdrukt (veel duurder, Sternberg 2006, Lochmiller 2000).
Verder activeert noradrenaline vetafbrekende mechanismen van wit vetweefsel (Bartness
2007) maar het verhoogt ook de productie van ontstekingsbevorderende adipocytokines zoals
tumornecrose factor alfa (Black 2006). Kortom, het sympathisch zenuwstelsel draagt bij aan de
overleving tijdens acute stress, en beschermt tegen mogelijk (dodelijke) microben. Het zorgt
ervoor dat energie en bloed worden geleverd aan ‘overlevingsweefsels’.
De aanmaak van cortisol door de HPA-as is vertraagd in relatie tot noradrenaline (Kudielka
2009, Nater 2006). De vertraagde cortisolaanmaak tijdens en volgende op acute stress dient te
worden gezien als een aanpassing. De eerste verdedigingsreactie (geactiveerde, bestaande
immuuncellen) is van belang voor het ‘scannen’ van microben. Deze bescherming zou
onmogelijk zijn in de nabijheid van cortisol, dat het immuunsysteem onderdrukt.
De functie van cortisol tijdens de acute stressreactie
1.
Staat (nor)adrenergische functie toe (Yang 2004). Dit betekent dat de
catecholaminerge invloed op bloedvaten, spieren en de hersenen langer duurt,
zonder dat er meer (mogelijk toxische) aanmaak van noradrenaline hoeft plaats te
vinden
2.
Antagonistisch op de ontstekingsbevorderende functie van noradrenaline. Stress
zwengelt de aanmaak van ontstekingsbevorderende TNF kappa B aan, mogelijk
vanwege de verhoogde noradrenalinewaardes (Bierhaus 2003); een adaptieve
activate van de IIS. Cortisol activeert de inhibiting factor kappa B (IkB, Daun 2000).
Deze pathway kan worden gezien als beschermend; de vertraagde cortisolreactie
beschermt het lichaam tegen een ‘wind-up’ tussen het sympathische en
aangeboren immuunsysteem, en daardoor voor een toxische staat. Cortisol
onderdrukt het immuunsysteem voor verdere activatie en “verzendt” de
immuuncellen die communicatiecapaciteit hebben naar de hersenen, waarbij
informatie wordt overgebracht over het perifere immuunsysteem en
immuuntolerantie wordt aangezet (Miller 2009)
3.
Cortisol activeert caretaker-genen die verantwoordelijk zijn voor het herstel van
beschadigd weefsel tijdens de beschermende vlucht-vechtreactie (de Kloet 2008)
7
De vertraging in de activatie van de HPA-as bij de aanmaak van cortisol heeft een bepaald
optimum: de optimale adaptogene capaciteit (Pruimboom 2009). De adaptogene capaciteit
zou dan worden gedefinieerd als de tijd tussen de noradrenalinepiek in het bloed en de
cortisolpiek in het speeksel na een stress-lading (figuur 1). In ons eigen laboratorium vonden we
een gemiddelde adaptogene capaciteit van 10 – 15 minuten bij jonge, gezonde mensen. Dit
zou dan ons hypothetische optimale adaptogene capaciteit zijn. Deze hypothese moet echter
nog verder worden onderzocht op het gebied van pathologie en adaptogene capaciteit
(onderzoek in voorbereiding).
Afbeelding 1 De hoeveelheid tijd die verstrijkt tussen de piekwaarden noradrenaline en cortisol
volgende op een stresstest (TSST) is gedefinieerd als de “adaptogene capaciteit”
Een optimale adaptogene capaciteit ondersteunt de beschermingsreactie van plaatselijke
immuunactiviteit in bijvoorbeeld wondheling of infiltratie van bacteriën of een virus. Serhan en
zijn groep beschrijven de plaatselijke reactie als “Resoleomics” (see Serhan 2004).
Eén groep van geactiveerde aangeboren immuuncellen zijn de neutrofielen. Deze cellen zijn
verantwoordelijk voor de bescherming tegen een keur aan microben. Daarom wordt over
neutrofielen gedacht dat ze essentieel zijn voor een optimale wondhelingsreactie (Serhan 2008,
Serhan 2005). De plaatselijke activators van neutrofielen zijn eicosanoïden die zijn afgeleid van
arachidonzuren zoals leukotriene B4 (LtB4).
Noradrenaline activeert phospholipase A2 (PLPA2) en lipoxygenase 5 (LOX5), enzymen die
verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van LtB4 (Kalyankrishna 2003). Cortisol onderdrukt PLPA2
en LOX5 acitiviteit en beschermt het lichaam daarom tegen een voortdurende
ontstekingsbevorderende en cytotoxische wondhelingsreactie (Pruimboom 2009). Secundaire
AA-verbindingen, prostaglandine E2 en PgD2 onderdrukken LOX5 ook. Het gecombineerde
onderdrukkende effect van PgE2, PgD2 en cortisol is verantwoordelijk voor de zogenaamde
eicosanoïdenshift, waarbij lipoxinen, resolvinen en protectinen worden aangemaakt uit
respectievelijk AA, DHA en EPA (Pruimboom 2009). Deze stopsignalen onderdrukken
cytotoxische neutrofielen en activeren niet-cytotoxische phagocyterende monocyten, die op
hun beurt de wondresten opruimen en de ontstekingsreactie afronden.
Langdurige activatie van het sympatisch zenuwstelsel en de HPA-as als gevolg van chronische
stress (lichamelijke, mechanische of psychologische) kan verantwoordelijk zijn voor het verlies
van catecholamine- en cortisolgevoeligheid op diverse weefsels (Black 2006, Faulds 2003).
Catecholamine- en cortisolresistentie kunnen medeverantwoordelijk zijn voor chronische
systemische laaggradige ontstekingen; een situatie die kenmerkend is voor mensen met
CNCD’s (Bauer 2009). Cortisolresistentie kan ook worden “geprogrammeerd” door stress en
trauma’s in het vroege leven, lagere sociale klasse gedurende het vroege leven en chronische
stress (Miller 2009, Kaufman 2007, Parker 2007). Mishandeling in de kinderjaren is één van de
zwaarste trauma’s die een mens kan oplopen en is een voorspeller van acute
ontstekingsziekten in het volwassen leven (Bauer 2009, Danese 2007). De geprogrammeerde
8
cortisolresistentie als gevolg van chronische stress en stress in het vroege leven moet als
aanpassing worden gezien; het organisme bereidt zichzelf voor op een vijandelijke toekomstige
omgeving, met veel gevaarlijke microben. De adaptieve cortisolresistentie stimuleert
hyperactiviteit van het aangeboren immuunsysteem, wat tegen deze gevaarlijke omgeving
beschermt. Deze voorbereiding is maar al te begrijpelijk, zeker gezien de evolutionaire
achtergrond van gevaar en bescherming door het immuunsysteem. Het werkelijke probleem is
de hoge mate van hygiëne in de moderne samenleving (Rook 2009) en het gebrek aan
“vriendelijke” microben met een immuunremmende werking (Jackson 2009).
Het lijkt daarom aannemelijk dat:




Laaggradige ontsteking de belangrijkste pathway is bij mensen in relatie tot
aandoeningen zoals obesitas, metabool syndroom, hart- en vaatziekten, geestelijke
aandoeningen en de eerste stap is op weg naar auto-immuunziekten
Laaggradige ontstekingen kunnen worden veroorzaakt door PAMP’s, DAMP’s en
chronische activatie van één of meer zintuigen door activering van de centrale
assen zoals het sympathisch zenuwstelsel en de HPA-as. Chronische aanmaak van
noradrenaline en cortisol kan leiden tot immunologische resistentie tegen deze
stoffen en het daarop volgende verlies van het vermogen het chronisch
geactiveerde immuunsysteem te remmen
Cortisolresistentie veroorzaakt door stress in het vroege leven of chronische stress
leidt vaak tot overgevoeligheid van het aangeboren immuunsysteem,een situatie
die de drager kwetsbaar maakt voor chronische en acute systemische ontsteking in
het latere leven
Cortisolresistentie is adaptief aan het begin van een ontstekingsreactie. Chronische
cortisolresistentie op het niveau van het immuunsysteem creëert een omgeving
waarbinnen een verhoogd risico op laaggradige ontstekingen aanwezig is.
