Natuur als leerschool

Biomimetica
Marysa van den Berg
Natuur als
leerschool
Van de natuur kunnen we nog veel leren, bijvoorbeeld hoe we
chemische reacties sneller en beter kunnen laten verlopen. Of hoe we
betere geneesmiddelen kunnen maken. Welke onderzoekers in
Nederland en Vlaanderen laten zich inspireren door de natuur?
‘D
e chemische reacties in de
natuur zijn door jaren van
evolutie superefficiënt geworden. De natuur is dus
eigenlijk een perfecte leerschool om nieuwe chemische processen te ontwikkelen’,
zegt Dennis Hetterscheid. Hij is universitair docent anorganische chemie aan de
Universiteit Leiden en houdt zich bezig
met biomimetica, de kunst van processen
en materialen imiteren uit planten of dieren. Ideeën geïnspireerd door de natuur
variëren van camouflagetechnieken en
exoskeletten tot zelfhelende coatings en
brandstofcellen.
Katalysatoren
Binnen dat laatste onderwerp valt het werk
van Hetterscheid, waarvoor hij eind 2014
een ERC starting grant ontving. ‘Wij bestuderen twee reacties’, vertelt hij. ‘De eerste
is die van de oxidatie van water, waarbij
zuurstof, protonen en elektronen ontstaan.
Die reactie zie je in planten terug bij fotosynthese. De tweede is de omgekeerde reactie: die van de reductie van zuurstof.
Zuurstof neemt hierbij protonen en elektronen op, wat water oplevert.’
Die eerste reactie kan de mens mooi inzetten om waterstof te maken, terwijl die
tweede reactie de basis vormt voor brandstofcellen. Hoewel de natuur enzymen gebruikt voor redoxreacties, is dat voor de
mens niet haalbaar. Hetterscheid legt uit:
‘Door enzymen te plaatsen op de elektrode
van een brandstofcel kun je inderdaad een
32 | C2W 12 | 1 juli 2016
hoge spanning halen. Maar omdat er maar
een beperkt aantal van die enzymen op
zo’n elektrode passen, kun je nooit voldoende stroom vergaren. Het liefst willen
we een katalysator die erg klein is, waardoor je er veel van op een elektrode kunt
zetten, en die ook nog eens zo efficiënt is
als een enzym.’
Hetterscheid maakt nu samen met zijn
collega’s biomimetische katalysatoren. Het
gaat om organische verbindingen met een
metaalcentrum. Een voorbeeld is een katalysator die wel wat weg heeft van laccase,
een enzym met een trinucleair kopercentrum, dat betrokken is bij de reductie van
zuurstof. ‘We maken verschillende biomimetische varianten van laccase en kijken of
we de activiteit van de reactie kunnen sturen middels de structuur’, zegt Hetterscheid.
Het uiteindelijke doel van Hetterscheid is
de nog te vergaren kennis toepassen op
artificiële katalysatoren, bijvoorbeeld voor
gebruik in brandstofcellen. ‘Het is lastig te
voorspellen of dit überhaupt mogelijk is’,
stelt Hetterscheid. ‘Momenteel zijn de ka-
‘De synthese is
rechttoe recht­
aan en zeker
niet duur’
talysatoren die wij maken vrij duur voor de
reactieproducten die ze geven. Bovendien
zijn ze niet stabiel genoeg en hebben ze net
als enzymen reparatiesystemen nodig. We
werken aan een oplossing hiervoor.’
Cofactor
De redoxreacties van Hetterscheid zijn relatief simpel. Die in de natuur daarentegen
zijn vrij ingewikkeld en behoeven naast enzymen ook cofactoren. Zulke cofactoren
dienen om elektronen tijdelijk op te slaan,
en over te brengen van de ene enzymatische redoxreactie naar de andere. Een
voorbeeld is nicotinamideadeninedinucleotide, in de vorm van NADH en NADPH.
Wil je in een industrieel proces enzymen
inzetten, dan ontkom je er niet aan ook
een van deze twee cofactoren toe te voegen. En dan loop je tegen het probleem
aan dat NAD(P)H net iets te ingewikkeld
is om op grote schaal te maken zonder een
te hoog prijskaartje.
Dat wil postdoc Caroline Paul van de biokatalyse-groep van de TU Delft veranderen. Samen met Frank Hollmann en collega’s maakte de Canadese biomimetische
moleculen die veel simpeler zijn, maar hetzelfde doen als NADH en NADPH. ‘We
hebben nicotinamide-cofactoranalogen
(mNAD(P)H’s) gecreëerd met verschillende substituenten en alkylgroepen aan de
pyridine-ring’, zegt Paul. ‘De synthese is
rechttoe rechtaan en zeker niet duur. Eerst
laat je commercieel beschikbare pyridinederivaten reageren met verschillende
enzym. Ook probeer ik de aminozuren van
de katalytische site van het enzym zelf te
veranderen, zodat de biomimetische moleculen er beter in passen.’
