De ontwikkeling van bloedtransfusie tot farmaceutisch

De ontwikkeling van bloedtransfusie tot farmaceutisch verantwoorde
therapie in Nederland
Door Dr. Hans Loos, redactie Prof.dr. Dirk Roos.
Het gebruik van bloed als geneesmiddel, door het vanuit de armader in de
elleboogsholte van een gezonde donor te transfunderen naar een soortgelijke
ader van een patiënt, werd rond de jaren ‘30 van de vorige eeuw pas een
succesvolle therapie nadat Dr Karl Landsteiner de noodzaak van
bloedgroepcompatibiliteit van donor en ontvanger had onderkend. Vooral bij
ernstig bloedverlies na ongelukken, geboorteproblemen of bij operatieve
ingrepen, werd bloedtransfusie een levensreddende behandeling.
Dr. Karl Landsteiner
(1868-1943)
Omdat zulke situaties meestal acuut optraden, werd voor de vorm van deze therapie al
gauw gezocht naar een methode waarbij het bloed van bekende donoren vóór de
transfusie kon worden afgenomen en geconserveerd.
Hiermee kon het tijdsverlies, voor het zoeken naar en het oproepen
van een donor met de vereiste bloedgroep, worden voorkomen.
Transfusie met bewaard bloed verving daarna geleidelijk aan de
directe transfusie Met de nieuwe ‘bewaarmethode’ moest het bloed
van de donor vooraf worden gekenmerkt en op farmaceutische
wijze geschikt gemaakt worden om het op steriele manier te kunnen
bewaren. Daarna kon men het bewaarde bloed transfunderen als
het nodig was. Transfusiediensten werden in de grote ziekenhuizen
opgezet voor bloedafname en typering van donoren en bloed.
Geschikte bloedflessen (kolven van glas), bewaarvloeistof,
afnamesets en transfusiemateriaal werden ontwikkeld. Mensen die
op vrijwillige basis bloed wilden geven werden gekeurd, qua
bloedgroep gekenmerkt en geregistreerd als donor. Deze hele
organisatie van de bloedtransfusie gebeurde onder de hoede van
het Nederlandse Rode Kruis, de vereniging die later van het
Parlement het monopolie daarop kreeg. Door het neutrale karakter
van het Rode Kruis (NRK) werd daardoor zowel de burgerlijke als
militaire non-commerciële toepassing van bloedtransfusie
gewaarborgd.
Transfusie met behulp van een glazen kolf
Het Rode Kruis had het aureool van
behulpzaamheid, opofferingsgezindheid,
barmhartigheid en onbaatzuchtigheid weten te
verwerven tijdens oorlogen en conflicten en
was daardoor, maatschappelijk gezien, de
enige organisatie die vrijwillige bloeddonatie
zonder betaling kon bevorderen zowel in
Nederland als internationaal.
Bloed als luchtvracht in de Dakota-tijd
1
Oprichting twee conserveerinrichtingen
In 1939 dwong de dreigende oorlogssituatie het NRK om twee
conserveerinrichtingen op te richten. De te verwachten massale
toepassing van transfusie bij slachtoffers van toekomstig
oorlogsgeweld moest mogelijk gemaakt worden. Deze twee
inrichtingen (in Rotterdam en Amsterdam) moesten het
transfusiemateriaal kunnen fabriceren en groepsgewijze
bloeddonaties kunnen organiseren om deze te verwachten massale
schaal van bloedtransfusie mogelijk te maken. De bloedtransfusie
zelf moest daartoe door deze inrichtingen tot een technisch uniforme
methode worden ontwikkeld voor het hele land. Ook het vereiste
transfusiemateriaal, voor heel Nederland, moest door deze
inrichtingen op farmaceutische wijze worden gefabriceerd. In de
meidagen van 1940 werd de Rotterdamse conserveerinrichting
verwoest en ging de Amsterdamse inrichting in het Binnengasthuis
(als onderdeel van de afdeling Interne Geneeskunde) alleen verder.