Onderzoek toont aan dat cortisolresistentie zich via diverse mechanismen kan uiten
(Afbeelding 2 - voor een totaaloverzicht, zie Barnes 2009).
Afbeelding 2
Communicatieprocessen van cortisol. Cortisol bereikt de cel alleen
wanneer cortisol niet gebonden is aan "cortisol binding globulin" (CBG).
Vervolgens beweegt cortisol middels passieve diffusie het cytoplasma in.
Aldaar activeert cortisol de glucocorticoïdereceptor door de vrijmaking
van zijn receptor chaperone HSP (heat shock protein). Het cortisol-GRcomplex beweegt vervolgens door een nucleaire membraanporie in de
richting van het DNA. Het cortisol-GR-complex “zoekt” naar een GRsensitief element (Glucocorticoid Response Element), waarna het
beïnvloedde gen ofwel geactiveerd wordt (aanmaak van IKB) of geremd
(insulinereceptoren). In het cytoplasma kan cortisol worden afgebroken
door 11B-HSD (11bèta -Hydroxysteroid Dehydrogenase), waardoor de
cortisolfunctie onmogelijk wordt gemaakt. In theorie kunnen alle
9
tussenliggende stappen betrokken zijn bij de ontwikkeling van
cortisolresistentie (Barnes 2009)
De huidige staat van de wetenschappelijke kennis omtrent cortisolresistentie is als volgt:
• Afgenomen activiteit van een aantal AMP-afhankelijke eiwitkinases, namelijk eiwitkinases A
en C. Deze situatie zorgt er mogelijk voor dat minder glucocorticoïde receptoren (GR) aan de
GRE aanhaken (Shelton 2009, Shelton 2007)
• Toegenomen aanwezigheid van p38MAPkinase, een product van interferon- en interleukin
1-signalering (Hu 2009, Guha 2001). Hoge glucosegehaltes activeren de p38MAPkinasepathway in significante mate, wat voor chronische ontstekingen zorgt. Een hyperglykemische
situatie activeert monocyten om verschillende ontstekingsbevorderende cytokines aan te
maken, waaronder TNF, IL1 en interferon (Shanmugam 2003). Voeding met een hoge
glykemische lading lijkt ook cortisolresistentie te kunnen veroorzaken (Keller 2006, Corry 2001)
• Mogelijke blokkade van de nucleaire porie voor het transport van het cortisol-GR-complex
door bepaalde lectinen uit peulvruchten en mogelijk uit granen en pinda’s (Mohr 2009, Guinez
2005, Bustamante 1994, Davis 1987). Het cortisol-GR-complex behoort tot de grote moleculen in
het cytoplasma/de celkern; deze moleculen hebben een vrije passage nodig (Mohr 2009,
Bustamante 1994). "Obstructie" door een lectine uit granen (agglutinine uit tarwekiemen) kan
de translocatie van cortisol-GR naar de doelgenen tegenhouden (Mohr 2009)
• Interleukine-6 activeert p38MAP-kinase, waarbij mogelijk de vorming van GR-GREverbindingen wordt geremd. Samen met CRP en de dagcurve van cortisol is IL-6 één van de
meest betrouwbare biomarkers van laaggradige ontstekingsprocessen. Al deze drie markers zijn
met elkaar verbonden (Blumberger 2008, Pace 2006)
• Het zou theoretisch zo kunnen zijn dat een teveel aan cortisol-binding globuline – een eiwit
dat ervoor zorgt dat cortisol actief wordt – cortisolresistentie veroorzaakt. Inmiddels heeft
onderzoek aangetoond dat er geen klinisch bewijs is voor deze pathway (Lewis 2009)
Het gevolg: insuline- en leptineresistentie
Insuline- en leptineresistentie zijn metabole hormonen met een nadrukkelijke invloed op het
immuunsysteem als geheel, maar in het bijzonder op het aangeboren immuunsysteem
(Danone 2005). Laaggradige ontsteking en cortisolresistentie leiden onvermijdelijk tot
insulineresistentie en mogelijk ook tot leptineresistentie waardoor laaggradige ontstekingen
worden aangewakkerd (van Raalte 2009, Andrews 1999). Er zijn meerdere pathways waarlangs
laaggradige ontstekingen en cortisolresistentie insuline- en leptineresistentie kunnen
veroorzaken (afbeelding 3). TNF-alfa en IL1-beta signalering induceren de activatie van de JNKen p38MAPkinase-pathways. JNK en p38 activeren NADPH-oxidase, wat verantwoordelijk is
voor de productie van het zeer toxische superoxideradicaal (O2-) (Rada 2008, Kuwano 2008).
Superoxide wordt gebruikt als een immunologische “uitroei”-verbinding tegen bacteriën,
virussen en fungi (Rada 2008), een verdedigingsmechanisme dat het aangeboren
immuunsysteem gebruikt bij acute ontstekingsreacties. Langdurige aanmaak van superoxide
oxideert PKC en PI3K, waardoor ze bevattelijk worden voor afbraak in het endoplasma (van
Raalte 2009). Daarnaast vermindert het de signaalfunctie van serotonine, insuline en leptine,
waardoor resistentie ontstaat. Serotoninesignalering door PKC maakt normaal gesproken
calcium vrij vanuit het endoplasmatisch reticulum naar het cytoplasma (Yang 2002). De
toename van calcium maakt de migratie mogelijk van de glucocorticoïdereceptor (GR) door
de nucleaire porie en het aanhechten van het GR aan glucocorticoïde responselementen die
aanwezig zijn op bepaalde genetische sequenties (Pfau 2007, Pariante 2001). Verlies van PKCsignalering als gevolg van oxidatie door superoxides vergroot de cortisolresistentie en
veroorzaakt langdurige laaggradige ontstekingen.
10
Superoxide, zoals hierboven beschreven, breekt ook PI3K af. De insuline- en leptinereceptoren
delen PI3K samen met insulinereceptorsubstraat (IRS). Oxidatie van PI3K remt insuline- en
leptinesignalering, waardoor resistentie tegen deze verbindingen ontstaat in bepaalde soorten
cellen. Ook van NF-kappaB is het aangetoond dat dit leidt tot onderdrukking van GR door
wederzijds remmende GR-NF-kappaB interacties. NFkB, dat verantwoordelijk is voor de
aanmaak van ontstekingsbevorderende cytokines, gaat een interactie aan met GR-HSP,
waardoor GR in het cytoplasma stabiliseert en zijn migratie naar de celkern belemmert (Pace
2009, Pace 2007).
Onderzoek toont verder aan dat insulineresistentie veroorzaakt wordt door een teveel aan vrij
intracellulair cortisol (Svensen 2009, Morgan 2009, Tomlinson 2008, van Raalte 2009). Dit teveel
lijkt te worden veroorzaakt door de upregulatie van 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
(11B-HSD1) in het cytoplasma (van Raalte 2009, Morton 2009, Baudrand 2009). 11B-HSD1
converteert het inactieve steroïde cortison naar actief cortisol. Hoge gehaltes intracellulair
cortisol remmen de aanwezigheid en fosforylering van insulinereceptorsubstraat (IRS)-1 en
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) (Bhat 2008). Een teveel aan glucocorticoïde wordt
gekenmerkt door een verhoogde zwaarlijvigheid, spierziekten en insulineresistentie – dit zijn
kenmerkende symptomen van het metabool syndroom en diabetes type 2. Daarom kan 11BHSD1 een target zijn voor de behandeling van mensen met insulineresistentie en laaggradige
ontstekingen. Diverse laboratoria hebben al een groep specifieke 11B-HSD1-remmers
ontwikkeld (van Raalte 2009, Bhat 2008).