CANSTOCKpHOTO/FArINOSA
Peptidomimetica
alkylerende moleculen, dan volgt reductie.
We kunnen er makkelijk kilogrammen van
maken.’
In combinatie met alkeenreductases deden
de mNAD(P)H’s het volgens Paul zelfs
nog beter dan de natuurlijk varianten
NADH en NADPH: de reactiesnelheid
was groter. Hoe dat kan? ‘De natuur heeft
nicotinamide-cofactoren op zo’n manier
geëvolueerd dat ze perfect kunnen samenwerken met enzymen in een specifieke
celomgeving. Als chemici willen we de
cofactoren slechts in vitro inzetten. We
kunnen daarvoor simpelere en betere
cofactoren synthetiseren’, legt Paul uit.
Hoewel het nog niet zover is, is het volgens
Paul slechts een kwestie van tijd voor we de
mNAD(P)H’s kunnen inzetten in de industriële biokatalyse. ‘Alkeenreductases kataly-
seren de asymmetrische reductie van geactiveerde alkenen, vooral α,β-onverzadigde
stoffen, waarbij een alkaan ontstaat en tot
wel twee nieuwe stereocentra’, vertelt hij.
‘De verkregen producten zijn relevant voor
de farmaceutische industrie, waarbij chirale producten van hoge kwaliteit een must
zijn, maar ook voor de cosmetische industrie. Citral kun je er bijvoorbeeld mee reduceren tot citronellal, een onderdeel van
geurolie citronella.’
Hoewel de mNAD(P)H’s nu al goed werken, denkt Paul, die dit jaar startte met
haar NWO-Veni-project, dat het nóg beter
kan. ‘Ik bestudeer momenteel de structuur-activiteitsrelatie tussen cofactor en
enzym. Zo maak ik nieuwe biomimetische
cofactoren met een functionele groep die
waterstofbruggen kan vormen met het
Een heel ander veld binnen de biomimetica is de peptidomimetica. Peptidomimetics
zijn verbindingen die natuurlijke peptides
nabootsen. Ze missen de peptideruggengraat, maar bezitten wel diens belangrijke
groepen voor herkenning door het biologische doelwit, zijnde een receptor of een
enzym in het lichaam. Peptidomimetics
bieden veel voordelen ten opzichte van het
gebruik van natuurlijke peptides als farmaceutische product. ‘Natuurlijke peptides
zijn polair, waardoor de absorptie door het
lichaam beperkt is, zeker via de orale weg’,
vertelt Steven ballet, docent organische
chemie aan de Vrije Universiteit Brussel.
‘Daarnaast komen ze lang niet altijd door
bijvoorbeeld de bloed-hersenbarrière. Ook
worden ze nog eens snel afgebroken door
peptidases. Peptidomimetics kennen die
problemen veel minder. Je kunt peptides
zo aanpassen dat ze beter opgenomen worden in de bloedbaan. De kliefbare amidebinding kun je vervangen door een nietkliefbare functionele groep.’
Ballet is gespecialiseerd in peptidomimetica. Zijn onderzoeksgroep synthetiseert onder meer peptidomimetics die als pijnstillers werken. Die zijn in sommige gevallen
bifunctioneel. ‘Aan de ene kant heb je bijvoorbeeld een nociceptine-receptor ligand
en aan de andere kant zit een peptidomimetisch analoog van dermorfine.
Dermorfine is opioïd peptide, oorspronkelijk geëxtraheerd uit de huid van een ZuidAmerikaanse kikker, en is een agonist voor
de mu-opioïde-receptor. Het bifunctionele
ligand werkt pijnstillend bij zowel acute als
neuropathische pijn. Dat hebben we vastgesteld bij studies in muizen en ratten’,
zegt Ballet.
De toekomst van de peptidomimetica ziet
er rooskleurig uit. Volgens Ballet komt er
nog veel meer aan. Zelf is hij momenteel
bezig eiwit-epitopen na te bootsen, het
herkenningsdomein van een eiwit. ‘Door
enkel een mimetic van zo’n epitoop te
maken, kun je de ontwikkelingskosten van
therapeutische eiwitten flink omlaag brengen. Bovendien is er dan minder kans op
een immuunrespons in de patiënt. Dat zou
voor ons de holy grail zijn.’
1 juli 2016 | C2W 12 | 33