De opdracht tot uniformering van de bloedtransfusietechniek noopte
het bestuur van deze Amsterdamse inrichting om aan haar
doelstelling bloedtransfusie-gericht wetenschappelijk onderzoek toe
te voegen en zichzelf om te vormen tot Centraal Laboratorium van
de Bloedtransfusiedienst van het Nederlandse Rode Kruis
(CLBNRK, kortweg CLB). Dit laboratorium onderzocht en verifieerde
de kwaliteitseisen vanaf de bloeddonatie tot en met die van de
bloedproducten om transfusie veilig te laten verlopen en doeltreffend
te kunnen uitvoeren.
Conserveerinrichting op het
Amsterdamse Binnengasthuisterrein
Gevriesdroogd plasma
Na de oorlog in 1945 kwam in Nederland de nadruk van de bloedvoorziening bij oorlogsslachtoffers
vooral te liggen op het bloedvervangingsmiddel ‘gevriesdroogd plasma’. Bloedplasma is de eiwitoplossing
waarin de rode en witte cellen van het bloed zich ‘al zwevend’ hebben verdeeld. De ‘celvrije’ vloeistof
plasma kan uit volbloed worden afgescheiden door het bloed te centrifugeren. Plasma kan, bij massaal
bloedverlies in een patiënt, het effect van dit bloedverlies tijdelijk opheffen door transfusie in plaats van
volbloed. Aanvulling van het circulerend bloedvolume geeft daarbij het therapeutische effect. Er hoeft bij
die transfusie geen rekening te worden houden met bloedgroepen op de
cellen van donor en patiënt. Plasma van verschillende donoren kan
tevoren tot een pool worden verenigd, daarna worden gevriesdroogd en
ten minste een half jaar als poeder bij kamertemperatuur worden
opgeslagen en bewaard, zonder functieverlies. Vóór de plasmatransfusie
in de patiënt moest het gevriesdroogd ‘plasmapoeder’ eerst in steriel
water weer worden opgelost tot de oorspronkelijke concentratie van de
eiwitten. De noodzaak voor de transfusie van rode bloedcellen kon met
deze plasmatransfusie veilig worden uitgesteld tot een later tijdstip. In de
tweede wereldoorlog was dit conserveringsproces zowel bij het CLB in
Amsterdam (Ir Mastenbroek en apotheker Harenberg) als in Amerika en
Engeland, onafhankelijk van elkaar bedacht en bij oorlogsslachtoffers
toegepast (in Nederland door het verzet, bij de luchtlanding in 1944 bij
Arnhem). Met een leger van 150.000 soldaten in ons Indië van 1946 en
met de dreiging van een nieuwe (derde) (atoom)oorlog in Europa vond
Het vriesdrogen van plasma
deze
uitvinding ook na de Tweede Wereldoorlog massaal toepassing in
omstreeks 1960
Nederland.
Plasmacampagnes
In navolging van de Engelse bloedtransfusiedienst organiseerde het CLB voor die plasmaproductie in
heel Nederland massale bloedinzamelingen met mobiele teams, en met de welkome hulp van de
plaatselijke Rode Kruis afdelingen. Ook de Militaire Bloedtransfusiedienst organiseerde in zijn kazernes
bij militaire vrijwilligers ‘plasmacampagnes’ met eigen afnameteams, behorende tot de Geneeskundige
Troepen. Het bloed werd daarvoor afgenomen in glazen flessen die het proces van centrifugeren konden
doorstaan. Deze bloedflessen waren hiervoor speciaal ontwikkeld, maar bleken niet geschikt om de
resterende rode bloedcellen na het centrifugeren - gegarandeerd steriel bij 4ºC - voldoende lang te
kunnen bewaren om voor rode-bloedceltransfusie te dienen. De rode bloedcellen gingen daardoor bij de
massale plasmabereiding verloren. De reguliere transfusie van volbloed bij patiënten in de Nederlandse
2
ziekenhuizen werd daarom, net zoals voorheen, door de transfusiediensten in de ziekenhuizen
georganiseerd, maar wel m.b.v. de eerder genoemd bloedflessen met antistolling/bewaarvloeistof. In de
grote universitaire ziekenhuizen groeiden deze transfusiediensten uit tot bloedbanken. De kwaliteits- en
veiligheidseisen werden ook voor deze transfusies door het CLB gegenereerd, en het transfusiepersoneel
werd hiervoor geïnstrueerd.
