1 ZSO 1 Gestoorde hemoglobinesynthese Plasma = de

ZSO 1 Gestoorde hemoglobinesynthese
Plasma = de vloeistofcomponent van bloed, het bevat oplosbaar fibrinogeen.
Serum = wat achterblijft na vorming van de fibrineklont.
Het haematopoietische systeem bevat: beenmerg, lever, milt, lymfeknopen en thymus.
Overleving:
 Erythrocyten: 120 dagen.
 Trombocyten: 7 dagen.
 Granulocyten: 7 uur.
2 doelen stamcellen:
 Self-renewal
 Proliferatie en differentiatie in progenitorcellen
Van de pluropotente stamcel komen 2 grote stamcellijnen:
 Lymfocytische: T- en B-cellen.
 Myeloide: progenitor CFU-GEMM:
o Granulocyt
o Erythrocyt
o Monocyt
o Megakaryocyt
Groeifactoren pluripotente stamcellen: IL-3, IL-6, IL-7, IL-11, β-catenine en stamcelfactoren.
Groeifactoren lijngebonden progenitorcellen: IL’s, CSF’s, EPO.
Groeifactoren trombocyten: TPO (trombopoietine), IL-6, IL-11.
De BSE wordt beïnvloed door:
 Pathologisch proces: verhoogd bij immunologisch proces, infectie, ischemie,
maligniteit, trauma.
 Leeftijd: hoger bij hogere leeftijd.
 Geslacht: hoger bij vrouwen.
 Hb-waarde: verhoogd bij ernstige anemie.
Erythropoiese:
Pronormoblasten  normoblasten  reticulocyten  erythrocyten.
Reticulocyten bevatten nog een kern met RNA. Ze blijven 1-2 dagen in het merg, gaan dan
de circulatie in, en worden na 1-2 dagen erythrocyten.
Haemoglobine synthese
Functies hemoglobine:
 O2 naar de weefsels toebrengen.
 CO2 van de weefsels naar de longen brengen.
Het Hb molecuul bestaat uit 2α en 2β globine polypeptideketens. Hemoglobinesynthese vindt
plaats in de mitochondria van de ontwikkelende erythrocyt. De rate-limiting step is de
omzetting van glycine en succinic acid naar δ-aminolaevulinic acid (ALA) door ALA synthase.
Het benodigde co-enzym hiervoor is vitamine B6, wat gestimuleerd wordt door EPO en
geremd door haem.
Haemoglobine functie
Als de pO2 hoog is is de affiniteit van Hb voor O2 hoog, is de pO2 laag dan is ook de
affiniteit laag.
1
In volwassen hemoglobine wordt een haemgroep aan elk van de 4 globineketens gebonden.
Cooperatieve binding = de binding van 1 O2 molecuul aan deoxyhemoglobine verhoogd de
affiniteit voor zuurstof van de andere bindingsplaatsen. Dit is de reden dat de
dissociatiecurve een sigmoidvorm heeft.
Haldane effect = oxygenatie van Hb verlaagd de affiniteit voor CO2. Zorgt voor betere
gasuitwisseling.
Factor
pO2
pCO2
pH
Temperatuur
BPG/DPG
Verhoging, effect affiniteit
Hogere affiniteit
Lagere affiniteit
Hogere affiniteit
Lagere affiniteit
Lagere affiniteit
Verlaging, effect affiniteit
Lagere affiniteit
Hogere affiniteit
Lagere affiniteit
Hogere affiniteit
Hogere affiniteit
P50 = de pO2 waarbij Hb voor 50% gesatureerd is met O2.
P50 stijgt als: de primaire limitatie voor zuurstoftransport in de periferie is (inspanning,
anemie). Om zuurstofontlading te vergemakkelijken.
P50 daalt als: de primaire limitatie voor zuurstoftransport in de longen is (longziekte, grote
hoogte). Om zuurstoflading te vergemakkelijken.
Microcytaire anemie
Oorzaken:
 IJzerdeficiëntie: meest voorkomend!!!
o Verhoogde behoefte
o Verlies: tractus digestivus
o Resorptiestoornissen
o Deficiënt dieet
 Chronische ziekte
 Sideroblastaire anemie: laat sideroblasten zien (erythrocyten in het beenmerg met
ijzergranula in het cytoplasma).
 Thalassemie
Eerste 3: defect in de haemsynthese.
Laatste: defect in de globinesynthese.
Dagelijkse ijzerintake: 15-20 mg. Normaal 10% geabsorbeerd; tijdens deficiëntie en
zwangerschap 20-30%.
IJzerabsorptie vindt voornamelijk plaats in het duodenum. Eenmaal in de mucosale cel kan
het ijzer:
 Door de cel gaan in het plasma.
 Opgeslagen worden als ferritine; dit ijzer gaat verloren als de cellen vernieuwd
worden.
Eenmaal geabsorbeerd kan het lichaam ijzer niet meer uitscheiden.
Het normale ijzergehalte in het bloed is 13-32 μmol/L. De waarden zijn ’s ochtends hoger.
IJzer wordt in het bloed getransporteerd gebonden aan transferrine. Het meeste ijzer komt
van macrofagen in het reticuloendotheliale systeem.
2/3 van het totale lichaamsijzer bevindt zich in de circulatie als hemoglobine (2,5-3 g in een
normale volwassen man).
2
IJzer wordt opgeslagen in reticuloendotheliale cellen, hepatocyten en skeletspiercellen (5001500 mg). 2/3 hiervan is opgeslagen als ferritine en 1/3 als hemosiderine. Kleine
hoeveelheden (4 mg gebonden aan transferrine) bevinden zich in het plasma.
Ferritine = een wateroplosbaar complex van ijzer en proteine.
Hemosiderine = een onoplosbaar ijzer-protein complex in macrofagen in het beenmerg, lever
en milt.
Elke dag gaat 0,5-1,0 mg ijzer verloren in de ontlasting, urine en zweet. Menstruerende
vrouwen verliezen 30-40 mL bloed per maand (0,5-0,7 mg ijzer per dag).
IJzergebrek
Oorzaken:
 Bloedverlies
 Verhoogde vraag (groei, zwangerschap)
 Verminderde absorptie
 Slechte intake
Meeste ijzergebrek door bloedverlies via de uterus of tractus digestivus.
Symptomen ijzergebrek(anemie):
 Broze nagels
 Koilonychia (lepeltjesnagels)
 Atrofie van de papillae van de tong
 Angulaire stomatitis
 Bros haar
 Syndroom van dysfagie en glossitis (Plummer-Vinsion of Paterson-Brown-Kelly
syndroom)
Normaal serum ferritine:
 Mannen: 30-300 μg/L = 11,6-144 nmol/L.
 Vrouwen: 15-200 μg/L = 5,8-96 nmol/L.
MCV
Serum ijzer
Serum
ijzerbindingscapaciteit
Serum ferritine
Serum oplosbaar
transfer receptor
IJzer in merg
IJzer in
erythroblasten
IJzergebrek
Verlaagd
DD microcytaire anemie
Chronische ziekte
Thalassemie
Laag-normaal
Zeer laag
Verlaagd
Verhoogd
Verlaagd
Verlaagd
Normaal
Normaal
Verlaagd
Verhoogd
Normaal/verhoogd
Normaal
Afwezig
Afwezig
Aanwezig
Afwezig/verlaagd
Normaal
Normaal/
verhoogd
Aanwezig
Aanwezig
Sideroblastische
anemie
Laag in congenitaal
type, maar verhoogd
in verworven.
Verhoogd
Normaal
Verhoogd
Normaal/verhoogd
Aanwezig
Ringvormig
Behandeling: onderliggende oorzaak opsporen en behandelen. IJzertekort en voorraden
aanvullen. Monitoring ijzertherapie m.b.v. reticulocytenaantal en Hb. Hb moet 1g/dL per
week stijgen.
3
Meest voorkomende oorzaken van falen ijzertherapie:
 Slechte compliance
 Voortdurende haemorrhagie
 Incorrecte diagnose
Normocytaire, normochrome anemie
Wordt gezien bij:
 Chronische ziekte
 Sommige endocriene stoornissen: hypopituitarism, hypothyreoidie, hypoadrenalisme.
 Sommige hematologische aandoeningen: aplastische anemie, sommige
hemolytische anemieen.
 Acuut gevolg van bloedverlies
Macrocytaire anemieen
Megaloblastaire anemie
Gekarakteriseerd door erythroblasten met verlate nucleaire maturatie (megaloblasten) in het
beenmerg. Dit komt door een defecte DNA synthese. Vaak wordt ook een karakteristieke
abnormaliteit van de leukocyten gezien: giant metamyelocyten.
Oorzaken megaloblastaire anemie:
 Vitamine B12 deficientie of abnormaal vit. B12 metabolisme.
 Foliumzuur deficiëntie of abnormaal foliumzuur metabolisme.
 Andere defecten in de DNA synthese: congenitale enzym deficiënties (orotic
aciduria), medicamenteus (hydroxycarbamide, azathioprine, zidovudine).
 Myelodysplasie door dyserythropoiese.
Hematologische waarden:
 MCV: > 96 fl.
 Bloeduitstrijk: macrocyten zijn hypersegmentale polymorfen met 6 of meer lobben in
de kern.
 Leukopenie en trombocytopenie als het ernstig is.
Vitamine B12
Wordt gesynthetiseerd door bepaalde micro-organismen. Komt voor in vlees, vis, eieren en
melk. Het algemene dagelijkse dieet bevat 5-30 μg vitamine B12, waarvan 2-3 μg
geabsorbeerd wordt. De gemiddelde volwassene slaat 2-3 mg op, vooral in de lever, en het
duurt minimaal 2 jaar voor zich een vit. B12 deficiëntie ontwikkeld wanneer gestopt wordt
met de absorptie. Het verlies is namelijk slechts 1-2 μg.
De belangrijkste functie is de methylering van homocysteine naar methionine met de
demethylatie van methyl THF polyglutamaat naar THF.
Het wordt opgenomen in het ileum.
Oorzaken vitamine B12 deficiëntie:
 Pernicieuze anemie: meest voorkomende oorzaak!
 Dieet (sporadisch)
 Malabsorptie, pancreasinsufficiëntie
 Ileitis terminalis/ileumresectie
 Bacterie overgroei
 Gastrectomie (geen intrinsic factor meer)
Pernicieuze anemie
Is een auto-immuunziekte met atrofische gastritis met verlies van parietaal cellen in de
maagmucosa met daardoor falen van de productie van intrinsic factor en vit. B12
malabsorptie.
4
Is geassocieerd met andere auto-immuunziekten, m.n.: thyroidziekte, Addison’s en vitiligo.
De incidentie van maagcarcinoom is bij patiënten met pernicieuze anemie 1-3%, is
aanzienlijk hoger!
Klinische kenmerken: het begin is verraderlijk met progressief verergerende symptomen van
anemie. Soms citroengeel uiterlijk door een combinatie van bleekheid en icterus. Soms zijn
glossitis (een rode pijnlijke tong) en angulaire stomatitis aanwezig. Tevens kunnen zich
neurologische symptomen voordoen als het vit. B12 < 60 ng/L komt.
Onderzoeken:
 Haematologisch: megaloblastaire anemie.
 Beenmerg: megaloblastaire erythropoiese.
 Serum bilirubine: kan verhoogd zijn door verhoogde afbraak van ontwikkelende
erythrocyten.
 Serum vit. B12: vaak < 160 ng/L.
 Serum foliumzuur: normaal of hoog; de erythrocyt foliumzuur is normaal of verlaagd
door de inhibitie van de normale foliumzuursynthese.
Schilling test: er wordt eerst oraal radioactief B12 gegeven, daarna i.m. non-radioactief B12,
zodat de B12 proteinen gesatureerd zijn. De urine wordt 24 uur verzameld, bij een normaal
persoon zou > 10% van de orale dosis uitgescheiden worden. Is dit afwijkend dan wordt de
test herhaald maar dan met toevoeging van orale intrinsic factor capsules. Is de uitslag nu
normaal dan wordt de diagnose pernicieuze anemie of gastrectomie gesteld. Is de uitslag
nog steeds abnormaal dan is het of een probleem in het terminale ileum of bacteriële
overgroei. Het laatste kan getest worden door de test te herhalen na een antibioticakuur.
Foliumzuur
Foliumzuur wordt afgebroken en opgenomen in het bovenste deel van de tractus digestivus.
Het zit in groene groenten zoals spinazie en broccoli, en offal? zoals lever en nier. Door
koken gaat 60-90% van het foliumzuur verloren. De minimale dagelijkse behoefte is 100 μg.
Oorzaken foliumzuurdeficiëntie:
 Slechte intake: meest voorkomend
o Leeftijd
o Alcohol
o Gastrointestinale ziekte: partiele gastrectomie, Crohn, coeliakie
o kanker
 Verhoogde vraag: zwangerschap, lactatie.
 Malabsorptie
 Medicatie: antifoliumzuurmedicijnen  anticonvulsants, methotrexaat,
pyrimethamine, trimethoprim.
De voorraden voor foliumzuur zijn maar klein, bij een deficiënt dieet kan zich in 4 maanden
een foliumzuurdeficiëntie ontwikkelen.
Onderzoek:
Bij een foliumzuurdeficiëntie heb je een megaloblastaire anemie.
Bloed:
 Serum foliumzuur: normaal 4-18 μg/L (5-63 nmol/L).
 Foliumzuur in erythrocyten: normaal 160-640 μg/ml.
Macrocytose zonder megaloblastaire anemie
Fysiologische oorzaak: zwangerschap.
5
Pathologie:
 Alcohol.
 Leverziekte.
 Reticulocytose.
 Hypothyreoidie.
 Sommige hematologische aandoeningen: aplastische anemie, sideroblastische
anemie, pure red cell aplasia).
 Medicijnen: cytotoxica (azathioprine).
Anemie door beenmergfalen (aplastische anemie)
Definitie aplastische anemie = pancytopenie met hypocellulariteit (aplasie) van het
beenmerg; er zijn geen leukemische, kanker of andere abnormale cellen in het perifere bloed
of beenmerg.
Het komt door een vermindering in het aantal pluripotente stamcellen samen met een fout in
degene die overblijven of een immunologische reactie tegen deze resterende zodat ze het
beenmerg niet kunnen repopuleren. Falen van slechts 1 cellijn kan ook voorkomen.
Oorzaken:
 Primair:
o Congenitaal: Fanconi’s anemie
o Idiopathisch verworven
 Secundair:
o Chemicaliën
o Medicijnen: chemotherapeutica, idiosyncratische reacties
 Insecticiden
 Ioniserende straling
 Infecties: viraal (hepatitis, EBV, HIV, parvovirus), tuberculose
 Paroxysmale nocturnale haemoglobinurie
 Overig: zwangerschap
Geactiveerde cytotoxische T-cellen in bloed en beenmerg zorgen voor het beenmerg falen.
Klinische kenmerken: anemie, bloeding, infectie. Bloeding meestal het dominante teken voor
eerste presentatie; hematomen bij kleine traumata en bloedblaartjes in de mond.
L.O.: ecchymosen, bloedend tandvlees, epistaxis. Mondinfecties komen regelmatig voor.
Lymfadenopathie en hepatosplenomegalie zijn zeldzaam.
Onderzoek:
 Pancytopenie
 Afwezigheid van reticulocyten
 Een hypocellulair of aplastisch beenmerg met verhoogde vetruimten
Behandeling: ondersteunende zorg (kans op infectie zo klein mogelijk maken) en
behandeling om het herstel van het beenmerg te versnellen.
ZSO 2 Hemolyse
Hemolytische anemie wordt veroorzaakt door een verhoogde afbraak van erythrocyten.
Afbraak van normale erythrocyten vindt plaats in de macrofagen van beenmerg, lever en
milt.
Gecompenseerde hemolytische ziekte = als het erythrocytverlies gecompenseerd kan
worden door een verhoogde aanmaak van het beenmerg. Het beenmerg kan 6-8x zoveel
aanmaken door de proportie cellen voor erythropoiese te verhogen (erythroid hyperplasie) en
door het volume van actief beenmerg te vergroten.
6
Er worden onrijpe erythrocyten, reticulocyten, afgegeven. Deze zijn groter dan rijpe cellen.
Plaatsen van hemolyse:
 Extravasculair: bij de meeste ziekten.
 Intravasculair: erythrocyten worden in de circulatie afgebroken, Hb komt vrij. Het vrije
Hb in de circulatie komt in de urine en de niertubuli, daar wordt het afgebroken en
slaat het neer als hemosiderine.
Verhoogde erythrocyt afbraak leidt tot:
 Verhoogd ongeconjugeerd bilirubine.
 Verhoogd urinair urobilinogeen (door afbraak van bilirubine in de darm).
 Verlaagd plasma haptoglobine.
 Verhoogd serum LDH (lactic dehydrogenase).
Verhoogde erythrocytproductie leidt tot:
 Reticulocytose.
 Erythroid hyperplasie van het beenmerg.
 Evt.: spherocyten, sickle cellen, erythrocytfragmenten.
Congenitale hemolytische anemie
 Erythrocyt membraandefecten:
o Erfelijke spherocytose
o Erfelijke elliptocytose
 Hemoglobine abnormaliteiten:
o Thalassemie
 β-thalassemie
 α-thalassemie
o Sickle cell ziekte
 Metabole defecten/enzymdeficienties:
o Glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie
o Pyruvaat kinase deficiëntie
Membraandefecten
Erfelijke spherocytose (HS)
Meest voorkomende erfelijke hemolytische anemie bij noordelijke Europeanen, 1:5000.
Autosomaal dominante overerving, maar ook spontane mutatie. Probleem is een defect in
een membraaneiwit, meestal ankyrine, waardoor de cel delen van de celmembraan verliest
als hij de milt passeert. Spherocyten zijn stijver en minder vervormbaar dan de normale
cellen en ze kunnen dan ook niet door microcirculatie van de milt, ze gaan dood.
Klinische kenmerken: icterus (bij geboorte), anemie, splenomegalie en ulcera op het been.
Het beloop kan ook aplastische (na infectie, m.n. parvovirus), hemolytische en
megaloblastaire (door hyperactiviteit van het beenmerg raken de foliumzuurvoorraden
uitgeput) crises vertonen. Chronische hemolyse leidt tot pigment galstenen.
Onderzoek:
 Anemie: meestal mild, kan ook ernstig.
 Bloeduitstrijk: spherocyten en reticulocyten.
 Hemolyse: serum bilirubine en urinair urobilinogeen verhoogd.
 Directe Coomb’s test: negatief; auto-immuun is uitgesloten.
Behandeling: splenectomie en evt. profylactisch foliumzuur.
7
Hemoglobine abnormaliteiten
Komt voor bij:
 Globine productie: thalassemie.
 Structuur van globine: sickle cell ziekte.
 Gecombineerd defect: sickle cell β-thalassemie.
β-thalassemie
Bij homozygoten worden ofwel helemaal geen normale β ketens geproduceerd (β0), ofwel
zeer verlaagd (β+). Er is een overschot aan α ketens, die in de erythroblasten en
erythrocyten verblijven en een ineffectieve erythropoiese en hemolyse veroorzaken. De α
ketens die te veel zijn combineren met de andere ketens waardoor er een verhoogde
aanmaak is van Hb A2, Hb F en, het best, kleine hoeveelheden Hb A. Heterozygoten hebben
meestal een symptoomloze microcytose met of zonder milde anemie.
De defecten zijn vooral puntmutaties waardoor er defecten ontstaan in de transcriptie, RNA
splicing en modificatie, translatie via frame shifts en nonsense codons. Dit leidt tot instabiele
β-globines die onbruikbaar zijn.
Vorm
Minor
Intermedia
Major
(Cooley’s
anemie)
3 klinische syndromen bij β-thalassemie
Algemene
Kenmerken
omschrijving
Symptoomloze
Anemie is mild of afwezig. De erythrocyten zijn
heterozygoten.
hypochroom en microcytair met een lage MCV en MCH.
Het serum ferritine en de ijzervoorraden zijn normaal. Vaak
een verhoogd Hb A2 en Hb F.
Milde anemie, vrijwel
Milde anemie (Hb 7-10 g/dL). Patiënten kunnen
nooit transfusies nodig. splenomegalie en botdeformiteiten hebben. Recidiverende
beenulcera, galstenen en infecties worden ook gezien.
Ernstige anemie, vaak
Presenteren het eerste levensjaar met:
transfusies nodig.
 Failure to thrive en recidiverende bacteriële infecties.
 Ernstige anemie van 3-6 maanden als de switch van γ
naar β-keten productie normaal optreedt.
 Extramedullaire hemopoiese die leidt tot
hepatosplenomegalie en botexpansie. Klassiek
thalassemie uiterlijk.
Schedel röntgenfoto’s laten de klassieke ‘hair on the end’
van benige trabeculatie zien a.g.v. de expansie van het
beenmerg in het corticale bot.
Behandeling: doelen:
 Ineffectieve erythropoiese onderdrukken
 Benige deformaties voorkomen
 Zorgen voor normale activiteit en ontwikkeling
Long-term foliumzuur supplementen moeten worden gegeven en regelmatige
bloedtransfusies (iedere 4-6 weken) om het Hb boven 10 g/dL te houden. Als meer
transfusies nodig zijn moet splenectomie worden overwogen. Tevens is ijzer chelatietherapie
nodig om hemochromatose te beperken. Hiervoor wordt desferrioxine gebruikt, wordt als
overnight subcutane infusie 5-7 nachten per week gegeven. Ook wordt ascorbinezuur 200
mg per dag gegeven zodat de urinaire excretie van ijzer beter wordt.
α- thalassemie
Wordt vaak veroorzaakt door gendeleties. Het gen voor de α ketens is verdubbeld op beide
chromosomen 16. Er kan deletie van 1 gen (α+) of beide genen (α0) op elk chromosoom
plaatsvinden.
8
Gen deletie
4 genen
3 genen
2 genen
1 gen
Soorten α-thalassemie
Omschrijving
Geen α-keten synthese en alleen Hb Barts (γ4) is aanwezig, dit kan geen O2
dragen en is dus niet verenigbaar met het leven. Baby’s worden doodgeboren bij
28-40 weken of overlijden kort na geboorte. Kenmerken: bleek, oedemateus, zeer
grote lever en milt (bij elkaar hydrops foetalis).
Matige anemie (Hb 7-10 g/dL) en splenomegalie. Vaak niet transfusie afhankelijk.
Hb A, Hb Barts en Hb H (β4) zijn aanwezig. Hb A2 is normaal of verlaagd.
Microcytose met of zonder milde anemie. Hb H kan gezien worden bij bloeduitstrijk.
Bloedbeeld is gewoonlijk normaal.
Sickle cell anemie
Door een single-base mutatie van adenine naar thymine, wat zorgt voor een verandering van
valine naar glutamine op het 6e codon van de β-globine keten (α2β26 glu  val). De homozygoten
hebben Sickle cell anemie, beide genen zijn abnormaal (Hb SS), de heterozygoten hebben
slechts 1 afwijkend gen (Hb AS). De heterozygoten zijn beschermd tegen Plasmodium
falciparum malaria. Meestal presenteert de ziekte zich pas als het Hb F level daalt rond 6
maanden.
De flexibiliteit van gedeoxygeneerde Hb S moleculen is verminderd en ze worden stijf en
krijgen het karakteristieke sickle cell uiterlijk. In het begin is het reversibel, later niet meer.
Deze irreversibele sickle cellen zijn gedehydreerd en compact en zullen niet meer normaal
worden wanneer ze geoxygeneerd worden. Gevolgen:
 Verkorte levensduur van erythrocyten.
 Verstoorde passage van de cellen door de microcirculatie  obstructie en infarcering.
Sickling wordt versneld door infectie, dehydratie, koude, acidose en hypoxie. Hb S laat zijn
O2 makkelijker vrij aan weefsel dan normaal Hb, daardoor voelen patiënten zich vrij goed
ondanks de anemie.
Klinische kenmerken: eerste presentatie in de eerste levensjaren is acute pijn in handen en
voeten (dactylitis) door occulsie van kleine vaten. Ernstige pijn in andere botten (femur,
humerus, vertebrae, ribben, bekken) komt voor bij oudere kinderen en volwassenen. Koorts
is vaak een begeleidend verschijnsel.
Chronische anemie zorgt voor een stabiele Hb-waarde (6-8 g/dL), kan acuut dalen door:
 Splenic sequestration: vaso-occlusie zorgt voor een acute pijnlijke vergroting van de
milt. Er vindt ophoping van erythrocyten plaats in de milt en hypovolemie, wat kan
leiden tot shock en dood. Gebeurt in de vroege kinderjaren voor multipele
miltinfarcten.
 Beenmergaplasie: komt meestal voor na infectie met parvovirus B19, die de
proliferende erythroid progenitoren binnengaan. Snelle daling van Hb zonder
reticulocyten.
 Verdere hemolyse
Groei en
ontwikkeling
Botten
Infecties
Respiratoir
Long-term problemen
Jonge kinderen zijn klein, maar hebben als volwassenen en redelijk normale
lengte. Houden wel een laag gewicht. Vaak verlate seksuele rijping.
Chronische infarcten. Avasculaire necrose van de heupen, schouders, compressie
van de vertebrae en verkorting van de botten in de handen en voeten komen voor.
Pijn is een groot probleem. Osteomyelitis komt vaker voor (Salmonella, S. aureus,
S. pneumoniae).
Meestal in weefsel vatbaar voor vaso-occlusie  botten, longen, nieren.
Het acute sickle cell chest syndroom komt bij 30% voor, en pulmonale hypertensie
en chronische longziekte zijn de meest voorkomende doodsoorzaken van
volwassenen met sickle cell ziekte. Dit syndroom wordt veroorzaakt door infectie,
9
Beenulcera
Cardiaal
Neurologisch
Cholelithiasis
Lever
Nieren
Genitaal
Oog
Zwangerschap
vet embolie van necrotisch beenmerg of pulmonale infectie door sequestratie van
sickle cellen. Kenmerken: dyspneu, pijn op de borst, hypoxie. Infecties kunnen
veroorzaakt zijn door chlamydia, mycoplasma of S. pneumoniea.
Komen spontaan voor (vaso-occlusieve episoden) of na trauma. Meestal op de
mediale of laterale malleoli. Raken vaak geïnfecteerd.
Cardiomegalie, arytmieen, ijzer overload cardiomyopathie. MI door trombotische
episoden.
Bij 25% van de patiënten. TIA’s, toevallen, herseninfarcten, hersenbloedingen en
coma.
Pigmentstenen door chronische hemolyse.
Chronische hepatomegalie en leverdisfunctie door vastlopen van sickle cellen.
Chronische tubulo-interstitiele nefritis.
Priapisme = een ongewilde, pijnlijke erectie door vaso-occlusie. Kan leiden tot
impotentie.
Achtergrond retinopathie, proliferatieve retinopathie, glasvochtbloedingen,
netvliesloslatingen.
Verminderde placentaire bloedflow veroorzaakt een spontane abortus, intrauteriene groeiachterstand, pre-eclampsie en foetale dood. Pijnlijke episoden,
infecties en ernstige anemie komen voor bij de moeder.
Onderzoek:
 Bloedwaarden: Hb is 6-8 g/dL, reticulocytenaantal is 10-20%.
 Bloeduitstrijk: kenmerken van hyposplenisme, sickling van cellen.
 Sickle solubility test: een mengeling van Hb S en sodium dithionite geeft een troebel
aspect, Hb geeft een helder aspect.
 Hb electroforese: altijd voor een bevestiging van de diagnose. Geen Hb A, 80-95%
Hb SS en 2-20% Hb F.
Behandeling:
 Acute pijnlijke aanvallen: i.v. vloeistoffen, zuurstof, antibiotica, analgetica.
 Crises: sterk analgeticum zoals morfine.
 Profylaxe: penicilline 500 mg per dag, vaccinatie tegen pneumokokken en H.
influenzae B en foliumzuur.
 Anemie: transfusie bij hartfalen, TIA’s, beroerte, acute chest syndrome, acute splenic
sequestratie, aplastische crises.
 Algemeen:
o Hydroxycarbamide: verhoging Hb F en verlaging neutrofielen. Verminderd de
episoden met pijn, acute chest syndrome en de behoefte aan transfusies.
o NO inhalatie: remt plaatjesfunctie, vermindert de adhesie van erythrocyten en
is een vasodilator. Verminderd behoefte voor opiaten tijdens acute episoden.
o Beenmergtransplantatie: patiënten < 16 jaar met ernstige complicaties een
HLA-matching donor zijn de beste kandidaten.
Enzymdeficiënties
Enzymsystemen voor de energieproductie en vermindering kracht zijn:
 De glycolytic pathway (Embden-Meyerhof pathway): glucose  pyruvaat + lactaat +
ATP.
 De hexose monofosfaat (pentosefosfaat) pathway: verminderde kracht in de vorm
van NADPH.
Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) deficiëntie
Het enzym G6PD heeft een belangrijke functie in de hexose monofosfaat shunt; oxidatie van
glucose-6fosfaat naar 6-fosfoglyceraat met de reductie van NADP naar NADPH. Deze
reactie is de enige bron van NADPH, wat de cel moet beschermen tegen oxidatieve schade.
Het gen voor G6PD ligt op chromosoom Xq28, vlakbij het factor VIII gen.
10
Klinische syndromen:
 Acute drug-induced hemolyse: meestal dosis gerelateerd.
 Favism: na het eten van tuinbonen.
 Chronische hemolytische anemie.
 Neonatale icterus
 Infecties en acute ziekte zal de hemolyse versnellen bij patiënten met G6PD
deficiëntie.
 Mottenballen met naftaleen kunnen ook hemolyse veroorzaken.
Klinische kenmerken: anemie, icterus en hemoglobinurie; door de snelle intravasculaire
hemolyse.
Onderzoeken:
 Bloedwaarden: normaal tussen aanvallen. Tijdens een aanval: onregelmatig
samengetrokken cellen, bite cells (cellen met indeuking in de membraan), blister cells
(cellen waarin het Hb partieel losgeraakt is van de membraan), Heinz bodies,
reticulocytose.
 Hemolyse: evident.
Behandeling:
 Medicatie van invloed moet gestopt worden (aspirine, phenacetine, primaquine,
pyrimethamine, quinine, chloroquine, pamaquine, sulfonamide, dapsone,
nitrofurantoine, chlooramfenicol, quinolonen, vitamine K, probenecide, nalidixinezuur,
quinidine, dimercaprol, fenylhydrazine).
 Onderliggende infectie behandelen.
 Bloedtransfusie kan levensreddend zijn, splenectomie meestal niet zinvol.
Pyruvaatkinase deficiëntie
Er is een verminderde productie van ATP wat zorgt voor stijve erythrocyten. Het erft
autosomaal recessief over. Homozygoten hebben hemolytische anemie en splenomegalie.
Onderzoeken:
 Anemie: Hb 5-10 g/dL. De zuurstof dissociatiecurve is naar rechts verschoven door
een verhoging van het intracellulaire 2,3 BPG, en dit vermindert de ernst van de
symptomen door anemie.
 Bloeduitstrijk: prickle cellen en reticulocytose.
 Pyruvaat kinase activiteit: laag; homozygoten hebben een waarde van 5-20%.
Behandeling: evt. bloedtransfusies tijdens infecties en zwangerschap. Splenectomie kan de
klinische conditie verbeteren, wordt vaak aangeraden bij frequente transfusies.
Verworven hemolytische anemie
 Immuun:
o Auto-antilichamen
o Drug-induced antilichamen
o Allo-antilichamen
 Non-immuun:
o Verworven membraandefecten: paroxysmale nocturnale hemoglobinurie.
o Mechanische factoren: kunstkleppen, microangiopathische hemolytische
anemie.
o Secundair a.g.v. systemische ziekte: nier- en leverziekte.
 Overig:
o Toxische substanties die de celmembraan kapotmaken: arseen, producten
van Clostridium welchii).
11
o
o
o
o
o
Malaria: verlaagde erythrocytoverleving en verminderde productie.
Hypersplenisme: verlaagde erythrocytoverleving.
Ernstige brandwonden: denaturatie van de erythrocytmembraan en
verminderde erythrocytoverleving.
Medicatie: oxidatieve hemolyse met Heinz bodies (dapsone, sulfasalazine).
Ingenomen chemicaliën: ernstige oxidatieve hemolyse met acuut nierfalen
(sodium chloride).
Auto-immuun hemolytische anemie
Deze anemieen worden gekarakteriseerd door een positieve directe Coomb’s test. IgM of
IgG erythrocytantilichamen activeren de complementcascade wat de lyse van erythrocyten in
de circulatie in gang zet (intravasculaire hemolyse). IgG activeert vaak niet het complement
waardoor extravasculaire hemolyse optreedt.
Temperatuur waarbij
antilichamen het best
hechten aan erythrocyten
Type antilichaam
Directe Coomb’s test
Oorzaken primaire condities
Oorzaken secundaire
conditie
Kliniek
Auto-immuun hemolytische anemieen
Warm
Koud
37 ºC
< 37 ºC
IgG alleen, IgG + complement of
complement alleen.
Sterk positief.
Idiopathisch.
 Auto-immuunziekten: SLE
 Chronische lymfatische
leukemie
 Lymfomen
 Hodgkin’s lymfoom
 Carcinomen
 Medicatie: methyldopa
Vaak middelbare vrouwen. Milt
palpabel.
IgM
Positief.
Idiopathisch.
 Infecties: EBV, mycoplasma
pneumoniae.
 Lymfomen
 Paroxysmale koude
hemoglobinurie
*CHAD: meestal ouderen, na
blootstelling aan kou
acrocyanose door erythrocyt
autoagglutinatie.
*PCH: vaak kinderinfecties.
Onderzoeken
Behandeling
Spherocytose, auto-immuun
trombocytopenie en/of
neutropenie (Evans’ syndroom).
Prednisolon 1 mg/kg per dag.
Steroïden verminderen zowel de
productie van de antistoffen en
vernietigen de antilichaamcoated cellen. Splenectomie kan
nodig zijn. Evt. azathioprine of
cyclofosfamide bij
therapieresistentie.
*CHAD: Agglutinatie bij kou of
kamertemperatuur.
*PCH: Donath-Landsteiner test:
bloed van patient incuberen bij
4ºC en het opwarmen tot 37ºC.
*CHAD: Onderliggende oorzaak
behandelen. Patiënten moeten
koude vermijden. Steroïden en
splenectomie is meestal
ineffectief. Evt. rituximab.
*PCH: vaak self-limiting, evt.
ondersteunende bloedtransfusies met warm bloed.
*CHAD = Chronic cold Haemagglutinin Disease.
*PCH = Paroxysmal Cold Haemoglobinuriea.
12
Drug-induced hemolytische anemie
De interactie kan 2 soorten antilichamen maken:
 Drug-dependent: binden aan het medicijnen en de celmembraan maar niet aan ieder
apart. De ernstige intravasculaire hemolyse stopt snel na terugtrekken van het
medicijn.
 Drug-independent: reageren met erythrocyten in vitro zonder dat het medicijn erbij zit.
Er is extravasculaire hemolyse.
Allo-immuun hemolytische anemie
Antilichamen van 1 individu reageren met de erythrocyten van de ander.
Komt voor bij:
 Hemolytische ziekte van de pasgeborene.
 Hemolytische transfusie reacties.
 Na allogene beenmerg-, nier-, lever- of harttransplantatie als donor lymfocyten in het
allograft worden overgebracht.
Hemolytische ziekte van de pasgeborene
Maternale IgG allo-antilichamen gaan via de placenta naar de foetus waar ze de
erythrocyten kapotmaken. Meestal heeft de moeder bloedgroep O en de foetus A.
Klinische kenmerken: kan mild zijn tot intra-uteriene dood vanaf 18 weken door hydrops
foetalis. Kernicterus komt voor in de neonatale periode, waarbij het ongeconjugeerd
bilirubine stijgt tot over 250 μmol/L en de galpigmenten neerslaan in de basale ganglia. Kan
leiden tot permanente hersenschade, choreoathetose en spasticiteit. In milde gevallen
doofheid.
Non-immuun hemolytische anemie
Paroxysmale nocturnale hemoglobinurie (PNH)
Zeldzaam verworven erythrocytdefect waarbij een kloon erythrocyten sensitief is voor
vernietiging door geactiveerd complement. Plaatjes en granulocyten kunnen ook getroffen
zijn en er kan dus ook een trombocytopenie en neutropenie zijn.
Het onderliggende defect is dat PNH cellen geen glycosylfosfatidylinositol (GPI) kunnen
maken wat hen moet beschermen tegen afbraak door complement.
Klinische kenmerken: intravasculaire hemolyse, veneuze trombose en hemoglobinurie.
Hemolyse kan versneld worden door infectie, ijzertherapie of operatie. Karakteristiek is
alleen de nacht- en ochtendurine donker. IJzerverlies via de urine kan ernstig genoeg zijn
voor ijzerdeficiëntie. Veneuze trombose komt vooral voor in hepatische (Budd-Chiari
syndroom), mesenterische en cerebrale venen.
Onderzoeken:
 Intravasculaire hemolyse: evident.
 Flow cytometrische analyse: van erythrocyten met anti-CD55 en anti-CD59.
 Beenmerg: soms hypoplastisch of zelfs aplastisch.
Behandeling: chronische aandoening die ondersteunende maatregelen nodig heeft zoals
bloedtransfusies. Er moet bloed zonder leukocyten gebruikt worden zodat er niet nog meer
complement geactiveerd wordt. Eculizumab (voorkomt de klieving van C5) is een nieuw
middel wat de symptomen kan doen verminderen. Long-term antistolling kan nodig zijn bij
herhaal trombotische gebeurtenissen. Bij patiënten met beenmergfalen kan
immunosuppressiva of beenmergtransplantatie worden overwogen.
Beloop: kan stabiel blijven, maar kan ook leiden tot aplastische anemie of acute leukemie.
Mediane overleving is 10-15 jaar.
13
ZSO 3 Bloedstolling en hemostase
Functies vaatwand voor bescherming tegen trombose:
 Negatieve lading.
 Trombomoduline en heparan sulfaat expressie.
 Synthese van prostacycline (PGI2) en stikstofoxide (NO)  vasodilatatie en inhibitie
plaatjesaggregatie.
 Productie van plasminogeenactivator.
Functies vaatwand voor stoppen bloeding:
 Reflex vasoconstrictie.
 Verlies van antitrombotische factoren.
 Activatie van plaatjes en coagulatie.
 Inhibitie van fibrinolyse.
Plaatjes:
 Plaatjesadhesie: adhesie aan collageen. GP1a bindt aan collageen, GP1b bindt aan
von Willebrand factor (vWF) die bindt aan collageen. Na adhesie ondergaan plaatjes
een verandering van discusvorm naar spherische vorm, spreiden langs het
subendotheel en laten de inhoudt van hun cytoplasmische granulen vrij.
 Plaatjes afgifte
 Plaatjesaggregatie: fibrinogeen bindt plaatjes in een geactiveerd aggregaat waarna
verdere plaatjes afgifte plaatsvindt. Er ontstaat een cirkel.
 Coagulatie
Factor I = fibrinogeen.
Factor II = protrombine.
De stollingsfactoren worden in de lever gesynthetiseerd. De factoren XII, XI, X, IX en
trombine zijn enzymprecursors, de factoren V en VIII zijn cofactoren. Fibrinogeen  fibrine.
Coagulatie:
1. Begint door binding van geactiveerde factor VII in plasma aan tissue factor.
2. TF:VII complex activeert factor IX.
3. Geactiveerde factor IX werkt samen met factor VIII om de cruciale activatie van factor
X te beginnen. Deze reactie amplificeert de generatie van trombine en faalt bij
hemofilie A en B.
4. Geactiveerde factor X induceert de conversie van protrombine naar trombine.
5. Trombine hydrolyseert de peptidebanden van fibrinogeen, waardoor fibrinopeptiden A
en B vrijkomen, en zorgt voor polymerisatie tussen fibrinogeen moleculen voor
vorming van fibrine.
6. Tegelijkertijd activeert trombine factor XIII die de fibrineprop stabiliseert door crosslinking van fibrinemoleculen.
7. Trombine helpt ook bij de activatie van de factoren XI, V, VIII en XIII.
vWF wordt gesynthetiseerd door endotheelcellen en megakaryocyten en wordt opgeslagen
in plaatjes, granula en endotheelcellen.
Limitatie van coagulatie:
 Antitrombine: hoort bij de serine protease inhibitor superfamilie. Het inactiveert de
serine proteases doordat het stabiele complexen ermee vormt.
 Geactiveerd proteine C: wordt gemaakt uit zijn vitamine K-afhankelijke precursor door
de actie van trombine. Trombine activatie van proteine C wordt versterkt als trombine
bindt aan trombomoduline. Geactiveerd proteine C vernietigd factor V en VIII,
waardoor verdere trombine generatie afneemt.
14