TNF
Cortisol
Insulin
IL1-beta
IKK
JNK
Cor
tis
Cor
tis
HSP
NFkB
one
p38
Superoxide
PI3K
Serotonin
DAG
IP3
STAT3
NFkB
cAMP
PLC
LRb
IRS
JAK2
PI3K
NADPH oxi
ol
ATP
TrK
IRS
11β-HSD1
Superoxide
5HT-R
IR
GR
PKC
Amplifying effect on Innate
immune system
Possible activation adapted
immune system
Loss of leptin,
insulin, serotonin
and cortisol
signalling
Transcription of proinflammatory genes
COX2, LOX5, PLP-A2
IL1, IL6, iNOS
Afbeelding 3 Laaggradige ontsteking en cortisolresistentie veroorzaken resistentie tegen
insuline, serotonine en leptine door de fosforylatie van IRS en PI3K te remmen,
waardoor hun activatie wordt belemmerd. De insulinereceptor deelt IRS en PI3K
met de leptinereceptor. Hyperinsulinemie tijdens situaties van insulineresistentie
kunnen IRS en PI3K uitputten, waardoor leptinesignalering nog verder afneemt.
PKC en PI3K zijn geoxideerd door het superoxideradicaal dat aangemaakt wordt
door activatie van NADPH-oxidase. NADPH-oxidase wordt geactiveerd door IL1beta en TNF-receptor-geactiveerde JNK en p38. Superoxides worden normaliter
gebruikt als “uitroei”-verbindingen tegen bacteriën, fungi en virussen tijdens een
acute ontsteking. Laaggradige ontstekingen worden gekenmerkt door de
chronische aanmaak van superoxides, waardoor verschillende soorten cellen
11
resistent worden tegen serotonine, insuline en leptine. Geoxideerde PKC en PI3K
zijn inactief en worden snel afgebroken door het endoplasmatisch reticulum.
Niet-functioneel PKC, dat normaliter verantwoordelijk is voor de vrijmaking van
Ca2+ in het cytoplasma, kan worden gezien als zijnde niet-functionerende
serotoninesignalering (serotonineresistentie). Calcium is nodig voor de binding
van GR aan het glucocorticoïde responselement op DNA. Het gebrek aan
calcium zal GR-binding aan GRE op het DNA terugdringen, waardoor de
cortisolresistentie van de cel groter wordt. De verstoring van de serotonine-,
cortisol-, leptine- en insulinesignaalfunctie biedt een verklaring voor het
merendeel van de symptomen van aandoeningen waaronder depressie,
metabool syndroom, obesitas en arteriosclerose.
Legenda:
11B-HSD1, 11beta-hydroxysteroïdedehydrogenase 1;
COX2, cyclo-oxygenase 2;
DAG, diacylglyerol;
eNOS, endothelial nitric oxid synthetase;
GR, glucocorticoïdereceptor;
5-HT, 5-hydroxytryptamine;
HSP, heat shock protein;
IL1, interleukine 1;
IL6, interleukine 6;
IP3, inositol-trifosfaat;
IRS, insulinereceptorsubstraat;
IKK, inhibiting kappa B kinase;
JAK2, Januskinase 2;
JNK, c-jun activating kinase;
LOX5, lypoxigenase 5;
LR-B, leptinereceptor B;
NFkB, nuclear factor kappa B;
PLC, phospholipase C;
PKC, proteinekinase C;
PLPA2, phospholipase A2;
STAT3, Signaaltransductor en activator van transcriptie 3;
TNF, tumornecrosefactor;
TrK, tyrosinekinase.
Serotonine-, insuline- en leptineresistentie hebben een reeks van gevolgen. Serotonineresistentie
lijkt gerelateerd te zijn aan een breed spectrum van symptomen die horen bij ziektebeelden
zoals depressie, chronische vermoeidheid en comorbide depressief gedrag bij mensen met
arteriosclerose, auto-immuunziekten en verschillende soorten kanker (Pace 2009, Pruimboom
2009). Insulineresistentie veroorzaakt vetopslag in de buik, bloedvaten en lever, belemmert de
energietoewijzing aan “dure” organen (Fehm 2006, Peters 2002), spieratrofie en upregulering
van de immunologische activiteit (Dandona 2009). Dit laatste is in het bijzonder belangrijk in
relatie tot huidziekten en weefsels van de bloedsomloop (Dandona 2008, 2007, 2004, 2004).
Insuline remt de vrijmaking van NFkB uit zijn inactivator IkB, vermindert de activiteit van NADPHoxidase en vergroot de expressie van eNOS (Dandona 2005).
Deze drie functies maken van insuline een krachtige ontstekingsremmende verbinding middels
de downregulatie van ontstekingsbevorderende cytokines en enzymen (NFkB-effect), remming
van superoxides (NADPH-oxidase-effect) en vaatverwijding en remming van endothele cellen
(eNOS-effect). Eén van de meest onderschatte functies van insuline is zijn vermogen om de
heropname van zink te stimuleren uit urine en zweet (King 2000). Gegevens laten zien dat
mensen die lijden aan metabool syndroom of diabetes hoge zinkwaardes in hun urine hebben
(Chausmer 1998, Kumar 1974). Zink speelt een essentiële rol in insulinepathways en bij
glucoseregulatie (Wijesekara 2009, Jansen 2009). Zinksuppletie bij mensen met diabetes type 1
en type 2 laat een significante verbetering zien van zowel insulinegevoeligheid als symptomen
van de ziekte (Hashemipour 2009). Zink heeft verschillende functies in het menselijk lichaam.
12
Onderzoek wijst uit dat meer dan 500 enzymen voor hun werking afhankelijk zijn van zink (King
2000). Ander klinisch onderzoek laat zien dat zinkdeficiëntie de belangrijkste oorzaak is van
meervoudig orgaanfalen bij ernstig zieke kinderen (Cvijanovic 2009).
Leptineresistentie is een mes dat aan twee kanten snijdt – verschillende weefsels zijn kwetsbaar
voor resistentie terwijl andere kwetsbaar zijn voor een grotere gevoeligheid (Martin 2008).
Leptine reguleert de homeostase van vetzuren, groei, maaltijdfrequentie, stemming en
vruchtbaarheid (Popa 2008, Crown 2007, Steiner 2007, Cheung 2000). Als ‘permissive hormoon’
speelt leptine een cruciale rol bij thermogenese. De signaalfunctie van leptine richting de
hypothalamus staat de productie van lichaamswarmte toe. Koorts kan worden gezien als een
beschermingsreactie tegen infiltratie van microben. TNF, één van de upgereguleerde
ontstekingsbevorderende cytokines tijdens acute en chronische ontsteking, en induceert
hyperthermie waarbij de leptinesignaalfunctie richting de hypothalamus intact blijft (Steiner
2007, Romanovsky 2005). Eén graad koorts kost 250 kcal/24 uur (Segerstrom 2007).
Een lage bacteriële belasting (gemeten naar lage LPS-waardes in bloedplasma) induceert
lage of matige uiting van TNF, waardoor leptine geproduceerd kan worden door adipocyten
en de daaropvolgende koorts kan worden gezien als adaptief (bacteriën worden hierdoor
uitgeschakeld). Hoge LPS-waardes in bloedplasma lokkem over het algemeen een grotere
productie van ontstekingsbevorderende cytokines uit maar in het bijzonder TNF (Steiner 2007,
Steiner 2004). De hogere TNF-waardes remmen de aanmaak van leptine, zijn transport naar de
hersenen en opname van leptine door de bloed-hersenbarrière (Steiner 2007, Romanovsky
2005). De afname van de leptinesignaalfunctie in de hersenen (in het bijzonder in de
hypothalamus) leidt tot hypothermie. Deze hypothermie is mogelijk adaptief op de korte
termijn, gegeven het feit dat de behoefte bestaat aan immunologische energie (glucose) om
te beschermen tegen de toegenomen infiltratie door microben. Laaggradige ontstekingen en
leptineresistentie zouden kunnen leiden tot niet-adaptieve hypothermie en daardoor verdere
gewichtstoename bij reeds obese mensen. Onderzoek suggereert dat hypothermie bij obese
mensen één van de oorzaken is van postchirurgische secundaire infectie (Cheadle 2006).