Albumine
In de jaren ’60 werd gevonden dat het voornaamste
eiwitbestanddeel van plasma – albumine - de functie van
‘therapeutische aanvulling van het bloedvolume door
transfusie van plasma’ kon overnemen. Voortaan werd
daarom al het ingezamelde plasma onderworpen aan een
scheidingsproces, in het CLB, wat resulteerde in een
albumine-oplossing en een gamma-globulinepreparaat dat
alle normaal voorkomende antistoffen bevat.
Factor VIII
Tegelijkertijd werd ontdekt dat voorafgaande aan deze
chemische (alkohol) plasmafractionering, het stollingseiwit
Bewerking van plasmaeiwitten in de jaren zestig
Factor VIII door bevriezen van het plasma en weer ontdooien
uitkristalliseerde en als neerslag kon worden gewonnen (‘cryoprecipitaat’). Wekelijkse toediening van dit
preparaat aan patiënten met de erfelijke ziekte ‘Factor VIII-deficiëntie’ (ca 1200 in Nederland) gaf hen
hierdoor weer een bijna normaal leven. De behoefte aan plasma voor beide toepassingen was bijna gelijk
en dreef dus de totale hoeveelheid bloed die hiervoor jaarlijks moest ingezameld! De technische
uitvoering van deze scheidingsprocedures, de kwaliteitscontrole van de eindproducten, de
bewaarcondities, de dosering en de opzet van de bijbehorende fabriek werden alle door het CLB
onderzocht, opgezet en uitgevoerd.
Gesloten bloedzaksysteem
In de jaren ’50, tijdens de Koreaanse oorlog, werd in Amerika de plastic
bloedzak (Fenwall bloedzak) uitgevonden (Dr Fenner en Dr Walter) en in
Nederland door het CLB verder uitontwikkeld. In Nederland werd het een
steriel, gesloten systeem, waarin het bloed van één donatie kon worden
gesplitst in celpreparaten en plasma. Het gevaar van besmetting door groei
van binnengedrongen bacteriën tijdens de bereiding en het bewaren, werd
daarmee bedwongen. Nu konden naast het plasma ook de cellen uit één
zelfde bloeddonatie worden bereid en gebruikt voor transfusie. Zelfs de
bloedcellen konden nog weer verder worden opgesplitst, zodat de rode
bloedcellen en de trombocyten (bloedplaatjes) als aparte preparaten
routinematig beschikbaar kwamen Bovendien konden beide soorten
celpreparaten ook nog gezuiverd worden van de voor transfusie
Gesloten bloedzaksysteem
ongeschikte witte bloedcellen. Voor de verwijdering van die witte
bloedcellen werd door het CLB een speciaal filter ontwikkeld en in het bloedzaksysteem geïntegreerd Uit
één bloeddonatie konden daardoor uiteindelijk drie voor transfusiegeschikte bloedplasma/celpreparaten
worden gemaakt, die ieder op zich, voor verschillende patiëntengroepen konden worden gebruikt (de
zogenaamde componententherapie).
Eiwitfracties
Zoals eerder beschreven, was door onderzoek, onder andere van het CLB, ook gebleken dat plasma kon
worden gescheiden in wel zestien verschillende eiwitfracties die ieder als afzonderlijk preparaat weer als
geneesmiddel konden worden toegepast (o.a. voor behandeling van hemofilie, passieve immunisatie,
angio-neurotisch syndroom, intravasale bloedstollingpreventie etc.). Het hoofdbestanddeel van plasma het eiwit albumine - kon in plaats van het vroegere gevriesdroogde plasma, als steriele,
gepasteuriseerde, oplossing worden gebruikt om de gevolgen van acuut bloedverlies (volumeverlies) te
bestrijden. QED, in plaats van transfusie van bloed als geheel werd ‘de transfusietherapie’ nu met
bloedcomponenten uitgevoerd.
