1 OVER VIRUSSEN EN KANKER Mijnheer de Rector Magnificus

OVER VIRUSSEN EN KANKER Mijnheer de Rector Magnificus, geachte aanwezigen, Tot voor kort was het bij het grote publiek volstrekt onbekend dat een virus kanker kan veroorzaken. De tumultueuze invoering van het vaccin tegen baarmoederhalskanker heeft hier verandering in gebracht. Maar, niet alleen baarmoederhalskanker wordt door een virus veroorzaakt. Bij ongeveer 15 procent van alle kankergevallen speelt een infectie met een virus een belangrijke rol. Dames en heren, daarmee verdient onderzoek naar de rol van virussen die kanker kunnen veroorzaken een belangrijke plaats binnen het kankeronderzoek. De tumorvirologie. De laatste dertig jaar heeft de tumorvirologie een enorme ontwikkeling doorgemaakt. We hebben veel geleerd over hoe virussen kanker veroorzaken. We hebben een aantal vaccins ontwikkeld en we werken aan het genezen van deze kankers. Ik wil u daarom in het eerste deel van deze openbare les graag inwijden in de fascinerende wereld van de tumorvirologie. Ik doe dit aan de hand van een aantal vragen die hopelijk in de loop van mijn rede als vanzelf bij u opborrelen. In het tweede deel van mijn rede sta ik stil bij de mogelijkheden om kanker door een virus veroorzaakt in de toekomst te voorkomen en te behandelen. Daarnaast zal ik hier en daar een kort intermezzo invoegen. Deze intermezzo’s zijn bedoeld voor de leek die nog meer wil begrijpen van mijn vak ….. maar ze zijn niet essentieel voor het verhaal. U kunt er dus ook voor kiezen om tijdens deze intermezzo’s even achterover te leunen. Ik zal u waarschuwen als u de draad weer moet oppikken. Laten we bij het begin beginnen. Hippocrates. Al 25 eeuwen geleden beschreef deze Griekse geneesheer kankergezwellen. Er ontstaan in de daaropvolgende eeuwen allerlei theorieën over het ontstaan van kanker. En als in het midden van de 19de eeuw de microbiologie een vlucht neemt, ontstaat ook het idee dat bacteriën, schimmels of parasieten kanker kunnen veroorzaken. Men kon deze theorie echter niet experimenteel bevestigen. En daarom stelde men toen dat kanker geen infectieuze oorzaak kan hebben. Dit paradigma hield tot het eind van de 19de eeuw stand, het moment van de ontdekking van een nieuwe klasse infectieuze deeltjes. Deeltjes die virussen genoemd werden, een woord afgeleid van het Latijnse woord voor gif. 1
Tijd voor het eerste intermezzo: Want wat is eigenlijk het verschil tussen een bacterie en een virus? U kunt beter vragen waarin komen ze overeen? Dat is namelijk veel korter te beantwoorden: je kunt met beiden besmet raken en er ziek van worden. Verder is het appels met peren vergelijken. Want: Een bacterie is een cel. Een virus niet. Een bacterie kan zichzelf vermenigvuldigen. Een virus niet. Een virus heeft namelijk een gastheercel nodig om zich te vermenigvuldigen. Zonder die gastheercel begint een virus niets. Om zich te vermeerderen nemen ze in de gastheercel een deel van de controle over van die cel. Dit maakt het onder andere zo lastig om medicijnen te vinden of te ontwikkelen tegen virussen: het virus moet aangepakt worden maar de gastheercel moet met rust gelaten worden. En als we dan al een virusremmer hebben ontwikkeld zonder veel toxische bijwerkingen, dan passen virussen zich soms zo snel aan dat de virusremmer al snel geen effect meer heeft. Voorkomen dat een virus een cel kan binnendringen, een soort firewall lijkt op dit moment dus de beste optie. Voorkomen is beter dan genezen. Maar daar later meer over. Einde intermezzo Laten we verder gaan met de geschiedenis van de tumorvirologie: Rond 1950 toonde Dennis Burkitt voor het eerst aan dat een virus betrokken kan zijn bij het ontstaan van kanker in de mens. Burkitt was een Britse arts die in Oost‐Afrika werkte. Hij beschreef een nieuwe vorm van kanker bij kinderen, Burkitt’s lymfoma. Hij zag dat deze vorm van kanker vaak voorkwam in het gebied waar ook malaria veel voorkomt. Hij veronderstelde dat deze kanker wel eens veroorzaakt zou kunnen worden door een virus dat door muskieten overgedragen wordt. Tony Epstein en Yvonne Barr toonden vervolgens aan dat sommige van deze lymfomen inderdaad virussen bevatten. Het virus werd later het Epstein‐Barr virus genoemd. Inmiddels weten we dat dit virus niet via muskieten overgedragen wordt. Rond 1970 toonde Harold zur Hausen aan dat het nu zo beruchte Humaan Papillomavirus of HPV baarmoederhalskanker kan veroorzaken. Hiervoor (en ook voor zijn verdere onderzoek in de tumorvirologie) ontving hij vorig jaar de Nobelprijs voor geneeskunde. Ondertussen weten we…, schrik niet…, dat de kans dat u ooit met een Humaan Papillomavirus besmet raakt zo'n 80% is. Zoals ook de kans dat u drager bent van het Epstein‐Barrvirus 80‐90% is. We lijken dus wel lopende virusbommen. Dat leidt tot uw eerste vraag: 2