Proteine S: is een cofactor voor proteine C. werkt door versterking van de binding van
geactiveerd proteine C aan het fosfolipide oppervlak. 60-70% circuleert gebonden
aan C4b, de rest is ongebonden en actief.
Fibrinolyse: plasminogeen wordt omgezet in plasmine door plasminogeen activatoren uit het
plasma of bloedcellen (intrinsieke activatie) of uit de weefsels (extrinsieke activatie).
Plasmine breekt fibrinogeen en fibrine in fragmenten X, Y, D en E (fibrine afbraak
producten/FDP’s). D-dimeren ontstaan als cross-linked fibrine afgebroken wordt. Plasmine
kan ook factor V en VIII afbreken.
Het fibrinolytisch systeem wordt geactiveerd door de aanwezigheid van fibrine. De
belangrijkste plasminogeenactivator is tissue-type plasminogeen activator (t-PA) uit het
vasculaire endotheel. De afgifte hiervan wordt o.a. gestimuleerd door trombine.
Onderzoek van bloedingsstoornissen
Vraag
Ondersteunende bevindingen
Is er een gegeneraliseerd hemostatisch
Bloeding in meerdere plaatsen, spontane bloeding,
defect?
excessieve bloeding na verwonding.
Is het defect congenitaal of verworven?
Familiegeschiedenis. Congenitaal: vaker jonger
begonnen.
Is de bloeding suggestief voor een
Vasculair/plaatjes: makkelijk hematomen, spontane
vasculair/plaatjes defect of coagulatie
bloeding van kleine vaten, bloeding in de huid, bloeding
defect?
van mucosa (neus en mond).
Coagulatie: haemarthros en spierhematomen, bloeding
na verwonding of operatie. Vaak een korte delay
tussen de uitlokkende gebeurtenis en haemorrhagie of
hematoomformatie.
Purpura:
 Petechiae = kleine bloedingen in de huid varieren van pinpoint grootte tot een paar
mm in diameter die niet wegdrukbaar zijn.
 Ecchymosen = grotere gebieden van bloedingen in de huid.
Labonderzoeken:
 Plaatjesaantal: normaal 150-400 x 109 / L.
 Bloedingstijd: meet plaatjes prop formatie in vivio. Er worden 2 sneetjes gemaakt
waarna de tijd tot het bloeden stopt wordt gemeten. Normaal is dit 3-10 min.
 Coagulatietesten
Test
PT = protrombine tijd
APPT = activated partial
tromboplastine time
TT = trombinetijd
9
Plaatjesaantal (x 10 /L)
> 500
Coagulatietesten
Normale waarde
Defecten met afwijkende waarden
16-18 sec.
Factoren VII, X, V, II, I, leverziekten en bij
warfarine gebruik.
30-50 sec.
Deficienties of inhibitoren van 1 of meer van de
volgende factoren: XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I.
12 sec.
Fibrinogeendeficientie, dysfibrinogenaemie
(normale concentratie fibrinogeen maar
afwijkende functie) of inhibitoren zoals heparine
of FDP’s.
Klinische effecten bij bepaalde plaatjeswaarden
Klinisch defect
Haemorrhagie of trombose.
15
500-100
100-50
50-20
< 20
Geen klinisch effect.
Matige haemorrhagie na verwonding.
Soms purpura, haemorrhagie na verwonding.
Vaak purpura, spontane haemorrhagie uit mucosa, zelden
intracraniale haemorrhagie.
Coagulatiestoornissen kunnen congenitaal of verworven zijn. Bij congenitale is het meestal
een deficiëntie van slechts 1 stollingsfactor, bij een verworven zijn vaak meerdere
stollingsfactoren betrokken.
Defect
Congenitale coagulatiestoornissen
Hemofilie A
Hemofilie B
Concentratie VIII:C is
Deficiëntie van factor
verlaagd, de concentratie
IX.
vWF is normaal.
Overerving
X-gebonden recessief.
Zie hemofilie A.
Von Willebrand
Er is een deficiëntie of
abnormaliteit van vWF.
Hierdoor ontstaat een
defecte plaatjesfunctie en
een factor VIII:C
deficiëntie.
Type 1: milde reductie in
vWF, autosomaal
dominant.
Type 2: autosomaal
dominant.
Kliniek
Concentratie < 1%: frequente
spontane bloedingen vanaf
jonge leeftijd. Haemarthros
met gewrichtsvervorming,
bloeding in spieren.
Zie hemofilie A.
Type 3: ernstigere
bloedingen, maar geen
haemarthros en
spierbloedingen.
Concentratie 1-5%: ernstige
bloeding na verwonding en
regelmatig spontane
episoden.
Lab.
Behandeling
Concentratie > 5%: bloeding
na verwonding of operatie.
Verlengde APTT, verlaagde
factor VIII:C. PT,
bloedingstijd en vWF zijn
normaal.
Bloeding behandelen met
factor VIII. Concentratie moet
zijn:



