Endocrinologie
advertisement
2012 Endocrinologie 1e Doorgang 3e Bachelor Obesitas en aanverwante pathologie: vetcel als endocrien orgaan De vetcel populatie wordt opgebouwd uit, vanuit pre-adipocyten ontstane, kleine insuline responsieve adipocyten en grote insuline resistente adipocyten. De kleine adipocyten bevinden zich vooral in de femoro-gluteale regio, zijn metabool weinig actief en zorgen voor hyperplastische obesiteit. De adipocyten met grotere diameter bevinden zich vooral in het abdominale compartiment (= diep vet), zijn metabool actief dus sterk gevoelig voor lipolyse en zorgen voor hypertrofe obesiteit. De vetcel scheidt verschillende bioactieve stoffen uit, waarvan de belangrijksten: - Leptine Angiotensinogeen TNF-α Adiponectine PAI-1 Oestrogenen IGF-1 FFA Resistine Verder zijn er receptoren voor PPARγ, adrenaline, insuline en groeihormoon. Angiotensinogeen is van belang in het RAAS (renine-angiotensine-aldosteron systeem). In de vetcel is ook expressie van renine, ACE en angiotensine (allemaal verhoogd bij overgewicht). Hier ligt mogelijk de link tussen overgewicht en hypertensie (diabetes, atherosclerose). Het bevindt zich meer in visceraal dan in subcutaan weefsel en is mogelijk ook betrokken bij groei en differentiatie van de vetcel. Resistine vormt een link tussen obesitas en diabetes type 2, omdat het insuline resistentie van de spier in de hand werkt. TNF-α speelt een rol in de celgroei en celdifferentiatie en ook in de insulineresistentie (diabetes). Het verlaagt de insuline gevoeligheid via ‘insuline signaling pathway’, onder andere door downregulatie van de insuline receptoren. Bovendien wordt de expressie van GLUT-4 (spier, darm, vetcel) verlaagd. Het bevindt zich meer in visceraal dan subcutaan vetweefsel. Adiponectine (zie afbeelding) is het meest abundante secretoire proteïne van vetweefsel in humaan plasma, waar het ook uitsluitend aanwezig is. Een lage adiponectine concentratie stimuleert celproliferatie en inflammatie en inhibeert apoptose wat leidt tot een hoger risico op kanker. 1 Ghreline wordt door neuro-endocriene cellen van de maag gesecreteerd. Het zorgt voor een hongergevoel, versnelt de maagontlediging, stimuleert vorming van maagzuur, endocriene en exocriene pancreas functie, cel proliferatie, glucose en lipiden metabolisme en cardiovasculaire en immunologische processen. Bij vasten stijgt de ghreline concentratie. Nuchtere ghreline waarden zijn omgekeerd evenredig met het lichaamsgewicht. Endocriene pancreas: fysiologie en pathofysiologie Het endocriene weefsel in de pancreas bestaat uit de eilandjes van Langerhans, het zijn er ongeveer 1-1,5 miljoen en maken samen 1-1,5% uit van de totale pancreasmassa. Elk eilandje bevat ongeveer 2500 cellen, bestaande uit 4 types: - 60-75% β-cellen (insuline), gelijk verdeeld over gehele pancreas 20-25% α-cellen (glucagon), voornamelijk in de pancreasstaart 4% δ-cellen (somatostatine) 2% PP- of F-cellen (pancreatic polypeptide), voornamelijk in processus uncinatus en pancreas kop 2 Voor de secretie van insuline is er glucose nodig. Opname van glucose in de β-cel gebeurd via GLUT-2. Verhoogde glucose input stimuleert de glycolyse pyruvaat (krebscyclus ATP↑). Hierdoor sluiten ATPgevoelige K+-kanalen, er vindt depolarisatie van de celmembraan plaats en voltage-gated Ca2+-kanalen worden geopend. Ca2+ influx resulteert in exocytose en vrijstelling van insuline. De insuline receptor bestaat uit 2 extracellulaire α-subunits en 2 transcellulaire β-subunits. Na binding aan de α-subunits wordt ter hoogte van de β-subunits tyrosinekinase geactiveerd insuline werking: glycogeensynthese↑, eiwitsynthese↑, glycolyse↑, proteolyse↓, triglyceriden synthese↑, lipolyse↓, genexpressie en groei↑. Fysiologische werking van insuline samengevat: - - - - Koolhydraat metabolisme: Verhoogt de glucoseopname in spier- en vetcellen door GLUT-4 Stimuleert glycogeensynthese en glycolyse ter hoogte van spier en lever Reduceert hepatische glucose output door inhibitie van de gluconeogenese en van de glycogenolyse Vet metabolisme: Verhindert lipolyse van opgeslagen triglyceriden in lever en vetcel Stimulatie van lipogenese (triglyceriden) in lever en adipocyt Inductie van lipoproteïne lipase Eiwit metabolisme Stimulatie opname van aminozuren verhoogde eiwitsynthese ter hoogte van spier en lever Inhibitie proteolyse ter hoogte van spier en lever Groei, kalium, anti-inflammatoir, beschermt endotheelfunctie, vermindert oxidatieve stress Glucagonsecretie wordt gestimuleerd door aminozuren. Het belangrijkste doelorgaan is de lever. Werking is tegengesteld van insuline. 3 Somatostatine wordt naast de δ-cellen van de eilandjes van Langerhand ook gesynthetiseerd in de D-cellen van de GI-tractus, de hypothalamus en in het centraal zenuwstelsel. Het is een inhiberend hormoon van: - Groeihormoon Insuline Glucagon Gastrine VIP (vaso-actief intestinaal peptide) TSH (thyroid stimulerend hormoon) Incretines zijn hormonen die gesecreteerd worden door intestinale endocriene cellen (GLP-1 en GIP). Ze beïnvloeden de glucose homeostase en zorgen voor het incretineeffect: het fenomeen dat oraal toegediende glucose een grotere insuline secretie teweegbrengt dan i.v. toegediende glucose. Diabetes mellitus Diabetes is een zeer frequente pathologie met een prevalentie van 3-4%. De prevalentie stijgt met de leeftijd, op 40-70 jaar is het gestegen tot 13%. Het is de 3e doodsoorzaak in de VS en Europa. Op jongere leeftijd is de prevalentie hoger bij mannen, maar op 65 jaar krijgen vrouwen de overhand. Vroeger was type 1 het belangrijkst, nu heeft er een explosieve groei plaatsgevonden van type 2 (85%, tegenover 15% type 1). Op dit moment is de stijging en de VS en Europa nog ongeveer een kwart, maar in de 2e wereld nog veel hoger (voornamelijk Zuid-Afrika en Azië met meer dan 50% groei in 10 jaar). Tegen 2025 wordt er een stijging verwacht van 92% op wereldniveau ten opzichte van 2003. Opnieuw voornamelijk in de 2e wereld, terwijl de stijging in Europa sterk verminderd. De totale jaarlijkse rechtstreekse kosten voor diabetes type 2 in 8 Europese landen weden geschat op 9 miljard euro. Het grootste deel hiervan bestaat uit hospitalisatie. ADA classificatie: I. II. III. IV. Type 1 diabetes a. Immuun gemedieerd b. Idiopatisch Type 2 diabetes Andere specifieke types Zwangerschapsdiabetes Voor een nuchtere glycemie geldt: <100 mg/dl is normaal. 