Welke tumorvirussen kunnen we nog meer bij ons dragen en welke kankers veroorzaken ze? Naast Epstein Barr virus en Humaan Papillomavirus, weten we dat in ieder geval de volgende virussen kanker kunnen veroorzaken: hepatitis B virus en Hepatitis C virus, sommige polyomavirussen, het humaan T cell lymphotroop virus en het herpesvirus type 8 ofwel Kaposisarcoma virus. Ik loop de eerste 4 van dit rijtje kort langs. Epstein Barr virus, kortweg EBV, lijkt naast Burkitt’s lymfoom, ook betrokken bij het ontstaan van sommige vormen van Hodgkin’s lymfomen en kankers in de keel‐ en neusholte. Maar EBV, is eigenlijk het best bekend als veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer, die zoals u weet geen kanker is en waarvan je normaal gesproken met voldoende rust, reinheid en regelmaat vanzelf weer geneest. Het Humaan Papillomavirus, afgekort HPV. Daarvan zijn er wel 100 verschillende typen. De meeste HPV typen zijn relatief onschuldig maar wel lastig: ze veroorzaken bv. hand‐ en voetwratten. 15 HPV typen noemen we hoogrisico HPV. Dit zijn de HPV typen die betrokken zijn bij het ontstaan van baarmoederhalskanker. Maar ook bij kanker van de vulva en de vagina. Alleen maar vrouwenziektes? Nee, ook mannen lopen risico’s. HPV kan namelijk penis en anus kanker veroorzaken en HPV's zijn ook betrokken bij het ontstaan van tumoren in het hoofd‐
halsgebied en vormen van huidkanker. Hepatitis B virus en Hepatitis C virus. Wereldwijd zijn honderden miljoenen mensen chronisch besmet met deze virussen. In veel ontwikkelinglanden zelfs meer dan een op de tien mensen. Hepatitis B en C virus zijn betrokken bij het ontstaan van levercirrhose en leverkanker. Ongeveer 10‐25% van de volwassenen die als kind een chronische infectie hebben opgelopen, sterft als gevolg van levercirrhose of leverkanker. Inmiddels borrelt misschien de volgende vraag bij u op: Als deze virussen zoveel voorkomen, waarom krijgen dan niet nog veel meer mensen kanker? U hebt daar een belangrijk punt. Ik sprak tot nu toe heel behoedzaam over de rol van virussen bij het ontstaan van kanker. In het algemeen is een infectie met een tumorvirus namelijk niet voldoende om kanker te veroorzaken. Er moet aan een aantal voorwaarden voldaan zijn. Allereerst geldt dat de infectie persistent moet zijn. Met andere woorden: het virus moet zich gesetteld hebben in het lichaam. Ten tweede moet het lichaam blootgesteld worden aan kankerverwekkende stoffen zoals die bijvoorbeeld vrijkomen bij roken. En ten derde vergroot een verlaging van de afweer de kans op het ontstaan van een tumor. Zo’n verlaging van de afweer ontstaat soms na behandeling met cytostatica of bij gebruik van afweerverlagende middelen na transplantaties maar kan ook ook ontstaan ten gevolge van andere infecties. En het is niet anders: ook veroudering verzwakt onze afweer. Onderzoek naar de verzwakking van het immuunsysteem door veroudering, ook wel immuunsenescence genoemd, is daarom heel 3
belangrijk om meer te begrijpen van de ontstaansmechanismen van kanker. En ook om nieuwe behandelingen tegen kanker te ontwikkelen, behandelingen gericht op de activering of re‐
activering van het immuunsysteem. Dit onderzoeksgebied zal daarom een belangrijke plaats moeten krijgen binnen het UMCG Institute for Healthy Ageing. Kortom: we lopen rond met een keur aan potentiële tumorvirussen en gelukkig zijn we met een gezond immuunsysteem meestal goed in staat deze infecties in toom te houden. Dat immuunsysteem speelt dus een belangrijke rol. Daarover straks meer. Ik wil eerst uw volgende vraag beantwoorden: Veroorzaken deze tumorvirussen eigenlijk echt wel kanker? Dat antwoord is namelijk kort: Ja. Voor de virussen waar ik zojuist over sprak is het verband tussen een infectie en kanker duidelijk vastgesteld. Maar denkt u dan, hoe stel je dat vast? Dat is niet makkelijk. Vaak is het verband vastgesteld door gegevens te combineren. Bijvoorbeeld op basis van epidemiologische gegevens over het voorkomen van bepaalde vormen van kanker en de aanwezigheid van een virus in een populatie. Inmiddels is ook van veel van deze virussen bekend hoe het virus kanker veroorzaakt. Maar, het verband is natuurlijk het meest duidelijk vast te stellen als het aantal kankergevallen vermindert nadat een grote groep mensen is gevaccineerd tegen het virus. We zien dit bijvoorbeeld toen vanaf 1992 in veel landen tegen hepatitis B virus werd gevaccineerd. Het blijkt dat in die landen leverkanker inmiddels veel minder voorkomt. Dat is natuurlijk een enorm succes. En hoewel het vaccin eigenlijk gegeven wordt om leverziekten te voorkomen is het hiermee natuurlijk ook een tumorvaccin. Het vaccin tegen HPV is het eerste officiële tumorvaccin dat op grote schaal ingevoerd wordt. De uiteindelijke effecten