Kleine bloeding: 20-30%.
Ernstige bloeding: ≥
50%.
Grote operatie: 100%
preoperatief, > 50% tot
genezing.
Type 3: amper meetbare
waarden van vWF,
recessief.
Type 1 + 2: bloeding na
klein trauma of operatie,
epistaxis, menorrhagie.
Zie hemofilie A.
Met factor IX
concentraten.
Profylactische dosen
worden 2x per week
gegeven.
Desmopressine is
ineffectief!
Bloedingstijd verlengd, PT
normaal, APTT normaalverlengd, VIII:C en vWF
verlaagd.
Desmopressine, factor VIII
of vWF toedienen bij
bloeding of operatie.
Halfwaardetijd van
factor IX is 18 uur.
Desmopressine zorgt voor
een verhoging in factor
VIII:C.
16
Complicaties
Overig
Halfwaardetijd van factor VIII
is 12 uur.
30% van de patiënten met
ernstige hemofilie ontwikkeld
antilichamen tegen factor
VIII:C gedurende hun leven.
Infectiegevaar bij transfusies.
Via een vlokkentest kan bij
11-12 weken de antenatale
diagnose vastgesteld
worden.
Infectiegevaar bij
transfusies.
Komt veel minder
voor dan hemofilie A.
de incidentie is
slechts 1 op 30.000
mannen.
Gen gelokaliseerd op
chromosoom 12.
Verworven coagulatiestoornissen
Vitamine K deficiëntie
Vit. K is nodig voor de γ-carboxylatie van glutaminezuur residuen op coagulatiefactoren II,
VII, IX en X en proteine C en S. Vindt dit niet plaats, dan kunnen deze factoren geen calcium
binden.
Oorzaken vitamine K deficiëntie:
 Onvoldoende opslag: haemorrhagische ziekten bij baby’s, ernstige ondervoeding.
 Malabsorptie: het is een vetoplosbaar vitamine, dus dit komt voor bij cholestatische
icterus door een tekort aan intraluminale galzouten.
 Orale coagulantia: zijn vit. K antagonisten.
De PT en APTT zijn verlengd en kenmerken kunnen zijn: snel hematomen, haematurie en
gastrointestinale of cerebrale bloedingen. Kleine bloedingen worden behandelend met
phytomenadione (vitamine K1) 10 mg i.v.
Classical haemorrhagic disease of the newborn: bloedingen in de eerste levensweek door de
lage concentratie van de neonaat.
Late haemorrhagic disease of the newborn: bloedingen in 2-26 weken na de geboorte; deze
kunnen leiden tot ernstige bloedingen bv. intracraniaal. Dit komt door een vit. K deficiëntie.
Leverziekte
Dit kan resulteren in de volgende defecten in de homeostase:
 Vitamine K deficiëntie: door intrahepatische of extrahepatische cholestase.
 Verminderde synthese stollingsfactoren: door ernstige hepatocellulaire schade.
 Trombocytopenie: door hypersplenisme door splenomegalie geassocieerd met
portale hypertensie of door foliumzuurdeficientie.
 Functionele abnormaliteiten: in de functie van plaatjes en fibrinogeen, vaak bij
leverfalen.
 Gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC): bij acuut leverfalen.
DIC:
De stollingscascade en plaatjesaggregatie worden geactiveerd wat leidt tot wijdverspreide
intravasculaire coagulatie. Dit leidt weer tot:
1. Plaatjesverbruik  trombocytopenie  bloeding.
2. Fibrinevorming  vermindering stollingsfactoren  bloeding.
3. Fibrinevorming  activatie van fibrinolyse  FDP’s.
4. Occasional trombotic events  activatie van fibrinolyse  FDP’s.
17
Oorzaken DIC:
 Maligniteit.
 Sepsis: Gram-negatieve en meningococcen.
 Haemolytische transfusie reactie.
 Obstetrische oorzaken: abruptio placentae, vruchtwater embolie.
 Trauma, brandwonden, operatie.
 Andere infecties: plasmodium falciparum (malaria).
 Leverziekte.
 Slangenbeet.
Klinische kenmerken: acute ziekte. Patiënt kan bloeden of juist niet. Bloeding kan voorkomen
uit de mond, neus en venepuncture plaatsen en er kunnen wijdverspreide ecchymosen zijn.
Er kan trombose optreden waarbij de huid, hersenen en nieren het vaakst geraakt worden.
Onderzoek:
 Ernstig met haemorrhagie:
o PT, APTT en TT verlengd en fibrinogeen waarde verlaagd.
o Hoge waarden van FDP’s + D-dimeren.
o Ernstige trombocytopenie.
o Gefragmenteerde erythrocyten op de bloeduitstrijk.
 Mild zonder bloeding:
o Verhoogde synthese van stollingsfactoren en plaatjes.
o Normale PT, APTT, TT en trombocytenaantal.
o FDP’s verhoogd.
Behandeling: onderliggende oorzaak behandelen.
ZSO 4 Bloedverlies door verhoogde bloedingsneiging
Vasculaire stoornissen:
 Hereditairy haemorrhagic teleangiectasia: zeldzaam, autosomaal dominante
overerving. Dilatatie van de capillaire en arteriolen zorgt voor karakteristieke kleine
rode puntjes in de huid en mucosa (m.n. neus en tractus digestivus) die wegdrukbaar
zijn. Recidiverende bloedneuzen en chronische intestinale bloedingen zijn de
grootste problemen.
 Easy bruising syndrome: komt regelmatig voor bij vrouwen. Wordt gekarakteriseerd
door hematomen op de armen, benen en romp door minimale traumata;
waarschijnlijk veroorzaakt door fragiele huid bloedvaten.
 Senile purpura en purpura door steroïden: door atrofie van het vasculair
ondersteunend weefsel.
 Purpura door infecties: door schade aan het vasculaire endotheel.
 Henoch-Schonlein purpura: vooral bij kinderen. Type III overgevoeligheidsreactie,
wordt vaak voorafgegaan door een acute bovenste luchtweginfectie. De purpura
komen vooral voor op de benen en billen. Buikpijn, artritis, haematurie en
glomerulonefritis komen ook voor. Herstel is meestal spontaan, soms nierfalen.
 Episodes of inexplicable bleeding or bruising: door misbruik. Expressie van ernstige
emotionele of psychiatrische stoornissen.
Plaatjesstoornissen
Bloedingen door trombocytopenie of een abnormale plaatjesfunctie wordt gekenmerkt door
purpura en bloeding uit de mucosa.
18
Trombocytopenie
Oorzaak:
 Verminderde aanmaak in het beenmerg:
o Beenmergfalen.
o Megaloblastaire anemie.
o Leukemie.
o Myeloom.
o Myelofibrose.
o Solide tumor infiltratie.
o Aplastische anemie: medicijnen, chemicaliën, virussen, paroxysmale
nocturnale haemoglobinurie.
 Verhoogde afbraak:
o Immuun.
o ITP = Idiopathische Trombocytopenische Purpura.
o Secundair immuun: SLE, CLL, virussen, medicijnen (heparine).
o Alloimmune neonatale trombocytopenie.
o Post-transfusie purpura.
Idiopathic Trombocytopenic Purpura (ITP)
Door een auto-immuun reactie zitten de trombocyten vol met antistoffen waardoor ze via
binding aan Fc receptoren door macrofagen worden vernietigd.
2 vormen:
 Bij kinderen: is acute maar self-limiting. Volgt meestal op een virale infectie of
immunisatie.
 Bij volwassenen: vaak minder acuut dan bij kinderen. Wordt karakteristiek gezien bij
vrouwen en houdt misschien verband met andere auto-immuunziekten (SLE, thyroid
problemen, auto-immuun haemolytische anemie), chronische lymfatische leukemie
en solide tumoren en na infecties met virussen zoals HIV.
Klinische kenmerken: makkelijk hematomen, purpura, epistaxis en menorrhagie komen vaak
voor.
Onderzoek: enige bloedafwijking is trombocytopenie. In het beenmerg kunnen normale of
verhoogde aantallen megakaryocyten worden gevonden.
Behandeling:
 Kinderen: meestal niet nodig. Wel nodig dan hoge dosis prednisolon voor korte duur.
 Volwassenen: patiënten met een trombocytenaantal > 30 x 109/L geen behandeling,
behalve als ze een operatie moeten ondergaan.
o Eerstelijnstherapie: orale corticosteroiden 1 mg/kg, IgG i.v. als snel een
hogere waarde trombocyten wenselijk is.
o Tweedelijnstherapie: splenectomie; hoge dosis corticosteroiden, hoge dosis
i.v. IgG, i.v. anti-D, vinca alkaloiden, danazol, immunosuppressiva
(azathioprine, ciclosporine, dapsone).
Heparin-Induced Thrombocytopenie (HIT)
Zeldzame complicatie van behandeling met heparine. Komt meestal voor 5-14 dagen na de
eerste blootstelling aan heparine. Het probleem is een immuunrespons gericht tegen
heparine/plaatjes factor 4 complexen. Het grootste risico is ernstige trombose. De heparine
moet worden gestopt maar er moet wel een ander antistollingsmiddel gegeven worden!
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)
Zeldzame maar ernstige aandoening. Karakteristiek symptomencomplex van floride purpura,
koorts, fluctuerende cerebrale dysfunctie en haemolytische anemie met erythrocyt
19
fragmentatie, vaak vergezeld van nierfalen. Het coagulatieonderzoek is vaak normaal maar
de concentraties LDH (lactic dehydrogenase) zijn verhoogd door hemolyse.
Onderliggende oorzaak is endotheelschade geassocieerd met de aanwezigheid van
multimeren van de vWF in de circulatie die accumuleren door de afwezigheid van een
protease die normaal de vWF degradeert. Deze afwezigheid komt door mutaties in het
ADAMTS 13 gen. TTP is geassocieerd met zwangerschap, orale contraceptiva, SLE, infectie
en medicatie.
Behandeling: plasmaferese.
Plaatjesfunctie stoornissen
Congenitale typen:
 Glanzmann’s thrombasthenia: gebrek aan glycoproteine IIb/IIIa complex resulterend
in defecte fibrinogeen binding en falen van de plaatjesaggregatie.
 Bernard-Soulier syndrome: gebrek aan glycoproteine Ib, de bindingsplaats voor vWF,
wat leidt tot falen van de plaatjesadhesie en matige thrombocytopenie.
 Storage pool disease: gebrek aan de opslagruimte van plaatjes dense bodies. Zorgt
voor een slechte functie van de plaatjes.
Verworven typen:
 Myeloproliferatieve stoornissen
 Renale en leverziekten
 Paraproteinemien
 Drug-induced: bv. aspirine
Trombocytose (> 400 x 109/L)
Oorzaken:
 Splenectomie
 Hodgkin lymfoom en andere maligniteiten
 Inflammatoire aandoeningen zoals RA, colitis ulcerosa en Crohn
 Grote operatie
Trombocytose is een onderdeel van de acute fase reactie, hoewel het na een splenectomie
te wijten is aan het verlies van een belangrijke plaats voor trombocytafbraak.
ZSO 5 De patiënt met een veranderd uiterlijk I
Ziekte van de hypofyse kan zowel een overactiviteit als onderactiviteit veroorzaken van de
hypothalame-hypofysaire-eindorgaan as.
Hypofyse ruimte-innemende processen en tumoren
Hypofysetumoren zijn de meest voorkomende oorzaak van ziekte aan de hypofyse, waarvan
het meerendeel benigne hypofyse adenomen zijn.
Problemen kunnen veroorzaakt worden door:
 Te veel hormoonsecretie
 Lokale effecten van de tumor
 Inadequate productie van een hormoon: hypopituitarisme
Het onderzoek van een tumor volgt 3 lijnen:
1. Is er een tumor?
2. Is er een overschot aan hormonen?
3. Is er een deficiëntie van een hormoon/hormonen?
20
1
Is er een tumor?
3 lijnen van het onderzoek van een tumor
Kan symptomen veroorzaken door druk op of infiltratie van:
 Visuele systeem: gezichtsvelddefecten en beperking.
 Sinus cavernosus: laesies van n. III, IV en VI.
 Benige structuren en hersenvliezen rond de fossa: hoofdpijn.
 Hypothalame systeem: verhoogde eetlust, obesitas, dorst,
slaperigheid/waakzaamheid, vervroegde puberteit.
 Ventrikels: onderbreking van de CSF flow  hydrocephalus.
 Sinus sphenoidea met invasie: CSF rinorrhoea.
2
Is er een overschot aan
hormonen?
3
Is er een deficiëntie van
een
hormoon/hormonen?
Onderzoeken:
 Laterale X-schedel: vergroting van de fossa.
 Gezichtsveldonderzoek: veel voorkomende defecten zijn uppertemporal quadrantanopia en bitemporale hemianopia.
 MRI hypofyse
3 belangrijke condities die vaak worden veroorzaakt door
oversecretie door een hypofyseadenoom:
 Prolactine overschot: prolactinoma of hyperprolactinemie. Zijn
chromofoob.
 GH overschot: acromegalie of gigantisme. Somatotrofe
adenomen, zijn acidofiel.
 ACTH oversecretie: Cushing of Nelson. Corticotrofe adenomen,
zijn basofiel.
L.O. kan hierover informatie geven. Bv.:
 GH deficiëntie: kind met groeiachterstand.
 TSH en/of ACTH deficiëntie: langzame, slome volwassene met
bleke huid.
Behandeling van een tumor heeft 3 doelen:
 Verwijdering/controle van de tumor:
o Operatie: trans-sphenoidaal.
o Radiotherapie
 Vermindering van oversecretie van hormonen: vaak door operatie, soms
medicamenteus.
 Substitutie van hormoondeficiënties
Hypopituitarisme
Panhypopituitarisme = deficiëntie van alle hormonen van de voorste hypofysekwab. Meestal
door tumoren, operatie of radiotherapie.
GH en gonadotrofinen worden meestal eerst getroffen, TSH en ACTH als laatste.
Deficiëntie van de hormonen van de achterste hypofysekwab komt zelden voor bij een
ongecompliceerd hypofyseadenoom.
Klinische kenmerken: de symptomen van een deficiëntie van een hypofyse-stimulerend
hormoon komen overeen met de symptomen van een primaire deficiëntie in de perifere
endocriene klier.
Specifieke syndromen gerelateerd aan hypopituitarisme:
 Syndroom van Kallmann: geïsoleerde GnRH deficiëntie.
 Syndroom van Sheehan: infarcering van de hypofyse door postpartum haemorrhagie.
 Hypofyse apoplexie: een hypofysetumor groeit vaak snel door infarcering of
haemorrhagie. Dit zorgt voor ernstige hoofdpijn en plotseling ernstig gezichtsverlies,
soms gevolgd door acuut levensbedreigend hypopituitarisme.
21

Empty sella syndroom: wordt gezien bij een MRI-scan. Meestal ligt de hypofyse dan
plat tegen de bodem of plafond van de fossa.
As
Voorste
hypofysekwab
HP-ovarieel
HP-testiculair
Hypofyse
hormoon
LH
FSH
Groei
LH
FSH
GH
Prolactine
HP-thyroid
HP-adrenaal
Prolactine
TSH
ACTH
Achterste
hypofysekwab
Dorst en
osmoregulatie
Basale onderzoeken
Eindorgaan
Common
product/functie
dynamische
testen
Ovarium US
LHRH test
Oestradiol
Progesteron (dag
21 van cyclus)
Testosteron
IGF-1
IGF-BP3
Insuline tolerantie
test.
Prolactine
Vrij T4, T3
Cortisol
Insuline tolerantie
test.
Short synacthen.
Sperma test
LHRH test
GH respons op slaap,
inspanning of arginine
infusie.
GHRH test
TRH test
Glucagon test.
CRH test.
Metyapone test.
Plasma/urine
osmolaliteit
Water deprivatie
test.
Hypertone saline
infusie.
De schuingedrukte woorden zijn de normale initiële onderzoeken.
As
Bijnier
Schildklier
Gonadaal:
 Man
 Vrouw
 Vruchtbaarheid
Groei
Dorst
Borst
Overige
Substitutietherapie bij hypopituitarisme
Normale substitutietherapie
Hydrocortison 15-40 mg per dag.
Thyroxine 100-150 μg per dag.
Testosteron (i.m., oraal, transdermaal of implantaat).
Cyclisch oestrogeen/progesteron (oraal of pleister).
HCG + FSH of pulsatiel GnRH om testiculaire ontwikkeling, spermatogenese of
ovulatie te ontwikkelen.
Recombinant humaan GH voor normale groei bij kinderen. Wordt ook bij
volwassenen gebruikt voor effecten op de spiermassa en het welzijn.
Desmopressine 10-20 μg 1-3x per dag neusspray of oraal 100-200 μg 3x per dag.
Dopamine agonist voor prolactine inhibitie.



Stoornissen bij de man
Hypogonadisme
Klinische kenmerken: kleine en zachte testes, verlaagd libido, impotentie, verlies van
secundair seksueel haar.
Onderzoeken: waarden van testosteron, LH en FSH bepalen voor onderscheid tussen
primair gonadaal falen en hypothalame-hypofyse ziekte. Evt. nog zaadanalyse en
chromosoomanalyse. Daarna een MRI-scan van de hypofyse.
Behandeling: substitutietherapie. Primair gonadaal falen moet behandeld worden met
androgenen. Bij hypothalame-hypofyse stoornissen LH en FSH of pulsatiel GnRH voor
vruchtbaarheid.
22
Groeihormoonoverschot: gigantisme en acromegalie
GH stimuleert de groei van skelet en zacht weefsel. Een overschot aan GH produceert
daarom gigantisme bij kinderen (als het verworven is voor het verdwijnen van de epifysaire
groeischijven) en acromegalie bij volwassenen.
Acromegalie
Meestal door hypofysetumor.
Klinische verschijnselen acromegalie
Symptomen
Tekenen
 Verandering in uiterlijk
 Prominente supraorbitale rand
 Vergrote handen en voeten
 Prognathisme = vooruitstekende kaken
 Hoofdpijn
 Interdentale separatie
 Overmatig zweten
 Grote tong
 Visuele verslechtering
 Hirsutisme
 Vermoeidheid
 Dikke vettige huid
 Gewichtstoename
 Spade-achtige handen en voeten
 Amenorrhoe/oligomenorrhoe
 Strakke ringen
 Galactorrhoe
 Carpale tunnel syndroom
 Impotentie of verminder libido
 Gezichtsvelddefecten
 Zware stem
 Galactorrhoe
 Vergrote schildklier
 Hypertensie
 Dyspnoe
 Oedeem
 Pijn/tintelende handen
 Hartfalen
 Polyurie/polydipsie
 Arthropathie
 Spierzwakte
 Proximale myopathie
 Arthralgie
 Glycosurie
 Evt. symptomen van hypopituitarisme
 Evt. tekenen van hypopituitarisme
Onderzoeken:
 GH waarden: normaal is < 1 mU/L behalve tijdens stress of een GH pulse. Als het
niet detecteerbaar is, is het uitgesloten, is het detecteerbaar is het non-diagnostisch.
 Glucose-tolerantie test: diagnostisch. 25% heeft een diabetische glucose tolerantie
test.
 IGF-1 waarden: bijna altijd verhoogd. Een enkel IGF-1 plasma level reflecteert 24uurs GH waarden.
 Gezichtsvelddefecten: komen vaak voor.
 MRI-scan: laat vrijwel altijd het hypofyseadenoom zien.
 Hypofysefunctie: partieel of compleet anterior hypopituitarisme komt vaak voor.
 Prolactine: milde tot matige hyperprolactinemie komt bij 30% van de patiënten voor.
Bij sommigen secreteert het adenoom zowel GH als prolactine.
Behandeling: onbehandeld gaan de meesten dood aan hartfalen, coronairlijden en
hypertensie gerelateerde oorzaken. Het doel van de behandeling is nu om een GH waarde te
krijgen van 5 mU/L. Monitoring gebeurd d.m.v. GH en IGF-1 waarden.
Operatief
Radiotherapie
Somatostatine
analogen
Behandeling van acromegalie
Meestal trans-sphenoidaal. In 60-90% van de gevallen met een
microadenoom klinische remissie, en 50% bij de macroadenomen.
Wordt meestal gebruikt na een operatie als de GH waarden niet
normaliseren. Radiotherapie wordt vaak gecombineerd met somatostatine
analogen of dopamine agonisten omdat de reactie erop zeer traag is (≥ 10
jaar).
Octreotide en lanreotide zijn de behandeling van keus voor therapieresistente
gevallen. Ze worden maandelijks geïnjecteerd en worden vaak goed
verdragen. Wel meer galstenen en ze zijn kostbaar.
23
Dopamine
agonisten
Groeihormoon
antagonisten
Kunnen worden gegeven om de tumor te verkleinen voor definitieve therapie
of om de symptomen te onderdrukken.
Pegvisomant is een GH receptor antagonist die zijn effect heeft op de binding
aan en voorkomen van dimerisatie van de GH receptor. Het normaliseert de
IGF-1 waarden bij 90% van de patiënten. Wordt gebruikt wanneer operatie,
radiotherapie en somatostatine analogen geen/onvoldoende effect hebben.
De glucocorticoide as
Ziekte van Addison: primair hypoadrenalisme
Hierbij is er een destructie van de volledige adrenale cortex. Glucocorticoide,
mineralocorticoide en sex steroide productie zijn allemaal verminderd. De verminderde
cortisol waarden leiden, door feedback, tot verhoogde CRH en ACTH productie. Komt meer
bij vrouwen voor en is meestal het gevolg van een auto-immuunziekte (auto-immuun
adrenalitis).
Klinische verschijnselen Addison
Symptomen
Tekenen
 Gewichtsverlies
 Pigmentatie, m.n. nieuwe littekens en
handpalmlijnen (door ACTH).
 Anorexie
 Pigmentatie van het vlak van tand of kies
 Malaise
gericht naar de wang toe.
 Zwakte
 Houdingshypotensie door mineralocorticoid
 Koorts
deficiëntie.
 Depressie
 Gewichtsverlies
 Impotentie/amenorrhoe
 Dehydratie
 Misselijkheid/braken
 Verlies van lichaamshaar
 Diarree
 Vitiligo
 Verwardheid
 Syncope door houdingshypotensie
 Buikpijn
 Constipatie
 Myalgie
 Gewrichts- of rugpijn
Onderzoeken: bij een acute ernstige zieke patient moet eerst bloed afgenomen worden,
daarna moeten hydrocortison 100 mg i.m. en saline i.v. gegeven worden.
Normale testen:
Onderzoeken bij primair hypoadrenalisme (Addison)
Een cortisol < 100 nmol/L tijdens dag is hoog suggestief, > 550 nmol/L
maakt de diagnose minder aannemelijk.
Korte ACTH stimulatie
Een afwezige of verminderde cortisol respons wordt gezien. Dit kan
test
bevestigd worden door een lange ACTH stimulatie test, om adrenale
suppressie door steroïden of ACTH deficiëntie uit te sluiten.
09.00u plasma ACTH
Een hoge waarde (> 80 ng/L) met lage of laag-normale cortisol
level
waarden bevestigd primair hypoadrenalisme.
Electrolyten en ureum
Klassiek hyponatriemie, hypokaliemie en een hoog ureum.
Bloedglucose
Kan laag zijn met symptomatische hypoglycaemie.
Adrenale antilichamen
Vaak aanwezig bij auto-immuun adrenalitis.
X-thorax en X-abdomen
Kunnen tuberculose en/of gecalcificeerde bijnieren zichtbaar zijn.
Serum aldosteron
Verlaagd met een hoge plasma renine activiteit.
Hypercalciemie en
Kunnen gezien worden.
anemie
Cortisol metingen
Behandeling: long-term is met vervangende glucocorticoiden en mineralocorticoiden.
 Glucocorticoiden:
o Hydrocortison: 20-30 mg per dag (10 mg bij opstaan, 5 mg om 12.00 uur, 5
mg om 18.00 uur) of
24