100-126 mg/dl is onduidelijk. We spreken dan van IFG (impaired fasting glycaemia) en controle of orale glucose tolerantie test is aangewezen. Voor diagnose diabetes moet er in nuchtere toestand 2x >126 mg/dl (bij ziekte of stress verhogen naar 140 mg/dl) of at random 2x >200 mg/dl gemeten zijn. 4 Bij de orale glucose tolerantie test (OGTT) moet de patiënt 75 g suikeroplossing opdrinken in 5 minuten en moet de glycemie gedurende 3 uur gemeten worden om de 30 minuten. Er mag normale voeding gegeten worden tot 3 dagen voor de test, 12 uur van tevoren moet de patiënt nuchter zijn (geen medicatie, niet roken). De interpretatie van de glycemie vindt plaats na 120 minuten. Bij 2 metingen van >200 mg/dl is de diagnose diabetes, <140 ml/dl is normaal, daartussenin is er sprake van IGT (impaired glucose tolerance). In de classificatie van de WHO ten opzichte van de ADA wordt in diabetes type 2 nog onderscheid gemaakt tussen obees en niet-obees en er is nog een categorie toegevoegd, namelijk malnutritie geassocieerde diabetes. Andere specifieke types diabetes kunnen veroorzaakt zijn door pathologie betreffende pancreas, endocriene afwijkingen, drugs en chemicaliën, afwijkingen aan insuline(receptoren) of genetische syndromen. Diabetes type 2 Het verloop van diabetes type 2 is sluipend en progressief over verschillende jaren. Er is meestal geen sprake van keto-acidose. Bij 30-40% is er sprake van familiale belasting en er is tot 90% concordantie bij eeneiige tweelingen. Het komt het meest voor bij personen boven de 40 jaar, hoewel het tegenwoordig ook vaker bij jongeren voorkomt, vooral wanneer er sprake is van obesitas. Er is geen HLA associatie en doorgaans zijn er geen auto-antilichamen aanwezig. Er is een variabele graad van insuline-reserve. Vaak zijn er reeds verwikkelingen bij diagnose, het is te behandelen met een dieet, orale antidiabetische geneesmiddelen en insuline. Er bestaat een verhoogd risico bij bepaalde etnische groepen, obesitas en overgewicht, familiale geschiedenis, IGT/IFG, eerdere zwangerschapsdiabetes, metabool syndroom, diabetogene behandelingen, sedimentaire levensstijl, geboren met laag geboortegewicht. Voor individuën die voldoen aan een van de vorige criteria (behalve de laatste twee) is screening aangewezen. De klassieke definitie van metabool syndroom volgens ATP III: - Abdominale obesitas (omtrek van de middel >102cm ♂ of >88cm ♀) Hypertriglyceridemie (>150 mg/dl) Laag HDL cholesterol (<40 mg/dl ♂ of <50 mg/dl ♀) Hypertensie (130/85 mmHg) Hoge nuchtere glycemie (>100 mg/dl) Diagnose wanneer de patiënt voldoet aan 3 of meer van bovenstaande criteria. De pathogenese van diabetes type 2 verloopt als volgt. Er is een verminderde of veranderde insulinesecretie door de pancreas. In de lever vindt ongepaste glucose productie plaats. Het insuline-gemedieerd glucose verbruik van de spier wordt verstoord. Dit alles leidt tot hyperglycemie. Het is dus een combinatie van insulineresistentie en verminderde functie van de β-cellen van de pancreas. Dit proces wordt sterk gestimuleerd door diep vet (zie afbeelding). 5 Via extrapolatie kunnen we zien dat de β-cel dysfunctie al ongeveer 12 jaar voor de diagnose begint. Op het punt van diagnose is de functie al teruggebracht tot 60%. Naast de keyorganen (lever, pancreatische β-cel en spier) zijn er nog meer organen die een rol spelen in diabetes type 2. In het GI stelsel is er een vermindering van het incretine effect; pancreatische α-cellen secreteren meer glucagon; in de hersenen is er neurotransmitter dysfunctie; in de nieren verhoogde glucose reabsorptie; in de vetcellen vindt lipolyse plaats. Al de vorige processen dragen bij aan hyperglycemie. Diabetes type 1 Type 1 wordt in tegenstelling tot type 2 gekenmerkt door een absoluut insulinetekort. Chronische hyperglycemie kan leiden tot complicaties op de lange termijn (microvasculair: o.a. retinopathie, nefropathie, neuropathie of macrovasculair: hart- en vaatziekten). 10-15% van alle diabetes mellitus patiënten heeft type 1. Onder de 15 jaar is de man/vrouw ratio praktisch 1, boven de 15 komt er een mannelijk overwicht. De onset is meestal onder de leeftijd van 40 jaar. Bij diabetes type 1 is er een reductie in het aantal β-cellen van meer dan 75% wat leidt tot een insuline tekort. Dit wordt veroorzaakt door een T-cel gemedieerde immuunreactie gericht tegen β-cellen met insulitis als gevolg (prevalentie insulitis daalt met het stijgen van de leeftijd). Er verschijnen ook β-cel antilichamen als teken van auto-immune reactiviteit. Het wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en omgevings-factoren. De symptomen (zie afbeelding) zijn ernstig en snel progressief, polydipsie, polyurie, vermagering, polyfagie, nycturie, vermoeidheid, GI problemen, keto-acidose en (genitale) infecties. Er kunnen verschillende β-cel antilichamen gevonden worden (ICA, IAA, GADA, IA-2A, ZnT8) en het is vaak HLA (erfelijke factor) geassocieerd. 6 Verschillen tussen type 1 en type 2 diabetes: Type 1 Keto-acidose Insline behandeling noodzakelijk Niet-obees Onset <40 jaar HLA DR3 & DR4 β-cel antilichamen Familie geschiedenis in 10% Type 2 Geen keto-acidose Insuline behandeling optioneel 80% obees Onset meestal >50 Niet HLA gerelateerd Geen β-cel antilichamen Familie geschiedenis in 30-40% De pathogenese van diabetes type 1 verloopt als volgt. Genetische voorbeschiktheid of omgevingsfactoren zorgen voor een auto-immune destructie van insuline producerend weefsel. Dit kan maanden tot jaren duren, er zijn al wel antistoffen aanwezig maar nog geen symptomen. De diagnose wordt gesteld op het moment dat er daadwerkelijk sprake is van hyperglycemie en verlaagd insuline en C-peptide, nu zijn er wel symptomen. Bij chronische ziekte kunnen er complicaties optreden. Voor het controleren van de glucose levels over langere tijd werd vroeger fructosamine gemeten (nu nog bij zwangerschap), tegenwoordig HbA1c (streven naar <7%). Er is 35-50% concordantie bij eeneiige tweelingen. Familiale clustering is mogelijk (~HLA). Er zijn verschillen in incidentie naar gelang etniciteit. Het algemene bevolkingsrisico is 0.4%. Verhoogde prevalentie bij andere orgaanspecifieke autoimmuunziekten (Hashimoto’s thyroïditis, Graves-Basedow, Addison, coeliakie, pernicieuze anemie). Omgevingsfactoren zijn virussen (o.a. coxsackie B, cytomegalovirus, bof, rubella, Epstein-Barr virus, enterovirussen), dieet (koemelk(eiwitten), nitrosamine) en levensstijl (stress, toxines). 7 Diabetes mellitus: acute en chronische verwikkelingen 50% van de type 2 diabetici vertonen reeds complicaties bij de diagnose. Diabetes is de frequentste oorzak van blindheid bij volwassenen en van nierinsufficiëntie. Er is een 2-4 maal zo hoge kans op sterfte door ischemisch hartlijden, een 2-6 maal zo hoge kans op cerebrovasculaire accidenten, een 4 maal zo hoge kans op perifeer vaatlijden en een 15 maal zo hoge kans op lidmaatamputaties. Risicofactoren voor complicaties zijn hyperglycemie, hypertensie, hyperlipidemie (ideaal zou zijn HDL>45 en LDL<70, dit is vrijwel onhaalbaar voor diabetici), overgewicht, roken, sedimentaire levensstijl, genetische predispositie, leeftijd en duur van de diabetes. Via de polyol pathway kan glucose omgezet worden in sorbitol (en fructose), wat cataract en neuropathie kan veroorzaken. Aldose reductase reduceert glucose tot sorbitol. Sorbitol dehydrogenase oxideert sorbitol tot fructose. In cellen waar voldoende aldose reductase activiteit is om gereduceerd glutathione te depleteren, wordt de oxidative stress verhoogd. HbA1c wordt gebruikt als maatstaf voor de metabole controle van de laatste 6-8 weken. Normale waarden zijn 4,5-6%. Onder de 8% is aanvaardbaar, streefdoel volgend de ADA is <7%. Er kan een vals lage HbA1c concentratie zijn bij bloedtransfusie, hemodialyse, anemie en zwangerschap. Metabole controle: - - HbA1c <7% Glycemie preprandiaal 90-130 mg/dl en postprandiaal <180 mg/dl Bloeddruk maximaal 130/80 mmHg Lipiden LDL <100 mg/dl (cardiovasculaire voorgeschiedenis <70 mg/dl) Triglyceriden > 150 mg/dl HDL >45 mg/dl BMI <25 Middelomtrek <94♂ of <80♀ Rookstop 30 minuten aërobe oefeningen per dag 8 Schildklier: fysiologie en fysiopathologie De schildklier weegt 25-40 gram en bestaat uit een linker en rechter lob, verbonden door de isthmus. Het weefsel bestaat uit 20-30 miljoen follikels, afgelijnd door folliculaire epitheelcellen met colloïd in het lumen (hier vindt synthese van