Erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker

Erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker
Erfelijk risico en genetisch testen
1. Dikdarmkanker kan voorkómen worden.
Kanker is een veel voorkomende ziekte: ongeveer 1 persoon op 3 in onze bevolking krijgt
in de loop van zijn leven één of andere vorm van kanker. Meestal gebeurt dit op oudere
leeftijd: kanker is een opeenstapeling van foutjes in de cel. Daarom noemt men kanker
soms een ‘ouderdomsziekte’.
Ook dikdarmkanker is meestal een ouderdomsziekte. De gemiddelde leeftijd waarop
dikdarmkanker optreedt, is 62 jaar. De kans om deze ziekte te krijgen wordt groter
naarmate men ouder wordt.
In België heeft de gemiddelde persoon ongeveer 3 à 4% kans om in de loop van
zijn leven dikdarmkanker te ontwikkelen. Het Vlaams Kankerregistratienetwerk
registreerde in 1999 in Vlaanderen 3.784 nieuwe gevallen van dikdarmkanker.
Dikdarmkanker is daarmee de op twee na meest voorkomende kanker bij mannen (na
prostaat- en longkanker), en de tweede kanker bij vrouwen (na borstkanker).
Dikdarmkanker heeft, in tegenstelling tot andere kankers, een voorstadium: de poliep.
Poliepen zijn paddestoel-achtige uitgroeisels in de dikke darm die op zich niet
kwaadaardig zijn maar na verloop van tijd (dit proces kan wel 10 jaar duren) toch kunnen
ontaarden in kanker.
Via een darmonderzoek (coloscopie) kan men deze poliepen opsporen. Hiervoor moet
de darm eerst volledig schoongemaakt worden, door middel van een vloeibaar dieet en
laxeermiddelen. Dan brengt men langs de aars een dunne buigzame buis, waarop een
lichtje en een minuscuul cameraatje bevestigd zijn, in de darm. Op deze manier kan men
de dikke darm volledig onderzoeken. Eventuele poliepen worden tijdens de coloscopie
onmiddellijk weggehaald en worden daarna in het labo onderzocht.
Als deze poliepen tijdig opgespoord en verwijderd worden, kan men
dikdarmkanker voorkómen. Daarom wordt aan iedereen aangeraden om zich rond de
leeftijd van 60 jaar te laten onderzoeken op poliepen.
2. Een verhoogd risico op dikdarmkanker.
Meestal komt er in een familie slechts één patiënt met dikdarmkanker voor. Bij ongeveer
één vijfde van de patiënten met dikdarmkanker blijken echter één of meer verwanten
soortgelijke problemen (gehad) te hebben. Soms komt dikdarmkanker ook op jongere
leeftijd voor. In beide gevallen vermoedt men dat er mogelijk een erfelijke aanleg bestaat
voor het ontwikkelen van poliepen.
Aan personen die een eerstegraadsverwant (ouder, broer of zus, kind) hebben met
dikdarmkanker, wordt daarom aangeraden om zich vanaf de leeftijd van 40 jaar om
de vijf jaar te laten onderzoeken. Dit moet zeker gebeuren wanneer dit familielid
dikdarmkanker kreeg vóór de leeftijd van 55 jaar.
Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ Leuven 8 april 2008
1
3. Erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker.
De volgende figuur geeft een overzicht van alle patiënten met dikdarmkanker.
Daarbinnen kan een groep afgesplitst worden met een verhoogd risico op dikdarmkanker.
Meestal gaat het daarbij om een niet gespecificeerde erfelijke aanleg. Men kan echter
een paar specifieke ziektebeelden aflijnen waarvoor meer precieze gegevens betreffende
de overervingswijze beschikbaar zijn. Het belangrijkste van deze ziektebeelden is
‘erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker’ (minder dan 5% van alle dikdarmkankers).
Niet-erfelijke dikdarmkanker
Niet gespecifiëerde erfelijke
aanleg
Erfelijke niet-polyposis
dikdarmkanker
Bij erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker gaat het om families waarin meerdere
patiënten met dikdarmkanker voorkomen. De gemiddelde leeftijd waarop
dikdarmkanker in deze families vastgesteld wordt, is 45 jaar.