Leptineresistentie leidt uiteindelijk tot hogere plasma-leptinewaardes (Bastard 2006, Ren 2004).
Leptineresistente weefsels zoals de hypothalamus, alvleesklier, lever en spieren zullen
waarschijnlijk lijden onder vetzuurdisregulatie (vervette lever, insulineresistentie) terwijl organen
die gevoelig zijn voor leptine, zoals immuuncellen, bloedplaatjes, het sympathisch zenuwstelsel
en de vaatwand, te lijden kunnen hebben onder leptinetoxiciteit (Martin 2008).
Hyperleptinemie lijkt gerelateerd te zijn aan verhoogde activatie van het aangeboren
immuunsysteem, activatie van TH1, remming van Th2, verhoging van oxidatieve stress,
insulineresistentie en endothele activatie (Lago 2008, Lago 2007, Lago 2007, Otero 2006, Otero
2005, Ren 2004).
De uiteindelijke “ziektekeuze”; persoonlijkheid en genetische bevattelijkheid
Eén van de grote vragen in de medische wetenschap is waarom een bepaald persoon een
aandoening ontwikkeld, terwijl zijn naaste buur, die eenzelfde leven leidt, met een zelfde mate
van stress, een totaal andere aandoening ontwikkelt, of zelfs helemaal niets ontwikkeld. Bestaat
er iets dat een endofenotype genoemd zou kunnen worden? Zijn polymorfismen
verantwoordelijk voor bepaalde ziekten of maken ze bepaalde mensen kwetsbaar daarvoor?
De wetenschap die genetica met persoonlijkheid en ziekte combineert ontwikkelt zich snel en
kan van belang zijn bij het kiezen van een behandeling en het bepalen van het ziekteverloop
bij patiënten. Polymorfismen zoals de puntmutatie op het gen voor eiwit-tyrosinefosfatase N22
(PTPN22) maken mensen gevoelig voor de ontwikkeling van reumatoïde artritis, lupus
erythematosus en diabetes type 1 (Gregersen 2009, Gregersen 2005).
Een verband tussen persoonlijkheid en rookverslaving (Iwahashi 2009) en depressie (Mello 2007)
is aangetoond. De schrijvers denken dat het feit of iemand een ziekte ontwikkeld of niet
afhankelijk is van een combinatie van genetische bevattelijkheid (polymorfismen) en
persoonlijkheidskenmerken. Klinisch onderzoek is onderweg.
13
Discussie
Het principe achter laaggradige ontstekingen als oorzaak voor moderne westerse
aandoeningen is goed onderzocht. Recent onderzoek naar de hormonale invloed op het
immuunsysteem heeft geleid tot het twee deel van dit model: hormonale resistentie als
onderdeel van de universele pathways van pandemische ziekten. Klinisch onderzoek moet de
verschillende onderdelen van dit model bevestigen. Hiervoor zijn geijkte en goedkope
meetmethodes nodig. We stellen daartoe de diepe lichaamstemperatuurmeting voor,
gecombineerd met hsCRP om de mate van ontstekingsactiviteit te bepalen.
Systemische en laaggradige ontstekingen gaan gepaard met koorts (minder ernstige gevallen)
of hypothermie (ernstigere gevallen, Steiner 2007). Een goed voorbeeld van hyperthermie en
LGIP vormen mensen die lijden aan depressie (Raison 2009, Szuba 1998). Andere ziekten
vertonen een variabel patroon van door ontsteking veroorzaakte verandering in
lichaamstemperatuur. Dit patroon is afhankelijk van de ernst van de ontsteking, genetische
achtergrond en lichaamsgewicht (Romanovsky 2005). Verhoogd lichaamsgewicht is vaak
gecorreleerd aan insuline- en/of leptineresistentie. Leptine reguleert het energieverbruik via
centrale pathways waarbij de hypothalamus en hypofyse betrokken zijn. Cytokines zoals IL6 en
IL1-beta verhogen de lichaamstemperatuur tijdens ontsteking (pyrogeen effect) terwijl TNF-alfa
gezien wordt als cryogeen (verlaagt de lichaamstemperatuur tijdens ontstekingen, Leon 2004).
Hypothermie lijkt een situatie te zijn waarbij TNF expressie samenvalt met leptineresistentie
(Steiner 2007, Leon 2004). Deze reactie kan als adaptief worden gezien ten opzichte van de
ernst van de ontsteking (Steiner 2004). Ernstige ontsteking activeert NFkB en mogelijke resistentie
tegen cortisol. Leptineresistentie bij ernstige ontstekingen spaart energievoorraden, activeert
ontstekingsremmende activiteit van de HPA-as, remt NFkB-activiteit en reduceert het cryogene
effect van TNF-alfa (Steiner 2004). Dit adaptieve effect is normaal tijdens acute ontsteking bij
slanke mensen. De obese populatie lijdt aan chronische leptineresistentie en is daardoor over
het algemeen hypothermaal.
Ontstekingshypothermie bij obese mensen veroorzaakt een verdere afname van
lichaamstemperatuur, waardoor ze veel vatbaarder zijn voor een slecht verloop van
ontstekingsaandoeningen zoals sepsis, lupus erythematosus en ernstige alvleesklierontsteking.
De diepe lichaamstemperatuur dient elke twee uur gedurende de dag gemeten te worden
(bioritmisch). De diepe lichaamstemperatuur normaliseert meestal voordat symptomen van
een laaggradige ontsteking afnemen, waardoor diepe lichaamstemperatuur een geldige
evaluatiemarker is bij de behandeling van mensen met laaggradige ontstekingsaandoeningen.
Nogmaals, hypothermie dient te worden gezien als adaptieve reactie van slanke mensen die
lijden aan een ernstiger ontstekingsproces, terwijl chronische hypothermie wordt geassocieerd
met langdurige leptineresistentie en obesitas.
Hormoonresistentie dient te worden gemeten middels een 24 uurs cortisolmeting. Onze groep
en andere in de VS doen onderzoek naar cortisolcurves bij gezonde personen en patiënten. De
eerste resultaten zijn veelbelovend. Het zou voorbarig zijn om deze meting op dit moment al in
de klinische praktijk te gebruiken, ondanks het feit dat de nabije toekomst zou kunnen uitwijzen
dat deze methode waardevol is.
14
Conclusie
Het lijkt aannemelijk dat laaggradige ontstekingen samen met resistentie tegen cortisol,
catecholamines, insuline, leptine en serotonine een verklaring kan geven voor de ontwikkeling
van veel ziekten, waaronder hart- en vaatziekten, geestelijk aandoeningen, autoimmuunziekten, metabool syndroom, diabetes type 2 en bepaalde vormen van kanker. Er zijn
veel factoren die het immuunsysteem kunnen activeren. Voeding en de impact van voeding
op de integriteit van de darmbarrière lijken een centrale rol te spelen bij de ontwikkeling van
laaggradige ontstekingsziekten. Vetzuren (DHA, AA, EPA, OA) spelen een essentiële rol, zoals
ook de relatie tussen omega-3- en omega-6-vetzuren. Stressassen, de sympathische en HPA-as,
bepalen de meeste activiteit van het immuunsysteem. Noradrenaline geproduceerd door het
sympathisch zenuwstelsel activeert de bestaande aangeboren immuuncellen en maakt deze
ontstekingsbevorderend, terwijl cortisol vrijgemaakt door de HPA-as immuunsuppressie regelt,
alsmede de migratie van immuuncellen naar weefsels die gevaar lopen en het centrale
zenuwstelsel (Miller 2009).
Situaties die leiden tot cortisolresistentie kunnen uitmonden in een immuunsysteem dat niet
meer uitgezet kan worden, zelfs niet met een directe trigger. Psychosociale factoren zoals
sociale afwijzing, isolatie en trauma’s in het vroege leven lijken het immuunsysteem te
programmeren voor een “bedreigend” leven middels gecontroleerde cortisolresistentie. Een
laaggradige ontsteking kan het gevolg zijn.