hiervan op het voorkomen van baarmoederhalskanker zullen over 20‐25 jaar duidelijk worden. We waren gebleven bij uw vraag of tumorvirussen kanker veroorzaken. Het antwoord daarop is dus 'ja'. Maar, als we uw vraag een beetje anders formuleren: Veroorzaken alle virussen die we in tumoren vinden kanker? : Dat weten we niet, nog niet. Dankzij allerlei geavanceerde methoden kunnen we bij wijze van spreken een enkel virus of deel van een virus oppikken in tumorweefsel. Maar of dat virus ook daadwerkelijk een rol heeft bij het ontstaan van deze tumor is vaak nog onzeker. Er komen wel steeds nieuwe aanwijzingen voor verbanden en er worden ook nog steeds nieuwe tumorvirussen ontdekt. U begrijpt, het belang van tumorvirologisch onderzoek binnen het kankeronderzoek wordt nog groter. 4
Maar, hoe werkt een tumorvirus dan? Nu stelt u een moeilijke en tegelijkertijd fascinerende vraag. Tumorvirussen kunnen wel hetzelfde effect hebben, namelijk kanker, maar ze bereiken dat effect op verschillende manieren. We maken onderscheid tussen virussen met direct kankerverwekkende eigenschappen en virussen met indirect kankerverwekkende eigenschappen. De direct kankerverwekkende virussen manipuleren hun gastheercel zodanig dat die gastheercel zijn celdeling niet meer in de hand heeft, bijvoorbeeld omdat hij geen signaal meer krijgt over eventuele fouten in het DNA. Even een kort intermezzo over dit proces: Dit proces is wel een intermezzo waard. Cellen zijn normaal gesproken nummer een in zelfdoding. Als het even tegenzit, en het lichaam loopt daardoor risico's, maken ze er zelf een eind aan. Ze doen dat bijvoorbeeld als de cel dreigt te ontsporen door fouten in het DNA. Die zelfdoding noemen we apoptose. Sommige virussen willen het liefst die apoptose voorkomen, ze hebben die gastheercel namelijk hard nodig om te overleven. Ze zorgen er dus voor dat dit systeem van zelfdoding geblokkeerd wordt. En dan gaat de cel dus gewoon door met delen, ook al is er echt wat mis. Dit is een van de trucs van direct kankerverwekkende virussen. Terug naar de werking van tumorvirussen. Er zijn ook virussen die indirect kanker kunnen veroorzaken. En hoewel Hepatitis B en C virus direct kankerverwekkende eigenschappen hebben, veroorzaken ze ook een chronische ontsteking in de lever waardoor zuurstofradicalen geproduceerd worden die op hun beurt weer kankerverwekkend zijn. Op een andere manier indirect kankerverwekkend is het HIV virus dat zoals u weet AIDS kan veroorzaken. Dit virus zorgt voor een algehele verlaging van de afweer zoals de naam Humaan Immuundeficientie virus al zegt. Daardoor kunnen er allerlei infecties de kop opsteken. HIV patiënten hebben bijvoorbeeld een grote kans op HPV‐gerelateerde ziekten en infecties met het Kaposisarcomavirus wat een vorm van huidkanker kan veroorzaken. Tumorvirussen hebben daarnaast vaak trucs ontwikkeld om de afweer te omzeilen. Deze virussen zorgen er bijvoorbeeld voor dat het immuunsysteem een tumorcel niet meer herkent. Of het virus zorgt ervoor dat bepaalde stoffen die het immuunsysteem moeten alarmeren niet meer gemaakt worden. Of zelfs dat er stoffen gemaakt worden die het immuunsysteem onderdrukken. De laatste 20 tot 30 jaar hebben we enorm veel geleerd over de invloed van virussen op dit soort celbiologische en immunologische processen. We weten nu dus ook heel veel over de mechanismen die kunnen leiden tot kwaadaardige tumoren. Een heel belangrijke tak van de tumorvirologie dus. Ook al omdat we die kennis nodig hebben om nieuwe behandeling‐ en preventiemethoden te ontwikkelen. Let wel: voor kankers die (mede) veroorzaakt zijn door een virus. Op deze methoden ga ik nu in het tweede deel van deze rede in. 5
Hoe kunnen we deze vormen van kanker die door een virus veroorzaakt worden voorkomen? k sprak al kort over de beide tumor vaccins die op dit moment op de markt zijn. Het HPV vaccin en het Hepatitis B virus vaccin. Deze vaccins voorkomen dat virussen, nadat u ermee besmet bent geraakt, cellen kunnen infecteren. U begrijpt dat je hiermee het hele vervolgproces tot kankerontwikkeling kunt voorkomen. Maar hoe werkt dat dan? Heel kort gezegd komt het neer op het volgende. Een preventief vaccin, in vaktermen een profylactisch vaccin, zorgt ervoor dat het lichaam antistoffen maakt tegen het betreffende virus. Deze antistoffen zorgen er voor dat het virus onschadelijk gemaakt wordt. Als u gevaccineerd bent tegen een bepaald virus zullen deze antistoffen ervoor zorgen dat het virus, als het uw lichaam binnendringt, opgeruimd wordt door cellen van het immuunsysteem. Deze afweer moet dus eigenlijk paraat zijn voordat u besmet raakt. Ditzelfde mechanisme ligt overigens ook ten grondslag aan de meeste vaccins die u als kind kreeg. En tja de HPV vaccinatie campagne. U hebt het niet kunnen