Een andere naam voor erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker is ‘HNPCC’, de afkorting
van de Engelse term ‘Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer’. De term HNPCC is
zodanig ingeburgerd in de vakliteratuur dat men hem ook in het Nederlands gebruikt.
Soms spreekt men ook van het ‘syndroom van Lynch’.
De specificatie ‘niet-polyposis’ is nodig om het onderscheid te maken met Familiale
Adenomateuze Polyposis (FAP), een ander (veel minder frequent voorkomend) ziektebeeld met
erfelijke darmkanker. In dit geval treft men, meestal reeds vóór de volwassen leeftijd, héél veel
(meer dan 100) poliepen in de dikke darm aan, waarvan er bijna zeker één of meerdere
kwaadaardig zullen worden. Men raadt de betrokkenen dan ook aan hun dikke darm preventief te
laten verwijderen.
Bij patiënten met HNPCC gaat de overgang van een (goedaardige) poliep naar een
(kwaadaardige) tumor veel sneller dan bij patiënten met een niet-erfelijke dikdarmkanker.
Ook
baarmoederslijmvlieskanker
(endometriumkanker)
en
eierstokkanker
(ovariumkanker) komen in deze families dikwijls voor. In sommige families treden
tumoren in de urinewegen en/of de maag vaak op. Andere vormen van kanker (vb.
tumoren in de pancreas, de dunne darm, de galblaas, de hersenen,…) komen iets
frequenter voor dan in de algemene populatie. Het absolute risico voor deze kankers blijft
echter laag. Een deel van de patiënten krijgt op hetzelfde moment of gespreid in de tijd,
kanker op meer dan één plaats in de dikke darm en/of het lichaam.
Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ Leuven 8 april 2008
2
Elke jongvolwassene die een afwijkend HNPCC-gen geërfd heeft, heeft 80% kans
om in de loop van zijn leven kanker te krijgen in de dikke darm of in de endeldarm
(rectum); gemiddeld gebeurt dit op 45 jaar. Als het om een vrouw gaat is er
bovendien 40 tot 60% kans dat ze in de loop van haar leven
baarmoederslijmvlieskanker krijgt (niet te verwarren met baarmoederhalskanker of
met 'vleesbomen') en is er een verhoogd risico op eierstokkanker (5-10%). Afhankelijk
van de familiegeschiedenis kan ook het risico voor enkele andere kankers lichtjes
verhoogd zijn.
Volgende criteria worden gebruikt om families te identificeren waarin het zeer
waarschijnlijk om 'erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker' gaat:
* 3 of meer familieleden met dikdarm- of een andere bovenvermelde kanker
* verspreid over 2 of meer generaties
* één aangetast familielid is een eerstegraadsverwant van de 2 andere
* bij minstens één aangetast familielid is de diagnose gesteld vóór 45 jaar
* de diagnose 'familiale adenomateuze polyposis' (FAP) werd uitgesloten
Doch niet alle families met een mutatie voldoen aan deze criteria. In de klinische praktijk
worden er daarnaast minder strikte criteria gehanteerd om families en patiënten te
selecteren bij wie mogelijk een mutatie aanwezig is en bij wie verder onderzoek en
counseling aangewezen is (de ‘modified Bethesda criteria).
De genetische basis van HNPCC
Ons lichaam is opgebouwd uit cellen. In de kern van elke cel bevindt zich het erfelijk
materiaal, in wat het DNA genoemd wordt. Door opeenvolgende celdelingen wordt het DNA
doorgegeven aan alle dochtercellen. Tijdens de celdeling neemt het DNA de vorm aan van
chromosomen. Elk chromosoom is drager van een reeks genen die de informatie bevatten
voor onze erfelijke eigenschappen. Het totaal aantal genen bij de mens wordt op meerdere
tienduizenden geschat. Een gen is een stukje DNA dat een specifieke functie heeft en dat
aan de basis ligt van een bepaalde eigenschap. Wanneer er zich in dat stukje DNA een foutje
voordoet (men spreekt dan van een mutatie), dan kan het gen zijn functie niet meer naar
behoren vervullen.