schildklierhormonen T3 en T4 plaats). Daartussen bevinden zich parafolliculaire cellen die medullair schildkliercalcitonine aanmaken. Synthese van iodothyronines (Zie afbeelding) De schildklier capteert jodium voor de synthese van geïodeerde hormonen (T3/T4). De concentratie jodium is 20-50 maal hoger in de follikels dan in het plasma. De dagelijkse aanbevolen hoeveelheid is 150-290 µg. Natuurlijk voorkomen van jodium is niet overal gelijk, in onze contreien is er eerder een tekort en moet het dus worden toegevoegd bijvoorbeeld in zout. Een tekort kan lijden tot mentale retardatie, groeiachterstand en goiter (=struma, opgezwollen schildklier). Jodiumcontaminatie kan ontstaan door radiologisch contrast, isobetadine of amiodarone (= antiarrythmicum). - - - - - - Stap 1: trapping van jodium in follikelcellen via natrium-iodide-symporter (NIS). Dit wordt gestimuleerd door TSH, er vindt competitie plaats met o.a. perchloraat. Stap 2: jodium wordt via pendrine naar exocytotische vesikels in het lumen gesecreteerd, waar het door thyroïd peroxidase (TPO, gestimuleerd door TSH) van I- naar I0 oxideert. Thyroglobuline dat in de follikelcellen in het RER aangemaakt is wordt ook naar het lumen gesecreteerd. Stap 3: er vindt jodering (organificatie) plaats van de tyrosolresiduen van Thyroglobuline (gestimuleerd door TSH TPO) waarbij monoiodotyrosine (MIT) en diiodotyrosine (DIT) gevormd wordt. Deze stap wordt geïnhibeerd door thiocarbamides (medicatie hyperparathyroïdie: strumazol, PTU). Stap 4: koppeling van iodotyrosines (gecatalyseerd door TPO). Ook deze stap wordt geïnhibeerd door thiocarbamides. MIT + DIT T3 DIT + DIT T4 Stap 5: TSH gestimuleerde endocytose. Stap 6: proteolyse door fagolysosomen in follikelcellen met release van MIT, DIT, T4, T3 en rT3. Stap 7: TSH gestimuleerde secretie van T3 en T4 in de bloedbaan. Het grootste deel van MIT en DIT wordt nooit gekoppeld, maar gedeiodeerd waarbij jodium wordt gerecupereerd voor synthese van nieuwe tyrosinemoleculen, dit is een 2-3 maal belangrijkere bron voor jodium dan trapping. Pathologie: secretie van thyroglobuline in de circulatie bij thyroïditis, hyperthyroïdie of schildklierkanker (enkel gebruikt in opvolging van schildklierkanker, nooit voor diagnose). 9 Iodothyronines komen voor gebonden aan thyroxine-binding globulin (TBG, 75%), transthyretin (10-15%), en albumine (10-15%) en in zeer kleine hoeveelheden komt het vrij voor (T3 0,2-0,3% en T4 0,02-0,03%). Er is een hoge TBG concentratie te vinden bij hoge oestrogeen concentratie/zwangerschap, hepatitis, hypothyroïdie of genetische aanleg. Er is een lage TBG concentratie te vinden bij hoge testosteron concentratie, corticoïdengebruik, hyperthyroïdie, thyrotoxicose en nefrotisch syndroom. Er is sprake van competitie om de bindingsplaats op TBG met salicylaten, phenytoïne, carbamazepine. 80% van de T3 wordt bekomen na monodeïodering van T4. 35% via type I deïodinase (in lever, nieren en schildklier, PTU gevoelig) en 65% via type II deïodinase (in spier, hersenen, hypofyse, huid en placenta, PTU ongevoelig). Hypothalamo-hypofysaire-schildklier as De hypothalamus maakt TRH aan, deze aanmaak wordt gestimuleerd door koude en primaire hypothyroïdie en er vindt negatieve feedback plaats door somatostatine, TSH en T3/T4. TRH stimuleert de adenohypofyse om TSH (en prolactine) aan te maken. Deze aanmaak wordt gestimuleerd door primaire hypothyroïdie en er vindt negatieve feedback plaats door somatostatine, dopamine, glucocorticoïden en T3/T4. TSH stimuleert de schildklier tot synthese en release van T3/T4 en hyperplasie en hypertrofie van de schildklier. 10 Acties van schildklierhormonen: - Calorigeen: thermogenese basaal metabolisme ↑ Eiwitsynthese ↑ (spiergroei) Intestinale glucoseabsorptie en gluconeogenese ↑ Lipolyse synthese van triglyceriden Verbruik van vitamines ↑ Ontwikkeling en rijping van het zenuwstelsel Cardiovasculaire werking: positief inotroop en chronotroop Perifeer vasodilatatie en toename warmteverlies door zweten Intestinale motiliteit en secretie spijsverteringsenzymen ↑ Vorming epifysaire beenkernen ↑ Interpretatie schildklierfunctie testen: TSH Normaal Laag Laag T4/T3 Normaal Hoog Normaal Normaal/ laag Hoog Hoog Laag Laag Normaal Normaal/ hoog Hoog Diagnose Euthyroïdie Hyperthyroïdie Subklinische hyperthyroïdie Secundaire hypothyroïdie Hypothyroïdie Subklinische hypothyroïdie Secundaire hyperthyroïdie Etiologisch zijn er twee vormen van hyperthyroïdie: de novo, hoge radiojodiumopname (aankleuring op scintigrafie), TSH-receptor continu geprikkeld door antigenen; inflammatie of destructie van schildklierweefsel, lage radiojodiumopname (geen aankleuring op scintigrafie), lekkage van T3, T4 en Tg (geeft primair hoge waarden maar secundair hypothyroïdie). Oorzaken van hyperthyroïdie met hoge jodium uptake: - 50% Graves-Basedow (auto-immuun), gehele schildklier is aangekleurd 35% toxische multinodulaire goiter, meerdere aankleuringen 5% toxisch adenoom, een enkele aankleuring <1% TSH-adenoom / T4 resistentie, geen aankleuring van de schildklier maar van de hypofyse Oorzaken van hyperthyroïdie met lage jodium uptake: - 5% jodiumgeïnduceerd, exogeen jodium heeft de schildklier reeds gesatureerd, scintigrafie onderzoek nutteloos 1% auto-immune destructie (Hashimoto) <1% infectieuze destructie <1% iatrogeen 11 Graves-basedow Auto-immune aandoening gekarakteriseerd door stimulerende TSH-receptor autoantilichamen en versterkte activatie van cyclisch AMP. Risicofactoren: - Geslacht: vrouw/man ratio is 7/1 Leeftijd: na pubertijd Stress Overmaat jodiuminname Associatie met andere auto-immuunziekten (auto-immune thyroïditis, diabetes mellitus type I, pernicieuze anemie, ziekte van Addison, vitiligo) Genetische susceptibiliteit Zwangerschap? Toxisch adenoom Folliculair adenoom >2,5cm. Puntmutatie in TSH-R gen zorgt voor constitutieve activatie van TSH-R, de normale feedback functie wordt gestoord. Er vindt progressieve groei plaats met geleidelijke evolutie naar hyperthyroïdie. Toxisch multinodulair goiter De schildklier vergroot en maakt veel T3/T4 aan, wat negatieve feedback geeft ten opzichte van TSH. TSH daalt dus, zolang het T3/T4 normaal is, spreekt men van autonome fase, als T3/T4 verhoogd is van de toxische fase. Jodium-geïnduceerde hyperthyroïdie Bij oudere patiënten kan overmaat jodium de autonome noduli in een bestaande multinodulaire goiter stimuleren. Bij jongere patiënten vindt stimulatie van TSH-RAL plaats. Één tablet amiodarone bevat 15 mg vrij jodium en dit blijft 4-6 maanden aanwezig in de schildklier. Dit zorgt voor inhibitie van de deïodinase wat resulteert in sterk verhoogde T4/T3 ratio. Granulomateuze Thyroïditis (De Quervain) Virale infectie van de schildklier, frequent na infectie van de bovenste luchtwegen (bof, coxsackie, influenza, echo- of adenovirus). Er vindt destructie van het epitheel plaats waardoor er lekkage van schildklierhormonen plaatsvindt. Dit zorgt voor initiële hyperthyroïdie die gevolgd wordt door hypothyroïdie. In de kliniek zeer pijnlijke schildklier met uitstraling naar de oren, koorts, griepaal syndroom met uitgesproken vermoeidheid, hyperthyroïdie klachten en een zeer hoge bezinkingssnelheid. Te behandelen met aspirine of corticoïden. Post-partum thyroïditis (pathogenese gelijk aan lymfocytaire thyroïditis) Auto-immuun. Komt voor bij 8-10% van de bevallingen en manifesteert zich 3-6 maanden na de bevalling. Er is sprake van een beperkt gevoelige, niet-harde goiter en positieve TPO antilichamen. De hyperthyroïdie wordt gevolgd door hypothyroïdie die in 50% van de gevallen permanent is, terwijl de andere 50% herstelt. Recidive resulteert vrijwel altijd in definitieve hypothyroïdie (= Hashimoto). 