Opm. Neuro. tijdschrift #2 `00 (Page 118)

P R O E F S C H R I F T B E S P R E K I N G
Ziekteverschijnselen: de rol van de
hersenen en interleukine-6
het onderdrukken van het immuunsysteem en van
ontstekingsreacties. Daarom is een belangrijk deel
van dit proefschrift gericht op de sturing van het
hypothalamus-hypofyse-bijnier systeem tijdens
in-fecties.
Promotie van M.J.P. Lenczowski
Samenvatting
Op 26 januari 2000 promoveerde M.J.P.
Lenczowski op het proefschrift:“Brain-mediated
symptoms of illness: the involvement of interleukin-6”. De promotie vond plaats aan de Vrije
Universiteit te Amsterdam onder de promotor
Prof. Dr. F.J.H. Tilders (farmacoloog) en co-promotor
Mw. Dr. A.M.W. van Dam (neuro-immunologe).
(Ned Tijdschr Neurol 2000;2:118-119)
Inleiding
Een weefselbeschadiging of infectie kan leiden tot
een plaatselijke ontstekingsreactie, die gekenmerkt
wordt door roodheid, zwelling en pijn. Ernstige
infecties kunnen eveneens leiden tot algemene ziekteverschijnselen zoals koorts, malaise, slaap, lusteloosheid en een vermindering van lichamelijke activiteit
en eetlust. Deze verschijnselen en de bijbehorende
veranderingen in metabolisme, hormoon- en mineraalhuishouding worden aangestuurd door specifieke
gebieden in de hersenen waaronder de hypothalamus. Hersengemedieerde ziekteverschijnselen vormen geen ziekte op zich maar dragen juist bij aan het
herstel. Enerzijds verlagen deze gedrags- en stemmingsveranderingen het risico op verdere infecties en
beschadigingen, anderzijds zorgen ze voor een besparing van energieverbruik in de skeletspieren, ten gunste van herstelprocessen. Het belang van de ziekteverschijnselen voor herstel blijkt onder meer uit
dierexperimenten waarin werd gevonden dat het
onderdrukken van koorts leidt tot een verhoogde
sterfte kans bij bacteriële infecties. Een ander uiterst
belangrijk ziekteverschijnsel is de productie van steroidhormonen door de bijnieren. Deze bijnierschorssteroiden zoals glucocorticoiden, remmen en sturen
de reactie van het immuunsysteem. Dit is van groot
belang: te lage glucocorticoid bloedspiegels kunnen
leiden tot overmatige reacties van het immuunsysteem, te hoge spiegels tot inefficiënte immuunresponsen. Daarnaast blijken glucocorticoiden en verwante producten zeer effectieve geneesmiddelen voor
118
NR.
2 - 2000
Signaal routes
Op welke wijze infecties en beschadigingen van perifere weefsels, reacties in de hersenen teweeg kunnen
brengen die leiden tot de diverse ziekteverschijnselen,
is nog onduidelijk. Er is evidentie dat functioneel
macrofaag-gelijkende cellen in het centraal zenuwstelsel (dwz. microgliacellen) in staat zijn om signalen
te produceren die kunnen leiden tot het ontstaan van
ziektesymptomen. Daarnaast is er de mogelijkheid
dat signalen van geactiveerde immuuncellen via
zenuwbanen (nervus vagus) of via de bloedbaan naar
de hersenen getransporteerd worden.
Gedurende het promotie-onderzoek is gebruik
gemaakt van de rat als onderzoeksmodel. Aan deze
dieren is lipopolysaccharide (stukje celwand van een
gram-negatieve bacterie) toegediend dat tot aktivatie
van het immuunsysteem leidt en ziektesymptomen
oproept (zie Figuur 1). Metingen in het bloed van
deze dieren laat zien dat het noodzakelijk is dat het
lipopolysaccharide de bloedbaan bereikt om een aktivatie van het hypothalamus-hypofyse-bijnier systeem
te geven. Dit wordt ondersteund door experimenten
waarbij een functionele lipopolysaccharide antagonist in de bloedbaan wordt gebracht waarna vervolgens het lipopolysaccharide zelf weinig of geen aktivatie van het hypothalamus-hypofyse-bijnier systeem
geeft. Deze resultaten geven duidelijk aan dat een
humorale component van belang is bij het ontstaan
van hersengemedieerde ziektesymptomen, die hier
gemeten zijn als aktivatiegraad van het hypothalamushypofyse-bijnier systeem, nadat een gramnegatieve
bacterie het lichaam is binnengekomen.