De interactie tussen endogene en exogene factoren die de activiteit van de stressassen
negatief beïnvloeden zorgt voor hypersensitiviteit van alle zintuigen. Dit is een fenomeen dat
sterkere en sensitiserend effecten heeft op de zintuiglijke waarneming, waaronder de
pijnwaarneming van het immuunsysteem en het interoceptieve systeem. Chronische ontsteking
en enkele pijnsyndromen zoals fibromyalgie kunnen dientengevolge ontstaan (Maes 2008).
Laaggradige ontstekingen en resistentie tegen catecholamines en cortisol lijken de basis te
vormen voor de ontwikkeling van moderne westerse ziekten. De "keuze" van de ziekte hangt af
van de persoonlijkheid gecombineerd met alle genetische bevattelijkheden die zijn ontstaan
door mutaties en/of polymorfismen (Mishra 2009, Jokela 2007). Afbeelding 5 geeft een
schematisch overzicht van de factoren die zouden kunnen leiden tot laaggradige ontstekingen
middels de chronische activatie van het immuunsysteem aan de ene kant, en een bepaalde
immunologische resistentie tegen immuunregulerende substanties aan de andere. De
mogelijke aanwezigheid van polymorfismen en de individuele persoonlijkheid bepalen de
mogelijk haalbare ontwikkeling van de ziekte.
15
Afbeelding 5 Het theoretische model van de ontwikkeling van pandemische ziekten in
geïndustrialiseerde landen (aangepast naar Pruimboom 2009, met toestemming)
16
Literatuur
1.
Aimanianda, V., Haensler, J., Lacroix-Desmazes, S., Kaveri, S. V. and Bayry, J. (2009). Trends
Pharmacol Sci 30(6), 287-295.
2.
Amin, P. B., Diebel, L. N. and Liberati, D. M. (2008). J Surg Res.
3.
Arnett, H. A., Escobar, S. S. and Viney, J. L. (2009). Cytokine 46(3), 370-375.
4.
Arnett, H. A. and Viney, J. L. (2009). Curr Opin Investig Drugs 10(5), 443-451.
5.
Baccala, R., Gonzalez-Quintial, R., Lawson, B. R., Stern, M. E., Kono, D. H., Beutler, B. and
Theofilopoulos, A. N. (2009). Nat Rev Rheumatol 5(8), 448-456.
6.
Barnes, M. J., Aksoylar, H., Krebs, P., Bourdeau, T., Arnold, C. N., Xia, Y., Khovananth, K.,
Engel, I., Sovath, S., Lampe, K., Laws, E., Saunders, A., Butcher, G. W., Kronenberg, M.,
Steinbrecher, K., Hildeman, D., Grimes, H. L., Beutler, B. and Hoebe, K. J Immunol.
7.
Bartness, T. J. and Song, C. K. (2007). J Lipid Res 48(8), 1655-1672.
8.
Bastard, J. P., Maachi, M., Lagathu, C., Kim, M. J., Caron, M., Vidal, H., Capeau, J. and
Feve, B. (2006). Eur Cytokine Netw 17(1), 4-12.
9.
Baudrand, R., Carvajal, C. A., Riquelme, A., Morales, M., Solis, N., Pizarro, M., Escalona, A.,
Boza, C., Perez, G., Dominguez, A., Arrese, M. and Fardella, C. E. Obes Surg 20(1), 77-83.
10. Bauer, M. E., Jeckel, C. M. and Luz, C. (2009). Ann N Y Acad Sci 1153, 139-152.
11. Bhat, B. G., Hosea, N., Fanjul, A., Herrera, J., Chapman, J., Thalacker, F., Stewart, P. M. and
Rejto, P. A. (2008). J Pharmacol Exp Ther 324(1), 299-305.
12. Bierhaus, A., Wolf, J., Andrassy, M., Rohleder, N., Humpert, P. M., Petrov, D., Ferstl, R., von
Eynatten, M., Wendt, T., Rudofsky, G., Joswig, M., Morcos, M., Schwaninger, M., McEwen,
B., Kirschbaum, C. and Nawroth, P. P. (2003). Proc Natl Acad Sci U S A 100(4), 1920-1925.
13. Bjarnason, I. (1994). Gut 35(1 Suppl), S18-22.
14. Bjelakovic, G., Stojanovic, I., Jevtovic-Stoimenov, T., Pavlovic, D., Kocic, G., Kamenov, B.,
Saranac, L., Nikolic, J., Bjelakovic, B., Sokolovic, D. and Basic, J. (2009). J Basic Clin Physiol
Pharmacol 20(2), 99-125.
15. Black, P. H. (2006). Med Hypotheses 67(4), 879-891.
16. Blalock, J. E. (2005). J Intern Med 257(2), 126-138.
17. Blalock, J. E. and Smith, E. M. (2007). Brain Behav Immun 21(1), 23-33.
18. Blumberger, D. M., Daskalakis, Z. J. and Mulsant, B. H. (2008). Curr Opin Psychiatry 21(6),
533-539.
19. Borghetti, P., Saleri, R., Mocchegiani, E., Corradi, A. and Martelli, P. (2009). Vet Immunol
Immunopathol 130(3-4), 141-162.
20. Bueno, L. (2008). Eur Rev Med Pharmacol Sci 12 Suppl 1, 95-102.
21. Bueno, L. and Fioramonti, J. (2008). Neurogastroenterol Motil 20(6), 580-587.
22. Bustamante, J. O., Liepins, A. and Hanover, J. A. (1994). Mol Membr Biol 11(3), 141-150.
23. Campanella, C. and Jamali, F. (2009). Inflammopharmacology 17(4), 205-210.
24. Catalan, V., Gomez-Ambrosi, J., Ramirez, B., Rotellar, F., Pastor, C., Silva, C., Rodriguez, A.,
Gil, M. J., Cienfuegos, J. A. and Fruhbeck, G. (2007). Obes Surg 17(11), 1464-1474.
25. Celec, P. (2004). Biomed Pharmacother 58(6-7), 365-371.
26. Chausmer, A. B. (1998). J Am Coll Nutr 17(2), 109-115.
27. Cheadle, W. G. (2006). Surg Infect (Larchmt) 7 Suppl 1, S7-11.
28. Cheung, C. C., Clifton, D. K. and Steiner, R. A. (2000). Front Horm Res 26, 87-105.
29. Chinenov, Y. and Rogatsky, I. (2007). Mol Cell Endocrinol 275(1-2), 30-42.
30. Clark, M. S., Bond, M. J. and Hecker, J. R. (2007). Psychol Health Med 12(1), 18-30.
31. Cordain, L., Eaton, S. B., Sebastian, A., Mann, N., Lindeberg, S., Watkins, B. A., O'Keefe, J. H.
and Brand-Miller, J. (2005). Am J Clin Nutr 81(2), 341-354.
32. Corry, D. B. and Tuck, M. L. (2001). Curr Opin Nephrol Hypertens 10(4), 507-514.
33. Craig, A. D. (2003). Curr Opin Neurobiol 13(4), 500-505.
34. Craig, A. D. (2004). Trends Cogn Sci 8(6), 239-241.
35. Craig, A. D. (2005). Trends Cogn Sci 9(12), 566-571.
36. Crown, A., Clifton, D. K. and Steiner, R. A. (2007). Neuroendocrinology 86(3), 175-182.
37. Cvijanovich, N. Z., King, J. C., Flori, H. R., Gildengorin, G. and Wong, H. R. (2009). Pediatr
Crit Care Med 10(1), 29-34.
38. Dalbeth, N. and Merriman, T. (2009). Rheumatology (Oxford) 48(3), 222-226.
39. Dandona, P., Chaudhuri, A., Ghanim, H. and Mohanty, P. (2008). Cardiovasc Drugs Ther
22(3), 241-251.
17
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
Dandona, P., Chaudhuri, A., Ghanim, H. and Mohanty, P. (2009). J Am Coll Cardiol 53(5
Suppl), S14-20.