12 Etiologisch zijn er 3 vormen van hypothyroïdie die de volgende veranderingen in de hypothalamo-hypofysaire-schildklier as geven: - Primaire hypothyroïdie: probleem ligt in de schildklier, er wordt te weinig T3/T4 aangemaakt maar wel heel veel TSH. Secundaire hypothyroïdie: probleem ligt in de adenohypofyse, er wordt te weinig TSH aangemaakt, dus zowel T3/T4 als TSH spiegels zijn te laag. Tertiaire (hypothalamische) hypothyroïdie: probleem ligt in de hypothalamus, er wordt te weinig TRH aangemaakt, de TSH response kan vertraagd of normaal zijn, T3/T4 is laag (voer TRH test uit). Oorzaken van primaire hypothyroïdie: - Chronische auto-immune thyroïditis (Hashimoto) Iatrogeen (thyreostatica, post thyroïdectomie, post radioactief jodium/bestraling) Jodium deficiëntie of exces Infiltratieve ziekten (fibreuze thyroïditis/Riedel, hemochromatose, sarcoïdose) Transiënte hypothyroïdie (lymfocytaire, granulomatoze of post-partum thyroïditis) Congenitale schildklier agenese of dysgenese Defecten in hormoonsynthese Oorzaken van secundaire hypothyroïdie: - Hypopituitarisme Selectieve TSH-deficiëntie (tijdelijk, bijvoorbeeld na langdurig thyroxinegebruik) Biologisch inactief TSH Oorzaken van tertiaire hypothyroïdie: - Tumoren Granulomateuze infiltratieve ziekten Infecties Aneurysmata Vasculaire accidenten Trauma Irradiatie Ten slotte kan er nog sprake zijn van gegeneraliseerde schildklierhormoon resistentie. Auto-immune thyroïditis (Hashimoto) meest voorkomende oorzaak van hypothyroïdie. De prevalentie in de algemene bevolking is 0,1-10%. Er vindt destructie van follikels plaats door lymfocytaire infiltratie. Na volledige destructie van het struma is het eindstadium atrofie. Risicofactoren zijn genetisch, Down syndroom, Turner syndroom, andere autoimmune ziekten, jodium, leeftijd 40-60 jaar, en geslacht (vrouw/man ratio is 7/1). Diagnose door aanwezigheid TPO antilichamen. 13 Bijschildklieren: fysiologie De bijschildklieren zijn 2x2 organen van ongeveer 30-60 mg aan de posterieure zijde van de schildklier. Microscopisch zijn er een dun kapsel en slecht afgelijnde lobuli te onderscheiden. Het weefsel bestaat uit hoofdcellen die PTH aanmaken en oxyfiele cellen die veel groter zijn maar geringer in aantal en waarvan de functie onbekend is. Synthese PTH Het gen voor PTH bevat een vitamine D respons element (VDRE). Als een vitamine D-VDR complex hieraan bindt, wordt de snelheid van transcriptie van PTH geïnhibeerd. Na transport van PTH mRNA naar het cytosol begint de synthese van PTH met pre-pro-PTH (ribosomen van het RER) pro-PTH (ER) intact PTH (golgi) dat wordt opgeslagen in secretoire granules. Eens gesecreteerd uit de granules circuleert PTH vrij rond in het plasma en wordt het snel gemetaboliseerd in de secretoire granules zelf, in Kupffercellen van de lever en in de nier. Intact PTH wordt in twee gekliefd tot een N-terminaal fragment (biologisch actief) en een c-terminaal fragment (70-80%). Controle PTH Synthese en secretie van PTH worden geïnhibeerd door hypercalcemie (minimale schommelingen in de Ca2+ concentratie zijn hiervoor al voldoende); IP3 verhoogt de calciumrelease uit intracellulaire voorraden wat de synthese van PTH inhibeert en DAG stimuleert proteine kinase C (PKC) dat de secretie van PTH inhibeert. Er bestaat een omgekeerde sigmoïdale relatie tussen geïoniseerd calcium en PTH. Naast hoge calciumconcentratie wordt PTH nog geïnhibeerd door vitamine D metabolieten (rechtstreeks via de verlaagde PTH gen transcriptie en onrechtstreeks via hypercalcemie) en het wordt juist gestimuleerd door hypocalcemie, hypomagnesiëmie, glucocorticoïden en lithium. Werking PTH PTH zorgt voor de fijneregulatie van de calciumhomeostase. PTH 1R receptoren ter hoogte van de nieren en het bot binden intact PTH, N-terminaal fragment en PTH related peptide (deze laatste is aanwezig bij kankercellen, in macrofagen bij sarcoidose). Netto effect op bot en nier is een verhoging van calcium en een verlaging van fosfor in het plasma. - - Bot: calcium reabsorptie (en synthese) wordt gestimuleerd door PTH netto [Ca2+]↑ Nier: calcium reabsorptie en activering van vitamine D worden gestimuleerd, fosfor reabsorptie geïnhibeerd [Ca2+]↑, [VitD]↑, [Pi]↓ (= ↑fosfaturie wat beschermt tegen nierstenen) Verhoogd vitamine D stimuleert calcium absorptie in GI (ter hoogte van duodenum, cave gastric bypass > hypocalcemie) en botsynthese Verhoogd calcium geeft negatieve feedback op PTH synthese en secretie 14 Calcium metabolisme: fysiologie 99% van het calcium bevindt zich in het bot, 1% in het extracellulair volume (in totaal 1000 gram). De dagelijkse calciuminname via voeding bedraagt 800-1200 mg). De helft hiervan wordt in het GI stelsel geabsorbeerd, daarvan wordt ongeveer 2/3 weer in feces uitgescheiden en 1/3 in urine. Qua botsynthese en botresorptie is er geen nettobeweging, er wordt evenveel gesynthetiseerd als geresorbeerd. Homeostase wordt geregeld door: - - - PTH: [Ca2+]↑ dunne darm: calcium absorptie↑ bot: resorptie↑ nieren: calcium reabsorptie↑ vitamine D: [Ca2+]= dunne darm: calcium absorptie↑ bot: synthese↑ calcitonine: [Ca2+]↓ bot: synthese↑ nieren: excretie↑ De rol van calcium bestaat dus voor 99% uit de opbouw van het bot, de overige 1% is van belang in de signaaltransductie. Intracellulair speelt het een unieke rol in de regulatie van talrijke enzymen, extracellulair werkt het in op spiercontractie, zenuwgeleiding, vrijzetting van hormonen en coagulatie van bloed. De concentratie in het extracellulaire compartiment is strikt geregeld tussen 8,6-10,6 mg/dl. 50% hiervan is gebonden (meestal aan albumine), maar enkel de vrije fractie (= geïoniseerd calcium) is fysiologisch actief. De vrije fractie calcium is (moeilijk) rechtstreeks meetbaar of te berekenen via onderstaande formule. De intracellulaire concentratie is 1/1000 van de extracellulaire. [𝑖𝐶𝑎] = 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑐𝑎𝑙𝑐𝑖𝑢𝑚 + (4 − 𝑠𝑒𝑟𝑢𝑚 𝑎𝑙𝑏𝑢𝑚𝑖𝑛𝑒) × 0.9 Regulatie van calcium: - - - Intestinale absorptie: beïnvloed door calcium inname in voeding, gestimuleerd door vitamine D, geïnhibeerd door glucocorticoïden Renale excretie: afhankelijk van serum calciumspiegel, terugresorptie in distale tubulus gestimuleerd door PTH In- en outflux skelet: mobilisatie van calcium uit bot via osteoclasten gestimuleerd door PTH, inhibitie van dit proces door calcitonine Binding van serum calcium aan serum fosfaat: als serum calcium x fosfaat > 70 meq/L, is er neerslag in weke weefsels. Fosfaat bevindt zich 90% extracellulair en wordt niet strak geregeld, homeostase gebeurt vooral door urinaire excretie via PTH Respons bij laag serum calcium: PTH↑ directe mobilisatie van calcium uit bot, renale reabsorptie van calcium↑ en fosfaturie↑, vitamine D aanmaak in nier↑ calcium absorptie in dunne darm↑ Respons bij hoog serum calcium: PTH↓ botsynthese↑ 15 Vitamine D synthese Vitamine D wordt in de proximale tubuli gereguleerd door PTH (terugresorptie) en calcitonine. Bij normale of hoge calcemie vormen de nieren het inactieve 24,25(OH)2D3. Vorming van actief vitamine D in de nieren wordt gestimuleerd door oestrogenen en prolactine, geïnhibeerd