o Prednisolon: 7,5 mg per dag (5 mg bij opstaan, 2,5 mg om 18.00 uur).
Mineralocorticoiden: fludrocortison: 50-300 μg per dag.
Secundair hypoadrenalisme
2 oorzaken:
 Door inadequate ACTH productie.
 Door long-term steroid therapie die leidt tot hypothalame-hypofyse-adrenale
onderdrukking.
Syndroom van Cushing
Syndroom van Cushing = de situatie dat er te veel vrij circulerende glucocorticoid is.
Oorzaken:
 ACTH-afhankelijk:
o Hypofyse maakt te veel ACTH = ziekte van Cushing.
o Elders een ACTH-producerende tumor.
o Iatrogeen: te lang/ te veel ACTH
 Non-ACTH-afhankelijk:
o Bijnieradenoom
o Bijniercarcinoom
o Glucocorticoid toediening
Klinische verschijnselen Cushing
Symptomen
Tekenen
 Centrale gewichtstoename
 Maangezicht
 Verandering van uiterlijk
 Plethora = hypervolemie
 Depressie
 Depressie/psychose
 Slapeloosheid
 Acne
 Amenorrhoe/oligomenorrhoe
 Hirsutisme
 Verminder libido
 Frontale kaling (vrouwen)
 Dunne huid/makkelijk hematomen
 Dunne huid
 Haargroei/acne
 Hematomen
 Spierzwakte
 Slechte wondgenezing
 Groeistilstand bij kinderen
 Pigmentatie
 Rugpijn’
 Huidinfecties
 Polyurie/polydipsie
 Hypertensie
 Psychose
 Osteoporose
 Pathologische fracturen, m.n. vertebrae en
ribben
 Kyphose
 Buffalo hump
 Centrale obesitas
 Striae (rood of paars)
 Ribfracturen
 Oedeem
 Proximale myopathie
 Proximaal spierverlies
 Glycosurie
2 fasen in het onderzoek:
 Bevestigen dat het het syndroom van Cushing is.
 Differentiaal diagnose van de oorzaak (hypofyse, bijnier, ectopisch).
Bevestiging: demonstreren dat er een ongewenste secretie van cortisol is, die niet
onderdrukt wordt door exogene glucocorticoiden.
25
Bevestiging
48-uurs lage dosis dexamethason
test
24-uurs urinaire vrije cortisol
metingen
24-uurs ritme
Differentiaal diagnose
CT of MRI bijnier
MRI hypofyse
Plasma kalium waarden
Hoge dosis dexamethason test
Plasma ACTH waarden
CRH test
X-thorax
Onderzoeken bij Cushing
Normaal daalt het cortisol tot < 50 nmol/L. patiënten met
Cushing kunnen deze daling niet compleet maken.
?
Na 48 uur in het ziekenhuis worden monsters genomen om
09.00u en 24.00u. Cushing patiënten hebben hoge
middernacht cortisol waarden (> 100 nmol/L).
Bijnier adenomen en carcinomen zijn groot en vrijwel altijd
detecteerbaar met de CT. Carcinomen zijn groot, irregulaire
omtrek en tekenen van infiltraten of metastasen.
Hypofyse adenoom kan gezien worden, vaak klein.
Hypokaliemie komt vaak voor bij ectopische ACTH secretie.
Falen van significante plasma cortisol daling duidt op een
ectopische oorzaak of een bijniertumor.
Lage of ondetecteerbare ACTH waarden (< 10 ng/L) op 2 of
meer tijdstippen is een betrouwbare indicator voor een nonACTH-afhankelijke ziekte.
Een overdreven ACTH en cortisol respons op exogeen CRH
wijst op een hypofyse-afhankelijke ziekte van Cushing.
Kijken voor bronchuscarcinoom of carcinoid.
Behandeling: onbehandelde Cushing heeft een slechte prognose met dood door hypertensie,
MI, infectie of hartfalen. De hypersecretie moet onder controle zijn voor er met operatieve
therapie of radiotherapie wordt begonnen.
Behandeling ziekte van Cushing:
 Trans-sphenoidale verwijdering van de tumor: voorkeur. 75-80% remissie.
 Externe hypofyse irradiatie: duurt lang, slechts 50-60% effectief. Wordt gebruikt als
operatie faalt. Bij kinderen wel goed resultaat, 80% geneest.
 Medicamenteus: zelden effectief.
 Bilaterale adrenalectomie: is effectief als laatste redmiddel.
Behandeling andere oorzaken:
 Bijnieradenoom: resectie na klinische remissie met metyrapone of ketoconazol.
 Bijniercarcinoom: zijn agressief met slechte prognose. Zonder metastase moet de
tumor verwijderd worden.
 Ectopische tumor: verwijdering indien mogelijk. Anders chemotherapie of
radiotherapie. Metyrapone of ketoconazol kan goed zijn voor de symptomen. Tevens
kan bilaterale adrenalectomie aangewezen zijn.
Syndroom van Nelson komt bij 20% van de Cushing patiënten na een bilaterale
adrenalectomie voor.
Congenitale bijnierhyperplasie (CAH)
Door autosomaal recessieve deficiëntie van een enzym (meestal 21-hydroxylase) in de
cortisolsynthese pathways. Cortisolsecretie is verminderd en de ACTH secretie wordt
verhoogd om toch genoeg cortisol te krijgen; dit leidt tot hyperplasie van de bijnier. 17hydroxyprogesteron, androsteendion en testosteron waarden zijn verhoogd. Ook de
aldosteron synthese kan verminderd zijn.
26
Klinische kenmerken: seksuele ambiguïteit bij de geboorte en bijnierfalen (collaps,
hypotensie, hypoglycaemie, hyponatriemie) als het ernstig is. Bij meisjes worden vaak
clitorale hypertrofie, urogenitale abnormaliteiten en labioscrotale fusie gezien.
Onderzoeken:
 17-hydroxyprogesteron is verhoogd.
 Urinaire pregnanetriol excretie is verhoogd.
 Basale ACTH waarden zijn verhoogd.
Behandeling: vervanging van glucocorticoid activiteit (en mineralocorticoid als dat nodig is).
ZSO 6 Farmacologie van glucocorticoiden
De steroïden die gesecreteerd worden door de bijnier hebben 2 acties:
 Degenen in een staat van rust die zorgen voor de activiteit van andere hormonen.
 Degenen die als respons op een bedreiging reageren.
Indeling corticoiden:
 Glucocorticoiden: koolhydraat en eiwitmetabolisme.
o Hydrocortison
o Corticosteron
 Mineralocorticoiden: water- en electrolytbalans.
o Aldosteron
Glucocorticoiden hebben ook een ontstekingsremmend en immunosuppressief effect. Als
glucocorticoiden langdurig worden gegeven vindt een verminderde productie van endogene
corticoiden plaats, wat op den duur als de behandeling stopt kan leiden tot een deficiëntie.
Rang p. 409 fig. 27.4 regelkring glucocorticoiden.
De startsubstantie voor de synthese van glucocorticoiden is cholesterol. De eerste stap,
omzetting cholesterol naar pregnenolon is de rate-limiting stap en wordt gereguleerd door
ACTH.
Glucocorticoid effecten berusten op interacties tussen de steroïden en de intracellulaire
receptoren die de gentranscriptie reguleren.
Glucocorticoiden (hydrocortison, prednison en dexamethson)
Metabole effecten
Op koolhydraten
Verminderde opname en gebruik van glucose en
verhoogde gluconeogenese. Neiging tot hyperglycaemie.
Op eiwitten
Verhoogd catabolisme, verlaagd anabolisme.
Op vet
Tolerant effect op lipolytische hormonen, redistributie van
vet (Cushing).
Regulatoire effecten
Op hypothalamus en
hypofysevoorkwab
Op vasculair niveau
Op cellulair niveau:
 Gebieden met acute inflammatie
 Gebieden met chronische
inflammatie
 Lymfoide gebieden
Op inflammatoire en
immuunmediatoren
Negatieve feedback resulterend in verminderde afgifte van
endogene glucocorticoiden.
Verminderde vasodilatatie, verminderde exsudatie.
Verminderde influx en activiteit van leukocyten.
Verminderde activiteit van mononucleaire cellen,
verminderde poliferatie van bloedvaten, minder fibrose.
 Verminderde klonale expansie van T en B-cellen en
verminderd effect van cytokine afgevende T-cellen.
Verminderde productie van effect van cytokinen,
verminderde synthese van eicosanoiden, verminderde


27
Algemeen
synthese van IgG, verminderde complementfactoren in het
bloed.
Vermindering in chronische inflammatie en autoimmuunreacties maar tevens een verminderde genezing en
verkleining van de beschermende effecten van de
ontstekingsreactie.
Bijwerkingen:
 Verhoogd infectiegevaar
 Acute adrenale insufficiëntie na stoppen met de therapie na langdurig gebruik
 Effecten op water- en electrolytbalans
 Syndroom van Cushing
 Osteoporose met fracturen
 Diabetes mellitus
 Spierverlies en spierzwakte
 Bij kinderen: groeivermindering en avasculaire necrose van de femurkop
 Euforie, maar evt. depressie of psychose
Toedieningswegen:
 Oraal
 Parenteraal:
o Intramusculair
o Intraveneus
 Topicaal:
o Intra-articulair
o Inhalatie
o Druppels
o Crème
Endogene glucocorticoiden zitten in het plasma gebonden aan corticosteroid-binding
globuline (CBG) en albumine. CBG bindt alleen endogene, albumine ook synthetische.
Gebonden zijn de corticosteroiden biologisch inactief. Ze worden gemetaboliseerd in de
lever.
Klinische toepassingen glucocorticoiden
Substitutietherapie
Bij bijnierfalen (Addison).
AntiAstma, huidziekten, overgevoeligheidsreacties, autoinflammatoire/immunosuppressieve
immuunziekten en chronische ontstekingen, grafttherapie
versus-host disease voorkomen.
Neoplasmata
In combinatie met cytotoxica, cerebraal oedeem
verminderen bij patiënten met hersenmetastasen of
primaire hersentumoren (dexamethason), antiemetische therapie bij chemotherapie.
Effecten cortisol (hydrocortison):
 Remt de incorporatie van aminozuren in eiwitten.
 Induceert en stimuleert enzymsystemen die bij de gluconeogenese zijn betrokken.
 Remt de glucoseopname in perifere weefsels.
Synthetische glucocorticoiden:
 δ-corticoiden (methylprednisolon, prednison, prednisolon): per mg een 4-5x zo groot
glucocorticoid effect als het natuurlijke hormoon, minder mineralocorticoid effect.
 Gefluorideerde corticoiden (betamethason, dexamethason, triamcinolon): nog
mindere mineralocorticoiden werking.
28
Toepassingen:
 Ontstekingsremmende werking:
o Remming vorming granulatieweefsel: door eiwitkatabool effect.
o Stabiliserende werking op de lysosomenmembraan.
o Vermindering ontstekingsexsudaat en lokaal oedeem: door vasoconstrictoir en
vaatdichtend effect.
 Immunosuppressieve werking:
o Vermindering van de celmigratie en de fagocytaire activiteit van leukocyten en
monocyten.
o Afbraak van lymfatisch weefsel
Contra-indicaties corticosteroidtherapie:
 Acute infectieuze processen.
 Voorgeschiedenis met ernstige psychiatrische ziekten: terughoudend.
 Diabetes mellitus: bijzondere aandacht regeling diabetes.
 Instabiliteit van het gewricht en lokale infectie bij intra-articulaire toediening.
Keuze middel:
 Substitutietherapie: cortison, hydrocortison.
 Algemeen: prednison.
 Gevaar voor vochtretentie groot: dexamethason.
Maatregelen om kans op bijwerkingen te laten afnemen:
 Gebruik van glucocorticoiden met een relatief korte werkingsduur
 Lage dosis en toedieningsfrequentie
 Korte behandelingsduur
 Toediening ’s ochtends
ZSO 7 De patiënt met een veranderd uiterlijk II
Obesitas
WHO classificatie
Overgewicht
Obesitas:
 Klasse I
 Klasse II
 Klasse III
2
BMI (kg/m )
25-30
> 30
30-35
35-40
> 40
Risico op comorbiditeit
Matig verhoogd
Matig verhoogd
Ernstig verhoogd
Zeer ernstig verhoogd
Centrale distributie van vet is geassocieerd met een hoger mortaliteits- en morbiditeitsrisico
omdat dit vet gevoeliger is voor lipolytische stimuli, zodat de abnormaliteiten in de
circulerende vetten ernstiger zijn.
Metabool syndroom = een cluster van cadriovasculaire risicofactoren geassocieerd met te
veel vet. Het samen bestaan van 3 of meer van de volgende abnormaliteiten:
 Bloeddruk > 130/85 mm Hg
 Serum triglyceriden > 1,5 g/L
 Serum LDL cholesterol > 0,4 g/L (mannen), > 0,5 g/L (vrouwen)
 Buikomtrek > 102 cm (mannen), > 88 cm (vrouwen)
 Nuchter glucose > 1,1 g/L (> 6,1 nmol/L)
Over diëten:
 Alle low-calorie diëten zorgen voor gewichtsverlies en vetverlies, ongeacht de
samenstelling. Korte-termijn gewichtsverlies gaat sneller met een low-carbohydrate
dieet door een groter verlies van water. Dit komt er echter weer aan na het diëten.
29



Very low-fat diëten bevatten slechts kleine hoeveelheden vit. E, B12 en zink. Ver lowcarbohydrate diëten zijn ook inadequaat en leveren dus ook deficiënties op.
Low-fat diëten verlagen de LDL triglyceriden en verhogen het HDL, low-carbohydrate
diëten verlagen het HDL zonder verandering in het LDL.
Risico’s van low-carbohydrate diëten (hoog vet en eiwit): osteoporose, nierstenen en
atheroma (door hoog verzadigd vet, hoge transvetzuren en cholesterol en het te
weinig aan fruit, groenten en hele granen).
Aandoeningen bij de vrouw
Hyperprolactinemie
Veel voorkomende pathologische oorzaken:
 Prolactinoma
 Co-secretie van prolactine bij acromegalie
 Druk door hypofyseadenomen en andere hypofysaire massa’s
 Polycysteus ovarieel syndroom
 Hypothyreoidie
 Idiopathisch
Fysiologische prolactinemie gebeurd gedurende zwangerschap, lactatie, ernstige stress,
slaap en coitus.
Serum prolactine waarden > 5000 mU/L wijzen eigenlijk altijd op een prolactine-secreterende
hypofysetumor.
Hyperprolactinemie stimuleert de melkproductie in de borst en remt GnRH en gonadotrofine
secretie.
Klinische kenmerken:
 Galactorrhoe, spontaan of ‘uitdrukbaar’.
 Oligomenorrhoe of amenorrhoe.
 Verminderd libido in beide seksen.
 Verminderde potentie man.
 Subfertiliteit.
 Symptomen of tekenen van oestrogeen of androgeen deficiëntie (op de lange termijn
kan osteoporose optreden).
 Verlate of gestaakte puberteit in de peripuberale patiënt.
 Evt. gezichtsveldproblemen of hoofdpijn door de tumor.
Onderzoeken:
 Gezichtsveldonderzoek.
 Hypothyreoidie uitsluiten.
 Hypofysevoorkwabfunctie.
 MRI hypofyse: bij sterke verdenking op hypofysetumor of prolactine waarden > 1000
mU/L.
Behandeling: hypoprolactinemie moet vooral behandeld worden om de long-term effecten
van oestrogeen of testosteron deficiëntie te voorkomen. Behandeling is met een dopamineagonist. Cabergoline 500 μg 1-2x per week wordt het best getolereerd. Bromocriptine wordt
gebruikt als de patiënte zwanger wil worden. Bijwerkingen: misselijkheid en braken,
duizeligheid en flauwvallen, constipatie en koude acra. Operatieve therapie wordt zelden
gedaan vanwege het risico op schade aan de normale hypofysefunctie.
30
De dorst as
Dorst en wat regulatie worden vooral gereguleerd door vasopressine (ADH), wat
gesynthetiseerd wordt in de hypothalamus, waarna het via neurosecretoire granula naar de
hypofyseachterkwab gaat. Vasopressine zorgt ervoor dat de verzamelbuis waterpermeabel
wordt waardoor het kan worden geresorbeerd.
Aandoeningen van vasopressine secretie of activiteit zijn:
 Craniale diabetes insipidus: deficiëntie door een hypothalamus defect.
 Inappropriate excess van het hormoon.
 Nefrogene diabetes insipidus: de niertubuli zijn ongevoelig voor vasopressine.
Diabetes insipidus
Meest voorkomende oorzaak is hypothalame-hypofysaire operatie.
Klinische kenmerken: polyurie, nocturie, polydipsie.
Biochemie:
 Hoge of hoog-normale plasma osmolaliteit met lage urine osmolaliteit.
 Hoog of hoog-normale plasma natrium.
 Hoge 24-uurs urine volumes (< 2 L geen verder onderzoek aangewezen).
 Falen van urineconcentratie met vloeistof verlies.
 Herstel van urineconcentratie met vasopressine of een analoog.
Water-deprivatie test:
 Gezond: plasma osmolaliteit normaal, urine osmolaliteit stijgt tot boven 600
mOsm/kg.
 Craniale DI: plasma osmolaliteit stijgt, urine osmolaliteit blijft laag. Na vasopressine
stijgt deze wel.
 Nefrogene DI: plasma osmolaliteit stijgt, urine osmolaliteit blijft laag. Na vasopressine
stijgt deze ook niet.
Behandeling: thiazidediuretica, carbamazepine (200-400 mg/dag), chlorpropamide (200-350
mg/dag).
Andere oorzaken van polyurie en polydipsie:
 Diabetes mellitus
 Hypokaliemie
 Hypercalciemie
 Primaire/hysterische polydipsie: psychiatrische stoornis
Primaire polydipsie
Aan te tonen m.b.v. de water deprivatie test. Lage plasma osmolaliteit aan het begin van de
test. De urine wordt langzaam geconcentreerder, dus de initiele urine osmolaliteit stijgt met
de duur van de test.
Syndrome of Inappropriate AntiDiuretic Hormone (SIADH)
Klinische kenmerken: verwardheid, misselijkheid, irritatie, insulten en coma. Geen oedeem.
Milde symptomen plasma Na < 125 mmol/L, ernstige symptomen plasma Na < 115 mmol/L.
Diagnose:
 Verdunnings hyponatriemie door excessieve waterretentie.
 Lage plasma osmolaliteit met urine osmolaliteit die hoger dan die van het plasma.
 Voortdurende natriumexcretie via de urine > 30 mmol/L.
 Afwezigheid van hypokaliemie of hypotensie.
 Normale bijnier- en schildklierfunctie.
31
Behandeling: onderliggende oorzaak oplossen. Vloeistofinname beperken, controles.
ZSO 8 Schildklierziekten
De schildklier bestaat ui 2 lobben die verbonden zijn met een isthmus. Het beweegt bij
slikken en is vaak palpabel bij gezonde vrouwen. De schildklier bestaat uit follikels waarin
zich een geionideerd glycoproteine, thyroglobuline, bevindt. Dit wordt gesynthetiseerd door
de follikelcellen. Elke follikel wordt omgeven door een basaalmembraan waartussen
parafolliculaire cellen liggen die calcitonine-secreterende C cellen bevatten.
De schildkierhormonen T4 en T3 worden in de klier gesynthetiseerd. Er wordt meer T4 dan
T3 geproduceerd, maar T4 wordt in sommige weefsels (lever, nier, spier) omgezet naar het
actievere T3. In plasma is meer dan 99% van de schildklierhormonen gebonden aan
hormoon-bindende eiwitten (thyroxine-binding globuline TBG, thyroid-binding prealbumin
TBPA, albumine).
De dagelijkse intake van jodium moet minstens 140 μg bedragen.
De as:
1. TRH wordt afgegeven door de hypothalamus en het stimuleert de TSH afgifte van de
hypofyse.
2. TSH stimuleert de TSH receptor in de schildklier om de synthese van T4 en T3 te
verhogen en opgeslagen hormoon af te geven  verhoogde plasma waarden T4 en
T3.
3. T3 heeft een negatieve feedback op de hypofyse en misschien hypothalamus om de
secretie van TRH en TSH te verminderen.
TSH meting
Vrije T4 test
TRH test
Schildklier functietesten
TSH waarden kunnen discrimineren tussen hyperthyreoidie,
hypothyreoidie en euthyreoidie.
TSH hoog: primaire hypothyreoidie, secundaire hyperthyreoidie.
TSH laag: primaire hyperthyreoidie, secundaire hypothyreoidie.
Wordt alleen gebruikt om een disfunctie op te sporen in het
hypothalamus-hypofyse deel.
Problemen bij interpretatie van de functietesten:
 Ernstige acute of chronische ziekte
o Verminderde concentratie en affiniteit van bindende eiwitten.
o Verminderde perifere omzetting van T4 naar T3 met meer rT3.
o Verminderde hypothalame-hypofysaire TSH productie.
 Zwangerschap en orale anticonceptie
o Zeer verhoogde TBG waarden en dus hoog tot hoog-normale totale T4
waarden.
 Medicatie
o Verminderde binding: NSAID’s, phenytoine.
Sick euthyroid syndroom = systemisch zieke patient heeft een laag totaal en vrij T4 en T3
met een normale of lage basale TSH.
Hypothyreoidie
Primaire hypothyreoidie
Dit is onderactiviteit van de schildklier, meestal primair door schildklierziekte, maar kan
secundair door ziekte in de hypothalame-hypofysaire as. De incidentie bedraagt voor
vrouwen 3 per 1000 per jaar.
32
Atrofisch (auto-immuun)
Hashimoto’s thyroiditis
Postpartum thyroiditis
Jodium deficiëntie
Dyshormogenese
Oorzaken primaire hypothyreoidie
Meest voorkomende oorzaak. Antithyroid antilichamen leidend tot
lymfoide infiltratie van de klier en uiteindelijk atrofie en fibrose.
Deze ziekte is geassocieerd met andere auto-immuunziekten.
Ook auto-immuun. Geeft atrofisch veranderingen met
regeneratie, leidend tot struma. TPO antilichamen zijn vaak in
hoge dosis aanwezig (> 1000 IU/L).
Is meestal een voorbijgaand fenomeen na zwangerschap en kan
hyperthyreoidie, hypothyreoidie of een combinatie bevatten. Door
de modificaties die het immuunsysteem heeft moeten doormaken
voor de zwangerschap.
Patiënten zijn euthyroid of hypothyroid afhankelijk van de ernst
van de deficiëntie. Mechanisme is borderline hypothyreoidie
leidend tot TSH stimulatie en schildkliervergroting door continue
jodium deficiëntie.
Zeldzame ziekte door genetische defecten in de synthese van
schildklierhormonen. Patiënten ontwikkelen hypothyreoidie met
struma.
Klinische verschijnselen hypothyreoidie
Symptomen
Tekenen
 Vermoeidheid/malaise
 Mentale sloomheid
 Gewichtstoename
 Droog, dun haar
 Koude intolerantie
 Bradycardie
 Struma
 Slow-relaxing reflexes
 Anorexie
 Ataxie
 Slecht geheugen
 Schrale beweging
 Verandering in uiterlijk
 Doofheid
 Depressie
 Psychose/dementie
 Verminderd libido
 Peaches and cream complexion
 Puffy eyes
 Verlies van wenkbrauwen
 Droog, bros, onhandelbaar haar
 Hypertensie
 Droge, ruwe huid
 Hypothermie
 Arthralgie
 Hartfalen
 Myalgie
 Pericardiale effusie
 Spierzwakte/stijfheid
 Koude acra
 Constipatie
 Carpale tunnel syndroom
 Menorrhagie/oligomenorrhoe
 Oedeem
 Psychose
 Periorbitaal oedeem
 Coma
 Lage stem
 Doofheid
 Struma
 Droge huid
 Myotonie
 Spieratrofie
 Proximale myopathie
 Anemie
De schuingedrukte verschijnselen hebben een groter onderscheidend vermogen.
Onderzoek:
 Serum TSH: hoog.
 Vrije T4: laag.
 Anemie: meestal normochroom en normocytair.
 Verhoogde serum aspartaat transferase waarden: van spieren en/of lever.
 Verhoogde serum creatine kinase waarden: myopathie.
 Hypercholesterolemie
 Hyponatriemie: verhoogd ADH en verzwakte vrije water klaring.
33
Behandeling: substitutietherapie met levothyroxine levenslang. Klinische verbetering van de
T4 begint pas vanaf 2 weken, volledige verdwijning van symptomen kan 6 maanden duren.
Tijdens de zwangerschap moet de dosis verhoogd worden.
Hyperthyreoidie
De incidentie van hyperthyreoidie bij vrouwen is 3 per 1000 per jaar. De ziekte van Graves
en het toxisch (Multi-) nodulair stroma zijn samen verantwoordelijk voor 90% van de
hyperthyreoidien.
Ziekte van Graves
Meestvoorkomende oorzaak en heeft een auto-immunologische ondergrond. Serum IgG
antilichamen binden aan de TSH receptor van de schildklier waardoor de schildklier hormoon
productie wordt gestimuleerd. Deze TSH receptor antilichamen kunnen gemeten worden in
het serum. Geassocieerd met andere auto-immuunziekten.
Klinische verschijnselen hyperthyreoidie
Symptomen
Tekenen
 Gewichtsverlies
 Tremor
 Verhoogde eetlust
 Hyperkinesie
 Irritatie/gedragsverandering
 Tachycardie of atriumfibrilleren
 Tremor
 Volle pols
 Hitte intolerantie
 Warme gevasodilateerde acra
 Exophthalmos (alleen bij Graves)
 Rusteloosheid
 Lid ‘vertraging’ en staren
 Malaise
 Struma
 Stijfheid
 Spierzwakte
 Irritatie
 Choreoathetose
 Psychose
 Dyspnoe
 Systolische hypertensie
 Palpitatie
 Hartfalen
 Jeuk
 Conjunctivaal oedeem
 Dorst
 Ophthalmoplegie
 Overgeven
 Periorbitaal oedeem
 Diarree
 Gewichtsverlies
 Oogklachten (alleen bij Graves)
 Proximale myopathie
 Struma
 Proximaal spierverlies
 Oligomenorrhoe
 Onycholyse
 Verminderd libido
 Palmair erytheem
 Gynaecomastie
 Graves’ dermopathie
 Onycholyse
 Thyroid acropachy (alleen bij Graves)
 Lang
 Pretibiaal myxoedeem (alleen bij Graves)
 Zweten
De schuingedrukte verschijnselen hebben een groter onderscheidend vermogen.
Onderzoeken:
 TSH laag.
 T4 en T3 verhoogd.
 TPO en thyroglobuline antilichamen zijn aanwezig in de meeste gevallen van de
ziekte van Graves.
Behandeling:
 Antischildkliermedicatie: carbimazol, propylthiouracil; deze medicamenten remmen de
vorming van schildklierhormonen en carbimazol is ook een immunosuppressief
medicament. Het duurt 10-20 dagen voor er klinische verbetering is, door de lange
halfwaardetijd (7 dagen) van T4. β-blokkers kunnen gebruikt worden door snelle
symptomatische verbetering omdat zij werken via het sympathische systeem en ook
de perifere omzetting van T4 naar T3 verminderen.
34