Er zijn momenteel een vijftal genen gekend die samenhangen met erfelijke niet-polyposis
dikdarmkanker. Elk van deze genen speelt een rol in het DNA-herstelmechanisme (in het
Engels spreekt men van ‘Mismatch Repair Genes’): ze sporen kleine onnauwkeurigheden op
die gedurende de celdeling optreden en zorgen er voor dat deze foutjes hersteld worden.
Bij personen die een HNPCC-mutatie geërfd hebben, is dit foute gen van bij de geboorte in
elke lichaamscel aanwezig. Zolang er ook een normaal gen (geërfd van de andere ouder)
aanwezig is, kunnen onnauwkeurigheden bij het maken van copies van het DNA toch nog
hersteld worden. Wanneer er echter in de loop der jaren in een bepaalde darm- (of
baarmoederslijmvlies-) cel ook in het normale gen foutjes ontstaan, gaat het vermogen om
onnauwkeurigheden te herstellen in die cel totaal verloren. Vanaf dan zullen de foutjes in de
genetische code zich opstapelen in de dochtercellen. Na verloop van tijd zal een aantal van
deze cellen ontaarden zodat er een tumor ontstaat.
Kanker is altijd een opeenstapeling van foutjes in de cel. Bij personen die het eerste foutje al
van bij het begin in elke lichaamscel meegekregen hebben, zal dit proces vlugger verlopen,
zodat zij op jongere leeftijd kanker krijgen.
Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ Leuven 8 april 2008
3
Elke nakomeling van een patiënt met erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker heeft
één kans op twee om een fout gen overgeërfd te hebben van de aangetaste ouder.
Ouders geven immers ieder de helft van hun erfelijk materiaal door aan ieder van hun
kinderen. Bij elke geslachtelijke voortplanting gaat van elk chromosomenpaar van de
vader en van de moeder één chromosoom naar de volgende generatie. Dit gebeurt via
de bevruchting van een eicel van de vrouw door een zaadcel van de man, waarbij eicel
en zaadcel – in tegenstelling tot de lichaamscellen – slechts 23 chromosomen bevatten,
namelijk één chromosoom van elk van de 23 moederlijke en 23 vaderlijke
chromosomenparen. Door de samensmelting van eicel en zaadcel wordt het erfelijk
materiaal van beide voortplantingscellen samengevoegd. De bevruchte eicel bevat dan
opnieuw 23 chromosomenparen, waarbij ieder paar bestaat uit een vaderlijk en een
moederlijk chromosoom.
In het bovenstaande voorbeeld heeft de vader een afwijking in een
HNPCC-gen. Bij iedere zwangerschap zijn 4 combinaties mogelijk.
Bij 2 van deze 4 mogelijkheden is het afwijkend gen in het erfelijk
materiaal van de vrucht aanwezig. Bij iedere zwangerschap is er dus
50% kans op een kind met het afwijkend gen.
Zoals uitgelegd, ontwikkelt elke dikdarmkanker zich vanuit vooraf bestaande poliepen
(meestal goedaardige gezwellen van het darmslijmvlies). Als men bij elk darmonderzoek
de eventueel gevonden poliepen wegneemt, zal zich in principe ook geen darmkanker
ontwikkelen. Daarom wordt aan alle nakomelingen van een patiënt met erfelijke nietpolyposis dikdarmkanker aangeraden om vanaf de leeftijd van 25 jaar om de één
tot twee jaar een darmonderzoek (coloscopie) te laten uitvoeren. Aan vrouwen
wordt bovendien vanaf hun dertigste een jaarlijks gynaecologisch onderzoek met
inwendige (transvaginale) echografie aanbevolen. Als na een dergelijk onderzoek
darm- of baarmoederslijmvlieskanker gedetecteerd wordt, dan kan men overwegen om
de dikke darm en/of de baarmoeder volledig te laten verwijderen zodat er geen tweede
kanker kan ontstaan.
Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ Leuven 8 april 2008
4
4. DNA-onderzoek
Het is erg belangrijk dat alle familieleden op de hoogte gebracht worden van het feit dat
er in de familie erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker aanwezig is, zodat zij preventieve
maatregelen kunnen nemen.
Via DNA onderzoek kan men nagaan welke mutatie in een bepaalde familie aanwezig is.
Dit onderzoek gebeurt op een bloedstaal, afgenomen bij een persoon die aangetast is
door één van de kankers die met het HNPCC-syndroom samenhangen. Het is een heel
omvangrijk onderzoek: alle gekende mutaties moeten één voor één onderzocht worden,
te beginnen met de meest frequente. Het is alsof men in een dik boek één verkeerd
gespeld woord moet zoeken. Het kan dan ook maanden duren eer het resultaat van dit
onderzoek gekend is.
Voor dit DNA-onderzoek betaalt de betrokkene uitsluitend het remgeld.
Wanneer men in een bepaalde familie een mutatie vindt, wordt de diagnose 'Erfelijke
niet-polyposis dikdarmkanker' definitief bevestigd.
Met de huidige stand van het wetenschappelijk onderzoek kan men slechts in iets
meer dan de helft van de families die aan alle criteria voor erfelijke niet-polyposis
dikdarmkanker voldoen, een mutatie vinden in één van de HNPCC-genen.
In een aantal families zal men dus uiteindelijk niets vinden. Waarschijnlijk gaat het dan
om een genetisch defect dat nog niet gekend is. In dat geval wordt het bloedstaal
bijgehouden om later, als er eventueel een nieuw gen ontdekt wordt, opnieuw onderzocht
te worden.
Het is uiterst belangrijk dat niet-aangetaste personen uit deze families waarin (nog) geen
mutatie gevonden werd, zich regelmatig medisch laten volgen zoals hierboven werd
aanbevolen.
5. Predictieve test in HNPCC-families waar de verantwoordelijke mutatie
gekend is.
Eens de mutatie in een bepaalde familie gekend is, kunnen ook de niet-aangetaste
familieleden die het wensen een DNA-test aanvragen, die toelaat uit te maken of ze zelf
drager zijn van dezelfde mutatie. In dit geval spreken we van een predictieve test. Een
predictieve DNA-test gebeurt steeds in een genetisch centrum. Vermits een predictieve
genetische test ingrijpende gevolgen kan hebben voor de betrokkene, worden aanvragen
steeds behandeld door een team waarin naast de klinisch geneticus ook een sociaal
verpleegster, een psycholoog en een maag-darmspecialist vertegenwoordigd zijn (zie
protocol).
Na ongeveer 6 weken is de uitslag van het DNA-onderzoek beschikbaar.
Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ Leuven 8 april 2008
5
Wie de mutatie die in zijn of haar familie voorkomt niet geërfd heeft, hoeft
verder ook geen darmonderzoeken meer te ondergaan. Deze persoon kan nog
wel, zoals iedereen in onze bevolking, een niet erfelijke vorm van dikdarmkanker
krijgen. Het is echter niet nodig om vóór de leeftijd van 60 jaar preventieve
onderzoeken te laten uitvoeren. Wie de mutatie niet geërfd heeft, kan die ook niet
doorgeven aan zijn kinderen.
Wie de mutatie die in zijn of haar familie voorkomt wel geërfd heeft, heeft zoals
eerder vermeld 80% kans om in de loop van zijn of haar leven kanker te krijgen
in de dikke darm of in de endeldarm (rectum); gemiddeld gebeurt dit op 45 jaar.
Als het om een vrouw gaat is er bovendien 40 tot 60% kans dat ze in de loop
van haar leven baarmoederslijmvlieskanker krijgt en is er een verhoogd risico
op eierstokkanker (5-10%)
Deze personen kunnen de mutatie ook doorgeven (doorgegeven hebben) aan hun
nakomelingen: elk van hun kinderen heeft 50% kans om de mutatie te erven. Deze
kinderen kunnen hiervoor op hun beurt een predictieve test laten uitvoeren, en dit
vanaf de leeftijd van 18 jaar.