door hyperfosfatemie, metabole acidose en insulinedeficiëntie. Calcitonine (geproduceerd in de parafolliculaire C-cellen van de schildklier) wordt gegeven bij hypercalcemie en botpijn. Het verhindert botresorptie door osteoclasten waardoor serum calciumspiegel laag gehouden wordt en het verhoogt de urinaire excretie van calcium (werkt het effect van PTH tegen). Het hypothalamo-hypofysaire systeem: fysiologie en fysiopathologie Anatomie 1. Ligging 2. Hypothalamus 3. Hormoonafscheidende zenuwcel 4. Zenuwvezels 5. Infundibulum van neurohypofyse 6. Bloedvaten (portaal systeem) 7. Sella turcica 8. Pars nervosa van neurohypofyse 9. Adenohypofyse met pars tuberalis / distalis / intermedia 16 Hypothalamus en hypofyse controleren samen: - Schildklier Bijnieren Gonaden Lichaamsgroei Melksecretie Bloeddruk Renale waterexcretie Voedsel- en drankinname Energieverbruik De hormonen die door de adenohypofyse uitgescheiden worden zijn TSH, ACTH, FSH/LH, GH, PRL en endorfinen, de neurohypofyse scheidt oxytocine en ADH (= arginine vasopressine) uit. De hypothalamus ontvangt signalen via neurotransmitters en gaat pulsatiel hypothalamische hormonen secreteren. Deze hormonen stimuleren of inhiberen de hypofyse via het portaal systeem. - CRH ACTH↑ GnRH LH en FSH↑ GHRH GH en TSH↑ TRH TSH en PRL↑ PRF PRL Somatostatine GH↓ Dopamine PRL↓ ADH wordt door de neurohypofyse gesecreteerd na stimulatie van de supraoptische nucleus door verhoogde osmolaliteit, verlaagd bloedvolume/bloeddruk, pijn, medicatie of angiotensine 2 (inhibitie door hydratatie, alcohol en glucocorticoïden). ADH werkt in op de nieren waar een verhoogde H2O resorptie plaatsvindt ter hoogte van de niertubuli. Bij hyposecretie treedt er diabetes insipidus op en bij hypersecretie SIADH (hypotensie). 17 De functie van oxytocine bij de man is niet gekend. Bij de vrouw zorgt het voor uterus contractie en initiëring van de partus en melkejectie. Het wordt gesecreteerd wanneer de paraventriculaire nucleus gestimuleerd wordt door uteriene uitrekking en/of zuigen aan de tepel (inhibitie door catecholaminen). Hormonen die door de adenohypofyse gemaakt worden kunnen in 3 groepen ingedeeld worden: corticotropine en aanverwante peptide (ACTH, MSH..), glycoproteïne hormonen (FSH, LH, TSH) en somatomammotrope hormonen (GH, PRL). Hypothalamo-hypofysaire-gonadale as - - GnRH release door hypothalamus stimulatie door noradrenaline inhibitie door PRL, dopamine, opioiden, endorfines, orale anticonceptie, inhibine, LH/FSH (short loop negatieve feedback) GnRH stimuleert de hypofyse tot release van LH ♂ testosteron (Leydigcellen) ♀ in stand houden corpus luteum FSH ♂ spermatogenese (sertolicellen) ♀ follikelgroei Inhibine (negatieve feedback op GnRH) Hypothalamo-hypofysaire-schildklier as - - TRH release door hypothalamus Stimulatie door koude en primaire hypothyroïdie Inhibitie door somatostatine, TSH, T3, T4 TRH stimuleert de hypofyse tot release van TSH Stimulatie door primaire hypothyroïdie Inhibitie door somatostatine, dopamine en glucocorticoïden Stimuleert de schildklier tot release van T3 en T4 Prolactine Hypothalamo-hypofysaire-bijnier as - - CRH release door hypothalamus Stimulatie door stress, depressie en circadiane licht-donker cycli (hoog in de ochtend, bij nachtdieren hoog in de avond) Inhibitie door ACTH en cortisol (rechtstreeks door in te spelen op het mRNA voor CRH en onrechtstreeks door downregulatie van CRH receptoren) CRH stimuleert de hypofyse tot release van ACTH Stimulatie door ADH Inhibitie door cortisol Stimuleert de bijnier tot aanmaak van cortisol 18 Hypothalamo-hypofysaire-mammaire as - - - PRL release door hypofyse Stimulatie door stress, zogen, oestradiol, verschillende medicijnen (antipsychotica, antidepressiva, GI medicatie, oestrogenen) en TRH vanuit de hypothalamus OF pathologisch door hypofysetumor (prolactinoom), een ruimte innemend proces dat op de hypofysesteel drukt Inhibitie door PRL zelf, glucocorticoïden, noradrenaline en dopamine vanuit de hypothalamus PRL stimuleert Borstontwikkeling Differentiatie melkklieren Op gang komen en onderhouden van melkproductie PRL inhibeert GnRH Hypothalamo-hypofysaire-groeihormoon as - - GHRH release door hypothalamus Stimulatie door glucocorticoïden, ACTH, catecholaminen, oestradiol, progesteron, stress, diepe slaap, serotonine, ADH en ghreline Inhibitie door IGF-1 (=somatomedine), GH zelf, morfine, REM slaap GHRH stimuleert hypofyse tot release van GH (inhibitie door somatostatine: domineert over stimulatie door GHRH) Hypopituïtarisme Oorzaken in volgorde van voorkomen zijn hypofysaire tumoren (niet-secreterend adenoom, secreterend adenoom, andere sellaire tumor, post-behandeling van deze tumoren), extra-hypofysaire tumoren, idiopathisch, apoplexie (plotse hersenbloeding, bijvoorbeeld na bevalling = syndroom van Sheehan), trauma, infiltratieve aandoening (sarcoïdose, hamochromatose, lymfocytaire hypofysitis, TBC), empty sella of congenitale oorzaken. Bij een macro adenoom (>10 mm) vertoont 30% uitval van één of meer hypofysaire hormonale assen, altijd in de volgorde GH LH/FSH TSH ACTH PRL, waarbij de eerste 3 hormonen niet essentieel zijn. 19 Groeihormoon: fysiologie & fysiopathologie Groeihormoon is het meest abundante hormoon van de adenohypofyse. Het wordt gesynthetiseerd door somatotrope cellen. De GH secretie is pulsatiel en varieert van minuut tot minuut met een piek tijdens de diepe slaap. Per 24 uur zijn er 10 pulsen van 90 minuten. GH en IGF-1 secretie zijn leeftijd afhankelijk, met een piek in de pubertijd. Controle GHRH wordt door de neurosecretoire cellen in de nucleus arcuatus van de hypothalamus gesecreteerd en stimuleert de hypofyse tot aanmaak van GH synthese en aanmaak. Somatostatine wordt gesecreteerd door cellen in de periventriculaire nucleus van de hypothalamus en inhibeert de GH secretie (dominant over GHRH). GH inhibeert zelf de GH secretie door short-loop negatieve feedback. In target weefsels zorgt GH voor secretie van IGF-1 (voornamelijk lever, ook uit nier, spier, kraakbeen en bot kan er een para- of autocrien effect uitgeoefend worden). IGF-1 inhibeert de GH secretie direct ter hoogte van de hypofyse, subdirect door ter hoogte van de nucleus arcuatus de GHRH secretie te inhiberen en indirect door de secretie van somatostatine in de periventriculaire nucleus te stimuleren. Metabole acties groeihormoon Verder induceert het insuline resistentie ter hoogte van spier, lever en adipocyten. Glucose zal dus verminderd opgenomen worden door de weefsels. Het stimuleert bij kinderen de (bot)groei, botmineralisatie, spiergroei, orgaangroei (behalve hersenen), immuunsysteem stimulatie. GH deficiëntie kan optreden bijmutaties in GH gen of genen die nodig zijn voor de ontwikkeling en differentiatie van somatotrope cellen of als onderdeel van hypopituïtarisme. Een GH-excess kan wanneer het al vanaf jonge leeftijd aanwezig is leiden tot gigantisme of na het sluiten van de groeischijven tot acromegalie. Meestal veroorzaakt door hypofysetumor. 