VERSLAG U

VERSLAG U.F.O. BIJEENKOMST VAN 5 OKTOBER 2000
Reumatoïde artritis en de plaats van leflunomide en anti-TNF in het huidige beleid.
Drs. N. de Vries, reumatoloog UMC-Utrecht.
Reumatoïde artritis (RA) is een reumatische ziekte die gekenmerkt wordt door ontstekingen in de
perifere gewrichten. RA komt voor bij 1% van de bevolking, waarbij het 2-4 x vaker voorkomt bij
familieleden van RA-patiënten. De oorzaak is onbekend. Wel zijn er genetische factoren (HLA)
geïdentificeerd en heeft de reumafactor mogelijk enige betekenis.
Reumatoïde artritis is een ziekte waarbij ontsteking van het synoviale weefsel aan de binnenkant van
de gewrichten op de voorgrond staat. Hierdoor kunnen o.a. perifere artritis, tendinitis en bursitis
ontstaan. RA is echter ook een systemische ziekte waarbij aandoeningen als pleuritis, pericarditis,
vasculitis en amyloïdose kunnen optreden.
In 1987 zijn er enkele criteria voor onderzoek bij RA geformuleerd (ARA criteria).
- Ochtendstijfheid ≥ 1 uur
- Artritis ≥ 3 gewrichten
- Artritis van handgewrichten
- Symmetrische artritis
- Reumafactor
- Reumanoduli
- Typerende röntgenafwijkingen (de woekering van het synoviale weefsel veroorzaakt op den duur een op
röntgenfoto zichtbare aantasting en ontkalking van het bot)
Enkele feiten over RA:
- Levensduur korter
- Schade aan de gewrichten treedt vroeg op (in het eerste jaar)
- 50% ontwikkelt matige tot ernstige invaliditeit
- Reageert niet op eenvoudige medicatie
- Toxiciteit van specifieke antireumatica is gelijk aan die van NSAID's
Behandeling van RA
Het doel van de behandeling van RA is op korte termijn de symptomen van de onsteking, zoals pijn,
stijfheid en moeheid te voorkomen. Op de lange termijn wil men de blijvende schade aan de
gewrichten en het bot en het daarmee gepaard gaande functieverlies, afhankelijkheid, complicaties en
vroegtijdige sterfte voorkomen.
Niet-medicamenteuze behandeling: fysiotherapie, ergotherapie en chirurgie.
Medicamenteuze therapie:
Begin van effect
Analgetica
DMARD's
Glucocorticoïden
korte termijn
lange termijn
korte termijn
Symptomatisch
+
++
++
Disease-modifying
+
-?
Analgetica: Paracetamol, Paracetamol/Codeïne, NSAID's, Tramadol
DMARD's (Disease Modifying Anti-Reumatic Drug): Methotrexaat, Salazopyrine, Cyclosporine,
Azathioprine, Hydroxychloroquine, Goud, Leflunomide, anti-TNF.
Het doel van de behandeling met DMARD's is het onderdrukken van de ziekte-activiteit en de
preventie van gewrichtsschade.
De huidige behandelingsmethode met DMARD's staat lijnrecht tegenover de "oude" pyramidestrategie
van "go slow, go low", waarbij men begon met NSAID's, vervolgens Plaquenil en daarna Goud
toepaste. De pyramide staat nu op z'n kop. De schade ontstaat vroeg, is irreversibel en de huidige
DMARD's zijn effectief. Dus vroeg en agressief behandelen is aan de orde.
Welke DMARD?
Methotrexaat en Salazopyrine zijn het meest effectief en veilig.
Plaquenil en Imuran zijn wel effectief maar minder.
Goud is effectief maar zeer toxisch.
Een nadeel van DMARD's is dat ze slechts gedeeltelijk of niet effectief kunnen zijn waarbij vaak van
therapie gewisseld wordt. Wisseling van therapie wordt dan ook niet zo zeer veroorzaakt door toxiciteit
maar door ineffectiviteit. Daarnaast kennen ze een "delay in onset" van effect waardoor de patiënt een
bepaalde periode niet wordt behandeld en dus schade kan optreden. Deze periode is voor een
effectieve DMARD al gemiddeld 3 maanden. Is het DMARD ineffectief dan is men gemiddeld 6
maanden verder.
Om het herhaald "delay in onset" te voorkomen gaat men nu uit van een nieuwe
behandelingsstrategie waarbij meerdere DMARD's tegelijk gebruikt worden.