Radioactief jodium: jodium-131 (200-500 MBq) hoopt op in de schildklier en
vernietigd de klier door straling. Duurt maanden voor het volle effect is bereikt.
Operatie (thyroidectomie): kan alleen uitgevoerd worden bij patiënten die eerder
euthyroid zijn geweest. De antithyroid medicatie moet 10-14 dagen voor de operatie
gestopt worden en er wordt kaliumjodide gegeven om de vasculariteit te verminderen.
Therapiekeuze:
 Keus van patient
 Persiterende bijwerkingen van medicatie
 Slechte compliance met medicamenteuze therapie
 Recidiverende hyperthyreoidie na medicatie
Thyroid eye disease (dysthyroid eye disease of ophthalmic Graves’ disease)
De ophthalmopathie bij de ziekte van Graves komt door een specifieke immuunrespons die
zorgt voor retro-orbitale ontsteking. Zwelling en oedeem van de extraoculaire spieren leidt tot
limitatie van de bewegingen en proptose (uitpuilen van de ogen). Oogziekte is een
manifestatie van de ziekte van Graves en kan voorkomen bij hypothyreoidie, hypothyreoidie
en euthyreoidie.
Klinische kenmerken: oogklachten (droge, pijnlijke, waterige ogen), exophthalmus, lid
‘vertraging’ en staren. Oogmanifestatie is niet parallel met de graad van biochemische
thyrotoxicose.
Onderzoeken: TSH, T3 en vrij T4 meten. Oogbewegingen, graad van oedeem en ontsteking.
Bepalen. Bij verschil tussen beide ogen MRI maken om retro-orbitale ruimte innemende
processen uit te sluiten.
Behandeling: kan lokaal of systemisch.
Struma
Meer bij vrouwen dan mannen, kan fysiologisch of pathologisch zijn.
Klinische kenmerken: L.O. moet in ieder geval bevatten: de grootte, vorm, consistentie en
mobiliteit van de klier, of de onderste grens afgetekend kan worden en de aangrenzende
lymfeklieren palperen. En natuurlijk de klinische thyroid status! Aandachtspunten:
 Puberteit en zwangerschap kunnen een diffuse vergroting van de schildklier
veroorzaken.
 Pijn in het struma kan veroorzaakt worden door thyroiditis, bloeding in een cyste of
een tumor.
 Overmatige doses van carbimazol of propylthiouracol zullen struma induceren.
 Jodiumdeficientie en dyshormogenese kunnen ook struma veroorzaken.
Typen struma:
 Diffuus:
o Simpel: geen oorzaak. Vergroting is glad en zacht.
o Auto-immuun thyroid disease: vaste struma.
o Thyroiditis: acute gevoeligheid in een diffuse zwelling, soms met ernstige pijn.
 Nodulair:
o Multinodulair: meest voorkomende vorm. Patient is meestal euthyroid. Meest
voorkomende oorzaak voor tracheale en/of oesofageale compressie en kan n.
laryngeus verlamming veroorzaken.
o Solitair nodulair: maligniteit moet overwogen worden, meerendeel is echter
benige of cysten.
o Fibrotisch: is zeldzaam, zorgt voor een ‘woody’ klier, irregulair en hard.
35

Maligniteit: voorgeschiedenis van pijn, snelle vergroting of geassocieerde
lymfeknopen is suggestief voor en carcinoom. Risicofactoren: eerdere bestraling,
langdurige jodiumdeficiëntie en familie.
Onderzoeken:
 Schildklier functie test
 US: kan noduli laten zien en zien of ze cysteus of solide zijn. .
 X-thorax: om trachea compressie en grote retrosternale ‘uitlopers’ te detecteren.
 Fine-neelde aspiration: bij patiënten met een solitaire nodulus of een dominante
nodule in een multinodulair struma is een kans van 5% op maligniteit.
 Thyroid scan: isotopen scan. Deze kan onderscheid maken tussen een hot
(functioning) nodule of een cold (non-functioning) nodule. Een hot is zelden maligne,
een cold in 10% van de gevallen.
Behandeling: indicaties voor een operatie:
 Kans op maligniteit
 Druksymptomen op de trachea of oesofagus
 Cosmetische redenen
Thyroid carcinoom
Soorten:
 Papillair: van het schildklierepitheel.
 Folliculair: van het schildklierepitheel.
 Anaplastisch: van het schildklierepitheel.
 Lymfoom: uit de schildklier.
 Medullair: van calcitonine-producerende C cellen.
Papillaire en nodulaire:
Komen het meest voor. De primaire behandeling is operatief, totale of vrijwel totale
thyroidectomie voor lokale ziekte. Bij regionale tevens de lymfeklieren en andere betrokken
structuren. Is dit onvoldoende dan een therapeutische dosis radioactief jodium. Het
metastaseert het meest naar de longen en botten. Als alles klaar is krijgt de patiënt een
suppressieve dosis thyroxine om de TSH waarden onder normaal te houden. De monitoring
gebeurd met de thyroglobuline waarden als tumormarker. De prognose is goed, m.n. < 40
jaar.
Anaplastische en lymfoom:
Reageren niet op radioactief jodium en externe radiotherapie heeft slechts een kortdurend
effect.
Medullaire:
Vaak geassocieerd met multipele endocriene neoplasmata. Wordt meestal behandeld met
totale thyroidectomie. Lokale invasie of metastasering is frequent en de tumor reageert
slecht op behandeling. De progressie is vaak langzaam.
ZSO 10 Ziekten van het bot
Osteoporose
Osteoporose = een ziekte gekarakteriseerd door een lage botmassa en micro-architecturale
achteruitgang van botweefsel, leidend tot verhoogde botfragiliteit en een verhoogd fractuur
risico.
Definities WHO:
 Osteoporose = een botdensiteit > 2,5 SD onder het gemiddelde (jong volwassene).
 Osteopenie = een botdensiteit 1 - 2,5 SD onder het gemiddelde (jong volwassene).
36
De piekbotmassa wordt bereikt tussen het 20-30e levensjaar. Vanaf de leeftijd van 40 jaar
vindt leeftijdsafhankelijk botverlies plaats. Bij vrouwen vindt er door de menopauze 5-10 jaar
lang een versnelling plaats.
Factoren van invloed op de piekbotmassa:
 Genetische factoren
 Dieetfactoren
 Seks hormoon status
 Fysieke activiteit
Risicofactoren geassocieerd met verhoogd botverlies:
 Endogeen: etniciteit, vrouwelijk geslacht, hogere leeftijd, familiegeschiedenis
fracturen.
 Exogeen: hypogonadisme, glucocorticoid behandeling, lage BMI, eerdere fractuur,
roken, immobilisatie, overmatig alcoholgebruik. Vit. D deficiëntie vooral bij ouderen.
Een vroege consequentie van oestrogeen deficiëntie is verminderde osteoclast apoptose.
Klinische kenmerken: fracturen
Onderzoeken:
 Bij vermoeden op fractuur: röntgenfoto, botscintigrafie.
 Botdensiteit:
o Dual energy X-ray Absorptiometry (DXA): meet de botdensiteit per gebied.
Het is nauwkeurig, gebruikt minimale dosis straling en is de gouden standaard
voor de diagnose osteoporose.
o Kwantitatieve CT scan: duurder en meer straling nodig.
o Kwantitatieve US: goedkoop, geen straling.
Lifestylefactoren:
 Dieet: dit moet 700-1000 mg calcium per dag bevatten (1500 mg ideaal
postmenopauzaal) en 400-800 IU vit. D voor mensen die onvoldoende zonlicht zien.
 Inspanning: 30 minuten 3x per week kan de BMD verhogen. Matige inspanning ouderen kan risico op vallen verlagen en de beschermende reacties op vallen verbeteren.
 Roken: roken is geassocieerd met een lager BMD en verhoogd fractuurrisico.
Alcoholmisbruik moet voorkomen worden.
 Minder vallen: fysiotherapie en huisaanpassingen.
Farmacologische interventie: de meeste gebruikte medicamenten remmen de botresorptie.
 Bisfosfonaten: synthetische analogen van bot pyrofosfaat; hechten vast aan
hydroxyapatiet en remmen de osteoclasten. Verminderen de incidentie van fracturen
van de vertebrae, heup en andere plaatsen.
 Raloxifen: selectieve oestrogeen-receptor modulator (SERM). Activeert de
oestrogeenreceptoren in het bot. Verminderde fracturen in de wervelkolom.
 Teriparatide: is een anabole stof die de botvorming stimuleert. Verminderd fracturen
van de vertebrae en non-vertebrae incl. heup.
 Strontium ranelae: nieuwe middel dat zowel de osteoclasten remt als de botvorming
stimuleert.
 Combinatie therapie van calcium met vit. D: verminderd non-vertebrale fracturen incl.
heupfracturen.
Ziekte van Paget
Osteoitis deformans/ziekte van Paget = een focale afwijking van de botremodelling. De begin
met overmatige botresorptie wordt gevolgd door een compensatoire verhoging in nieuwe
botvorming, verhoogde bot bloedstroom en bindweefsel in nabijgelegen beenmerg.
37
Uiteindelijk overschrijdt de botformatie de resorptie, maar het nieuwe bot is structureel
abnormaal. Wordt het meest gezien in Europa (m.n. Noord-Engeland), boven de 40.
Ziekte van Paget verspreidt zich niet, maar kan wel symptomatisch worden op tevoren
asymptomatische plaatsen.
Klinische kenmerken: 60-80% van de patiënten met radiologisch aangetoonde ziekte van
Paget zijn asymptomatisch. De ziekte kan 1 bot betreffen (monostotisch, 15%), of meer
(polystotisch). Meest voorkomende localisaties: bekken, lumbale wervels, femur, thoracale
wervels, sacrum, schedel, tibia. Symptomen kunnen zijn:
 Botpijn: meestal wervelkolom of bekken.
 Gewrichtspijn: als een betrokken bot dicht bij een gewricht ligt, leidend tot
kraakbeenschade en osteoarthritis.
 Deformiteiten: m.n. gebogen tibia en schedel veranderingen.
 Complicaties van:
o Zenuwcompressie: doofheid bij n VIII.
o Verhoogde bot bloedstroom: myocard hypertrofie en high-output hartfalen.
o Pathologische fracturen
 Osteogeen sarcoom in bot met de ziekte van Paget: in 1% van de gevallen.
Onderzoeken:
 Röntgenfoto: osteoporosis circumscripta in de schedel is karakteristiek.
 Botscans: laten uitgebreidheid zien, maar kunnen geen onderscheid maken tussen
ziekte van Paget en sclerotische metastatische carcinomen (m.n. borst en prostaat).
 Serum alkalisch fosfatase: verhoogde AF met normaal serum calcium en fosfaat wijst
op een verhoogde botombouw. De urinaire hydroxyproline excretie is ook verhoogd
en samen met het serum alkalisch fosfatase kan het een marker zijn voor de activiteit
van de ziekte.
Behandeling: vooral bisfosfonaten. Ook asymptomatische patiënten behandelen als er een
aangetoond groot risico op complicaties is zonder behandeling. Een operatie
(gewrichtsvervanging of osteotomie) is soms nodig om de deformiteiten te corrigeren of pijn
te verhelpen.
Rickets (rachitis) en osteomalacie
Rachitis komt vooral voor bij kinderen en osteomalacie bij volwassenen. Deze ziekten
resulteren van inadequate mineralisatie van de botmatrix (osteoid). Meestal veroorzaakt door
een defect in de vit. D beschikbaarheid of metabolisme.
Bij kinderen is de groeiplaat verlengd met vervorming van de rangschikking van de
chondrocyten. Calcificatie is vertraagd en vascularisatie verminderd.
Bij volwassenen wordt osteomalacie gekarakteriseerd door vergrootte osteoid breedte (> 15
μm) en verlengde mineralisatie tijd.
Oorzaken vit. D deficiëntie:
 Onvoldoende blootstelling aan zonlicht/insufficiënt dieet.
 Anticonvulsiva (m.n. phenytoine en phenobarbital) hebben effect op het vit. D
metabolisme.
 Malabsorptie: coeliakie, ziekte van Crohn in de dunne darm.
 Chronisch nierfalen
Klinische kenmerken: vage symptomen van botpijn en spierpijn en gevoeligheid,
pathologische fracturen.
38
Onderzoeken:
 Verhoogd serum alkalisch fosfatase: wijst op verhoogde osteoblast activiteit.
 Plasma calcium: meestal normaal, kan laag zijn bij ernstige vormen.
 Serum fosfaat: kan laag zijn, maar is variabel.
 Serum 25-hydroxyvitamine D3: meestal laag.
 Röntgenfoto: vaak normaal bij volwassenen, maar kunnen defecten in de
mineralisatie laten zien, m.n. in het bekken, de lange beenderen en ribben.
 Crista iliaca bioptie: met dubbele tetracycline labelling is nodig als de biochemische
waarden geen uitsluitsel geven.
Behandeling: meer vit. D inname en blootstelling aan zonlicht.
Problemen met calciummetabolisme
Serum calcium waarden worden vooral gereguleerd door PTH (parathyroidhormoon) en
vitamine D.
Normaal zijn er 4 bijschildklieren die achter de schildklier liggen, maar er kunnen er meer of
minder zijn of ze kunnen ergens anders gelokaliseerd zijn. PTH wordt door de chief cells van
de bijschildklieren gesecreteerd. PTH gaat omhoog als het serum calcium omlaag gaat.
Manieren waarmee PTH het plasma calcium verhoogd:
 Toename osteoclastische resorptie (snelle respons).
 Toename intestinale absorptie van calcium (langzame respons).
 Toename van 1,25-(OH)2D3 synthese.
 Toename reabsorptie van calcium in de niertubuli.
 Toename fosfaatexcretie.
Urinair cAMP is een maat voor de bioactiviteit van PTH.
Hypercalciemie en hyperparathyreoidie
Meestvoorkomende oorzaken zijn primair hyperparathyreoidie en maligniteiten.
Hyperparathyreoidie:
 Primair: door single bijschildklieradenomen of diffusie hyperplasie van alle klieren.
 Secundair: fysiologische compensatoire hypertrofie van alle bijschildklieren door
hypocalciëmie, zoals bij nierfalen of vit. D deficiëntie. PTH waarden zijn verhoogd,
maar calciumwaarden laag of normaal.
 Tertiair: de ontwikkeling van autonome bijschildklierhyperplasie na langdurige
secundaire hyperparathyreoidie, meestal door nierfalen. Plasma calcium en fosfaat
zijn beiden verhoogd. Parathyreoidectomie is noodzakelijk.
Symptomen en tekenen van hypercalciëmie (> 3 mmol/L):
 Algemeen: moeheid, malaise, dehydratie en depressie.
 Nieren: nierstenen, polyurie of nocturie, haematurie en hypertensie.
 Botten: botpijn.
 Abdomen: buikpijn.
 Chondrocalcinose en ectopische calcificatie.
 Corneale calcificatie: marker voor langdurige hypercalciemie, maar veroorzaakt geen
symptomen.
Onderzoeken:
 Biochemisch:
o Nuchter calcium en fosfaat
o Serum PTH
39

o Nierfunctie: meestal normaal.
Beeldvorming:
o Buikoverzichtsfoto: kan niercalculi of nefrocalcinose laten zien.
o High-definition X-hand: subperiostale erosies in de middelste of terminale
falangea.
o DXA scan: om botdefecten te detecteren in asymptomatische patiënten met
hyperparathyreoidie.
Behandeling primaire hyperparathyreoidie:
 Operatie: indicaties:
o Patiënten met nierstenen of een verminderde nierfunctie.
o Bot betrokkenheid of significante reductie in corticale botdensiteit.
o Onbetwistbare significante hypercalciëmie (> 3.0 mmol/L).
o Patiënten < 50 jaar.
o Een eerdere periode met ernstige acute hypercalciëmie.
Het grootste gevaar na operatie is hypocalciëmie.
Behandeling acute hypercalciëmie: rehydratie met i.v. bisfosfonaten.
Hypocalciëmie en hypoparaythyreoidie
Hypocalciëmie kan o.a. ontstaan door deficiënties van calcium homeostase mechanismen en
secundair aan hoge fosfaatwaarden.
Oorzaken:
 Nierfalen: meest voorkomende.
 Thyroid of parathyroid operatie: meestal van voorbijgaande aard. 1% blijvende
schade.
 Idiopathische hypoparaythyreoidie: een zeldzamere auto-immuunziekte.
Pseudohypoparathyreoidie: een syndroom van eindorgaan resistentie voor PTH door een
mutatie in een eiwit dat gekoppeld is aan de PTH receptor.
Pseudo-pseudohypoparathyreoidie: heeft de fenotypische defecten maar zonder
abnormaliteiten in het calciumetabolisme.
Klinische kenmerken: hypoparaythyreoidie presenteert zich met neuromusculaire irritatie en
neuropsychiatrische manifestaties. Paraesthesien, circumorale verdoving , krampen, angst
en tetanie worden gevolgd door convulsies, laryngeale stridor, dystonie en psychose.
2 tekenen van hypocalciëmie zijn:
 Chvostek’s sign = zachtjes tikken op de n. facialis zorgt voor trekken van de
ipsilaterale faciale spieren.
 Trousseau’s sign = inflatie van de sphygmomanometer cuff boven systolische druk
voor 3 minuten induceert tetanische spasmen van de vingers en pols.
Ernstige hypocalciëmie kan papiloedeem en verlengd QT-interval veroorzaken.
Onderzoeken: de klinische geschiedenis en het beeld zijn meestal diagnostisch en worden
bevestigd met een laag serum calcium. Aanvullende onderzoeken:
 Serum en urine creatinine: nierziekte.
 Serum PTH waarden: afwezig of ongehoord laag bij hypoparathyreoidie, hoog bij
andere oorzaken.
 25-hydroxy vitamine D3 serum waarde: laag bij vit. D deficiëntie.
40