20 Bijnieren: fysiologie & fysiopathologie De bijnieren zijn 2 driehoekige organen van 4-5 gram craniaal van de nieren. De bloedvoorziening verloopt via een uitgebreide subscapulaire arteriële plexus met sinusoïden in de cortex en de medulla naar de bijniervenen. De cortex bestaat van buiten naar binnen uit de zona glomerulosa (mineralocorticoïden: aldosteron), zona fasciculata (glucocorticoïden: cortisol) en zona reticularis (androgenen). Door de medulla worden catecholaminen gesecreteerd (80% adrenaline, 20% noradrenaline). Bijnierhormonen worden gesynthetiseerd vanuit cholesterol. De eerste stap, omzetting van cholesterol naar pregnenolone, is de rate-limiting stap. Vervolgens katalyseren verschillende enzymen de vorming van de bijnierhormonen. Pathologie met betrekking tot biosynthese - - - Zout verliezende viriliserende congenitale bijnierhyperplasie -hydroxylase deficiëntie Gluco- en mineralocorticoïden kunnen niet gevormd worden, enkel androgenen Virilisatie Zoutverlies door tekort aan mineralocorticoïden Hypoglycemie door tekort aan glucocorticoïden ACTH stimulatie Glucocorticoïd remediable hyperaldosteronism Aldosteron synthase is normaal enkel aanwezig in de zona glomerulosa en is niet ACTH sensitief maar wordt alleen geactiveerd door angiotensine II. Het aldosteron synthase en het 11β-hydroxylase (dat aanleiding kan geven tot ofwel cortisol ofwel corticosterone, de voorloper van aldosteron, en zich ook in de zona fasciculata bevindt) komen voor 95% overeen met elkaar; door translocatie kan het 11βhydrocylatie gen fuseren met de coderende regio voor aldosteron synthase. Hierdoor kan er dus aldosteron synthase dat wel ACTH sensitief is in de zona fasciculata voorkomen waardoor er hyperaldosteronisme ontstaat. Verschillende farmaca kunnen een inhiberende werking uitvoeren op verschillende plaatsen in de hormoon synthese Glucocorticoïden (cortisol) ACTH wordt pulsatiel door de hypofyse gesecreteerd (elke 10-25 minuten, duur 510 minuten) ter voorkoming van down-regulatie en afstomping. Daarnaast is er een diurnaal ritme dat een grote cortisol piek geeft vlak na het ontwaken. 21 Acties glucocorticoïden: - In vetweefsel lipolyse vrije vetzuren gluconeogenese in de lever In spierweefsel proteolyse aminozuren gluconeogenese in de lever In de lever gluconeogenese hyperglycemie Inhibitie glucose opname door vet- en spierweefsel hyperglycemie Immunosuppresieve en anti-inflammatoire effecten Bloed: eosinofielen/basofielen↓, neutrofielen/RBC/bloedplaatjes↑ Inhibitie botsynthese osteoporose, risico op fracturen↑ Inhibitie calciumabsorptie ter hoogte van gastro-intestinale tractus CZS: gemoedsveranderingen longsurfactant↑ in foetus Mineralocorticoïden (aldosteron) Regelen het bloedvolume en de water- en zout homeostase. Aldosteronsynthese wordt gestimuleerd door angiotensine II, hyperkaliëmie, hypotensie en hyponatriëmie (beperkt ook door ACTH). Het wordt geïnhibeerd door ANP (atriaal natriuretisch peptide) en overvulling, bijvoorbeeld door SIADH. De werking van aldosteron is natriurese en H2O excretie inhiberen, kalium excretie verhogen verhoging van het extracellulaire volume en de bloeddruk Bijnierandrogenen De bijnieren staan in voor 10% van de androgeen aanmaak bij de man en 50% bij de vrouw. Het stimuleert het eiwitanabolisme, bevordert de groei en erythropoiese, zonder masculiniserend effect. Op oudere leeftijd is de functie bij vrouwen ongekend. Symptomen van hyperandrogenemie bij vrouwen: virilisatie, onregelmatige menses, haarverlies op het kruin, acne en hirsutisme (mannelijk beharingspatroon). Catecholamines Het bijniermerg bestaat uit chromaffiene cellen: gemodifieerde postganglionaire sympathische neuronen. Dankzij de portale cirulatie worden deze cellen blootgesteld aan de hoogste concentraties gluco- en mineralocorticoïden van het hele lichaam. Cathecholamines zijn adrenaline, noradrenaline en dopamine en zijn afgeleid van tyrosine. Het enzym PNMT dat noradrenaline omzet in adrenaline bevindt zich enkel in het bijniermerg en wordt gestimuleerd door cortisol. De werking van catecholamines (fight or flight) is als volgt: - - β-receptor positief inotroop, pols↑ vasodilatatie (arteriën) bronchodilatatie glycogenolyse/gluconeogenese↑ (lever) lipolyse↑ (vetcellen) -receptor Vasoconstrictie (arteriën en venen) Exocriene pancreas functie↓ Insuline secretie↓ 22 Hyperfunctie van de bijnierschorshormonen: syndroom van Cushing - - - ACTH-afhankelijk (80-85%) Ziekte van Cushing (goedaardig microadenoom van de hypofyse) Ectopische ACTH productie (kleincelling longcarcinoom of neuroendocriene tumoren) ACTH-onafhankelijk (10-15%) Bijnieradenoom Bijniercarcinoom Pseudo-Cushing’s syndroom (symptomen gelijkend op Cushing, maar oorzaak ligt niet in de hypofyse, eerder idiopatisch) Majeure depressie Alcoholisme Obesitas Bijnierschorsinsufficiëntie - - Primair: ziekte van Addison (zeldzaam) Uitval volledige bijnierschors (hypocorticisme, hypoaldosteronisme, hypoandrogenemie) Secundaire stijging ACTH Symptoom: hyperpigmentatie door MSH Secundair (geregeld gezien bij plotse stop van het gebruik van corticoïden en in het kader van verschillende vormen van hypofysaire pathologie) Uitval van ACTH productie in hypofyse Enkel hypocorticisme Primair aldosteronisme - - - Symptomen: hypertensie, hypokaliëmie, onderdrukte plasma renine activiteit, verhoogde aldosteron excretie Prevalentie: 0,05-10% van alle hypertensies, meest frequente secondaire oorzaak hypertensie, meestal op 30-60 jarige leeftijd Oorzaken: Bilaterale idiopatische hyperplasie (60%) Aldosteron-producerend adenoom (35%) Primaire adrenale hyperplasie (2%) Aldosteron-producerend adrenocorticaal carcinoma (<1%) Familiaal hyperaldosteronisme (?%) Ectopisch aldosteron-producerend adenoom of carcinoom (<1%) Pseudohyperaldosteronisme (syndroom van Liddle) Klinische symptomen gelijkend aldosteronisme, maar plasma renine en aldosteron zijn laag Secundair hyperaldosteronisme Perifeer oedeem geassocieerd (congestief leverfalen, levercirrose, nefrotisch syndroom), renine-secreterende tumoren, A. renalis stenose, salt-wasting nefropathie 23 Feochromocytoom - Catecholamine-secreterende tumor agkomstig van chromaffiene cellen Zeldzaam, incidentie van 5/miljoen/jaar, <0,01% van alle hypertensies In 10% van de gevallen maligne, altijd gevaarlijk, soms dodelijk Wordt in 50% van de gevallen pas bij biopsie gevonden Meestal op 40-50 jaar, bij familiale oorzaak (10%) 30-40 jaar (MEN-2A, MEN2B, Von Hippel-Lindau, Von Recklinghausen) Differentiaaldiagnose Endocrien Hyperthyroïdie, thyrotoxicose Hypoglycemie, insulinoom Primair hypogonadisme, menopausaal syndroom Angst, paniek aanvallen, hyperventilatie Cardiovasculair Hyperadrenergische essentiële hypertensie Orthostatisme Paroxismale tachycardie Angina pectoris, myocardinfarct Subarachnoïdale bloeding Aorta dissectie Neurologisch Migraine, cluster hoofdpijn CVA Autonome neuropathie Farmaca (amfetamines, cocaïne, LSD, alcohol) Carcinoïd syndroom Elementaire voedingsleer Niet-essentiële aminozuren: - Alanine Arginine Aparaginezuur Cysteine Cystine Glutamine Glutaminezuur Glycine Hydroxyproline Proline Serine Tyrosine In het huidige voedingspatroon is er een slechte ω-6/ω-3 verhouding, namelijk 10 a 15, terwijl het optimaal 4 a 5 zou moeten zijn. 24 Niet-oplosbare vezels (in volle graanproducten) zoals cellulose, hemicellulose en lignine worden niet afgebroken in het colon en hebben daarom een laxatief effect. Ze geven ook een verzadigingsgevoel en vertragen de opname van suikers. Oplosbare vezels (in groente, fruit, gerst, haver en peulvruchten) zoals hemicellulose, pectine en gom worden wel snel afgebroken in het colon en hebben geen laxatief effect, ze werken cholesterolverlagend. Obesitas en aanverwante pathologie: prevalentie, diagnose en classificatie Body mass index