van oncolytische virussen naar oncolytische vaccins

Viro-immunotherapie:
Een potentieel nieuwe therapie voor
gliomen
Martine Lamfers
Onderzoeker
Hersentumorcentrum, Erasmus MC
Oncolytisch virus
Infectie van de tumorcel
Replicatie van het virus
Tumorcel gaat dood en
nieuwe virusdeeltjes
komen vrij en infecteren
buurcellen
Virus infectie en verspreiding in gekweekte glioomcellen
Waar komt het concept van virotherapie vandaan?
Idee stamt al uit het begin van de vorige eeuw: spontane regressie van tumoren ten
tijde van het doormaken van een virale infectie werd door artsen gesignaleerd
Bluming and Ziegler, Lancet 1971
Oncolytisch virus Delta24-RGD
• Verschillende virussen worden onderzocht op hun anti-tumor activiteit: zowel
virussen met een intrinsieke tumorselectiviteit als genetisch gemodificeerde
virussen
• Delta24-RGD is een adenovirus (verkoudheidsvirus) met twee mutaties die het
tumor-specifiek maken
• Delta24-RGD is recent getest in fase I/II studies in recidief glioblastoma patiënten
(Erasmus-VUMC-MDACC Houston)
• De behandeling is veilig bevonden
• Optimale dosis is gevonden
Oncolytisch virus Delta24-RGD werkt deels via het immuunsysteem
Kleijn et al PLoS 2014
Virotherapie werd dus viro-immunotherapie
(van oncolytische virussen naar oncolytische vaccins)
Virus infectie en replicatie
in tumorcellen
Gezonde cellen
Tumor cellen lyseren en
celdebris+cytokines komen vrij
Immuuncellen worden
aangetrokken en geactiveerd
Geactiveerde T-cellen doden
overgebleven tumorcellen
CD4+ T cell
Cytokines en
celdebris
APC
CD8+ T cell
Oncolytich virus
tumorcellen
Tumor-specifieke
antigenen
Geactiveerde T cellen
(cytotoxisch)
Hoe kunnen we viro-immunotherapie verbeteren?
 Verbeter de directe oncolyse door het virus
 Versterk de anti-tumor immuun reactie
Studies naar virus-gemedieerde oncolyse
Response to treatment
Viability (% of control)
120
100
lijn A
80
lijn B
60
lijn C
40
20
0
0
0,3
1
3
10
concentration
30
100
Patiënt-afkomstige glioom celkweken voor studies naar verschillen in virus gevoeligheid
Patient-afkomstige tumorcellen vertonen unieke patronen van variatie in
gevoeligheid voor verschillende oncolytische virussen
gevoelig
ongevoelig
Verbeter de directe oncolyse
• Kies voor een virus waar de tumor gevoelig voor is.
• Definieer respons profielen (biomarkers) waarmee van
tevoren (in een biopt) kan worden bepaald voor welk virus de
betreffende tumor het meest gevoelig is
Versterk de anti-tumor immuun reactie
Versterk de activatie van de T-cellen met remmers van specifieke T-cel
moleculen
Ipilimumab – anti-CTLA-4
Nivolumab – anti-PD-1
Versterk de anti-tumor immuun reactie
• In kaart brengen welke remmers en activators een rol spelen in virus-geïnduceerde
T-cel activatie
• Test combinatie therapie van een virus behandeling met een middel dat de
blokkade van de T-cel activatie opheft
Met dank aan
Erasmus medisch centrum
Afdeling Neurochirurgie
Zineb Belcaid
Anne Kleijn
Jenneke Kloezeman
Sieger Leenstra
Clemens Dirven
Afdeling Tumor Immunologie
Cor Lamers
Cor Berrevoets
Reno Debets
Afdeling Virologie
Rik de Swart
Bernadette van den Hoogen
Afdeling Bioinformatica
Peter van der Spek
VU medisch centrum Amsterdam
David Noske
Victor van Beusechem
Leiden Universiteit Medisch centrum
Rob Hoeben
MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas
Juan Fueyo
Charles Conrad
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD
Michael Lim
Brigham and Women’s Hospital, Boston MA
Sean Lawler
E. Antonio Chiocca
En bovenal: Dank aan alle patienten voor het beschikbaar
stellen van tumormateriaal voor onderzoeksdoeleinden!