Röntgenfoto van metacarpalen: laat korte 4e metacarpalen zien bij
pseudohypoparathyreoidie.
Behandeling: alfa-hydroxylated derivativen van vit. D worden gebruikt. Het calcium moet
regelmatig gecontroleerd worden om hypercalciëmie op tijd op te sporen.
ZSO 11 endocriene hypertensie
Endocriene oorzaken zijn slechts verantwoordelijk voor 5% van de gevallen van hypertensie.
Grootste kans hierop is bij:
 Patiënten < 35 jaar, m.n. zonder familiegeschiedenis met hypertensie.
 Versnelde (maligne) hypertensie.
 Indicaties voor nierziekte.
 Hypokaliemie vóόr diureticatherapie.
 Resistentie voor conventionele antihypertensiva (meer dan 3 medicamenten).
 Ongebruikelijke symptomen (zweetaanvallen of zwakte).
Renine-angiotensine-aldosteron systeem
1. Angiotensinogeen, geproduceerd door de lever, circuleert in het bloed.
2. Renine wordt afgegeven door de nier als reactie op een verlaagde
nierperfusiedruk of -stroom. Renine klieft angiotensine I van
angiotensinogeen.
3. Angiotensine I is inactief maar wordt door ACE (in long en vasculair
endotheel) verder gekliefd tot angiotensine II.
4. Angiotensine II zorgt voor aldosteronproductie.
5. Aldosteron zorgt voor zoutretentie en daarmee waterretentie en een stijging
van de bloeddruk.
Effecten angiotensine II:
 Snelle, krachtige vasoconstrictie.
 Stimuleert de bijnier zona glomerulosa om de aldosteronproductie te verhogen (duurt
uren/dagen).
Effecten van angiotensine II komen tot stand d.m.v. 2 receptortypen:
 AT1: bevindt zich in hart, bloedvaten, nieren, bijnierschors, long en hersenen; zorgt
voor vasoconstrictie.
 AT2: vaatgroei.
Atrial en brain natriuretische factoren/peptiden (ANP en BNP)
ANP: worden door de atriale granula afgegeven als reactie op atriale rek.
Effecten:
 Verhogen zout- en waterexcretie.
 Verhogen glomerulaire filtratie snelheid.
 Verlagen bloeddruk.
 Verlagen plasma renine activiteit.
 Verlagen plasma aldosteron.
BNP: bevinden zich in de ventrikel en in de hersenen.
Afwijkingen in de aldosteronsecretie
Primair hyperaldosteronisme
Zeldzame aandoening met te hoge aldosteronproductie wat leidt tot zoutretentie,
kaliumverlies en dus de combinatie van hypokaliëmie en hypertensie.
41
Oorzaken: bijnieradenomen (syndroom van Conn) in 60% van de gevallen, bilterale
bijnierhyperplasie in 30% van de gevallen. Adenomen komen meer voor bij jonge vrouwen,
hyperplasie komt vrijwel niet voor < 40 jaar en meestal bij mannen.
Klinische kenmerken: hypertensie en hypokaliëmie (< 3,5 mmol/L), hoewel 20-40% van de
patiënten in eerste instantie normale kaliumwaarden heeft. Symptomen zijn soms
spierzwakte, nocturie en tetanie.
Onderzoeken:
 Hypokaliëmie
 Urinair kaliumverlies
 Verhoogde plasma aldosteron:renine ratio: waardevolle screeningstest
 Verhoogde plasma aldosteron waarden
 Onderdrukte plasma renine activiteit
Onderscheid tussen een adenoom of hyperplasie wordt gemaakt m.b.v. een bijnier CT of
MRI.
Behandeling:
 Adenoom: operatieve verwijdering.
 Hyperplasie: spironolacton 100-400 mg/dag.
De bijniermedulla
Hier worden de belangrijkste catecholaminen, noradrenaline en adrenaline geproduceerd.
Feochromocytoom
Dit zijn zeer zeldzame (minder dan 1 op 1000 patiënten met hypertensie) tumoren van het
sympathisch zenuwstelsel. 90% ontstaat in de bijnier, 10% elders. De meeste tumoren
geven zowel noradrenaline als adrenaline af, maar grote tumoren en extra-adrenale tumoren
produceren bijna alleen noradrenaline.
Klinische kenmerken feochromocytoom
Symptomen
Tekenen
 Angst of paniekaanvallen
 Hypertensie: intermitterend of constant
 Hartkloppingen
 Tachycardie met ritmestoornissen
 Tremor
 Bradycardie
 Zweten
 Orthostatische hypertensie
 Hoofdpijn
 Bleek zien of blozen/rood zien
 Blozen/rood zien
 Glycosurie
 Misselijkheid en/of braken
 Koorts
 Gewichtsverlies
 Constipatie of diarree
 Raynaud’s
 Pijn op de borst
 Polyurie/nocturie
De klinische kenmerken zijn vaak komend en gaand.
Diagnose/onderzoeken:
 Meting urinaire catecholaminen en metabolieten: normale waarden bij 3 24-uurs
collecties van metanefrinen sluiten de diagnose uit.
 Rust plasma catecholaminen: verhoogd.
 Plasma chromogranine A: verhoogd.
 CT en MRI: tumor lokaliseren.
42
Behandeling: tumoren moeten verwijderd worden. 5-jaarsoverleving is 95% voor benigne
tumoren.
Voorbereiding voor de operatie:
1. Complete α- en β-blokkade met phenoxybenzamine 20-80 mg/dag. De α-blokkade
moet de β-blokkade overschrijden zodat de hypertensie niet verergerd.
2. Propranolol 120-140 mg/dag.
3. Transfusie van heel bloed om het plasmavolume weer op peil te brengen.
Risico’s van operatie bij een onvoorbereide patiënt zijn zowel hypertensie als hypotensie.
Na de operatie moeten patiënten onder controle blijven omdat 10% een recidief krijgt of een
andere tumor ontwikkelt.
Wanneer operatie niet mogelijk is kan een gecombineerde α- en β-blokkade langdurig
worden toegepast.
Multipele endocriene neoplasie
Dit is het simultaan of metachroon optreden van tumoren van verschillende endocriene
klieren. Het is een erfelijke aandoening die autosomaal dominant overerft, maar om de ziekte
daadwerkelijk te krijgen moet er ook nog een somatische mutatie optreden.
Verschillende typen:
 Type 1: defect in een novel gen op de lange arm van chromosoom 11.
 Type 2a: mutatie in het extracellulaire gebied van het ret-proto-oncogen op
chromosoom 10.
 Type 2b: mutatie in het intracellulaire gebied van het ret-proto-oncogen op
chromosoom 10.
Behandeling is chirurgisch:
 Type 1: alle 4 de bijschildklieren worden verwijderd, gevolgd door vit. D
substitutietherapie.
 Type 2: deze tumoren kunnen ook recidiveren en bilateraal zijn en er is dus
zorgvuldige follow-up noodzakelijk.
Screening: een zorgvuldige familieanamnese.
 Type 1: hyperparathyreoidie is meestal de eerste manifestatie en serum calcium is de
simpelste screeningtest.
 Type 2: ook serum calcium.
ZSO 13 Hyperglycemie en insulineresistentie
Diabetes mellitus = een syndroom van chronische hyperglycemie door een relatieve insuline
deficiëntie, resistentie of een combinatie.
Normale bloedglucose waarden: 3,5-8,0 mmol/L.
Er wordt elke dag ongeveer 200 g glucose geproduceerd en verbruikt. Meer dan 90% komt
van glycogeen uit de lever en gluconeogenese en de rest van renale gluconeogenese. De
hersenen hebben 1 mg/kg per minuut glucose nodig. De hersenen draaien alleen op glucose
en zijn niet insuline-afhankelijk.
Glucose transporters:
 GLUT-1: basale non-insuline-gestimuleerde glucose opname in veel cellen.
 GLUT-2: glucose in de beta-cel.
 GLUT-3: non-insuline-gemedieerde glucose opname in de hersenneuronen en
placenta.
 GLUT-4: perifere acties van glucose. Kanaal waardoor glucose in spier- en
vetweefsel wordt opgenomen.
43
Insuline wordt gemaakt door de betacellen van de pancreas, in de eilandjes van Langerhans.
Uit preproinsuline ontstaat proinsuline en uiteindelijk insuline. Bij de vorming van insuline uit
proinsuline wordt een stuk door enzymen eruit geknipt, het C-peptide. De twee overgebleven
polypeptides (insuline) zitten aan elkaar vast via twee zwavelbruggen. Het C-peptide komt
ook in het bloed terecht. Hiermee is dus onderscheid te maken tussen in het lichaam
geproduceerd insuline en insuline die is geïnjecteerd. Bij een verhoogde insuline afgifte door
het lichaam zal namelijk ook de hoeveelheid C-peptide stijgen. Bij geïnjecteerd insuline
gebeurt dat niet.
Functies insuline:
 Stimulering synthese van glycogeen in spier- en levercellen.
 Stimulering synthese van vetzuren.
 Stimulering synthese van eiwitten o.a. in spierweefsel.
 Transport van glucose door celmembranen, via GLUT-4, zodat het voor
celstofwisseling vrijkomt en de afbraak van vetten en glycogeen verhindert.
 Transport van K+ naar intracellulair waardoor de kaliumspiegel in het bloed wordt
verlaagd.
Glucagon, adrenaline en cortisol verhogen de glucosespiegel in het bloed.
Koolhydraten zijn mono-, di- of polysacchariden, dus worden uiteindelijk allemaal afgebroken
tot glucose.
Insulinedeficientie = absoluut tekort aan insuline; er is veel te weinig of geen insuline.
Insulineresistentie = relatief tekort aan insuline; het is er wel, maar er is een verminderde
gevoeligheid.
WHO criteria diagnose diabetes mellitus:
 Nuchter plasma glucose > 7,0 mmol/L.
 Normaal plasma glucose > 11,1 mmol/L.
 1 abnormaal resultaat is diagnostisch bij symptomatische patiënten, en 2 zijn nodig
bij asymptomatische.
ZSO 14 Type 1 Diabetes mellitus
Onder te verdelen in type 1A (immuun-gemedieerd) en type 1B (plotseling begin, geen autpimmuunziekte en hoge serum pancreasenzymen). Type 1A komt het meest voor, type 1B is
pas in Japan beschreven.
LADA = Latent Auto-immuun Diabetes of Adults.
Diabetes wordt het meeste gezien in Scandinavische landen, Ierland (Groot-Brittanie) en
Sardinie.
Argumenten dat type 1 een auto-immuungemedieerde ziekte is:
 HLA-associaties
 Associaties met andere auto-immuunziekten: auto-immuunschildklier, Addison’s,
pernicieuze anemie.
 Insulitis = infiltratie van de eilandjes van Langerhans door mononucleaire cellen.
 Auto-antilichamen tegen de eilandjes van Langerhans bij 90% van de patiënten.
 Behandeling met immunosuppressiva vertraagd de beta-cel destructie.
2 soorten insulinepreparaten:
 Kortwerkende: zijn de standaard voor het gebruik van meerdere doses en continue
i.v. infusie. Ze komen te langzaam in de circulatie met een piek 60-90 min. na injectie,
en de effecten duren te lang na de maaltijd zodat een verhoogde kans op
44


hypoglycemie ontstaat. De delay in absorptie komt doordat oplosbaar insuline
hexameren vormt die moeilijk wordt geabsorbeerd.
o Kortwerkende insline analogen: hebben hetzelfde biologische effect maar een
andere farmacokinetiek. Ze komen sneller in de circulatie en verdwijnen ook
weer sneller.
Langer-werkende insulines
Inhalatie insulines: kunnen alleen kort-werkende insulines voor gebruikt worden.
Slechts 10% bereikt de circulatie.
Insuline is altijd geïndiceerd bij een patient die een ketoacidose heeft gehad, en meestal
geïndiceerd bij patiënten < 40 jaar.
De injecties worden toegediend in het onderhuids vet van de buik, het dijbeen of de
bovenarm. Meestal gaat de naald er helemaal in. De injectieplaats moet regelmatig
afgewisseld worden om gebieden met lipohypertrofie te voorkomen. De snelheid van insuline
absorptie is afhankelijk van de subcutane bloedstroom en wordt dus versneld door
inspanning, lokale massage of een warme omgeving. Absorptie is sneller in de buik dan in
de bovenarm, en het langzaamst in het dijbeen.
Honeymoon period = de eerste paar maanden kan er enig herstel van endogene insuline
secretie zijn bij type 1 diabetici.
De streefwaarden voor bloedglucose zijn 4-7 mmol/L voor de maaltijf en 4-10 mmol/L na de
maaltijd.
Dieet diabetespatiënt:
 Weinig suiker, niet suikervrij.
 Veel zetmeelbevattende koolhydraten, m.n. met een lage glycemische index.
 Veel vezels.
 Weinig vet, m.n. verzadigd vet.
Glycosylated haemoglobin (HbA1/HbA1c): dit wordt uitgedrukt als een percentage van het
normale Hb. Ideaal is < 7%. De test geeft een index van de gemiddelde bloedglucose
concentratie over 6 weken (levensduur van een haemoglobine molecuul).
Insuline-analogen worden gebruikt bij patiënten die regelmatig nachtelijke hypoglycemien
hebben.
Continue subcutane insuline infusie: kleine pomp zit om de middel gebonden met een naald
die in het subcutane weefsel steekt. Door op een knop te drukken komt er insuline vrij.
Nadelen: de pomp hebben, huidinfecties, risico op ketoacidose als de stroom insuline is
onderbroken, de kosten.
Complicaties insulinetherapie:
 Op de plaats van injectie: oppervlakkige injecties resulteren in insuline intradermaal n
pijnlijke, rode laesies. Abcessen zijn zeer zeldzaam. Lokale allergische reacties
kunnen in het begin van de therapie optreden.
 Insuline resistentie: meest voorkomende oorzaak van milde insuline resistentie is
obesitas.
 Gewichtstoename: insuline geeft een hongergevoel.
Ketonurie
Begrippen bij (ongereguleerde) diabetes
Detecteerbare ketonwaarden in de urine. Komt voor bij nuchtere nondiabetici en kan gevonden worden in relatief goed gereguleerde patiënten
met insuline-afhankelijke diabetes.
45
Ketose
Ketoacidose
Non-ketotische
hyperosmolaire staat
Lactaat acidose
Verhoogde plasma ketonwaarden bij de afwezigheid van acidose.
Een metabole noodtoestand van hyperglycemie met een metabole
acidose door ernstig verhoogde (> 5 mmol/L) ketonwaarden.
Een metabole noodtoestand waarbij ongecontroleerde hyperglycemie een
hyperosmolaire staat induceert bij de afwezigheid van ketose.
Een metabole noodtoestand waarbij verhoogde lactaat waarden een
metabole acidose induceren. Zeldzaam bij diabetici.
Ketoacidose
Ketoacidose wordt gezien bij:
 Eerder ongediagnosticeerde diabetes.
 Onderbreking van de insulinetherapie.
 Stress van tegelijkertijd optredende ziekte.
Zonder insuline versneld de hepatische glucoseproductie en de perifere opname is
verminderd. Stijgende glucosewaarden leiden tot een osmotische diurese, verlies van
vloeistof en elektrolyten en dehydratie. Plasma osmolaliteit stijgt en nierperfusie daalt.
Snelle lipolyse begint, leidend tot een verhoging van circulerende vrije vetzuren. De vrije
vetzuren worden afgebroken tot vet acyl-CoA in de levercellen, en dit wordt omgezet in
ketonlichamen in de mitochondria. Ophoping van ketonlichamen leidt tot een metabole
acidose. Braken leidt tot verder verlies van vloeistof en elektrolyten. De overmatige ketonen
worden uitgescheiden via de urine en de adem. Respiratoire compensatie geeft
hyperventilatie. Progressieve dehydratie verminderd de renale excretie van H+ en ketonen
waardoor de acidose nog erger wordt. Als de pH < 7,0 komt beginnen pH-afhankelijke
enzymsystemen te falen.
Klinische kenmerken:
 Uitputting
 Hyperventilatie (Kussmaul respiratie)
 Misselijkheid
 Braken
 Regelmatig buikpijn
 Verwardheid en 5% in coma
 Droge huid
 Lichaamstemerpatuur is subnormaal
Diagnose wordt bevestigd door hyperglycemie met ketonemie of ernstige ketonurie en
acidose aan te tonen.
Behandeling:
 Vloeistofverlies aanvullen met fysiologisch zout.
 Elektrolytverlies aanvullen. Kaliumwaarden goed monitoren, en kaliumtoedienen als
insulinetherapie wordt begonnen; aangezien insuline zorgt voor het intracellulair gaan
van kalium.
 Het insulinetekort aanvullen: i.v. insuline.
 Monitoring bloedglucose: elke uur een meting is in de initiele fase nodig.
 Energieverlies aanvullen: als het plasmaglucose rond de normaal waarden zit de
zoutoplossing vervangen voor 5% dextrose met 20 mmol/L kaliumchloride.
 Onderliggende oorzaak zoeken.
Ketoacidose komt niet voor bij type 2 omdat deze mensen nog wel enige insuline zelf maken,
en dit is al genoeg om de hepatische ketogenese te remmen.
46
ZSO 15 Type 2 diabetes mellitus
De 4 belangrijkste factoren:
 Hogere leeftijd
 Obesitas
 Ethniciteit: komt vaker voor bij Turkse, Marokkaanse, Surinaamse
bevolkingsgroepen. M.n. mensen van Hindoestaanse afkomst.
 Familie-anamnese
Belangrijkste verklaringen voor het rassenverschil:
 Lagere socio-economische status.
 Frequent voorkomen van overgewicht en inactiviteit.
 Raciale achtergrond.
Insuline kan wel normaal aan de receptor binden bij type 2, maar het signaal gaat niet
verder; leidt tot insulineresistentie. Een overmatige ophoping van intracellulair triglyceride in
de spier en lever kan hiertoe bijdragen.
Type 2 diabetes ontwikkelt zich als een persoon niet meer genoeg insuline kan secreteren
om over deze resistentie heen te komen. Dit leidt tot verhoogde glucose productie van de
lever (door inadequate suppressie door insuline) en inadequate opname van glucose
perifeer.
Epidemiologie
Erfelijkheid
Pathogenese
Klinisch
Biochemisch
Type 1
Meestal < 30 jaar, meestal dun.
HLA-D3 en D4 bij > 90%, 30-50%
concordance bij identieke tweelingen.
Auto-immuunziekte:
 Auto-antilichamen
 Insulitis
 Andere auto-immuunziekten
 Immunosuppressie helpt
Insulinedeficientie, kan ketoacidose
ontwikkelen, altijd insuline nodig.
Uiteindelijk verdwijnen van C-peptide.
Type 2
Meestal > 30 jaar, vaak overgewicht.
Geen HLA links, 50% concordance bij
identieke tweelingen.
Geen immuunstoornis,
insulineresistentie.
Partiele insuline deficiëntie, kan een
hyperosmolaire staat ontwikkelen, veel
hebben uiteindelijk insuline nodig.
C-peptide blijft.
Non-ketotische hyperosmolaire staat
Ernstige hyperglycemie zonder ketose.
Klinische kenmerken: dehydratie en verwarring of coma. Vermindering van bewustzijn is
direct gerelateerd aan de mate van hyperosmolaliteit.
Onderzoek: de osmolaliteit is vaak heel hoog en dit kan hersenschade veroorzaken.
Berekenen osmolaliteit: (2(Na+ + K+) + glucose + ureum). Allemaal in mmol/L.
Behandeling: fysiologisch zout en insuline.
ZSO 16 Complicaties van diabetes
De belangrijkste doodsoorzaak bij met insuline behandelde patiënten is cardiovasculaire
problematiek (70%), daarna nierfalen (10%) en infecties (6%).
Macrovasculaire complicaties
Dit is alles wat samenhangt met atherosclerose.
47
Risico’s:
 Beroerte: 2x zoveel kans.
 MI: 3-5x zoveel kans.
 Voetamputatie: 50x zoveel kans.
Microvasculaire complicaties
3 belangrijke plaatsen waar dit een groot effect heeft:
 Retina  retinopathie.
 Nierglomerulus  nefropathie.
 Zenuwschedes  neuropathie.
Deze complicaties manifesteren ongeveer 10-20 jaar na de diagnose bij jonge patiënten.
Retinopathie
Diabetes zorgt voor een toenemende dikte van de capillaire basaalmembraan en
toenemende permeabiliteit van de retinale capillaieren. Aneurysmale dilatatie kan in
sommige vaten voorkomen en anderen raken afgesloten.
Nefropathie
De nier kan op 3 manieren beschadigd worden door diabetes:
 Glomerulaire schade.
 Ischemie door hypertrofie van afferente en efferente arteriolen.
 Opstijgende infectie.
Klinische nefropathie door een glomerulaire ziekte manifesteert zich meestal 15-25 jaar na
de diagnose.
De vroegste functionele abnormaliteit is renale hypertrofie met een verhoogde GFR. Als de
nier beschadigd wordt door de diabetes wordt de afferente arteriool wijder dan de efferente
arteriool. Dit zorgt voor een verhoogde intraglomerulaire filtratie druk, wat tot nog meer
schade aan de glomerulaire capillairen leidt. Uiteindelijk leidt dit tot glomerulaire sclerose. De
initiele structurele laesie in de glomerulus is verdikking van de basaal membraan. Er vallen
langzaam gaten in en er lekker steeds meer eiwitten in de urine (microalbuminurie).
Neuropathie
De eerste functionele verandering in diabetische zenuwen is een vertraagde
zenuwgeleidingssnelheid. De eerste histologische verandering is segmentele demyelinisatie,
door schade aan Schwann cellen.
Vormen neuropathie:
 Symmetrische vooral sensorische polyneuropathie (distaal).
 Acute pijnlijke neuropathie.
 Mononeuropathie en mononeuritis multiplex:
o Craniale zenuw laesies.
o Geïsoleerde perifere zenuw laesies
 Diabetische amyotrofie.
 Autonome neuropathie.
Symmetrische vooral
sensorische polyneuropathie
Acute pijnlijke neuropathie
Mononeuropathie en
Begint met verlies van vibratiezin, pijnsensatie (eerst diep dan
oppervlakkig) en temperatuur sensatie in de voeten. Later het
gevoel op katoenwol te lopen.
Brandende pijnen in de voeten, scheenbenen en anterior
dijbenen. Typisch ’s nachts erger. Gaat meestal binnen 3-12
maanden over.
Elke zenuw kan erbij betrokken zijn. Het begin is aburpt en
48
mononeuritis multiplex
Diabetische amyotrofie
Autonome neuropathie
soms pijnlijk. Radiculopathie kan ook voorkomen.
Meestal bij oudere mannen met diabetes. Presentatie is met
pijnlijk spierverlies, meestal asymmetrisch, van de quadriceps.
Het betrokken gebied is vaak zeer gevoelig. Gaat meestal over
bij een goede glucoseregulatie.
Eigenlijk altijd asymptomatisch. Heeft effect op zowel het
sympatische als parasympatische systeem.

Cardiovasculair
Vagale neuropathie leidt tot tachycardie in rust en verlies van
sinusritme. Later kan het hart gedenerveerd raken. Reflexen
zijn verminderd.

Gastrointestinaal
Vagale schade kan leiden tot gastroparese, meestal
asymptomatisch, maar soms leidend tot braken. Autonome
diarree komt ’s nachts vaak voor, samen met hoge nood en
incontinentie. Diarree en steatorroe kunnen voorkomen door
bacteriele overgroei.

Blaas
Verlies van tonus, onvolledige lediging, stasis kunnen
voorkomen, en uiteindelijk resulteren in een atonische, pijnloze,
uitgerekte blaas.

Mannelijke erectiele
disfunctie
Komt vaak voor. Eerste manifestatie is incomplete erectie.
Retrograde ejaculatie komt ook voor.
Diabetische voet
10-15% van de diabetici ontwikkeld voetulcera. Ischemie, infectie en neuropathie werken
samen aan weefselnecrose.
Onderscheidende factoren ischemie en neuropathie bij diabetische voet
Ischemie
Neuropathie
Symptomen
Claudicatio, rustpijn.
Meestal pijnloos, soms pijnlijk.
Inspectie
Afhankelijke rubor, trofische
Hielboog, clawing van tenen, geen
veranderingen.
trofische veranderingen.
Palpatie
Koud, geen pulsaties.
Warm, wel pulsaties.
Ulceratie
Pijnlijk, hielen en tenen.
Pijnloos, plantair.
Principes van voetverzorging:
 Voeten elke dag inspecteren.
 Vroeg hulp zoeken bij schade.
 Binnenkant van schoenen inspecteren op scherpe hoekjes/kantjes.
 Schoenen met veters gebruiken met genoeg ruimte voor de tenen.
 Voeten ver weg houden van hitte.
 Badtemperatuur checken voor erin te gaan.
4 grootste dreigingen voor de huid en het subcutane weefsel:
 Infectie: vroege antibiotische therapie is essentieel.
 Ischemie: klinisch beoordelen m.b.v. van een Doppler US.
 Abnormale druk: een ulceratieplek moet geen gewicht dragen.
 Wondomgeving.
ZSO 17 Hypoglycaemie
Symptomen van een hypoglycemie ontwikkelen zich bij een bloedglucose < 3 mmol/L en
ontwikkelen zich typisch binnen een paar minuten. Symptomen zijn: zweten, tremor, hevige
hartslag, bleekheid en koud zweet.
49
Hypoglycemie unawareness = bij het langer bestaan van de diabetes worden de
alarmsymptomen van een hypo minder snel herkend.
ZSO 18 Het pijnsysteem
Beschadiging van weefsels  lokale en systemische reacties.
Worden in gang gezet door:
 Uit beschadigde cellen vrijkomende mediatoren als gevolg waarvan zenuwen (AΔ- en
C vezels) worden geprikkeld.
 Directe prikkeling van nociceptoren (pijnreceptoren).
De vrijkomende mediatoren veroorzaken de verschijnselen van een ontstekingsreactie.
De centrale systemische effecten komen tot uiting a.g.v. de voorgeleiding van de prikkels
naar het ruggenmerg en de hersenen.
De pijnlijke prikkels worden opgevangen door nociceptoren (mechanoceptoren en
polimodale nociceptoren) in de weefsels.
 De mechanoceptoren veroorzaken via snelle Aδ-neuronen een stekende scherpe
pijnsensatie.
 De polimodale nociceptoren veroorzaken via de trage C-neuronen een dof brandende
pijn.
Hierdoor is acute pijn bifasisch, met eerst een kortdurende scherpe pijn gevolgd door een
aanhoudende diepe, borende en doffere pijn. De eerste is het gevolg van de veroorzakende
stimulus, de tweede van de resulterende weefselbeschadiging (bloeding, oedeemvorming,
verbreking van de weefselintegriteit, biochemie).
De prikkels worden via het ruggenmerg naar hogere systemen getransporteerd. De
opstijgende banen splitsen in 2 delen:
 Tractus neospinothalamicus: projecteert via de laterale en mediale thalamus op de
sensibele en motorische cerebrale cortex  plaats, type, ernstig en duur van de pijn.
 Tractus paleospinothalamicus: koppelt via de formatio reticularis ohet limbische
systeem voor de emotionele beleving van pijn  mijden, ontsnappen, emoties.
Via de reticulaire formatie vindt ook stimulatie van het autonome zenuwstelsel en het
neuroendocriene systeem plaats. De pijnprikkel wordt in de hersenen geïnterpreteerd en als
pijn herkend en ervaren.
De grote interindividuele variabiliteit in de ervaring van pijn is deels psychisch, deels het
gevolg van de mate van vrijkomen van endorfines. De pijnbeleving wordt mede bepaald door
leeftijd, geslacht, ethnoculturele achtergrond, bijkomende ziekten, ernst van het trauma en
omgevingsfactoren.
Het laten voortbestaan van acute pijn kan leiden tot het ontstaan van chronische pijn.
Voortdurende bombardementen van pijnprikkels hebben een invloed op het functioneren en
zelfs de morfologie van het zenuwstelsel. Onder dergelijke omstandigheden komen protooncogenen, zoals c-fos en c-jun, die een sluimerend bestaan leiden, tot expressie. Deze
genen induceren de vorming van nieuwe neurotransmitters en bijbehorende receptoren,
waardoor pijn een chronisch karakter kan krijgen.
Belangrijk nevendoel van behandeling van acute pijn is dus preventie van chronische pijn.
Nociceptische stimulatie veroorzaakt door koppeling in de thalamus en reticulaire formatie
gecoördineerde reacties in de viscerosensibele systemen, de somatomotore systemen, het
sympathisch zenuwstelsel en het neuroendocriene systeem.
Effecten en complicaties van de reacties in de systemen
50
Pulmonaal
Skeletspierspasmen
Stressrespons:

Endocriene
responsen

Metabole responsen
Tromboembolisch
Verstoring van de gastrointestinale en genitourinaire
functies
Veranderingen mentale
status patient
Cardiovasculair
Vagale stimulatie
Ontwikkeling van complex
regionaal pijnsyndroom I
(CRPS I)
Pijn geeft splinting (verstarring) van het diafragma en afname van
de beweeglijkheid van de thoraxwand. De longfunctie en de
gaswisseling worden verstoord. Vermindering van hoesten en
zuchten door pijn en splinting verstoren het klaren van de
luchtwegen van slijm en veroorzaken atelectase.
Reflectoire segmentale en suprasegmentale motoractiviteit
veroorzaakt spierspasmen die enerzijds de pijn doen toenemen en
anderzijds kan resulteren in abdominale en thoracale
spierspasmen. Ademhaling verstoord.
Angst-, vecht- en vluchtmechanismen en de hypothalame reacties
kunnen stressresponsen veroorzaken. De respons heeft metabole,
hormonale en hemodynamische componenten en treedt op via het
autonome zenuwstelsel en het neuroendocriene systeem.