Dandona, P., Chaudhuri, A., Mohanty, P. and Ghanim, H. (2007). Curr Opin Clin Nutr
Metab Care 10(4), 511-517.
Dandona, P., Mohanty, P., Chaudhuri, A., Garg, R. and Aljada, A. (2005). J Clin Invest
115(8), 2069-2072.
Danese, A., Pariante, C. M., Caspi, A., Taylor, A. and Poulton, R. (2007). Proc Natl Acad Sci
U S A 104(4), 1319-1324.
Dasu, M. R., Devaraj, S., Park, S. and Jialal, I. Diabetes Care.
Daun, J. M. and Cannon, J. G. (2000). Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279(3),
R1043-1049.
Davis, L. I. and Blobel, G. (1987). Proc Natl Acad Sci U S A 84(21), 7552-7556.
de Kloet, E. R. and Sarabdjitsingh, R. A. (2008). Endocrinology 149(7), 3241-3243.
Demaude, J., Leveque, M., Chaumaz, G., Eutamene, H., Fioramonti, J., Bueno, L. and
Ferrier, L. (2009). Life Sci 84(23-24), 847-852.
Dethlefsen, L., Huse, S., Sogin, M. L. and Relman, D. A. (2008). PLoS Biol 6(11), e280.
Du, H., van der, A. D., van Bakel, M. M., van der Kallen, C. J., Blaak, E. E., van
Greevenbroek, M. M., Jansen, E. H., Nijpels, G., Stehouwer, C. D., Dekker, J. M. and
Feskens, E. J. (2008). Am J Clin Nutr 87(3), 655-661.
Eigenmann, P. A. (2009). Pediatr Allergy Immunol 20(1), 5-11.
Esmaillzadeh, A., Kimiagar, M., Mehrabi, Y., Azadbakht, L., Hu, F. B. and Willett, W. C.
(2007). Am J Clin Nutr 85(3), 910-918.
Farhadi, A., Gundlapalli, S., Shaikh, M., Frantzides, C., Harrell, L., Kwasny, M. M. and
Keshavarzian, A. (2008). Liver Int 28(7), 1026-1033.
Fasano, A. (2001). Gut 49(2), 159-162.
Fasano, A. (2008). Am J Pathol 173(5), 1243-1252.
Faulds, G., Ryden, M., Ek, I., Wahrenberg, H. and Arner, P. (2003). J Clin Endocrinol Metab
88(5), 2269-2273.
Fehm, H. L., Kern, W. and Peters, A. (2006). Prog Brain Res 153, 129-140.
Fernandez-Real, J. M., Pugeat, M., Grasa, M., Broch, M., Vendrell, J., Brun, J. and Ricart, W.
(2002). J Clin Endocrinol Metab 87(10), 4686-4690.
Franchi, L., Warner, N., Viani, K. and Nunez, G. (2009). Immunol Rev 227(1), 106-128.
Francis, G., Levavi-Sivan, B., Avitan, A. and Becker, K. (2002). Comp Biochem Physiol C
Toxicol Pharmacol 133(4), 593-603.
Francis, J. N. and Durham, S. R. (2004). Curr Opin Allergy Clin Immunol 4(6), 543-548.
Fritz, J. H., Le Bourhis, L., Sellge, G., Magalhaes, J. G., Fsihi, H., Kufer, T. A., Collins, C., Viala,
J., Ferrero, R. L., Girardin, S. E. and Philpott, D. J. (2007). Immunity 26(4), 445-459.
Gao, S. Y., Wang, Q. J. and Ji, Y. B. (2006). World J Gastroenterol 12(21), 3359-3367.
Gareau, M. G., Silva, M. A. and Perdue, M. H. (2008). Curr Mol Med 8(4), 274-281.
Gareau, M. G., Silva, M. A. and Perdue, M. H. (2008). Curr Mol Med 8(4), 274-281.
Gil, A., Maria Aguilera, C., Gil-Campos, M. and Canete, R. (2007). Br J Nutr 98 Suppl 1,
S121-126.
Goebel, A., Buhner, S., Schedel, R., Lochs, H. and Sprotte, G. (2008). Rheumatology
(Oxford) 47(8), 1223-1227.
Gruys, E., Toussaint, M. J., Niewold, T. A. and Koopmans, S. J. (2005). J Zhejiang Univ Sci B
6(11), 1045-1056.
Guggenmos, J., Schubart, A. S., Ogg, S., Andersson, M., Olsson, T., Mather, I. H. and
Linington, C. (2004). J Immunol 172(1), 661-668.
Guggenmos, J., Schubart, A. S., Ogg, S., Andersson, M., Olsson, T., Mather, I. H. and
Linington, C. (2004). J Immunol 172(1), 661-668.
Guha, M., O'Connell, M. A., Pawlinski, R., Hollis, A., McGovern, P., Yan, S. F., Stern, D. and
Mackman, N. (2001). Blood 98(5), 1429-1439.
Guinez, C., Morelle, W., Michalski, J. C. and Lefebvre, T. (2005). Int J Biochem Cell Biol
37(4), 765-774.
Hamer, M., Molloy, G. J., de Oliveira, C. and Demakakos, P. (2009). Brain Behav Immun.
Hashemipour, M., Kelishadi, R., Shapouri, J., Sarrafzadegan, N., Amini, M., Tavakoli, N.,
Movahedian-Attar, A., Mirmoghtadaee, P. and Poursafa, P. (2009). Hormones (Athens)
8(4), 279-285.
18
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
Hietbrink, F., Besselink, M. G., Renooij, W., de Smet, M. B., Draisma, A., van der Hoeven, H.
and Pickkers, P. (2009). Shock 32(4), 374-378.
Horowitz, M. and Robinson, S. D. (2007). Prog Brain Res 162, 433-446.
Hu, Z., Wang, H., Lee, I. H., Du, J. and Mitch, W. E. (2009). J Clin Invest 119(10), 3059-3069.
Jackson, J. A., Friberg, I. M., Little, S. and Bradley, J. E. (2009). Immunology 126(1), 18-27.
Jansen, J., Karges, W. and Rink, L. (2009). J Nutr Biochem 20(6), 399-417.
Jokela, M., Keltikangas-Jarvinen, L., Kivimaki, M., Puttonen, S., Elovainio, M., Rontu, R. and
Lehtimaki, T. (2007). Arch Gen Psychiatry 64(3), 356-360.
Kaddai, V., Jager, J., Gonzalez, T., Najem-Lendom, R., Bonnafous, S., Tran, A., Le
Marchand-Brustel, Y., Gual, P., Tanti, J. F. and Cormont, M. (2009). Diabetologia 52(5), 932940.
Kalyankrishna, S. and Malik, K. U. (2003). J Pharmacol Exp Ther 304(2), 761-772.
Kaufman, D., Banerji, M. A., Shorman, I., Smith, E. L., Coplan, J. D., Rosenblum, L. A. and
Kral, J. G. (2007). Diabetes 56(5), 1382-1386.
Keller, U. (2006). Int J Vitam Nutr Res 76(4), 172-177.
Keshavarzian, A., Farhadi, A., Forsyth, C. B., Rangan, J., Jakate, S., Shaikh, M., Banan, A.
and Fields, J. Z. (2009). J Hepatol 50(3), 538-547.
King, J. C., Shames, D. M. and Woodhouse, L. R. (2000). J Nutr 130(5S Suppl), 1360S-1366S.
Kirschbaum, C., Pirke, K. M. and Hellhammer, D. H. (1993). Neuropsychobiology 28(1-2), 7681.
Kolb, H. and Mandrup-Poulsen, T. Diabetologia 53(1), 10-20.
Konno, A., Enomoto, N., Takei, Y., Hirose, M., Ikejima, K. and Sato, N. (2002). Alcohol Clin
Exp Res 26(8 Suppl), 70S-74S.
Kudielka, B. M. and Wust, S. Stress 13(1), 1-14.
Kumar, S. and Rao, K. S. (1974). Nutr Metab 17(4), 231-235.