missen. De kranten en andere media hebben er de afgelopen maanden van gesmuld. En ik moest mijn rede steeds weer aanpassen. U weet er inmiddels dus alles van. Bijvoorbeeld dat het HPV een virus is waarmee het gros van de sexueel actieve mannen en vrouwen gedurende zijn of haar leven een of meer keer mee geïnfecteerd raakt. U weet ook dat baarmoederhalskanker door 15 verschillende HPV's veroorzaakt kan worden, en dat HPV 16 en 18 verantwoordelijk zijn voor 70 % van de baarmoederhalskankers. En u weet dat het HPV vaccin waarmee nu in Nederland gevaccineerd wordt gericht is tegen zowel HPV 16 als 18. En hopelijk weet u ook dat het vaccin niet beschermt tegen infecties met een van de andere HPV typen. En dat dus regelmatige screening op baarmoederhalskanker noodzakelijk blijft. Maar wat in al dit mediageweld niet duidelijk naar voren kwam, is dat het wel 15 tot 20 jaar duurt voor een infectie met het virus leidt tot baarmoederhalskanker. En dat onze afweer meestal in staat is om de infectie binnen een tot anderhalf jaar compleet op te ruimen. Pas als dat niet gebeurt, kunnen afwijkingen aan de baarmoederhals ontstaan. Om deze afwijkingen op te sporen worden in Nederland alle vrouwen tussen dertig en zestig jaar eens per vijf jaar opgeroepen voor een uitstrijkje. Er wordt dan wat slijm van de baarmoederhals afgenomen en de daarin aanwezige cellen worden op verdachte afwijkingen nagekeken. Dat kunnen voorstadia van kanker zijn. Als deze afwijkingen niet spontaan verdwijnen, dan kunnen ze met een relatief kleine operatieve ingreep verwijderd worden. Meestal is dat voldoende om het ontstaan van gevaarlijke kanker te voorkomen. Maar worden zulke voorstadia niet tijdig ontdekt, dan is er een reële kans dat het misgaat. Dit bevolkingsonderzoek werkt uitstekend. Helaas doet ongeveer 30% van de vrouwen niet mee. Doordat de voorstadia weinig fysieke problemen geven, wordt de kanker bij deze vrouwen vaak pas in een laat stadium van de ziekte opgemerkt. 6
De beide geneesmiddelenfabrikanten die deze vaccins op de markt brengen hebben studies uitgevoerd in grote groepen vrouwen. De resultaten van deze studies zijn indrukwekkend. En wilt u er nog meer van weten: u bent ongetwijfeld ook erg welkom bij de oratie van mijn heel goede collega Professor Hans Nijman. Hij houdt over twee maanden zijn inaugurale rede vanwege zijn benoeming tot hoogleraar in de gynaecologische oncologie en zal dan ongetwijfeld iets meer vertellen over het HPV vaccin. Nu weet ik dat er in de zaal een aantal huisartsen zit. Zij zullen denken, tja ik heb eigenlijk in mijn hele carrière als huisarts maar één patiënt gehad die overleed aan baarmoederhalskanker. Statistisch klopt dat. In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 600 vrouwen baarmoederhalskanker. Daarvan overlijden er 200 vrouwen aan deze kanker. Een rekensommetje leert dat een huisarts die 30 jaar een praktijk heeft gehad, gemiddeld eenmaal een patiënt had die aan baarmoederhalskanker overleed. Maar begrijp me niet verkeerd. Hiermee wil ik niet zeggen dat we de vaccinatie in Nederland niet moeten invoeren. Iedere vrouw die deze kanker of een voorstadium ervan krijgt is, er een teveel. En, op z’n Hollands, het kan uit! In samenwerking met de groep van Professor Maarten Postma van de afdeling farmaco‐economie heeft Tjalke Westra berekend dat, het (ook voor Nederlandse maatstaven dure) HPV vaccin kosteneffectief is. Wat dat wil zeggen? Dat de kosten van de vaccinatie opwegen tegen de gezondheidseffecten van de vaccinatie. We vinden in Nederland een medische interventie kosteneffectief als de kosten beneden de 20.000 euro per gewonnen levensjaar blijven of per, voor kwaliteit van leven gecorrigeerd, gewonnen levensjaar. In Nederland wordt daarom het vaccin vanaf september toegediend aan meisjes van 12 jaar en is in de afgelopen maanden een begin gemaakt met een catch‐up van meisjes van 13 tot en met 16 jaar. Het RIVM en de GGD hebben hun uiterste best gedaan een zo goed mogelijke campagne op touw te zetten. Echter angstaanjagende geruchten op internet hebben ertoe geleid dat minder dan 50% van de meisjes zich daadwerkelijk laat vaccineren. Ik hoop en verwacht dat de vaccinatiegraad bij de 12‐jarigen hoger is. Voor deze groep gaat de vaccinatie immers deel uit maken van het standaard vaccinatieprogramma. Baarmoederhalskanker is in Nederland dus niet een belangrijke doodsoorzaak. Wereldwijd is dit een heel ander verhaal. In het gros van de landen is baarmoederhalskanker na borstkanker de tweede kanker waar vrouwen aan overlijden. Wereldwijd krijgt namelijk ieder jaar een half miljoen vrouwen baarmoederhalskanker. Hiervan overlijden jaarlijks bijna 300.000 vrouwen. Wereldwijde vaccinatie zou een enorme impact op kankerpreventie hebben. 7