3
Mobiele inzameling ergens in Nederlands
omstreeks 1975
Zelfvoorziening voor Nederland
Vanuit het CLB werden nu alle transfusiecentra in Nederland
voorzien van en bevoorraad met door haar geproduceerde
plastic bloedzakken, leukocytenfilters en
transfusiehulpsystemen. Tegelijkertijd kregen alle
transfusieorganisaties de daarbij passende instructies voor het
gebruik. Daardoor kon nu van alle bloeddonaties in Nederland
het plasma worden gescheiden, diepgevroren en verzonden
naar het CLB voor de verdere bereiding van plasma
eiwitcomponenten. Omgekeerd kon de eigen massale
bloedinzameling van het CLB voor de plasmabereiding nu ook
worden ingezet voor de bereiding van preparaten voor
bloedceltransfusies. Voor alle bloedcomponenten kon
Nederland op deze manier zelfvoorzienend blijven. De kosten
van de hele transfusieorganisatie konden nu met de
opbrengsten van alle bloedcomponenten worden bestreden.
Nieuwe technieken
Om de componentenbereiding op een schaal van meer dan duizend donaties per dag te kunnen
uitvoeren was opnieuw nader onderzoek noodzakelijk. De exacte omstandigheden waaronder deze
scheiding van bloed in componenten zou moeten verlopen moesten worden verbeterd en vastgelegd.
Vanzelfsprekend kwam daarbij apparatuur voor de automatisering van de bloedcelscheiding, voor de
controle op bloedgroepen en ziektekiemen, en voor de digitale verwerking van procesgegevens aan de
orde. Voor bijzondere transfusies kon zo ook worden gezocht naar omstandigheden en apparatuur
waarmee men bij specifieke donoren tijdens de afname alleen
de gewenste component kon isoleren (componentendonatie).
De vereiste component werd daarbij al bij de bloeddonatie
geïsoleerd, terwijl de rest van het bloed weer werd
teruggegeven aan de donor. Op deze manier (cel- en
plasmaferese) kon men alleen rode bloedcellen met een
specifieke bloedgroep, specifieke trombocyten, speciale witte
bloedcellen of plasma met een specifieke antistof afnemen.
Deze componenten kon men gebruiken voor patiënten die een
normale transfusie niet konden verdragen of voor de bereiding
van specifieke antistoffen uit het plasma. In samenwerking met
IBM werden de daarvoor vereiste componentencentrifuges op
Compomat, 2e generatie
het CLB ontwikkeld en gemaakt.
Farmaceutische bereiding
Veel aandacht werd ook gegeven aan de omstandigheden waaronder de
ontvangst, registratie en keuring van de donoren, de afname van bloedmonsters
en bloed, de donatieregistratie en de transportcondities van donaties en
bloedmonsters, tijdens de massale bloedafname, aangenaam, efficiënt en veilig
konden worden gerealiseerd. Ook moesten alle werkzaamheden en
omstandigheden van de hele productieketen net als bij andere farmaceutische
productieprocessen worden gestandaardiseerd en beschreven (‘Good
Manufactoring Practice’).
Bloedveiligheid
Uiteindelijk bleek ook dat sommige donoren, als drager van een
bloedoverdraagbare besmetting, de veiligheid van bloedtransfusie konden
bedreigen. Kiemen van bloed-overdraagbare ziekten konden met het bloed van
die besmette donoren worden overgedragen op patiënten als het bloed van de
donor tevoren niet was gekeurd op deze besmetting. Naast de bloedgroepen
moest daarom ook elke donatie op ziektekiemen worden getest om behalve
immuunreacties ook besmettingsgevaar uit te kunnen sluiten. Diverse
verschillende ziektekiemen bleken toen en ook nu nog als zodanig herkend en uitgesloten te moeten
worden. Daarbij ontstond ook het besef dat men alert moet blijven om nieuw besmettingsgevaar te
voorkomen, met preventief bacteriologisch en virologisch onderzoek. Specifieke laboratoria die zich
binnen het CLB bezig hielden met besmettingsgevaar maar ook met allerlei ziektebeelden die zich
manifesteerden in de menselijke bloedcirculatie, werkten samen om de transfusie van bloedcomponenten
Kwaliteitscontrole onder
GMP-condities
4
veiliger te maken. Diagnose van transfusieproblemen en bloedgerelateerde ziekten werd daardoor ook
mogelijk voor heel Nederland. Recent werd ook het genetisch verband tussen kenmerken van
bloedcellen en besmettingkiemen op basis van DNA-analyse aan deze diagnostische bepalingen
toegevoegd. Het testen van donoren en de administratieve verwerking van alle uitslagen kon alleen na
verregaande automatisering en digitalisering. Hetzelfde gold voor patiënten die gediagnosticeerd werden
met transfusie-gerelateerde ziekten. Bovendien moest voor elke test van zowel ziektekiemen in bloed als
voor de typering van bloed- en weefselgroepen een betrouwbare methode worden ontwikkeld, evenals de
daarvoor vereiste apparatuur en reagentia.