BMI = kg / m². Een normal BMI bedraagt 18.5-25. Bij een BMI van 25 of hoger is er sprake van overgewicht, waarbij - 25-30: pre-obees 30-35: obesitas klasse I 35-40: obesitas klasse II >40: obesitas klasse III Er zijn 2 verschillende soorten vet: subcutaan vet en visceraal of diep vet. Deze laatste is de gevaarlijkste soort. Dit wordt geïllustreerd door 2 patiënten van dezelfde leeftijd, lengte en gewicht waarbij de ene (A) veel subcutaan maar weinig visceraal vet heeft en de andere (B) omgekeerd. Ze hebben beiden een te hoog cholesterol, maar bij patiënt B is de stijging erger. Patiënt B heeft ook een verlaagde HDL waarde, bij patiënt A is deze nog niet onder de threshold. Patiënt A heeft een normaal bloedsuikerspiegel en bloeddruk, terwijl deze bij patiënt B beide verhoogd zijn. Patiënt B heeft dus een veel hoger risico op onder andere hart en vaat lijden. Aangezien het visceraal vet gemeten kan worden aan de omtrek van de middel, is dus de combinatie van een hoog BMI en een hoge middelomtrek gevaarlijk. Gezondheidsgevolgen van obesitas: - - - Metabole gevolgen Insulineresistentie Diabetes type II Dyslipidemie Hyperuricemie Galstenen Cardiovasculaire gevolgen Cardiovasculair lijden Hypertensie CVA Slaap apnoe Hemostase / fibrinolysestoornissen Linkerventrikelhypertrofie Asthma Mechanische gevolgen Gewrichtdegeneratie Varicositas (spataderen) Thromboflebitis (aderontsteking) 25 - Andere Sommige types kanker Psychologische stoornissen Gynaecologische onregelmatigheden Gastro-oesophagale reflux Definitie metabool syndroom; patiënt moet voldoen aan ten minste drie van de volgende symptomen volgens ATP III: - Een middel omtrek van ♂ >102 cm of ♀ >88 cm Triglyceridemie van >150 mg/dl HDL van ♂ <40 mg/dl of ♀ <50 mg/dl Hoge bloeddruk >130/85 mmHg Nuchtere glucose van >110 mg/dl In adoptie studies is aangetoond dat de gewichtsklasse van geadopteerde kinderen eerder samenhangt met het BMI van de biologische ouders dan van de adoptie ouders. In tweeling studies is aangetoond dat er bij een overvoedingsstudie ook enige correlatie optreedt tussen de tweelingen. Verschillende syndromen (PraderWilli, Down, Turner…) zijn geassocieerd met obesitas. Medische endocriene oorzaken obesitas - Hypothalame stoornissen Hypofunctie van de adenohypofyse Hypothyreose Hypercorticisme (Cushing) Hyperinsulinisme en hypothyroidie Polycystisch ovarieel syndroom Peritoneale dialyse Dyslipidemie Cholesterol in het lichaam gaat voor 1-3 via de exogene pathway en voor 2-3 via de endogene pathway. Endogene pathway: vet uit de voeding komt in het GI stelsel in de vorm van chylomicronen. Die komen in de capillairen, waar het onderhevig is aan het enzyme lipoproteïne lipase vrije vetzuren komen vrij en gaan naar het vet- en spierweefsel, cholesterolrijke remnants worden door een remnant receptor in de lever opgenomen en via de lever komen er weer galzouten en cholesterol in het GI stelsel. 26 Exogene pathway: het cholesterol dat vanuit de voeding in de lever terecht was gekomen verlaat de lever in de vorm van VLDL, in de capillairen komt het opnieuw lipoproteïne lipase tegen met vorming van vrije vetzuren (vet- en spierweefsel) en IDL. Dit IDL kan omgezet worden tot LDL en via LDL-receptoren in extrahepatisch weefsel terecht komen (bijvoorbeeld endotheel cellen, dit is slecht want hier is cholesterol niet nodig). Het cholesterol verlaat het extrahepatische weefsel weer in de vorm van HDL wat dan weer terug omgezet kan worden in IDL. Zowel IDL als LDL kan door de lever opgenomen worden door receptoren en opnieuw in de circulatie worden gebracht. HDL is het ‘goede’ cholesterol omdat het ervoor zorgt dat cholesterol uit de extrahepatische weefsels teruggebracht wordt naar de lever. De opname van LDL door receptoren werkt volgens endocytose met een coated pit waarin zich de receptoren bevinden die specifiek binden aan het apoB lipproteïne dat aan het membraan van de LDL partikels gebonden is. Het verloop van atherosclerose is als volgt: - - - Vanaf Vanaf Vanaf 10 jaar Foam cells (eerste voorkomen) Fatty streak (lichte verdikking) 30 jaar Intermediate lesion (ernstiger verdikking) Atheroma (debris te vinden) 40 jaar Fibrous plaque (bestaat voor het grootste gedeelte uit debris) Complicated lesion/rupture (trombus) Lipiden parameters in verband met CHD risico: - LDL cholesterol HDL cholesterol Trigliceriden (VLDL = trigliceride / 5) Lipoproteïne (a) Apolipoproteïne B Waarom moeten we dyslipidemie behandelen? Patiënten met hypertensie of diabetes mellitus type II hebben een licht verhoogde kans op myocard infarct. Patiënten met zowel hypertensie als DMtII hebben al een veel grotere kans, maar de kans op myocard infarct bij patiënten met dyslipidemie is nog eens tweemaal zo hoog. Het risico op CHD is 2 tot 4 keer zo hoog bij patiënten met DMtII als bij controles diabetes patiënt MI- (nog nooit eerder een myocard infarct gehad) heeft een even grote kans op CHD als een niet-diabeet MI+, bij diabetes patiënten is er dus eigenlijk geen sprake van primaire preventie. Het is duidelijk dat verhoogde cholesterol levels samenhangen met een hoge mortaliteit. De Europese aanbeveling in de preventie van CHD stelt een target van LDL<115 mg/dl en trigliceriden<190 mg/dl. Dit is het target voor de gezonde populatie. Hoe hoger het CHD risico, hoe lager dat target ligt. Bijvoorbeeld bij hart en vaatlijden is het target LDL<100 en bij diabetes LDL<70. 27 Bij familiale hypercholesterolemie is er een onderscheid tussen hetero- en homozygoten. Heterozygoten hebben minder LDL receptoren (ongeveer 50%) en homozygoten hebben geen LDL receptoren. Gevolg hiervan is dat er verhoogde LDL levels in het bloed zijn (waarden van >300 mg/dl bij heterozygoten, >700 mg/dl bji homozygoten wat zeer zeldzaam is). Secundaire vormen van dyslipidemie: - Ontregelde diabetes Obesitas en metabool syndroom Alcoholisme Nefrotisch syndroom Secundair aan medicatie Hypothyroïdie (alles gaat trager: GI constipatie, cardiaal hypotensie, cholesterol vertraagde afbraak) Behandeling: - Nutritie (weinig verzadigde vetten, cholesterol intake < 200 mg/dag, tweemaal per week vis, alcohol- en rookstop) Fysische activiteit (minimaal 30 min/dag, gewichtsreductie) Normoglycemie Medicamenteus (statines, fibraten, harsen, nicotinezuur(derivaten), cholesteroladsorptie remmers, omega 3-vetzuren) Vitaminen: vitaminedeficiëntie en pahologie Vitaminen zijn een heterogene groep organische substanties met een hoge biologische activiteit. Ze zijn vereist voor groei en instandhouding van de functies van cellen en organen. De toevoer gebeurt via de voeding. Ze zijn onder te verdelen in twee groepn: - Vetoplosbare vitamnien, werken als co-enzymen A, D, E, K Wateroplosbare vitaminen, spelen een rol in membraanactiviteit B, C Thiamine (vitamine B1) Zit vooral in (volkoren) brood, granen, noten, groenten, peulvruchten, orgaan vlees en mager varkensvlees. Het gaat verloren bij kookprocessen en UV radiatie. Antagonisten zijn te vinden in koffie, thee, rode kool en spruiten. Thiamine is niet biologisch actief, maar wordt omgezet tot het actieve thiaminepyrofosfaat. Het speelt een rol als co-enzyme en in de zenuwconductie. Een thiamine deficiëntie hangt vaak samen met en algehele vitamine B deficiëntie. Symptomen hiervan zijn vermoeidheid, depressie, irritabiliteit, emotionele instabiliteit, gewichtsverlies, verminderde GI motiliteit, eetlust vermindering, nausea en braken. Een