Het beleid bij een nieuwe patiënt zou als volgt kunnen zijn (Drs. N. de Vries):
- uitleg over RA
- start NSAID en na 2 weken controle op bijwerkingen, dan
- start methotrexaat
Liefst geen prednison in verband met de botontkalking en de reboundklachten als men wil stoppen.
NB!
De verhoogde spiegels van methotrexaat, die ontstaan bij combinatie met NSAID's worden klinisch
niet als een probleem beschouwd. Ook het stoppen van het NSAID op de dag dat methotrexaat wordt
ingenomen is niet juist. Wel verschilt men van mening of foliumzuur op de methotrexaat-dag gestopt
dient te worden.
Nieuwe DMARD's
Produkt: Enbrel (etanercept) Wyeth-Lederle
Etanercept heeft een anti-tumor necrosis factor (TNF) werking.
TNF is een belangrijk cytokine in het onstekingsproces van reumatoïde artritis. TNF-receptoren
bestaan zowel in celgebonden als in opgeloste vorm. De vrije, oplosbare, TNF-receptor is zijn
natuurlijke antagonist. Binding maakt TNF biologisch inactief.
Etanercept bestaat uit 2 vrije p75-TNF-receptoren, gebonden aan een klein deel van humaan
immunoglobuline. Dit laatste voor een langere halfwaardetijd.
De indicaties voor Enbrel® zijn actieve reumatoïde artritis bij volwassenen en polyarticulaire juveniele
chronische artritis bij kinderen van 4-17 jaar. Mits therapie met de huidige DMARD’s, waaronder
methotrexaat, heeft gefaald.
De aanbevolen dosering voor volwassenen is 2 maal per week 25 mg subcutaan.
Voordelen t.o.v. de “oude” DMARD’s:
- zeer snel effectief (1-2 weken)
- in zeer sterke mate effectief
- relatief weinig bijwerkingen:
lokale injectiereactie
milde infecties hogere luchtwegen
soms hoofdpijn, huiduitslag, duizeligheid
Nadelen:
- het risico op maligniteiten is onduidelijk
- lange termijn effecten zijn onbekend
- extreem duur (door recombinant DNA-technologie)
- de beschikbaarheid blijft op het moment achter bij de vraag
Wyeth wil graag Enbrel® voor de gebruikers garanderen en verzoekt dan ook elke patiënt bij de firma
aan te melden. Begin 2002 is er meer groei mogelijk.
Het produkt wordt als kant en klare toedieningsset geleverd en wordt sinds 1 oktober 2000 volledig
vergoed mits:
- actieve RA, minstens 2 DMARD’s (incl. methotrexaat) gefaald.
- polyarticulaire juveniele RA, na falen methotrexaat
- voorgeschreven door een specialist
- opname in de registratie
- goedkeuring vooraf van de centrale beoordelingscommissie (TNO)
Produkt: Arava® (leflunomide) Aventis
Leflunomide grijpt in op het celdelingsproces van de T-lymfocyt door remming van het enzym dihydroorotaatdehydrogenase (DHODH). Remmen van DHODH geeft remming van de pyrimidinesynthese
(bouwsteen DNA), remming van proliferatie van de T-cellen en dus de cytokineproduktie.
Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met actieve reumatoïde artritis. De
therapie wordt gestart met een oplaaddosis van 1 x daags 100 mg oraal, gedurende 3 dagen. De
aanbevolen onderhoudsdosis is 1 x daags 10-20 mg.
Voordelen:
- even effectief als methotrexaat (15 mg/week) en salazopyrine
- snelle respons ( na 4-6 weken)
- geen ernstige bijwerkingen, m.n. diarree, allergische reacties, hypertensie.
- remt de radiologische progressie
Nadelen:
- bijwerkingen wel frequent: uitval 15,5%
- extreem lange halfwaardetijd (gemiddeld 2 weken)
- verhoging transaminasespiegels. Advies: maandelijkse leverfunctiecontrole
I.v.m. de lange halfwaardetijd is een uitwasprocedure nodig bij overschakeling op een andere therapie
of bij kinderwens. Hiertoe kan colestyramine of actieve kool gebruikt worden. Daarnaast dient de
spiegel van de actieve metaboliet bepaald te worden.
Combinatie met NSAID’s is wel mogelijk.
Arava® wordt volledig vergoed.