Kuwano, Y., Tominaga, K., Kawahara, T., Sasaki, H., Takeo, K., Nishida, K., Masuda, K.,
Kawai, T., Teshima-Kondo, S. and Rokutan, K. (2008). Free Radic Biol Med 45(12), 16421652.
Lago, F., Dieguez, C., Gomez-Reino, J. and Gualillo, O. (2007). Nat Clin Pract Rheumatol
3(12), 716-724.
Lago, F., Dieguez, C., Gomez-Reino, J. and Gualillo, O. (2007). Cytokine Growth Factor Rev
18(3-4), 313-325.
Lago, R., Gomez, R., Lago, F., Gomez-Reino, J. and Gualillo, O. (2008). Cell Immunol 252(12), 139-145.
Lambert, D., Padfield, P. J., McLaughlin, J., Cannell, S. and O'Neill, C. A. (2007). Biochem
Biophys Res Commun 358(2), 632-636.
Lamkanfi, M. and Dixit, V. M. (2009). Immunol Rev 227(1), 95-105.
Lammers, K. M., Lu, R., Brownley, J., Lu, B., Gerard, C., Thomas, K., Rallabhandi, P., SheaDonohue, T., Tamiz, A., Alkan, S., Netzel-Arnett, S., Antalis, T., Vogel, S. N. and Fasano, A.
(2008). Gastroenterology 135(1), 194-204 e193.
Lamprecht, P., Till, A. and Kabelitz, D. (2008). Z Rheumatol 67(2), 151-156.
Lehto, S. M., Huotari, A., Niskanen, L., Tolmunen, T., Koivumaa-Honkanen, H., Honkalampi,
K., Ruotsalainen, H., Herzig, K. H., Viinamaki, H. and Hintikka, J. Acta Psychiatr Scand
121(3), 209-215.
Leon, L. R. (2004). Front Biosci 9, 1877-1888.
Lewis, J. G., Shand, B. I., Frampton, C. M., Elder, P. A. and Scott, R. S. (2009). Horm Metab
Res 41(3), 255-259.
Lochmiller, RL, Deerenberg C. Trade-offs in evolutionary immunology: just what
is the cost of immunity? OIKOS 88: 87–98. Copenhagen 2000
Lutgendorff, F., Akkermans, L. M. and Soderholm, J. D. (2008). Curr Mol Med 8(4), 282-298.
Maes, M. and Leunis, J. C. (2008). Neuro Endocrinol Lett 29(6), 902-910.
Mana, P., Goodyear, M., Bernard, C., Tomioka, R., Freire-Garabal, M. and Linares, D.
(2004). Int Immunol 16(3), 489-499.
Mana, P., Goodyear, M., Bernard, C., Tomioka, R., Freire-Garabal, M. and Linares, D.
(2004). Int Immunol 16(3), 489-499.
Mangan, D. F., Taichman, N. S., Lally, E. T. and Wahl, S. M. (1991). Infect Immun 59(9), 32673272.
19
110. Manning, P. J., Sutherland, W. H., Walker, R. J., de Jong, S. A. and Berry, E. A. (2008).
Metabolism 57(10), 1345-1349.
111. Marchbank, T., Limdi, J. K., Mahmood, A., Elia, G. and Playford, R. J. (2008). Aliment
Pharmacol Ther 28(6), 799-804.
112. Martin, S. S., Qasim, A. and Reilly, M. P. (2008). J Am Coll Cardiol 52(15), 1201-1210.
113. Martinon, F., Gaide, O., Petrilli, V., Mayor, A. and Tschopp, J. (2007). Semin Immunopathol
29(3), 213-229.
114. Mathur, N. and Pedersen, B. K. (2008). Mediators Inflamm 2008, 109502.
115. McLaughlin, J., Padfield, P. J., Burt, J. P. and O'Neill, C. A. (2004). Am J Physiol Cell Physiol
287(5), C1412-1417.
116. Meresse, B. and Cerf-Bensussan, N. (2009). Semin Immunol 21(3), 121-129.
117. Miller, G. E., Chen, E., Fok, A. K., Walker, H., Lim, A., Nicholls, E. F., Cole, S. and Kobor, M. S.
(2009). Proc Natl Acad Sci U S A 106(34), 14716-14721.
118. Mishra, P. J. and Bertino, J. R. (2009). Pharmacogenomics 10(3), 399-416.
119. Mitchell, H. A. and Weinshenker, D. Biochem Pharmacol 79(6), 801-809.
120. Morgan, S. A., Sherlock, M., Gathercole, L. L., Lavery, G. G., Lenaghan, C., Bujalska, I. J.,
Laber, D., Yu, A., Convey, G., Mayers, R., Hegyi, K., Sethi, J. K., Stewart, P. M., Smith, D. M.
and Tomlinson, J. W. (2009). Diabetes 58(11), 2506-2515.
121. Moriez, R., Leveque, M., Salvador-Cartier, C., Barreau, F., Theodorou, V., Fioramonti, J.,
Bueno, L. and Eutamene, H. (2007). Shock 28(1), 118-124.
122. Morton, N. M. Mol Cell Endocrinol 316(2), 154-164.
123. Naruszewicz, M., Zapolska-Downar, D., Kosmider, A., Nowicka, G., KozlowskaWojciechowska, M., Vikstrom, A. S. and Tornqvist, M. (2009). Am J Clin Nutr 89(3), 773-777.
124. Nater, U. M., La Marca, R., Florin, L., Moses, A., Langhans, W., Koller, M. M. and Ehlert, U.
(2006). Psychoneuroendocrinology 31(1), 49-58.
125. Ohman, L. and Simren, M. (2007). Dig Liver Dis 39(3), 201-215.
126. Ohman, M. K., A. P. Wright, et al. (2009). "Visceral adipose tissue and
127. atherosclerosis." Curr Vasc Pharmacol 7(2): 169-79.
128. Ospelt, C., Brentano, F., Jungel, A., Rengel, Y., Kolling, C., Michel, B. A., Gay, R. E. and Gay,
S. (2009). Arthritis Rheum 60(2), 355-363.
129. Ospelt, C., Brentano, F., Rengel, Y., Stanczyk, J., Kolling, C., Tak, P. P., Gay, R. E., Gay, S.
and Kyburz, D. (2008). Arthritis Rheum 58(12), 3684-3692.
130. Otero, M., Lago, R., Gomez, R., Lago, F., Gomez-Reino, J. J. and Gualillo, O. (2006). Drug
News Perspect 19(1), 21-26.
131. Otero, M., Lago, R., Lago, F., Casanueva, F. F., Dieguez, C., Gomez-Reino, J. J. and
Gualillo, O. (2005). FEBS Lett 579(2), 295-301.
132. Pace, T. W. and Miller, A. H. (2009). Ann N Y Acad Sci 1179, 86-105.
133. Pace, T. W., Mletzko, T. C., Alagbe, O., Musselman, D. L., Nemeroff, C. B., Miller, A. H. and
Heim, C. M. (2006). Am J Psychiatry 163(9), 1630-1633.
134. Pariante, C. M., Makoff, A., Lovestone, S., Feroli, S., Heyden, A., Miller, A. H. and Kerwin, R.
W. (2001). Br J Pharmacol 134(6), 1335-1343.
135. Parker, K. J., Buckmaster, C. L., Sundlass, K., Schatzberg, A. F. and Lyons, D. M. (2006). Proc
Natl Acad Sci U S A 103(8), 3000-3005.
136. Patel, B., Schutte, R., Sporns, P., Doyle, J., Jewel, L. and Fedorak, R. N. (2002). Inflamm
Bowel Dis 8(5), 340-346.
137. Peters, A., Schweiger, U., Fruhwald-Schultes, B., Born, J. and Fehm, H. L. (2002). Exp Clin
Endocrinol Diabetes 110(5), 199-211.
138. Pfau, A., Grossmann, C., Freudinger, R., Mildenberger, S., Benesic, A. and Gekle, M. (2007).
Mol Cell Endocrinol 264(1-2), 35-43.