chronisch tekort leidt tot Beriberi: 28 - - Natte Beriberi Cardiovasculaire aantasting Oedeem Vasodilatatie Hoge cardiac output Cardiomyopathie Droge Beriberi Perifere neuropathie Paresthesie Zwakte Paralyse Risicofactoren voor thiamine deficiëntie zijn werken in de rijst processing in ontwikkelingslanden, alcoholisme, hoge leeftijd, gastro-intestinale resorptiestoornissen. Bij kinderen kan het ook voorkomen maar verloopt het vaak subklinisch. Er is geen sprake van toxiciteit. Riboflavine (vitamine B2) Zit vooral in melk(producten), nier, lever, eieren en kaas. Metabool actief via conversie tot geoxideerde of gereduceerde vorm. Het wordt snel door de urine gesecreteerd en draagt bij tot de gele kleur van urine. de actieve metabolieten van riboflavine werken als co-enzyme, zijn betrokken bij redox reacties en zijn essentieel in het metabolisme van lipiden en de conversie van vitamines. Een riboflavine deficiëntie hangt vaak samen met andere vitamine deficiënties (bijvoorbeeld B6). Symptomen zijn mucosa afwijkingen in de mond, stomatitis, cheilosis (inflammatie van de lippen), glossitis, seborrhoeïsche dermatitis (= ontsteking van de huid met hoge dihtheid van talgklieren) neus en genitalia, cataract en microcytaire anemie. Risicofactoren hiervoor zijn hospitalisatie (TBC, alcoholisme) en het komt vaak voor in ontwikkelingslanden. Er is geen sprake van toxiciteit. Niacine (vitamine B3) Wordt door het lichaam zelf gesynthetiseerd vanuit tryptofaan, dit is aanwezig in vleesproducten, cereals, eieren, koffie (na brandingproces), moedermelk en koemelk. Het actieve metaboliet is nicotinamide. Het is een essentiële component van enzymatische co-factoren NAD en NADP en heeft een functie in het koolhydraatmetabolisme. Een niacine/tryptaan deficiëntie leidt tot pellagra met als symptomen dermatitis (lesies lijken op zonverbranding, hyperkeratose en hyperpigmentatie), gastrointestinale afwijkingen (stomatitis, glossitis, diarree) en neurologische afwijkingen (pellagra dementie angst, hoofdpijn, depressie, irritabiliteit). Het kom voor als onderdeel van een globale malnutritie. Bij inname van meer dan 500 mg/dag kunnen er leverstoornissen optreden. 29 Pyridoxine (vitamine B6) Aanwezig in praktisch alle voedingsmiddelen. Een deficiëntie is zeer zeldzaam bij de mens. Symptomen zijn aantasting van het zenuwstelsel, depressie, irritabiliteit, slaapstoornissen, gang-instabiliteit,hypochrome microcytaire anemie. Er is een verhoogde behoefte bij infectie, zwangerschap en bij het geven van borstvoeding. Risicofactoren voor deficiëntie zijn verminderde intestinale absorptie (coeliakie, gastro-enteritis, Crohn’s disease, jejuno-ileal bypass), verstoord intercellulair transport, gestoorde oxidatiemechanismen, zwangerschapstoxicose en oorlogssituaties (gedroogd voedsel). Bij inname van meer dan 50 mg/dag kan er neuropathie in de ledematen optreden. Cobalamine (vitamine B12) Zit vooral in vlees, (vette) vis, schaaldieren en algen. Het wordt opgestapeld in de lever en er is een halveringstijd van 1 tot 4 jaar. De symptomen van een cobalamine deficiëntie zijn macrocytaire anemie (vermoeidheid, dyspnoe, anorexie), diarree, malabsorptie, brandend gevoel van de tong, anemiebeelden (bijvoorbeeld foliumzuur deficiëntie), veranderlijke en complexe neurologische afwijkingen. Het komt voor bij strikte vegetariërs, atrofie van de gastrische mucosa en sommige bacteriële of parasitaire infecties. Er is verhoogde behoefte bij zwangerschap en bij het geven van borstvoeding. Toxiciteit is zeldzaam, bij meer dan 200 µg/dag Foliumzuur (vitamine B9) Zit vooral in groenten en fruit. Het is nodig bij de metabolisering van aminozuren. Een deficiëntie heeft als symptomen megaloblastische anemie, diarree, glossitis en leukopenie. Risicofactoren voor deficiëntie zijn anorexia, eenzijdige voeding, overdreven koken van groenten, gebruik van anti-epileptica en orale contraceptiva met mestranol. Suppletie is nodig bij zwangerschap. Er is geen sprake van toxiciteit. Ascorbinezuur (vitamine C) Zit vooral in aardappelen, fruit (citrus, kiwi, aardbei) en groente (broccoli, koolsoorten). Het gaat verloren bij kookprocessen en oxidatie. Het werkt als cofactor, heeft sterke anti-oxidatieve eigenschappen, is van belang in het immuunsysteem (fagocytose) en is essentieel bij collageenvorming. Een deficiëntie leidt tot scheurbuik. De symptomen hiervan zijn vage klachten zoals vermoeidheid, zwakte, verminderde eetlust en gewrichtsklachten, hyperkeratose, petechiën, slechte wondheling, tandproblemen en gedragsstoornissen (apathie, depressie). Risicofactoren voor ascorbinedeficiëntie zijn roken, alcoholisme, stress en hoge leeftijd. Suppletie is nodig bij zwangerschap, borstvoeding en in de puberteit (ook rokers hebben een verhoogde behoefte). Slechts bij zeer hoge dosissen kan het toxisch werken en nierstenen veroorzaken. 30 Retinol (vitamine A) Zit vooral in lever, visolie, melkproducten, eieren, groene groenten en carotenoïden uit planten. Het heeft een functie in de groei en differentiatie van epitheel, vooral in de cornea, het heeft een functie in het immuunsysteem, essentieel in kleuren- en nachtzicht, werkt in de spermatogenese en embryo-ontwikkeling en het heeft antioxidatieve eigenschappen. Een deficiëntie leidt tot visus afwijkingen (retina: nachtblindheid, cornea: xerosis ulceraties / xerophtalmie onvermogen tot traanproductie, conjuctivae: xerosis), epitheelstoornissen in huid en mucosae van de GI tractus en het respiratoir systeem, dalende immuunfuncties en respiratoire aandoeningen. Toxiciteit komt voor bij meer dan 7500 μg/dag, geeft lever stoornissen en is teratogeen tijdens de zwangerschap. Vitamine E Zit vooral in plantaardige oliën en noten. Het gaat verloren bij oxidatie. Het heeft een sterke anti-oxidatieve functie. Deficiëntie kan leiden tot haemolytische anemie bij premature kinderen, neurologische deficits bij kinderen met cholestase, exercise induced myopathie en stoornissen in de anti-oxidatie functie. Risicofactoren voor vitamine E-deficiëntie zijn mucoviscidose (ernstige malabsorptie), galweg atresie of dunne darm aandoeningen bij kinderen, pancreasaandoeningen, maagchirurgie, alcoholisme, lipidenstoornissen en seleniumdeficiëntie. Er is zelden sprake van toxiciteit. Vitamine K Geen single substantie, maar een homologe groep vetoplosbare vitaminen. Zit vooral in vlees, lever, eieren en spinazie. Het draagt bij tot de synthese van protrombose in de lever, is vereist in vorming van Ca2+ binding sites op protrombine en speelt een rol in de bot mineralisatie. Een deficiëntie is erg zeldzaam maar kan stoornissen in de botmineralisatie, coagulatie en bloedingstoornissen geven. Risicofactoren zijn malabsorptie (coeliakie, Crohn’s disease, colonresectie, colitis ulcerosa), leverinsufficiëntie, alcoholisme, excess vitamine A/E en bij prematuren of pasgeborenen kan er een deficiëntie optreden. Vitamine D Zit vooral in haring, makreel, lever, eieren, volle melk, margarine en via cutane synthese o.i.v. zonlicht (GEEN plantaardige bron). Het speelt een rol in het calcium en fosfor metabolisme in nier, bot en dunne darm. Deficiëntie leidt tot rachitis of osteomalacie. Risicofactoren voor vitamine D deficiëntie zijn gebruik van antiepileptica, gastrectomie, intestinale malabsorptie, leverlijden, nierlijden en slechte levensomstandigheden (gebrek aan zonlicht). Toxiciteit bij meer dan 50 μg/dag. 31