Op weg naar één landelijke organisatie
Geleidelijk realiseerde men zich dat massale bloedafname, het testen van elke donatie op bloedgroep en
besmettingsgevaar, geconditioneerd vervoer van het bloed naar de verwerkingslocatie, geautomatiseerde
scheiding van al het bloed in bloedcomponenten en farmaceutisch verantwoorde bewaar- en
productiecondities voor alle te benutten bloedbestanddelen alleen efficiënt kon worden verwerkelijkt en
gestandaardiseerd als de schaal van de hele keten werd vergroot. Slechts voor specifieke toepassingen
bleek lokale bedside-componentendonatie, middels cel- of plasmaferese, het meest geschikt wegens de
kosten en de logistiek. Begin jaren ’90 was het zover; het gros van de bloedtransfusie was
componententherapie geworden onder de condities van Good Manufacturing Practice. Nu moest de
totale organisatie van de bloedtransfusie in Nederland zich nog instellen op de nieuwe mogelijkheden van
massale bloedafname bij donors, de gedigitaliseerde
verwerking van donatie- en donorgegevens en de
automatische en chemische verwerking van al het bloed tot
componenten. Gekozen werd in 1998 voor één organisatie
(Stichting Sanquin Bloedvoorziening) die alles onder één dak
zou huisvesten: bloedinzameling, componentenbereiding van
zowel plasmacomponenten als bloedcelpreparaten,
componentenverstrekking en –distributie, en onderzoek
gericht op verbetering en uitbreiding van kwaliteit en
veiligheid van transfusie van bloedcomponenten. Ook de
herkenning van bloedgerelateerde ziekten kon als
diagnostiek hierbij worden betrokken. De kosten en baten van
alle facetten van deze bloedcomponententransfusie en Officiële oprichtingsbijeenkomst van Stichting
diagnostiek zouden aldus op een “not-for-profit” basis
Sanquin Bloedvoorziening op 31 december 1997
kostenneutraal met elkaar in evenwicht kunnen worden
gebracht.
Marktconform
Deze reorganisatie werd gehandicapt door het ‘vrije-markt‘ principe en de lobbyisten van de buitenlandse
commerciële bloedtransfusiegerelateerde industrie die in de jaren ‘70 het wettelijk vastgelegde
bloedtransfusiemonopolie van het CLB onderuit wisten te halen. Dat monopolie gold daarna niet meer
voor transfusiegerelateerde hulpmiddelen (transfusie-apparatuur en -hulpmiddelen voor eenmalig
gebruik) en bloedplasmaderivaten. Al in 1979 leidde deze monopolie-inperking tot de afsplitsing van de
farmaceutische tak van het CLB die de plastic bloedzakken en infusiehulpmiddelen fabriceerde, het
Nederlands Productielaboratorium voor Bloedtransfusieapparatuur en Infusievloeistoffen (NPBI). Na deze
verzelfstandiging tot een B.V. werd het NPBI overgenomen door de commerciële firma Fresenius
Hemocare. Ook kwamen in Nederland nu commerciële plasmaderivaten beschikbaar die de eigen CLBpreparaten beconcurreerden, en kwamen er in de jaren”90 ook plasma-eiwitten commercieel beschikbaar
die met recombinanttechnieken waren gemaakt (zonder voorafgaande bloeddonatie dus). In de jaren ‘80
bemerkte het oplettende publiek van deze veranderingen alleen dat het commerciële bloedplasma van
betaalde donors soms een groter risico van transfusiegerelateerde besmettingen met zich meebracht. De
prijzen die het CLB voor haar plasmaproducten kon vragen moesten nu marktconform tot stand komen.