Toename secretie hypothalame releasingfactoren en hypofyse
hormonen (β-endofrine, ACTH, GH, prolactine, ADH, alaninevasopressine. Als gevolg toename van hormonen als cortisol,
renine, glucagon en afname van insuline en testosteron.
Sympathicusstimulatie zorgt voor een toename van adrenaline
en noradrenaline, met plantair en palmair zweten en
pupildilatatie.
Hyperglycaemie, insulineresistentie, toename gluconeogenese
en lipolyse, verandering in waterhuishouding en elektrolyten
(ADH). Afbraak spierweefsel via gluconeogenese en synthese
van acute fase eiwitten. Gevolg van de stressrespons is een
toename van zuurstofconsumptie en CO2-productie en het
ontstaan van een gegeneraliseerde katabole toestand.
Pijn veroorzaakt immobiliteit  grotere kans op trombose.
Door pijn wordt de maagontlediging en de motiliteit van het
maagdarmkanaal vertraagd, terwijl de secretie van
maagdarmsappen toeneemt. De tonus van spiersphincters neemt
toe waardoor o.a. urineretentie optreedt.
Onbehandelde pijn veroorzaakt angst en slapeloosheid die de
pijnbeleving ook weer versterken.
Pijn veroorzaakt sympathicusoveractiviteit met als gevolg
tachycardie, hypertensie, toename van perifere vaatweerstand en
hartminuutvolume, toename van myocardiale arbeid en
zuurstofconsumptie.
Soms kan pijn, afhankelijk van lokalisatie, een verhoging van de
vagale tonus veroorzaken. Gevolg is misselijkheid, braken en
spasmen van gladde spieren.
Zelfs kleine traumata kunnen hiertoe aanleiding geven. Ook
posttraumatische dystrofie of Sudeckse atrofie genoemd.

Er zijn 2 verschillende functionele categorien axonen:
 Sympathische postganglionaire vezels met cellichamen in het sympathische
ganglion.
 Primaire afferenten met cellichamen in de dorsal root ganglion.
o Aβ-neuronen/axonen: dik gemyelineerd.
o Aδ-neuronen/axonen: dun gemyelineerd.
o C-neuronen/axonen: ongemyelineerd.
Gebeurtenissen leidend tot activatie, sensitisatie en verspreiding van sensitisatie:
1. Directe activatie door druk met celschade. Celschade induceert een verlaging van de
pH en leidt tot afgifte van kalium en de synthese van prostaglandines en bradykinine.
51
Prostaglandines verhogen de gevoeligheid van de uiteinden van de nociceptoren
voor bradykinine en andere pijn-producerende stoffen.
2. Secundaire activatie: impulsen die gegenereerd zijn in de gestimuleerde uiteinden
platen zich niet alleen voort naar het ruggenmerg, maar ook naar andere uiteinden
waar ze de afgifte van peptides (o.a. substance P) induceren. Substance P
veroorzaakt vasodilatatie en neurogeen oedeem met verdere accumulatie van
bradykinine. Substance P veroorzaakt ook de afgifte van histamine van mestcellen en
serotonine van plaatjes.
Convergence-projection hypothesis van referred pain= viscerale afferente nociceptoren
komen samen op dezelfde pijn-projectie neuronen als de afferenten van de somatische
structuren waarin de pijn waargenomen wordt. De hersenen weten niet waar de echte bron
zich bevindt en projecteren de sensatie naar de somatische structuur.
Het sensorische systeem
2 soorten potentialen:
 Generator potentiaal: zijn potentialen waarvan de amplitude proportioneel is aan de
sterkte van de stimulus. Als de generator potentiaal een treshold bereikt, initieert het
een actiepotentiaal die via de sensorische vezels naar het CZS gaat.
 Receptor potentiaal: in non-neurale receptoren. Receptor potentialen zijn
veranderingen in de membraanpotentiaal die de neurstransmitter secretie van de
receptor cel beïnvloeden, wat op zijn beurt weer een elektrische activiteit in het
geassocieerde sensorische neuron teweegbrengt.
Elke deel van de hersenen verwerkt 1 of meer type(n) sensorische informatie:
 Middenhersenen: visuele informatie.
 Medulla oblongata: geluid en smaak.
 Cerebellum: evenwicht en balans.
Vanaf die delen gaat de informatie eerst naar de thalamus, dan naar het cerebrum. Alleen
olfactore informatie, reuk, gaat niet via de thalamus.
Perceptual treshold = een stimulus wordt pas vanaf een bepaalde intensiteit opgemerkt.
Dit komt door inhibitoire modulatie, die meestal plaatsvindt en de secundaire of tertiaire
neurons.
Het CZS moet 4 kenmerken van een stimulus onderscheiden:
 De soort
 De lokatie
 De intensiteit
 De duur
Labeled line coding = de 1:1 associatie van een receptor met een sensatie.
Fantoompijn = wordt veroorzaakt doordat secundaire sensorische neuronen in het
ruggenmerg hyperactief worden en een specifiek signaal naar de hersenen sturen.
De intensiteit wordt bepaald m.b.v.:
 Population coding = het aantal receptoren geactiveerd.
 Frequency coding = de frequentie van actiepotentialen van die receptoren.
52
2 soorten receptoren:
 Tonische receptoren: zijn slowly adapting receptoren die signalen naar het CZS door
blijven geven zolang de stimulus aanwezig is. Dit zijn de parameters die continue
bewaakt moeten worden door het lichaam.
 Fasische receptoren: zijn rapidly adapting receptoren die vuren wanneer ze voor de
eerste keer de stimulus ontvangen, maar stoppen zodra de stimulus constant wordt.
Dit zorgt dat het lichaam de dreigende informatie eruit kan schiften.
4 soorten somatosensorische informatie:
 Tast
 Proprioceptie
 Temperatuur
 Nociceptie
Alle sensorische neuronen steken een keer de middellijn over.
 Nociceptie, temperatuur en grove tast: ruggenmerg.
 Fijne tast en proprioceptie: medulla.
ZSO 22 De voorbereiding op de anesthesie, de keuze van de anesthesietechniek en de
risico’s van anesthesie:
Doelen preoperatieve anesthesie evaluatie:
 Patiënt ontmoet de anesthesist en kan zijn angsten en zorgen m.b.t. operatie en
postoperatieve pijn bespreken. Tevens bespreking risico’s en wensen.
 Vaststellen medische status en bepalen of preoperatieve behandeling, om de patiënt
te optimaliseren, nodig is.
Co-existente condities die zorgvuldig geëvalueerd moeten worden zijn:
 Intravasculaire volume status
 Luchtweg abnormaliteiten
 Cardiovasculaire ziekten
 Pulmonale ziekten
 Neurologische ziekten
 Nier- en leverziekten
 Stoornissen in de voeding, endocrinologie en metabolisme
Routinematig uitvoeren van zwangerschapstesten bij pre-menopauzale vrouwen zou een
waarde hebben om spontane abortus en geboorte-abnormaliteiten geassocieerd met
operatie en anesthesie te voorkomen.
Mallampati classificatie = om de grootte van de tong in relatie tot de mondholte te graderen.
Is nodig om te bepalen of intubatie gemakkelijk dan wel moeilijk zal worden. Wordt bepaald
door de patiënt rechtop met het hoofd in neutrale positie te laten zitten met de mond open en
de tong maximaal uitgestoken.
 Klasse I: het zachte verhemelte, de keel , de uvula (huig) en de anterior en posterior
zuilen zijn zichtbaar.
 Klasse II: het zachte verhemelte, de keel en de uvula zijn zichtbaar.
 Klasse III: het zachte verhemelte, de keel en de basis van de uvula zijn zichtbaar.
 Klasse IV: het zachte verhemelte is helemaal niet zichtbaar.
Thyromentale afstand = afstand tussen het benige deel van de kin en het cartilago thyroidea.
Deze afstand bepaald hoe gemakkelijk de laryngeale as in het verlengde van de faryngeale
as zal vallen. Is normaal 6-8 cm, een afstand < 7 cm voorspelt een moeilijke intubatie.
53
Doel van de preoperatieve evaluatie van pulmonale ziekten:
 Detecteren en behandelen reversibele pulmonale pathologie
 Optimaliseren medische behandeling
 Planning voor postoperatieve ventilatoire ondersteuning indien nodig
Pulmonale functietesten zijn controversieel:
 Ze hebben een variabele voorspellende waarde.
 Er is geen grens waarboven het operatierisico te hoog is.
 Het identificeert geen hoog-risico groep zonder klinisch bewijs van een pulmonale
ziekte.
Aandachtspunten bij een patiënt met diabetes mellitus:
 Autonome dysfunctie
 Cardiovasculaire ziekte
 Nierinsufficientie
 Retinopathie
 Neurologische complicaties
Perioperatieve beleid patiënt met diabetes mellitus:
1. Kortwerkend insuline vervangen door langwerkend insuline.
2. Verminderde dosis insuline op de ochtend van de operatie.
3. Vanaf het moment dat de diabeet nuchter moet zijn en insuline ontvangt,
tevens i.v. glucose geven.
4. Bij patiënten met type 2 moeten de langwerkende sulfonylurea vervangen
worden door kortwerkende medicamenten.
5. Metformine moet altijd gestopt worden vanwege het licht verhoogde risico van
perioperatieve drug-induced lactic acidosis.
Voor de operatie moet de patiënt nuchter zijn om aspiratie van maaginhoud tijdens de
anesthesie te voorkomen. Dit is een zeldzame maar zeer ernstige complicatie!
Richtlijnen: min. 2 uur voor de operatie geen heldere vloeistoffen meer, min. 6 uur voor de
operatie geen vast voedsel en onheldere dranken meer.
ASA I
ASA II
ASA III
ASA IV
ASA V
ASA VI
E
ASA Classificatie van fysieke conditie
Geen organische, fysiologische, biochemische of psychiatrische stoornissen.
Een patiënt met een milde systemische ziekte die niet resulteert in een functionele
limitatie.
Een patiënt met een ernstige systemische ziekte die resulteert in een functionele
beperking.
Een patiënt met een ernstige systemische ziekte die een constante bedreiging voor het
leven vormt.
Een stervende patiënt waarvan niet verwacht wordt dat hij het haalt, met of zonder
operatie.
Een hersendood verklaarde patiënt waarvan de organen voor transplantatie gebruikt gaan
worden.
Spoedoperatie is noodzakelijk.
Voorbeelden:
 ASA II: goed gereguleerde hypertensie, ongecompliceerde DM.
 ASA III: DM met vasculaire complicaties, eerder MI, ongereguleerde hypertensie.
 ASA IV: hartfalen, instabiele angina pectoris.
 ASA V: geruptureerd aneurysma, intracraniale bloeding.
54
Belangrijke complicaties anesthesie:
 Hypoxemie
 Hypotensie
 Hartstilstand
 Aspiratie van maaginhoud
 Tandschade
3 grote groepen anesthesie-technieken:
 Monitored anesthesia care (MAC)
 Regionale anesthesie
 Algemene anesthesie
Factoren voor selectie:
 Vaardigheden van de anesthesioloog
 Behoeften voor de operatie
 Voorkeur van de patiënt
 Voorkeur van de chirurg
Predictoren peri-operatieve risico:
 Geslacht
 Leeftijd
 ASA status
 Algemene conditie
 Voedingstoestand
 Coronaire hartziekten
 Luchtweg- en longpathologie
 Mallampati classificatie
 Vloeistof- en elektrolytbalans
 Metabole toestand
 Graad van ernst
 Plaats van operatie
 Duur van operatie
 Anesthesie-techniek
ZSO 23 Locoregionale anesthesietechnieken
Lokale anesthetische moleculen bestaan uit een aromatisch deel gekoppeld door een ester
of amide aan een basis zijketen. Het zijn zwakke basen met pKa waarden rond de 8-9 en zijn
vrijwel volledig geïoniseerd bij een fysiologische pH.
De ester of amide verbinding is belangrijk vanwege zijn gevoeligheid voor metabole
hydrolyse.
 Esters: worden snel gehydrolyseerd door plasma cholinesterase en hun plasma
halfwaardetijd is dus kort.
 Amides: worden gemetaboliseerd in de lever, meestal door N-dealkylering, de
metabolieten zijn meestal farmacologisch actief. Hebben een lange(re) plasma
halfwaardetijd.
Lokale anesthetica blokkeren de voortgeleiding in zenuwvezels met een kleine diameter
eerder dan in die met een grote diameter. Nociceptieve en symapthische transmissie wordt
eerst geblokkeerd. Dus de volgorde van blokkering:
 Kleine gemyelineerde axonen.
 Non-gemyelineerde axonen.
 Grote gemyelineerde axonen.
55
Algemene anesthetica:
 Werken door het blokkeren van de natriumkanalen.
 Zijn amfifiele moleculen, met een hydrofobe aromatische groep en een basische
aminegroep.
 Werken in hun cationische vorm, maar moeten de site of action bereiken door de
zenuwschede en axonale membraan te penetreren in de ongeioniseerde vorm.
Daarom moeten het zwakke basen zijn.
 Use-dependance = de diepte van de blok verhoogd met de actiepotentiaal frequentie.
Bijwerkingen:
 CZS:
o Rusteloosheid
o Tremoren  evt. trekkingen
o Verwardheid
o Extreme agitatie
o Euforie: bij cocaine
o Ademhalingsdepressie
 Cardiovasculaire effecten: door myocardiale depressie en vasodilatatie  daling
bloeddruk.
o Vermindering contractiliteit: remming van de Na+ stroom in hartspierweefsel
met als gevolg een daling van de intracellulaire Na+ concentratie en een
daling van de intracellulaire Ca2+ opslag. Dit vermindert de kracht van de
contractie.
o Vasodilatatie (m.n. arteriolen): deels door een direct effect op de vasculaire
gladde spieren en deels door de remming van het sympathische zenuwstelsel.
 Soms overgevoeligheidsreacties: allergische dermatitis.
Technieken regionale anesthesie:
 Spinaal
 Epiduraal
 Perifeer
2 klassen lokale anesthetica:
 Aminoesters: meer allergeen vanwege hun relatie met para-aminobenzoic zuur
(PABA).
 Aminoamides
Het mechanisme van lokale anesthetica is de dosis-afhankelijke blokkade van de
natriumkanalen in zenuwvezels.
De belangrijkste symptomen van lokale anesthesie toxiciteit betreffen het CZS en
cardiovasculaire systeem. De vroegste tekenen van een overdosis zijn gevoelloosheid of
tintelen van de tong of lippen, een metaalsmaak, licht in het hoofd, tinnitus (oorsuizen) of
visuele stoornissen. Wordt gevolgd door onduidelijke spraak, desoriëntatie en aanvallen en
uiteindelijk bij een nog hogere dosis door cardiovasculaire collaps.
Maatregelen om het risico te beperken:
 Aspiratie om te voorkomend dat het ongewenst vasculair ingespoten wordt.
 Goed weten wat de maximale veilige dosis is.
 Adrenale erbij geven om de absorptie te vertragen.
Primaire behandeling van een overdosis is zuurstof en luchtwegondersteuning. Als een
aanval niet vanzelf stopt kan een benzodiazepine of thiopental gegeven worden.
Cardiovasculaire ondersteuning kan ook nodig zijn.
56
Spinale anesthesie
Dit wordt gedaan door een lokaal anestheticum met of zonder opiaat in de subarachnoidale
ruimte te injecteren. Dit levert een sensorische en motorische blok op vanaf het niveau van
de injectie naar beneden.
Bariciteit = soortelijk gewicht.
Voordelen spinale anesthesie:
 Geen manipulatie ademweg en mogelijke complicaties van een intubatie
 Geen mogelijke bijwerkingen van algehele anesthesie: misselijkheid, braken,
slaperigheid.
 Voordelen voor specifieke operatie waarbij het handig is als patiënt wakker is.
 Minder verwarring en postoperatief delirium bij ouderen.
Complicaties van spinale anesthesie:
 Hypotensie
 Bradycardie
 Postdural puncture headache = hoofdpijn die verergerd bij zitten of staan en
verminderd bij achteroverliggen.
 Transient radicular neuropathy
 Rugpijn
 Urineretentie
 Infectie
 Epiduraal hematoom
 Overmatige cefalische verspreiding met cardiovasculaire onderdrukking
Absolute contra-indicaties spinale anesthesie:
 Sepsis
 Bacteriemie
 Infectie op de plaats van injectie
 Ernstige hypovolemie
 Coagulopathie
 Therapeutische anticoagulantia
 Verhoogde intracraniale druk
 Patiënt wil niet
Epidurale anesthesie
Dit wordt gedaan door een lokaal anestheticum met of zonder opiaat in de lumbale of
thoracale epidurale ruimte te injecteren. Daarna wordt een catheter geplaatst vanwege de
volgende voordelen:
 Lokaal anestheticum kan gecontroleerd toegediend worden.
 Er kan anestheticum ‘bijgedaan’ worden tijdens de operatie.
 Postoperatieve pijn kan beter bestreden worden.
Voordelen epidurale anesthesie:
 Voordelen voor specifieke operaties: thoracaal, perifeer vasculair, gastro-intestinaal.
 Minder bloedverlies en DVT bij totale gewrichts arthroplastiek.
 Postoperatieve epidurale pijnstilling na thoracale operatie geeft betere pijncontrole,
minder sedatie en betere pulmonale functie vergeleken met parenterale opiaten.
 Sneller herstel van de darmen.
57
De complicaties en contra-indicaties zijn ongeveer gelijk aan die van spinale anesthesie. Wel
moet er bij de verwijdering van het catheter, als de patiënt tegelijkertijd anticoagulantia
gebruikt, een anesthesist aanwezig zijn, vanwege het risico op een spinaal hematoom.
Met het gebruik van LMWH meer spinale hematomen. Symptomen hiervan: rugpijn,
sensorische en motorische uitval van de onderste extremiteiten, blaas en darm
abnormaliteiten. Maatregelen om dit risico te beperken:
 De naald mag pas 10-12 uur na de laatste dosis geplaatst worden.
 De volgende dosis mag pas weer 2 uur na plaatsing gegeven worden.
 Het catheter mag pas 10-12 uur na de laatste dosis LMWH verwijderd worden.
Andere zeldzame complicatie is epiduraal abces. Moet aan gedacht worden bij patiënten die
rugpijn ontwikkelen na epidurale injectie.
Perifere zenuwblokkade
Voordelen:
 Minder fysiologische stress vergeleken met spinale of epidurale anesthesie.
 Vermijden ademwegmanipulatie en mogelijke complicaties geassocieerd met
endotracheale intubatie.
 Vermijden mogelijke bijwerkingen geassocieerd met algehele anesthesie.
Algemene complicaties perifere zenuwblokkades:
 Lokale anesthetische toxiciteit
 Neurologische schade
 Onbedoelde neuraxiale blokkade
 Intravasculaire injectie van lokale anesthetica
ZSO 24 Farmacologie van anesthetica
Acetylcholinereceptoren:
 2 soorten: nicotine (nAChR) en muscarine (mAChR).
 nAChR’s zijn direct gekoppeld aan cationkanalen en bemiddelen snelle excitatoire
synaptische transmissie bij de neuromusculaire junctie, autonome ganglia en op
verschillende plaatsen in het CZS.
 mAChR en nAChR komen zowel presynaptisch als postsynaptisch voor en hun
functie is om de transmitter afgifte te reguleren.
 mAChR’s zijn G-protein-gekoppelde receptoren, die zorgen voor:
o activatie van fosfolipase C.
o inhibitie van adenylaat cyclase.
o Activatie van kaliumkanalen of inhibitie calciumkanalen.
 mAChR bemiddelen acetylcholine effecten bij de postganglionaire parasympathische
synapsen (m.n. hart, gladde spieren, klieren), en dragen bij aan ganglionaire
excitatie.
 Er zijn 3 hoofdtypen van mAChR:
o M1-receptoren (neuraal): zorgen voor trage excitatie van ganglia.
o M2-receptoren (cardiaal): veroorzaken een daling in hartslag en contractiliteit
(m.n. atria) en bemiddelen ook presynaptische inhibitie.
o M3-receptoren (glandulair): veroorzaken secretie, contractie van viscerale
gladde spieren en vasculaire relaxatie.
 Alle mAChR worden geactiveerd door Ach en geblokkeerd door atropine.
Cholinerge transmissie:
 Benodigdheden Ach synthese:
o Choline, wat het neuron ingaat via carrier-mediated transport.
58
Acetylatie van choline, gebruikmakend van acetyl-CoA als bron voor de
acetyl groepen, wat choline acetyltransferase nodig heeft, een cytosol enzym
dat alleen gevonden wordt in cholinerge neuronen.
Ach wordt verpakt in synaptische vesikels bij hoge concentratie door carriermediated transport.
Ach afgifte gebeurd door Ca2+mediated exocytose. Bij een neuromusculaire junction
geeft 1 presynaptische zenuwimpuls 100-500 vesikels af.
Bij de neuromusculaire junction werkt Ach op de nicotine receptoren om de cation
kanalen te openen, wat een snelle depolarisatie veroorzaakt (endplate potential), die
normaal een actiepotentiaal in de spiervezel initieert.
Bij snelle cholinerge synapsen wordt Ach binnen 1 ms gehydrolyseerd door
acetylcholinesterase, zodat een presynaptische actiepotentiaal slechts 1
postsynaptische actiepotentiaal produceert.
Belangrijkste werkingsmechanismen van een farmacologische blok:
o Inhibitie choline opname.
o Inhibitie van ACh afgifte.
o Blokkering van postsynaptische receptoren of ionkanalen.
o Persisterende postsynaptische depolarisatie.
o