Maar daar ligt een probleem. De huidige vaccins zijn kostbaar. Daarnaast vereist vaccinatie een heel goed logistiek netwerk. Er moet namelijk 3 maal in een periode van 6 maanden gevaccineerd worden en het vaccin moet gekoeld bewaard worden. Zoals het er nu voorstaat, is dat erg kostbaar en bovendien logistiek moeilijk voor ontwikkelingslanden. Als we alleen grootschalig vaccineren in relatief rijke landen als Noord‐Amerika en West‐Europa dan voorkomen we het overlijden van hooguit 3 % van alle vrouwen over de hele wereld die aan baarmoederhalskanker overlijden. Iets om bij stil te staan. Het zal dus duidelijk zijn dat we snel aan de slag moeten met een wereldwijd screening‐ en vaccinatieprogramma. Daarnaast zouden we veel betere voorlichting moeten geven over preventieve maatregelen zoals condoomgebruik. Dat zou al een groot deel van de HPV infecties, en niet die alleen, kunnen voorkomen. ========= ========= Helaas, zoals we hier in deze zaal zitten zijn we over het algemeen te oud en/of van het verkeerde geslacht om in aanmerking te komende voor de landelijke HPV vaccinatie. Bovendien zijn we naar alle waarschijnlijkheid ook wel drager van andere virussen die een risico met zich meebrengen. Nu zijn we dus al over de helft van deze lezing en pas nu wordt het voor u echt interessant! Wat kunnen tumorvirologen voor u betekenen? Voor u ontwikkelen we namelijk zogenaamde therapeutische immunisatiestrategieën. Nieuwe methoden voor de behandeling van al aanwezige kanker. Ik heb het nu dus niet meer over preventie maar over therapie. Deze strategieën zijn gericht op de activering van het immuunsysteem zodanig dat er immuuncellen gemaakt worden die tumorcellen kunnen herkennen en ze vervolgens doden. Even een kort persoonlijk historisch intermezzo voor ik verder in ga op dit onderzoek. U mag dus even wegzakken al is dat niet zo aardig tegenover de mensen die ik hier graag wil noemen. Sommigen onder u zullen zich misschien nog herinneren dat ik mij al eerder bezig hield met het activeren van immuuncellen. Mijn promotieonderzoek onder leiding van mijn leermeesters de hoogleraren Gerrit Scherphof en Chiel Hardonk en Dr. Frits Roerdink ging over de niet‐specifieke activering van levermacrofagen om uitzaaiingen van kanker in de lever te behandelen. Dit onderzoek werd, zoals veel van ons onderzoek daarna gefinancierd door de Nederlandse Kankerbestrijding, het Koningin Wilhelmina Fonds. Na mijn promotieonderzoek heb ik deze onderzoekslijn nog een aantal jaar voortgezet samen met Gerrit Scherphof en in uitstekende samenwerking met Professor Liesbeth de Vries. Vervolgens ben ik met Professor Jan Wilschut gaan werken aan het ontwikkelen van meer tumorspecifieke 8
immuuntherapieën. Ik ben Jan heel erg dankbaar voor de kansen die hij mij hiermee bood. Inmiddels is onze groep, de Moleculaire Virologie, onder de bezielende leiding van Jan uitgegroeid tot ongeveer 30 man en vrouw. We doen onderzoek aan tumorvirussen maar ook onderzoek aan bijvoorbeeld het griepvirus en het Dengue virus onder leiding van mijn collega’s Anke Huckriede en Jolanda Smit. Met z’n allen maken we deel uit van de explosief expanderende afdeling Medische Microbiologie van het UMCG, vakkundig geleid door prof John Degener. Terug naar mijn betoog. Mijn promotieonderzoek ging vooral om de niet‐specifieke activering van het immuunsysteem. Nu willen we immuuncellen heel specifiek tegen bepaalde kankercellen activeren. Hoe we dat doen, ga ik nu uitleggen. Ons immuunsysteem laat lichaamseigen cellen met rust. Het immuunsysteem herkent die lichaamseigen cellen aan heel kleine stukjes eiwit die op een cel gepresenteerd worden. Deze stukjes eiwit zijn brokjes van eiwitten die normaal door de cel gemaakt worden. Tumorcellen, en vooral kwaadaardige tumorcellen, zijn beslist niet lichaamseigen. Ze verschillen van normale cellen. De meeste kankercellen maken eiwitten die je niet in normale cellen verwacht. Het zijn bijvoorbeeld eiwitten die alleen in embryonale cellen voorkomen. Ook kunnen eiwitten veranderd zijn door mutaties in het DNA. En als een cel geïnfecteerd is met een tumorvirus maakt zo’n cel viruseiwitten. Al deze andere dan normale eiwitten noemen we ook wel tumorantigenen. Een belangrijk woord, ik zal dat nog veel gebruiken. Als een tumorantigeen zich op het oppervlak van een cel presenteert zal het immuunsysteem zo’n veranderde cel herkennen en doden. Maar u begrijpt, in geval van kanker is hier ergens iets misgelopen. Het immuunsysteem is niet gealarmeerd, is in slaap gehouden, of loopt achter de feiten aan. Want net als tumorvirussen hebben ook kankercellen veel trucs om aan het immuunsysteem te ontkomen soms trucs die ze door virussen ingegeven zijn. En juist op dat fenomeen grijpen wij in. Wij willen het immuunsysteem bijscholen en aansporen om te reageren tegen deze veranderde cellen. Want doet het immuunsysteem niets, dan gaat het dus helemaal mis. Dan blijven die cellen gewoon doorgroeien zonder dat het immuunsysteem ze een halt toeroept. Daar gebruiken we drie verschillende benaderingen voor: ‐ we immuniseren direct met tumorantigenen, ‐ we verpakken tumorantigenen in een griepvirus én ‐ we laten het lichaam zélf tumorantigenen maken. Let op. Wat nu volgt is géén intermezzo maar wel ingewikkeld. 9