Voor dragers van een mutatie voor erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker is het
levensbelangrijk om de preventieve onderzoeken te blijven ondergaan die in HNPCCfamilies aangeraden worden. Zoals uitgelegd, kan men de ontwikkeling van
darmkanker voorkomen als men de poliepen laat wegnemen die mogelijk bij het 1 à
2-jaarlijks onderzoek gevonden worden. Als toch een kankerdiagnose gesteld zou
worden, dan kan men overwegen om de dikke darm en/of de baarmoeder te laten
verwijderen. Vrouwen met een HNPCC-mutatie kunnen overwegen om tussen de leeftijd
van 45 en 50 jaar hun eierstokken en baarmoeder preventief te laten verwijderen.
Na de mededeling van de uitslag is systematisch verdere opvolging voorzien zowel op
medisch vlak als op psychosociaal vlak. De psycholo(o)g(e) zal zijn of haar aandacht
meer specifiek richten naar de psychologische betekenis die een goede of slechte uitslag
voor de betrokkene heeft. Degenen die de mutatie blijken te dragen voelen zich dikwijls
opgelucht omdat ze nu weten waar ze aan toe zijn; sommigen zullen echter boos, bang
of depressief reageren. Wie een goed testresultaat krijgt, is dikwijls heel bezorgd om de
verwanten die de mutatie wel dragen; sommigen kunnen zich zelfs uitgesloten voelen.
Het is belangrijk te beseffen dat dit heel normale reacties zijn en dat men voor
begeleiding steeds op het genetisch centrum terecht kan. Wanneer de betrokkenen over
deze gevoelens niet met elkaar kunnen praten, kan dit een negatief effect hebben op de
familiebanden.
Het resultaat van een predictieve genetische test wordt alleen meegedeeld aan de
betrokkene zelf en aan die arts of artsen die hiervoor door de betrokkene uitdrukkelijk
opgegeven worden. Het zal nooit aan andere artsen meegedeeld worden zonder
schriftelijke toelating van de betrokkene.
Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ Leuven 8 april 2008
6
CONTACTADRES
Centrum voor Menselijke Erfelijkheid
UZ Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 Leuven
Klinische Genetica:
Prof. Eric Legius, klinisch geneticus
Raadpleging: tel. 016 34 59 03
URL: http://www.uzleuven.be/cme
Psychosociale genetica:
Prof. Gerry Evers-Kiebooms, psychologe tel. 016 34 58 67
Dr. Lieve Denayer, psychologe tel. 016 34 58 74
Heidi Pellens, psychologe tel. 016 34 58 74
Andrea Boogaerts, sociaal verpleegkundige tel. 016 34 58 97
Kristien Philippe, verpleegkundige tel. 016 34 58 97
URL: http://www.kuleuven.be/psychogen
Gastro-enterologie
UZ Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 Leuven
Prof. Eric Van Cutsem
Prof. Sabine Tejpar
Raadpleging tel. 016 34 42 18
Coloscopie tel. 016 34 33 49
Bij vorige versies van deze tekst werden ook suggesties gegeven door sommige andere leden van het
multidisciplinair team voor HNPCC:
Prof. Filez (Abdominale Heelkunde, UZ Leuven),
Prof. J.-P. Fryns, Prof. G. Matthijs, Dr. M. Spaepen (Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ Leuven),
Prof. K. Geboes (Dienst Pathologische Ontleedkunde,UZ Leuven),
Prof. E. Van Limbergen (Gezwelziekten/Radiotherapie, UZ Leuven),
Prof. A. Van Oosterom, Dr. J. Thomas (Gezwelziekten/Oncologie, UZ Leuven),
Prof. Dr. D. Timmerman, Prof. Dr. I. Vergote (Verloskunde/Gynaecologie, UZ Leuven),
Prof. Dr. H. Van Poppel (Urologie, UZ Leuven).
Centrum Menselijke Erfelijkheid, UZ Leuven 8 april 2008
7