Ook moesten er producten in het buitenland aangeboden en geleverd kunnen worden.
5
Schaalvergroting
Voor levering in landen waar Rode Kruis zusterorganisaties
hun plasmaproducten tot dusver zelf maakten, werd een joint
venture verband aangegaan, zodat gezamenlijk een
schaalvergroting efficiënt gerealiseerd kon worden. Voor
specials (door het CLB uitgevonden en gepatenteerde
producten met een binnen Nederland beperkte afzet, zoals
C1-esterase remmer) bleek loonfractionering een oplossing,
zodat dit product bijvoorbeeld ook aan Amerika kon worden
geleverd en om zodoende ook hiervoor door schaalvergroting
een renderende productie mogelijk te maken
(loonfractionering: bereiding tegen vergoeding van een
In de plasmafabriek 2005
product uit plasma dat door de opdrachtgever wordt
geleverd). Dit alles betekende een enorme investering in de schaalvergroting van de plasmaeiwitproductie teneinde de afzet te kunnen garanderen. De eerste fase van dit traject, waarbij plasma van
meerdere aangesloten NRK zusterorganisatie als grondstof gemengd kon worden gebruikt en verwerkt,
verspreid over meerdere daarbij aangesloten locaties, verliep gunstig en renderend. De scheiding van de
productielijnen voor de verwerking van verschillende soorten plasma die vereist werd voor de GMP van
de loonfractionering van C1-esterase-remmer vereiste een veel grotere inspanning zowel technisch,
logistiek als administratief.
Risicospreiding en transparantie
Die tweede fase verliep en verloopt daardoor veel stroever dan verwacht. De verwachting was dat door
het verdelen van de kosten en baten over alle activiteiten quitte kon worden gespeeld zonder
winstoogmerk, maar ook zonder overheidssteun. Op verzoek van de Minister van Volksgezondheid, werd
de plasma-eiwitproductie verzelfstandigd, net als de vroegere fabricage van transfusiehulpmiddelen,
zodat de grote investeringen die nodig zijn voor de schaalvergroting niet terug kunnen slaan op de
wettelijk vastgelegde publieke taak van de bloedbank. De introductie van het vrije-marktprincipe en
verzelfstandiging van oorspronkelijke onderdelen van de bloedtransfusieverzorging heeft wel verwarring
over het not-for-profit karakter van deze
nutsvoorziening veroorzaakt.
De Minister vroeg ook verdere afsplitsing van
de marktconforme activiteiten, los van de
publieke taken van Sanquin. Met ingang van 1
januari 2017 zijn ook Sanquin Diagnostiek
(diagnostiek van bloedgerelateerde ziekten) en
Sanquin Reagents (productie en internationale
verkoop van onder meer bloedgroepreagentia
en apparatuur voor bloedgroepbepalingen)
ieder een B.V. geworden. Sanquin Bloedbank
en Sanquin Research blijven met hun wettelijke
taak achter in de Stichting Sanquin
Bloedvoorziening, die overigens wel als not-forprofit organisatie volledig eigenaar is van de
Het organogram van Sanquin per 1 januari 2017
holding waar de drie B.V.s onder vallen.
Wetenschappelijk onderzoek
CLB onderzoeksresultaten zijn alle zelf bekostigd, in eigen beheer
(proefschriften) en in internationale vakbladen gepubliceerd, en gevalideerd.
Pas in de jaren negentig werden CLB-vindingen regelmatig vastgelegd in
patenten. De bloedtransfusie met bloedcomponenten in Nederland is het beste
systeem van de wereld geworden. Overal wordt ons systeem gekopieerd.
Sanquin is als instituut gelieerd met alle Nederlandse universiteiten op het
gebied van hematologie, immunologie en interne geneeskunde.
Sanquin onderzoek op de
cover van Cell Science
December 2016, www.bloedbeeld.nl
6