De meest eenvoudige benadering lijkt om te immuniseren met tumorantigenen, dat zijn die afwijkende eiwitten die in kankercellen zitten. We laten dan als het ware de lichaamsvreemde delen van een kankercel zien aan het immuunsysteem. De effectiviteit van deze benadering onderzoeken we nu in patiënten met kanker. We doen deze studies samen met Prof Hans Nijman van de afdeling Gynaecologische Oncologie van het UMCG en met Prof Kees Melief en zijn medewerkers van het LUMC. De studies worden deels gefinancierd door de industrie en deels door het KWF. De patiënten worden op een voortreffelijke manier behandeld door de beide arts‐onderzoekers op dit onderzoek: Ninke Leffers en Renee Vermeij. Vervolgens gaan bloedmonsters en huidbiopten van deze patiënten naar ons laboratorium. Baukje‐Nynke Hoogenboom en Ute Schulze doen daar alle immunologische bepalingen. Dat loopt als een trein. De resultaten van deze spannende studies laten helaas nog even op zich wachten. En we hebben meer ijzers in het vuur staan Een benadering waar Laura Bungener en Arjan de Mare, als AIO’s, hard aan gewerkt hebben is om te onderzoeken of de tumorantigenen afgeleverd kunnen worden aan het immuunsysteem door het antigeen in te sluiten in een griepvirus. Dit zal voor de meesten van u raar in de oren klinken. Een griepvirus als geneesmiddel voor kanker? Ik zal het u uitleggen. Griepvirussen hebben trucs ontwikkeld om hun RNA in een cel te deponeren. Daar zorgt dit RNA voor heel veel nieuw virus. Van deze trucs van het griepvirus maken we gebruik. We halen het RNA uit het virus (waardoor het dus geen griep meer kan veroorzaken), en daarvoor in de plaats verpakken we het tumorantigeen. We noemen deze virusdeeltjes dan virosomen. In muizen met tumoren die geïmmuniseerd worden met deze virosomen worden immuuncellen gemaakt die de tumoren aanvallen. Maar kan het nog effectiever? Ja. En daarvoor wordt er gewerkt met weer andere virussen. Ik hoop dat u het spoor nog niet bijster bent. Even recapituleren: bij de klinische studies dienen we de eiwitten toe aan de patiënt en met de virosoom benadering verpakken we de eiwitten voor we ze toedienen. Maar de derde manier is –al zeg ik het zelf‐ nog wat ingenieuzer. We laten lichaamscellen de eiwitten zelf maken. Daarvoor gebruiken we een exotisch virus. Het Semliki Forest virus, kortweg SFV. Het is, zoals alle virussen zoals u waarschijnlijk al begrepen hebt, een uniek virus met unieke trucs. Wij hebben wat aan het RNA van het virus gesleuteld. We hebben er daarmee een recombinant virus van gemaakt. Het SFV is nu zo veranderd dat het geen nieuw virus kan maken. Én we veranderden de RNA‐code zó dat een cel die geïnfecteerd wordt met dit virus, zelf, op een veilige 10
manier, tumorantigenen maakt. Als we muizen met kanker hiermee immuniseren, maken ze immuuncellen aan die relatief grote tumoren helemaal opruimen. Ook aan deze benadering hebben de afgelopen jaren enkele AIO’s hard gewerkt: Annelies Riezebos, Arjan de Mare en Annechien Lambeck. En dit allemaal dankzij de ongeëvenaarde hulp, inzet en expertise van Joke Regts die me als analist bijna mijn hele wetenschappelijke carrière heeft bijgestaan. Deze SFV benadering werkt goed. Zo goed dat we, Jan Wilschut en ikzelf, samen met Hans Nijman en Ate van der Zee van de Gynaecologie/oncologie een klinische studie willen uitvoeren om te onderzoeken of ook patiënten baat hebben bij deze therapeutisch immunisatie. Het KWF wil deze studie graag ondersteunen maar kan uiteraard niet de hele studie bekostigen. En dus moeten we op zoek naar andere manieren om de studie te financieren. Daar later meer over. Maar eerst nog kort iets over de hordes die we de komende jaren moeten nemen om immuuntherapie van kanker als een standaard behandeling voor kankerpatiënten te kunnen aanbieden. Er zijn diverse immuuntherapieën in patiënten onderzocht. Helaas blijken de spectaculaire resultaten zoals we die in proefdieren vinden niet op te treden in patiënten met kanker. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat veel studies uitgevoerd zijn in patiënten met vergevorderde kanker. Deze patiënten hebben vaak diverse operaties en chemo‐ en/of radiotherapie gehad waardoor hun immuunsysteem sterk verzwakt is. Dit is natuurlijk niet een goede beginsituatie voor een behandeling die erop gericht is het immuunsysteem te activeren. Er moet wel iets te activeren zijn. Maar er spelen er ook andere factoren een rol. De juf van de basisschool vroeg ooit een van mijn kinderen naar mijn werk. Hij antwoordde:'Mijn moeder maakt muizen ziek en maakt ze dan weer beter. ' Hij heeft, tot vandaag, nooit geweten hoe belangrijk deze opmerking eigenlijk was in het licht van het vertalen van proefdierstudies naar studies in patiënten. Wij maken namelijk de muizen ziek. Wij spuiten, volgens standaard protocollen, een vaste hoeveelheid, identieke tumorcellen, met identieke tumorantigenen, in in een muis. En wij weten dan dat deze muis na 3 weken een tumor heeft van ongeveer een kubieke centimeter. Allemaal helemaal onder controle. En dan gaan we behandelen. En inderdaad we maken ze vaak beter. Een tumor in een patiënt is daarentegen vaak heterogeen. De tumor heeft meestal een lange tijd gehad om zich te ontwikkelen en bovendien is het immuunsysteem soms tolerant geworden voor de tumor. Met andere woorden: het immuunsysteem laat de tumor gewoon met rust. 11
Jeroen Visser toonde aan dat in bloed van patienten met baarmoederhalskanker verhoogde aantallen cellen zitten die de afweer kunnen onderdrukken, voor kenners de regulatoire T cellen. Ook is het in de afgelopen jaren steeds duidelijker geworden dat er in een tumor een hoge mate van immuunsuppressie optreedt. Als de afweercellen de tumor al bereiken, wordt hun effect in de tumor overruled. In de afgelopen twee jaar onderzocht Mateusz Walczak de rol van de regulatoire T cellen op de SFV immuuntherapie. Tot onze grote verrassing lijkt onze benadering niet gevoelig voor dit suppressiemechanisme, een hele geruststelling. Maar evengoed we zullen ook de rol van specifieke suppressie in de tumor moeten onderzoeken en indien nodig naar middelen zoeken die deze immuunsuppressie kunnen onderdrukken. Terug naar de klinische studie die we willen uitvoeren. Waarom denken we dat immuuntherapie met SFV beloftevol genoeg is om te onderzoeken in patiënten? Ten eerste is SFV, in muizen, wel heel erg effectief. Een belangrijk tweede punt is dat we met SFV immuuntolerantie kunnen doorbreken, iets wat voor andere benaderingen niet vaak beschreven is. En ten derde: we immuniseren tegen een vreemd tumorantigeen, een antigeen van een virus. In veel van de immuuntherapeutische studies die tot op heden in patiënten zijn uitgevoerd immuniseert men tegen tumorantigenen die niet helemaal lichaamsvreemd zijn. En tot slot, we willen de studie uitvoeren in patiënten met een voorstadium van baarmoederhalskanker waarmee we voorkomen we dat we patiënten met een sterk verzwakte afweer gaan behandelen. Meestal worden klinische studies met kankergeneesmiddelen eerst uitgevoerd in patienten met vergevorderde kanker. Medisch ethische commissies, die beoordelen of het verantwoord is deze studies in patienten te onderzoeken, zullen daarom overtuigd moeten worden van het belang om dit soort immuuntherapeutische behandelingen uit te voeren in patienten met voorstadia van kanker of met kanker in een vroeg stadium. We gaan er dus voor. Maar hoe dit onderzoek te financieren. Ik wil deze laatste 5 minuten graag gebruiken om u deelgenoot te maken van de wonderlijke dilemma's die die speurtocht naar geld met zich meebrengt. We praten over geld, miljoenen. Wees niet bang: ik ga straks niet met een collectebus rond. Maar we hebben dat geld wel nodig. De vereniging van UMC's, de NFU, presenteerde onlangs de brochure 'Wetenschap gewaardeerd'. Een belangrijk onderwerp daarin is kennisvalorisatie. Het idee achter dat begrip is dat UMC's veel kennis genereren. Deze kennis vertegenwoordigt ook een economisch waarde. En, zo schrijft de NFU, we slagen er nog onvoldoende in om die economische waarde ook te incasseren. Ik citeer uit de inleiding op dat hoofdstuk: 12
'Vaak is de stap naar valorisatie zelfs essentieel voor toepassing van wetenschappelijke kennis in de medische praktijk. Een nieuw geneesmiddel …moet immers verder ontwikkeld, geproduceerd en gedistribueerd worden om daadwerkelijk een bijdrage te leveren aan de patiëntenzorg. Het creëren van economische waarde en het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten gaan daarbij hand in hand.' Dat klinkt wel erg opgewekt. Elders nuanceren de auteurs deze uitspraak enigszins. En die nuance is terecht. Want u hebt misschien opgelucht adem gehaald toen duidelijk was dat het tumorvirologische verhaal zo'n beetje afgerond was. U dacht: 'Gelukkig, vanaf nu snap ik het wel weer.' Maar ik moet u teleurstellen. Nu wordt het pas ingewikkeld. Als medewerkers van de universiteit doen we onderzoek en creëren wij kennis. Die kennis is juridisch gesproken eigendom van de universiteit. De RuG laat belangrijke inzichten beschermen door het aanvragen van een octrooi. Zo wordt