139. Popa, S. M., Clifton, D. K. and Steiner, R. A. (2008). Annu Rev Physiol 70, 213-238.
140. Porter, R. K., Joyce, O. J., Farmer, M. K., Heneghan, R., Tipton, K. F., Andrews, J. F.,
McBennett, S. M., Lund, M. D., Jensen, C. H. and Melia, H. P. (1999). Int J Obes Relat Metab
Disord 23 Suppl 6, S12-18.
141. Powell, J. J., Thoree, V. and Pele, L. C. (2007). Br J Nutr 98 Suppl 1, S59-63.
142. Pruimboom L, Fox T. Nahrung, Bewegung und Immunology; In
143. sportphysiotherapy. Herausg. Hans Josef Haas. Thieme Verlag 2010; in press
144. Pruimboom L. The pandemia of modern disease; Van Nature 2009 (12) 35-37
145. Qin, X., Caputo, F. J., Xu, D. Z. and Deitch, E. A. (2008). Shock 29(3), 372-376.
20
146. Rada, B. and Leto, T. L. (2008). Contrib Microbiol 15, 164-187.
147. Raison, C. L., Borisov, A. S., Majer, M., Drake, D. F., Pagnoni, G., Woolwine, B. J., Vogt, G. J.,
Massung, B. and Miller, A. H. (2009). Biol Psychiatry 65(4), 296-303.
148. Ren, J. (2004). J Endocrinol 181(1), 1-10.
149. Roka, R., Wittmann, T. and Bueno, L. (2008). Neurogastroenterol Motil 20(8), 853-856.
150. Romanovsky, A. A., Almeida, M. C., Aronoff, D. M., Ivanov, A. I., Konsman, J. P., Steiner, A.
A. and Turek, V. F. (2005). Front Biosci 10, 2193-2216.
151. Rook, G. A. (2009). Immunology 126(1), 3-11.
152. Salminen, A., Ojala, J., Kauppinen, A., Kaarniranta, K. and Suuronen, T. (2009). Prog
Neurobiol 87(3), 181-194.
153. Sandek, A., Bauditz, J., Swidsinski, A., Buhner, S., Weber-Eibel, J., von Haehling, S., Schroedl,
W., Karhausen, T., Doehner, W., Rauchhaus, M., Poole-Wilson, P., Volk, H. D., Lochs, H. and
Anker, S. D. (2007). J Am Coll Cardiol 50(16), 1561-1569.
154. Santos, J., Alonso, C., Vicario, M., Ramos, L., Lobo, B. and Malagelada, J. R. (2008). Curr
Mol Med 8(4), 258-273.
155. Seematter, G., Binnert, C., Martin, J. L. and Tappy, L. (2004). Curr Opin Clin Nutr Metab
Care 7(2), 169-173.
156. Segerstrom, S. C. (2007). Curr Dir Psychol Sci 16(6), 326-330.
157. Segerstrom, S. C. and Miller, G. E. (2004). Psychol Bull 130(4), 601-630.
158. Serhan, C. N. and Chiang, N. (2004). Rheum Dis Clin North Am 30(1), 69-95.
159. Serhan, C. N. and Savill, J. (2005). Nat Immunol 6(12), 1191-1197.
160. Serhan, C. N., Yacoubian, S. and Yang, R. (2008). Annu Rev Pathol 3, 279-312.
161. Shelton, R. C. (2007). Psychiatr Clin North Am 30(1), 1-11.
162. Shelton, R. C., Hal Manier, D. and Lewis, D. A. (2009). Int J Neuropsychopharmacol 12(9),
1223-1232.
163. Sigthorsson, G., Tibble, J., Hayllar, J., Menzies, I., Macpherson, A., Moots, R., Scott, D.,
Gumpel, M. J. and Bjarnason, I. (1998). Gut 43(4), 506-511.
164. Sivas, F., Gunesen, O., Ozoran, K. and Alemdaroglu, E. (2007). Rheumatol Int 27(7), 679681.
165. Smolik, I., Robinson, D. and El-Gabalawy, H. S. (2009). Compend Contin Educ Dent 30(4),
188-190, 192, 194 passim; quiz 198, 210.
166. Spruss, A., Kanuri, G., Wagnerberger, S., Haub, S., Bischoff, S. C. and Bergheim, I. (2009).
Hepatology 50(4), 1094-1104.
167. Steiner, A. A., Dogan, M. D., Ivanov, A. I., Patel, S., Rudaya, A. Y., Jennings, D. H., Orchinik,
M., Pace, T. W., O'Connor K, A., Watkins, L. R. and Romanovsky, A. A. (2004). Faseb J
18(15), 1949-1951.
168. Steiner, A. A. and Romanovsky, A. A. (2007). Prog Lipid Res 46(2), 89-107.
169. Sternberg, E. M. (2006). Nat Rev Immunol 6(4), 318-328.
170. Svendsen, P. F., Madsbad, S., Nilas, L., Paulsen, S. K. and Pedersen, S. B. (2009). Int J Obes
(Lond) 33(11), 1249-1256.
171. Swank, G. M. and Deitch, E. A. (1996). World J Surg 20(4), 411-417.
172. Szuba, M. P., Guze, B. H. and Baxter, L. R., Jr. (1997). Biol Psychiatry 42(12), 1130-1137.
173. Tanaka, Y. (2008). Nippon Rinsho 66(1), 83-88.
174. Teitelbaum, A. A., Gareau, M. G., Jury, J., Yang, P. C. and Perdue, M. H. (2008). Am J
Physiol Gastrointest Liver Physiol 295(3), G452-459.
175. Thomas, K. E., Sapone, A., Fasano, A. and Vogel, S. N. (2006). J Immunol 176(4), 2512-2521.
176. Thurston, G., Baluk, P., Hirata, A. and McDonald, D. M. (1996). Am J Physiol 271(6 Pt 2),
H2547-2562.
177. Thuy, S., Ladurner, R., Volynets, V., Wagner, S., Strahl, S., Konigsrainer, A., Maier, K. P.,
Bischoff, S. C. and Bergheim, I. (2008). J Nutr 138(8), 1452-1455.
178. Tilg, H. and Moschen, A. R. (2008). Mol Med 14(3-4), 222-231.
179. Tomlinson, J. W., Finney, J., Gay, C., Hughes, B. A., Hughes, S. V. and Stewart, P. M. (2008).
Diabetes 57(10), 2652-2660.
180. Turner, R. J. and Lloyd, D. A. (2004). Arch Gen Psychiatry 61(5), 481-488.
181. van Minnen, L. P., Timmerman, H. M., Lutgendorff, F., Verheem, A., Harmsen, W.,
Konstantinov, S. R., Smidt, H., Visser, M. R., Rijkers, G. T., Gooszen, H. G. and Akkermans, L.
M. (2007). Surgery 141(4), 470-480.
182. van Raalte, D. H., Ouwens, D. M. and Diamant, M. (2009). Eur J Clin Invest 39(2), 81-93.
21
183. Verbeeck, R. M., Driessens, F. C. and Rotgans, J. (1990). Rev Belge Med Dent 45(2), 53-58;
discussion 58-59.
184. Visser, J., Rozing, J., Sapone, A., Lammers, K. and Fasano, A. (2009). Ann N Y Acad Sci
1165, 195-205.
185. von Känel R, Bellingrath S, Kudielka BM. Association between burnout and
186. circulating levels of pro- and anti-inflammatory cytokines in schoolteachers. J Psychosom
Res. 2008 Jul;65(1):51-9. Epub 2008 May 22.
187. White, S. R., Fung, S. J. and Barnes, C. D. (1991). Prog Brain Res 88, 343-350.
188. Whitehead, M. W., Farrar, G., Christie, G. L., Blair, J. A., Thompson, R. P. and Powell, J. J.
(1997). Am J Clin Nutr 65(5), 1446-1452.
189. Wijesekara, N., Chimienti, F. and Wheeler, M. B. (2009). Diabetes Obes Metab 11 Suppl 4,
202-214.
190. Yang, S. and Zhang, L. (2004). Curr Vasc Pharmacol 2(1), 1-12.
22