Interleukine-6, de bloedbaan en de hersenen
Tijdens een ernstige infectie worden door cellen van
het immuunsysteem stoffen geproduceerd waaronder
ontstekingsmediatoren. Bij het ontstaan van bovengenoemde ziekteverschijnselen spelen interleukine1beta, interleukine-6 en tumor necrosis factor-alpha
een cruciale rol. Tot voor kort werd algemeen aangenomen dat interleukine-1beta in het bloed het belangrijk-
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
N E U R O L O G I E
Peritoneale ruimte
LPS
IL-1ß + IL-6
Afferente banen N. Vagus
Ganglion Nodosum
NTS
Centraal Zenuwstelsel
Conclusie
Substraten in hersenen
hersen-gemedieerde aspecifieke ziekteverschijnselen
Figuur 1. Schematische weergave van het neuronale
mechanisme waarmee intraperitoneaal toegediend
lipopolysaccharide (LPS) niet-specifieke hersengemedieerde ziekteverschijnselen induceert.
(IL: Interleukine, NTS: nucleus tractus solitarius)
ste signaal vormde voor de veranderde hersenactiviteit.
Uit ons werk en dat van anderen blijkt echter dat onder
allerlei condities de concentratie van interleukine-6 in
het bloed vele malen hoger is dan die van interleukine1beta, hetgeen zou kunnen duiden op het belang van
interleukine-6 als signaalstof.
Dit is verder onderzocht in studies waarbij, net als in
bovenstaande studie, aan ratten lipopolysaccharide
werd toegediend. Uit onze experimenten bleek dat bij
ratten, evenals bij mensen, een grote individuele
variatie bestaat in de mate waarin ze ziekteverschijnselen vertonen. Vervolgens is nader onderzoek verricht naar de achtergrond van deze variatie en is
gevonden dat de individuele verschillen in ziekteverschijnselen (zoals aktivatie van het hypothalamushypofyse bijnier systeem) gerelateerd zijn aan
individuele verschillen in bloedspiegels van lipopolysaccharide en interleukine-6. Als eersten konden we
laten zien dat neutralisatie van interleukine-6 in het
bloed met behulp van specifieke antilichamen leidt
tot een vermindering van de hypofyse-bijnier respons
op lipopolysaccharide, hetgeen wijst op een cruciale
rol van interleukine-6 in het bloed. In een andere
reeks experimenten waarbij kleine hoeveelheden
interleukine-6 direct in de hersenen werden gebracht,
ontstonden diverse ziekteverschijnselen waaronder
hypothalamus-hypofyse-bijnier aktivatie. Dit duidt
op de aanwezigheid van receptoren voor interleukine-6 in de hersenen. Echter, deze receptoren in de
hersenen bleken niet betrokken te zijn bij de effecten
van interleukine-6 in de bloedbaan. Mogelijk spelen
zij een rol in andere situaties (bijvoorbeeld bij hersen-
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
schade). Door een combinatie van receptor binding-,
celaktivatie- en neuroendocriene analyses, kon aangetoond worden dat interleukine-6 in het bloed direct
aangrijpt op receptoren in de hypofyse en daar de
afgifte van het glucocorticoid stimulerend hormoon
bevordert en verantwoordelijk is voor de verhoogde
bloedspiegels van glucocorticoiden tijdens infecties
en weefselbeschadiging.
Concluderend kan gesteld worden dat het optreden
van hersengemedieerde ziekteverschijnselen tijdens
een ernstige infectie, zoals aktivatie van het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem wat op zijn beurt leidt
tot de afgifte van glucocorticoiden door de bijnierschors, een adaptieve respons is die een bijdrage levert
aan herstel. Deze aktivatie komt tot stand doordat kleine hoeveelheden lipopolysaccharide in de bloedbaan
terecht komen die aanleiding geven tot de vorming van
onder andere interleukine-6. Dit circulerend interleukine-6 grijpt aan op specifieke receptoren in de hypofyse en zal daar de afgifte van het glucocorticoid
stimulerend hormoon bevorderen. De daaruit voortvloeiende verhoging van glucocorticoid bloedspiegels
kan de immuunrespons en het optreden van ziekteverschijnselen tot staan brengen of zelfs verminderen.
Ter overweging kan meegegeven worden dat het,
afhankelijk van de klinische situatie van de patiënt,
niet altijd zinvol lijkt te zijn om ontstekings-geassocieerde ziektesymptomen, waarvan koorts duidelijk
meetbaar is, te onderdrukken aangezien het al eerder
aangetoond is dat ze een bijdrage leveren aan herstel.
Het lichaam heeft bovendien in de vorm van glucocorticoid productie door de bijnierschors (aangezet
door IL-6) een eigen systeem dat, tot op zekere hoogte, het ontstekingsproces en daaruit voortvloeiende
ziektesymptomen, reguleert.
Correspondentie graag richten aan:
Mw. Dr. A.M.W. van Dam, neuro-immunologe
Vrije Universiteit
Medische Faculteit
Afdeling Farmacologie
Van der Boechorststraat 7
1081 BT Amsterdam
N E U R O L O G I E
NR.
2 - 2000
119