voorkomen dat deze vindingen in een la verdwijnen en nooit tot een toepassing leiden. Welnu. Om onze vinding te valoriseren zijn er drie mogelijkheden. De universiteit verkoopt het octrooi of licenceert het uit aan een bestaand commercieel bedrijf of er wordt een nieuw bedrijf opgericht, een start‐up. Omdat er nog veel translationeel onderzoek nodig is voor onze vinding is er voor het laatste gekozen. Een bedrijf oprichten. Een bedrijf binnen en met de universiteit. Dat bedrijf zoekt vervolgens investeerders die in onze vinding geloven. Die investeerders moeten er samen miljoenen in stoppen. Met dat geld bekostigen wij ons onderzoek. Onze uren, de uren van een echte CEO, het geld dat gemoeid is met de productie van het vaccin en de klinische trial. En als het inderdaad werkt, kan het bedrijf de nieuwe benadering verkopen aan een farmaceutisch bedrijf die er vervolgens medicijnen mee maakt. Tot zover is het eigenlijk niet ingewikkeld. Wat het lastig maakt is het feit dat investeerders bij voorkeur investeren als de onderzoekers ook zelf een aandeel nemen. Want, zo redeneert een investeerder, dan gelooft die onderzoeker er ook zelf in. En dus rest ons geen andere optie dan ook zelf in dat bedrijf te stappen. En zo wordt de wetenschapper ook ondernemer. Maar datgene wat we uit gaan proberen is niet alleen van ons. Het octrooi is van onze werkgever, de universiteit. Om onze SFV‐benadering te kunnen testen, moet ons bedrijfje waar dus ook de RuG deel van uitmaakt, van de RuG ons octrooi in licentie nemen. Dat betekent dus dat ons bedrijf met onze werkgever onderhandelt over het in licentie nemen van een aanpak die we zelf hebben bedacht. Staat er nu een potentiële miljonair voor u, vraagt u zich af? Nee. Ik moet u wat dat betreft teleurstellen. We praten over een paar procent van de aandelen. Maar wij zijn vier mensen die in de kliniek en in de prekliniek binnenkort aan de slag hopen te gaan met hun vinding. "Zou het werken?" En daar zit het volgende probleem. 13
Deze 4 onafhankelijke wetenschappers testen binnenkort een aanpak die –als het lukt‐ hen geld kan opleveren. Dames en heren, dat is vreemd. Maar het is momenteel de werkelijkheid waar we als wetenschapper mee moeten omgaan. Ik heb mij lange tijd verzet tegen de groeiende invloed die commerciële bedrijven kregen op het wetenschappelijk proces. Het is mij duidelijk geworden dat –om de NFU te citeren‐ ' Het creëren van economische waarde en het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten hand in hand kunnen gaan.’ Maar het is een heel dunne draad waar we op balanceren. En er zijn nauwelijks vangnetten. Want stelt u zich de krantenkop voor: 'Experiment geslaagd, wetenschappers binnen!' Een universiteit kan zich dat niet permitteren. Ik kan me dat niet permitteren. We staan als wetenschap middenin in de praktijk. We sluiten ons niet langer op in onze ivoren toren. Maar wat was het er veilig en wat was het er knus! Ik ben erg blij dat de universiteit en het UMCG een infrastructuur hebben opgezet die wetenschappers helpt bij het opstarten van dit proces. Ons bedrijfje fungeert daarbij in zekere zin als een van de pilots. We doen dus onderzoek maar zijn ook object van een try‐out. Dat is niet altijd even makkelijk maar het zorgt wel voor glasheldere en billijke afspraken. Dat is nodig: we hebben geld nodig van investeerders maar kunnen tegelijkertijd ons onderzoek niet in gevaar brengen door persoonlijke belangen. De zoektocht naar geld is moeilijk. Maar het is minstens zo moeilijk om daarbij als wetenschapper transparant en betrouwbaar te blijven. En daarmee ben ik aan het einde van deze rede. Ik hoop dat ik uw vragen over virussen en kanker beantwoordde en u een idee gaf van de dilemmma's waar een wetenschapper vandaag de dag voor staat. U mag naar huis. En natuurlijk bent u ook hartelijk welkom zodadelijk bij de receptie. Maar niet na woorden van dank. Omdat we aan deze universiteit een oratie niet mogen gebruiken om eenieder te danken voor zijn of haar bijdrage aan opleiding of carriere heb ik vast een aantal namen verweven in mijn rede. Maar u begrijpt dat ik op deze manier niet alle collega's en medewerkers waar ik met veel plezier mee samenwerkte kon benoemen en bedanken. Hierbij: allemaal heel erg bedankt. Ik dank ook de Raad van Bestuur van het UMCG en het College van Bestuur van deze Universiteit voor mijn benoeming en het in mij gestelde vertrouwen. Mijn ouders dank ik voor de keuzevrijheid en mogelijkheden die ze me boden, heel erg jammer dat ze deze dag niet meer kunnen meemaken. Tot slot mijn mannen thuis. Bedankt voor jullie humor en relativering, soms broodnodig. Matthijs en Freek, ik heb van jullie genoten en doe dat nog steeds en ik ben trots op jullie. Wout bedankt voor je liefde en zorgzaamheid. Ik heb gezegd. 14