Titel stageonderwerp Erfelijke aanleg voor aorta

Titel stageonderwerp
Erfelijke aanleg voor aorta aneurysma’s
Voor wie?
Studenten Geneeskunde, Biologie, HLO
Achtergrond
Aneurysma’s van de aorta zijn een
levensbedreigende aandoening met een
sterke genetische component. Bij genetisch
onderzoek in grote families (linkage
analyse) is op een aantal plaatsen in het
genoom significante linkage gevonden. Dat
betekent dat in de betrokken families op die
tplaatsen een gen gevonden kan worden dat
verantwoordelijk is voor het ontstaan van
aneurysma’s.
In het connective tissue center van de
afdeling Klinische Genetica wordt onderzoek
gedaan aan erfelijke aanleg voor aorta
aneurysma’s. Hierbij blijkt transforming
growth factor beta (TGF-β) een belangrijke
rol te spelen. In de aorta van patiënten met
een aneurysma wordt, met behulp van
immuunhistologie, vaak een verstoring van
de werking van TGF- β gevonden. Deze
afwijkingen worden o.a. veroorzaakt door
mutaties in genen die betrokken zijn bij de
signaaloverdracht van TGF- β naar de
celkern. Een voorbeeld hiervan is het FBN1
gen, dat codeert voor het structurele eiwit
fibrilline-1. TGF- β wordt in een inactieve
vorm gekoppeld aan fibrilline in de
extracellulaire matrix en wordt daar
geactiveerd door verschillende signalen,
bijvoorbeeld bij inflammatie. Mutaties in het
fibrilline-1 verstoren de binding met TGF-β,
zodat dit te makkelijk geactiveerd wordt, wat
leidt tot overmatige activiteit van door TGFβ geactiveerde genen.
Momenteel wordt in Nederland een
multicenter fase 3 studie uitgevoerd naar het
effect van remming van TGF- β op de groei
van aneurysma’s. De mogelijke effecten van
deze medicatie hangen sterk af van de
achterliggende mutaties. Wij hebben in ons
lopende onderzoek, waarbij ook stagiaires
zijn ingeschakeld, gevonden dat er ook
aneurysma patiënten zijn waarbij de TGF- β
activiteit juist verlaagd is, zodat remming
mogelijk een negatief kan hebben.
Doel
Het kennen van de mutaties en het effect op
de TGFb pathway is van belang voor de
behandeling van de patiënten omdat dit
consequenties heeft voor mogelijkheden
van medicatie. Remming van TGFb kan
gunstig werken als er een verhoogde
activiteit is tengevolge van een mutatie,
Methode/werkzaamheden
Periode
Naam en adres van de stageplek
Contactpersoon
maar kan een negatief
effect hebben bij verlaagde activiteit.
Stageprojecten in deze researchlijn zijn
mogelijk op het gebied
van laboratoriumwerk:
· Implementatie van een nieuwe techniek
voor mutatiescanning: high resolution
melting curve analysis.
· Functionele analyse van TGFb in
aortaweefsel en in gekweekte cellen, om het
effect van mutaties na te gaan.
· Mutatieanalyse van kandidaatgenen in
DNA van aneurysma patiënten.
In overleg (starten op zeer korte termijn is
mogelijk)
Connective Tissue Center van de afdeling
klinische genetica, Medische Faculteit,
VUmc
Dr. Gerard Pals, [email protected]
020-4448278