Medicamenten kunnen neuromusculaire transmissie op 2 manieren blokkeren:
 Presynaptisch: inhibitie van Ach synthese of afgifte.
 Postsynaptisch: doen de meeste klinisch belangrijke medicamenten.
2 categorien postsynaptische medicamenten (gebruik voor paralyse bij anesthesie):
 Non-depolariserende stoffen (meerendeel): blokkeren Ach-receptoren, competitieve
antagonisten. Je moet 70-80% van de receptoren blokkeren voordat de transmissie
daadwerkelijk stopt.
 Depolariserende stoffen: zijn agonisten van Ach receptoren.
Belangrijke kenmerken van de 2 categorien:
 Non-depolariserende blok is reversibel door anticholinesterase medicijen,
depolariserende is irreversibel.
 Depolariserende blok zorgt voor initiele fasciculaties, en vaak postoperatieve
spierpijn.
 Suxamethonium wordt gehydrolyseerd door plasma cholinesterase en is normaal erg
kortwerkend, maar het kan een lange werking hebben bij patiënten die een
cholinesterase-deficientie hebben.
Theorien wat betreft anesthesie:
 Anesthetische potency is nauw gecorreleerd aan lipide oplosbaarheid, niet aan de
chemische structuur.
 Ze gaan een interactie aan met ligand-gated membraan ionkanalen.
 De meeste anesthetica verhogen de activiteit van inhibitoire GABA-A receptoren en
veel inhibieren de activiteit van excitatoire receptoren, zoals glutamaat en nicotine
acetylcholine receptoren.
Stadia bij langzaam werkende anesthetica:
1. Analgesie: patient is bij bewustzijn maar slaperig, reacties op pijnlijk stimuli
zijn verminderd.
2. Excitement: patient verliest het bewustzijn en reageert niet langer op nonpijnlijke stimuli, maar reageert wel met reflexen op pijnlijke stimuli. Andere
reflexen zijn wel aanwezig en vaak overdreven. De patient kan bewegen,
onduidelijk praten, adem inhouden, stikken of braken. Irregulaire ademhaling
kan de opname van het anestheticum beïnvloeden. Gevaarlijk stadium.
59
3. Chirurgische anesthesie: spontane bewegingen stoppen en de ademhaling
wordt regulair. Als de anesthesie licht is kunnen sommige reflexen aanwezig
blijven evenals de spiertonus. Als de anesthesie dieper gaat verdwijnen de
reflexen en relaxeren de spieren. Ademhaling wordt oppervlakkiger waarna
eerst de intercostale spieren falen en dan het diafragma.
4. Medullaire paralyse: ademhaling en vasomotorische controle stoppen, de
dood treedt binnen enkele minuten in.
De belangrijkste factoren die de snelheid van inductie en herstel bepalen:
 Anesthetische factoren:
o Bloed:gas partition coefficient (oplosbaarheid in het bloed).
o Oil:gas partition coefficient (oplosbaarheid in vet).
 Fysiologische factoren:
o Alveolaire ventilatie rate
o Cardiac output
Farmacologische effecten van anesthetica:
 Anesthesie kent 3 belangrijke veranderingen: bewusteloosheid, verlies van reactie op
pijn, verlies van reflexen.
 Op cellulair niveau hebben anesthetica meer effect op synaptische transmissie dan
axonale conductie. De afgifte van excitatoire transmitters en de reactie op de
postsynaptische receptoren worden beiden geremd. GABA-mediated inhibitoire
transmissie wordt door de meeste anesthetica versterkt.
 De belangrijkste targets van het zenuwstelsel zijn: thalamus, cortex, hippocampus.
De bloed:gas partition coefficient bepaalt de snelheid van inductie en herstel van een
inhalatie anestheticum. Hoe lager deze coefficient, hoe sneller deze processen verlopen.
De bloed:olie partition coefficient bepaalt de potenty van een anestheticum en beinvloedt ook
de kinetiek van zijn distributie in het lichaam. Hoge vetoplosbaarheid vertraagd herstel.
Halothaan
Nitrous oxide
Enflurane
Isofluraan
Desfluraan en sevofluraan
Ether



















Inhalatie anesthetica
Veelgebruikt.
Potent, non-explosive, non-irritant, hypotensief; kan
dysrythmien veroorzaken; 30% wordt gemetaboliseerd.
Hoge vetoplosbaarheid dus hangover.
Risico op leverschade bij herhaald gebruik.
Lage potency; moet gecombineerd worden met andere.
Snelle inductie en herstel.
Goede analgesie.
Risico op beenmerg depressie bij langdurige toediening.
Halogenated anastheticum, lijkend op halothaan.
Minder metabolisme dan halothaan, dus minder risico op
toxiciteit.
Snellere inductie en herstel dan halothaan.
Enig risico op epilepsie-achtige insulten.
Lijkt op enfluraan maar niet epileptogeen.
Kan aanleiding geven tot myocardiale ischemie bij patiënten
met coronairlijden.
Irriterend voor de luchtweg.
Lijken op isofluraan, maar hebben een sneller begin en herstel
en geen respiratoire irritatie.
In principe verboden.
Makkelijk toe te dienen en te controleren.
Langzaam begin en herstel, met postoperatieve misselijkheid
en braken.
60



Thiopental






Etomidaat
Propofol







Analgesieve en spierrelaxerende werking.
Hoog explosief.
Respiratoire irritatie.
i.v. anesthetica
Barbituraat met zeer hoge vetoplosbaarheid.
Snelle actie door snelle transfer over de bloed-hersenbarriere;
korte duur ( 5min.) door redistribuatie, vooral naar de spieren.
Langzaam gemetaboliseerd en hoopt op in lichaamsvet;
daarom verlengd effect als het regelmatig gegeven wordt.
Geen analgesief effect.
Smalle gebied tussen anesthetische dosis en dosis die
cardiovasculaire depressie veroorzaakt.
Risico op ernstige vasospasmen als het in een arterie wordt
gespoten.
Lijkt op thiopental maar wordt sneller gemetaboliseerd.
Minder risico op cardiovasculaire depressie.
Kan onvrijwillige bewegingen veroorzaken tijdens inductie.
Mogelijk risico op adrenocorticale suppressie.
Wordt snel gemetaboliseerd.
Zeer snel herstel; geen stapelend effect.
Bruikbaar voor day-case operatief.
Opioiden
Opioden worden bij de meeste patiënten met algehele anesthesie gebruikt en worden
systematisch toegediend bij veel patiënten met regionale of lokale anesthesie. Opioden
zorgen voor goede analgesie en slechts minimale cardiale depressie.
Voordelen
 Verlagen de MAC van potente
inhalatiemiddelen.
 Verzachten de hypertensieve en
tachycardiale reacties op endotracheale
intubatie en incisie.
 Geven analgesie die het hele vroege
postoperatieve interval blijft en zorgt voor
een geleidelijker wakker worden uit de
anesthesie.
 In dosis 10-20x de analgetische dosis geven
ze bij veel patiënten een complete
anesthesie met tevens hypnose en amnesie.
 Verbeteren de kwaliteit van de analgesie als
ze met de lokale anesthetica bij epidurale en
intrathecale blokkades worden gemengd.
Nadelen
 Ventilatoire depressie
 Hypnose en amnesie
ZSO 25 De uitvoering van de algehele anesthesie
Belangrijke onderdelen van de anesthesie uitrusting:
 Anesthesiemachine
 Anesthesie verstuivers
 Monitoren
 Het anesthetische circuit
 De anesthesie ventilator
 Het anesthesie gas reinigings systeem
 Spullen voor vasculaire toegang en ademwegbehandeling
61
Doelen monitoring patient: optimale anesthetische behandeling bieden en abnormaliteiten in
een vroeg stadium detecteren zodat met interventie ernstige en irreversibele schade kan
voorkomen.
Type monitor
Routine
 Puls oximetrie
Elektronische monitors bij de anesthesie
Indicaties
Meet zuurstofsaturatie in het bloed en de hartslag.

Automatische bloeddrukmeter
Bloeddruk.

ECG
Hartritme, hartslag, monitoring myocardiale ischemie.

Capnografie
Adequatie van ventilatie, intratracheale plaatsing of
endotracheale tube.

Zuurstofanalyseerder
Monitoring van afgegeven zuurstofconcentratie.

Ventilator druk monitor
Ventilator disconnectie tijdens algehele anesthesie,
monitoring ademwegdrukken.

Thermometrie
Temperatuurmonitoring.
Specifieke
 Foley catheter
Monitoring urine output, grove indicator van intravasculaire
volumestatus en renale perfusie.

Arteriële catheter
Continue meting van de arteriële bloeddruk, sampling van
arterieel bloed.

Centraal veneuze catheter
Continue meting van de CVD, toedienen van
centraalwerkende medicamenten, snelle toediening van
vloeistoffen en bloed.

Pulmonale arterie catheter
Meting a. pulmonalis druk, meting LV druk, meting CO,
meting van gemengde veneuze oxygenatie.

Precordiale Doppler
Detectie van luchtembolie.

Transoesofageale
echocardiografie
Evaluatie van myocardiale prestatie, beoordeling van
hartklepfunctie, beoordeling intravasculaire volume, detectie
luchtembolie.

Oesofageale Doppler
Beoordeling bloedstroom in aorta descendens, beoordeling
cardiale preload.

Transpulmonale indicator dilutie

Oesofageale en precordiale
stethoscoop
Meting van CO ,emting van preload.
Auscultatie van long- en hartgeluiden.
62
Indicaties invasieve arteriële
bloeddrukmeting





Intra-operatief gebruik van
opzettelijke hypotensie.
Continue bloeddrukbeoordeling bij
patiënten met significante eindorgaan schade of die een hoog-risico
ingreep ondergaan.
Anticipatie op grote perioperatieve
bloeddrukschommelingen.
Noodzakelijkheid van multipele
bloedglasanalyses.
Het niet kunnen doen van
noninvasieve bloeddrukmetingen
(zoals ernstige obesitas).
Indicaties centraal veneuze lijn







Monitoren CVD.
Chronische i.v. therapie.
Toediening van centraalwerkende
medicamenten.
Snelle toediening van vloeistoffen.
Insertie van transveneuze
elektroden.
Behandeling van intra-operatieve
lucht embolien.
Veneuze toegang verkrijgen bij
patiënten met slechte perifeer
veneuze toegankelijkheid.
Plaatsen voor invasieve
arteriële bloeddrukmeting







A. radialis: meest gebruikt
vanwege zijn
oppervlakkige ligging,
relatieve gemakkelijkheid
voor cannulatie en bij de
meeste patiënten een
adequate collatereale
flow van de a. ulnaris.
A. femoralis
A. brachialis
A. axillaris
A. ulnaris
A. pedis dorsalis
Aa. tibialis posterior
Plaatsen voor centraal
veneuze lijn
 V. jugularis interna en v.
subclavia worden het
meest gebruikt.
 V. jugularis externa
 V. femoralis
 Vv. antecubitalis
Complicaties invasieve
arteriële
bloeddrukmeting
 Hematoom
 Neurologische
schade
 Arteriële embolie
 Ischemie van
extremiteit
 Infectie
 Onbedoelde intraarteriele injectie van
medicatie
Complicaties centraal
veneuze lijn
 Hematoom
 Neurologische
schade
 Pneumothorax
 Hemothorax
 Onbedoelde arteriële
cannulatie
 Arrhytmien
 Cardiale ruptuur
 Trombose
De temperatuur wordt tijdens de operatie meestal via de oesofagus gemeten; andere
plaatsen: rectaal, cutaan, membrana tympani, blaas, nasofarynx en bij patienen met een
PAC in de a. pulmonalis.
BIS-monitor = bispectral array, monitored het bewustzijn tijdens de anesthesie. Het is in feite
een gemodificeerd EEG apparaat dat de hersenactiviteit meet en deze beoordeeld met een
getal van 0 tot 100 (100 is volledig bewustzijn, 0 is volledige suppressie hersenactiviteit).
Algehele anesthesie
Sleutelvragen:
 Moet er aanvullende monitoring gebruikt worden?
 Heeft de patient aandoeningen waarbij bepaalde medicamenten gecontra-indiceerd
zijn?
 Is endotracheale intubatie noodzakelijk voor de ingreep?
 Als endotracheale intubatie noodzakelijk of gewenst is, zijn er dan moeilijkheden voor
orale translaryngeale intubatie?
 Zijn neuromusculaire blokkers noodzakelijk voor deze ingreep?
 Zijn er specifieke operatieve situaties die een specifieke interventie vereisen of juist
niet?
 Kan er geanticipieerd worden op substantieel bloedverlies of grote vloeistof shifts?
63
Preoperatieve
voorbereiding
Inductie van anesthesie
Awake intubatie
i.v. inductie
Rapid-sequence inductie
Inhalatie inductie
Gecombineerde i.v. en
inhalatie inductie
Onderhouden van
anesthesie
Uit de anesthesie komen
Stappen bij een typische algehele anesthesie
Evt. premedicatie, infuus prikken, zuurstofmasker opzetten, aansluiting
monitors.
Kritiek moment; de patiënt verliest snel het bewustzijn, kan geen
natuurlijke ademweg meer houden, verminderd of houdt abrupt op met
ademhalen, krijgt medicamenten die het myocard onderdrukken en de
vasculaire tonus veranderen.
Er kunnen sedativa en opioiden met topicale of locale anesthesie
gegeven worden. Indicaties:
 Inadequate opening van de mond
 Gezichtstrauma
 Bekend of vermoed cervicale wervel letsel
 Chronische cervicale wervel ziekte
 Laesies in de bovenste luchtweg
Awake fiberoptische intubatie: de endotracheale tube gaat door de
neus of mond in de farynx waarna een bronchoscoop door de tube
wordt geschoven zodat de larynx en de trachea zichtbaar zijn; dan
wordt de tube over de bronchoscoop geschoven.
Wordt veel gebruikt bij volwassenen. De patient wordt eerst met 100%
zuurstof geoxygeneerd zodat er wat speling is als de intubatie niet vlot
verloopt. Na inductie van het middel wordt de patient snel bewusteloos
en apnoeisch. Eerst wordt er met een ballon beademd, gaat dat goed,
dan wordt een spierverslapper gegeven waarna dan wordt geintubeerd.
2 gevaren:
 Spontane ademhaling wordt afgebroken zonder zekerheid dat
manuele beademing gedaan kan worden.
 Intubatie wordt gedaan onder slechts lichte anesthesie wat reflexen
op kan wekken als hypertensie, tachycardie en bronchospasmen.
Dit is geïndiceerd voor patiënten die een hoog risico op zuuraspiratie
hebben (obesitas, obstetrie, symptomatische reflux, net gegeten,
darmobstructie). Het concept van deze ingreep is om zo snel mogelijk
van de ‘awake’ staat naar de ge-anestheseerde en geintubeerde staat
te gaan. Dit wordt bereikt door de patient eerst te preoxygeneren, dan
een i.v. inductie middel te geven en meteen daarna een
spierverslapper. Dan wordt 1 min. gewacht, waarna meteen
geintubeerd wordt, zonder ballonbeademing.
Risico: dat er geen intubatie en geen ballonbeademing kan worden
gedaan met als gevolg hypoxie, arrhytmien en hartstilstand.
Werd vooral vroeger gedaan. Nu alleen nog bij kinderen, volwassenen
met een hoog risico op bronchospasmen en bij sommige patiënten
waarbij het mogelijk moeilijk is de ademweg veilig te stellen.
Voordeel: geleidelijke, snelle hypnose maar er wordt wel een diep
niveau van inhalatie anesthesie bereikt alvorens er aan de ademweg
gesleuteld wordt.
Eerst wordt gepreoxygeneerd, vervolgens wordt een inductie middel
toegediend waarna het masker met inhalatie middel opgezet kan
worden. Na ballonbeademing wordt een spierverslapper toegediend om
te kunnen intuberen.
De patient wordt gepositioneerd, de incisie plaats ontsmet en er worden
steriele doeken over de patient gelegd.
De anesthetica worden stopgezet en er wordt gewacht tot de patient
weer zo wakker is dat hij de ademweg zelf veilig kan stellen en
zelfstandig kan ademen. Dan wordt geextubeerd. Dit kan ook tijdens de
narcose gedaan worden als er geen aspiratie risico is of bij patiënten
met een hoog risico op bronchospasmen. Hierna worden de monitors
verwijderd en de patient naar de verkoever gebracht.
64
Meest voorkomende intra-operatieve problemen:
 Onmogelijkheid om de ademweg veilig te stellen.
 Hypotensie: daling in de systolische druk of MAP van > 25%.
 Hypoxemie.
 Verhoogde piek inspiratoire druk.
 Verhoogde lichaamstemperatuur.
De hypotensie komt vooral veel voor in het interval tussen endotracheale intubatie en incisie;
komt door te weinig intense sensorische stimulatie.
Hypotensie tijdens de anesthesie kan op ernstigere oorzaken wijzen: myocard ischemie,
hypovolemie, spanningspneumothorax.
DD intra-operatieve hypoxemie:
 Rechter hoofdbronchus intubatie.
 Pneumothorax.
 Bronchospasmen.
 Aspiratie van maaginhoud.
Oorzaken hyperthermie:
 Afgifte van cytokinen van een gebied van infectie dat chirurgisch wordt gedraineerd.
 Overdreven pogingen om hypothermie te voorkomen.
 Maligne hyperthermie
Stappen als zowel maskerventilatie als intubatie falen:
1. Hulp inschakelen.
2. Laatste poging voor intubatie.
3. Spoed non-chirurgische ademwegventilatie:
 Transtracheale jet ventilatie
 Larygeale masker ademweg
 Combitube
4. Spoed chirurgische ademweg.
Postanesthetische zorg (recovery)
Criteria waaraan patient moet voldoen:
 Wakkeer en georiënteerd
 Stabiele levensfuncties
 Ademhaling zonder moeite en in staat om de ademweg zelf veilig te stellen
 Voldoende saturatie
 Pijn, rillen, misselijkheid en braken moeten adequaat gecontroleerd worden
 Voor patiënten met een regionale blokkade: resolutie van de blokkade
Respiratoire problemen zijn de meest voorkomende grote complicaties op de verkoever.
Postoperatieve misselijkheid en braken wordt veroorzaakt doordat alle receptoren
(dopamine, acetylcholine, histamine en serotonine) in de chemoreceptor trigger zone, die
misselijkheid en braakreflexen controleert, in de hersenstam, bezet zijn.
Gevaar van postoperatieve hypothermie: meer zuurstof nodig en chirurgische infecties
verlopen sneller.
Veel voorkomende oorzaken van postoperatieve hypertensie:
 Pijn
 Angst
65


Slecht gereguleerde essentiele hypertensie
Hypoxemie en hypercarbie moeten worden uitgesloten
ZSO 28 Anesthesie bij de (ex-premature) neonaat
Belangrijkste reden dat leeftijd het effect van medicijnen beïnvloed is omdat de eliminatie
verminderd is bij de leeftijdsextremen. Andere factoren:
 Farmacodynamische sensitiviteit.
 Fysiologische factoren: verminderde cardiovasculaire reflexen.
 Pathologische factoren: hypothermie.
 Lichaamssamenstelling: ouderen hebben meer vet.
 Interacties: ouderen gebruiken meer medicijnen dus meer kans op interacties.
De GFR van de neonaat is slechts 20% van die van een volwassene en de tubulaire functie
is ook minder. Daarom zijn plasma halfwaardetijden van medicamenten die via de nier
uitgescheiden moeten worden, bij neonaten langer.
Bij a terme baby’s stijgt de nierfunctie binnen een week naar waarden gelijk aan die van een
volwassene, en blijft stijgen tot een maximum bij 6 maanden waarbij de nierfunctie 2x die van
een volwassene is. Deze stijging verloopt langzamer bij preterme baby’s.
De GFR daalt langzaam vanaf de leeftijd van 20 jaar; hij is al 25% gedaald bij een leeftijd
van 50 jaar, en 50% bij 75 jaar.
Verschillende enzymen die belangrijk zijn voor het medicijnmetabolisme hebben een lage
activiteit bij neonaten, m.n. bij premature. De enzymen doen er minstens 8 weken over om
de volwassen activiteit te bereiken. Ook ouderen hebben een verminderde enzymactiviteit.
Hoofdfuncties surfactant:
 Verlaging oppervlakte spanning  wet van Laplace: P = (2 x T) / r
 Vermindering arbeid bij ventilatie
 Bactericide werking
Retinyopathy of prematurity (ROP) = een oogziekte die bij premature baby’s voorkomt. De
oorzaak is ongeorganiseerde groei van retinale bloedvaten wat kan leiden tot verlittekening
en loslating van de retina. Het kan vanzelf overgaan, maar ook blindheid veroorzaken.
Preterme geboorte, een laag geboortegewicht, hypoxemie en zuurstoftoxiciteit zijn allen
risicofactoren.
Behandeling:
 Perifere retina ablatie: voorkeursbehandeling.
 Vitrectomie: kan bij ernstigere vormen.
 Injectie met Avastin.
Respiratory distress syndrome (RDS) = een respiratoir probleem door verminderde of verlate
synthese van surfactant. Het klinisch beeld: binnen 6 uur na de geboorte symptomen 
tachypneu, retracties, brommen, verminderde zuurstofsaturatie.
Neonaten kunnen hun minuutventilatie slechts 3-4x verhogen, ouderen kinderen kunnen dit
10-20x.
Hering-Breurer reflex = tijdens longinflatie worden pulmonale stretch-receptoren in de gladde
spieren van de luchtweg geactiveerd om verdere uitrekking te remmen/voorkomen. Bij
premature baby’s is deze reflex verhoogd.
66
Laryngeal Mask Airway (LMA): zorgt voor minder bronchospasmen, maarhet is moeilijker om
behandeling te geven als dat nodig is.
ZSO 29 Fysiologische en farmacologische veranderingen bij de oudere patient
Anesthetica zorgen ervoor dat de reacties op daling van de lichaamstemperatuur pas komen
bij een langere temperatuur. Deze reacties zijn vasoconstrictie en rillen.
Nadelige effecten hypothermie:
 Bloedingen: doordat de plaatjesfunctie en inhibitie van enzymen van het
stollingssysteem verminderd zijn.
 Verminderd immuunsysteem  verhoogd infectierisico.
 Verminderde wondsterkte.
 Myocardischemie: m.n. bij oudere patiënten; de ischemie komt door hypertensie en
verhoogde plasmaconcentraties van noradrenaline.
ZSO 30 Het postoperatieve delier in de oudere patient
Delirium = een acute staat van verwardheid, met een daling in attentie en cognitie.
Bij geriatrisch opgenomen patiënten zijn de karakteristieken: veranderingen in orientatie,
bewustzijn, geheugen, denkproces en gedrag. Delirium ontwikkelt zich typisch in een aantal
uren tot dagen en het beloop fluctueert. Als het begin geleidelijk is merken patiënten
vermoeidheid, concentratieproblemen, irritatie, angst of depressie. Ook kunnen er
hallucinaties en levendige dromen zijn. De symptomen zijn typisch ’s nachts het ergst
(sundowning).
Soorten delirium:
 Agitatie/hyperactief: 15-21% van de patiënten; agitatie, zweten, verwijdde pupillen,
droge mond, tachycardie, tremor.
 Hypoactief: passief en stil/rustig.
 Gemengd: psychomotore presentatie.
Homeostenose = de normale leeftijd-gerelateerde daling in functionele reserve, die resulteert
in een gelimiteerd vermogen om op stress te reageren.
Risicofactoren voor postoperatief delirium:
 Preexistente dementie
 Alcoholgebruik
 Slechte voedingstoestand
 Slechte functionele status
 Gehoor- of visusproblemen
 Hypoxie
 Dehydratie
 Postoperatieve elektrolytstoornissen
 Slaapgebrek
 Urinecatheter
Maatregelen ter preventie van een postoperatief delirium:
 Hoorapparaat en bril zo snel mogelijk teruggeven.
 Vroege mobilisatie.
 Non-farmacologische maatregelen om het gebruik van psycho-actieve medicamenten
te vermijden.
 Slaapgebrek vermijden.
 Vroege interventie voor dehydratie.
67
Meperidine: liever niet gebruiken bij ouderen vanwege de lange halfwaardetijd en omdat het
gemetaboliseerd wordt door de nieren.
Behandeling postoperatief delirium:
 Eerst onderliggende problemen behandelen.
 Adequate hydratatie en correctie van elektrolyt stoornissen en hypoxie.
 Medicatie nauwkeurig doornemen.
 Onderliggende infectie behandelen.
 Haloperidol 0,5 mg. Duurt 10-30 min. voor de werking optreedt. Haloperidol heeft de
voorkeur omdat dit missel minder sedatieve, anticholinergische en hypotensieve
effecten heeft.
Werkingsmechanisme haloperidol: Blokkeert zowel dopaminerge als α1-adrenerge
receptoren en vermoedelijk ook de dopaminereceptoren in de chemoreceptor trigger-zone.
Heeft een sterke centraal antidopaminerge en een zwakke centraal anticholinerge werking.
68