22 –Medische Genetica en Kanker

22 –Medische Genetica en Kanker
22.1 Overerving patronen van genetische ziekten
Sommige eigenschappen zijn genetisch bepaald en andere komen door milieufactoren.
Nature vs. Nurture.
1. Wanneer een individu een ziekte heeft, komt deze ziekte waarschijnlijk eerder voor in familieleden
dan in de gehele populatie.
2. Eeneiige tweelingen hebben vaker de zelfde ziekte dan niet eeneiige.
Concordance: de graad waarin de individuen van een tweeling wel of niet beide de ziekte hebben.
Bij identieke(monozygotic (MZ) twins) is dit meestal 100%, en bij niet identieke(dizygotis (DZ) twins)
50%.
De eigenlijke concondance is meestal lager want: een ziekte kan incomplete penetrant zijn of de een
heeft een mutatie.
3. De ziekte verspreid zich niet naar individuen binnen het zelfde milieu.
4. Verschillende populaties hebben verschillende frequenties van dezelfde ziekte.
5. Ziekten ontwikkelen zich meestal op een bepaalde leeftijd(= age of onset).
6. Een humane ziekte kan lijken op een bekende ziekte bij dieren.
Autosomaal recessief
1. Een geïnfecteerde heeft 2 niet geïnfecteerde ouders.
2. Het percentage geïnfecteerde kinderen is laag(25%).
3. Twee geïnfecteerde personen krijgen 100% geïnfecteerde kinderen.
4. In beide seksen dezelfde frequentie.
Voorbeeld: TSD; gezond geboren, maar ontwikkeld neurodegeneratieve symptomen met 4-6
maanden. Blindheid, verlies van motor functies. Dood in het 3e of 4e levensjaar.
Mutatie van hexoaminidase A(hexA) -> het niet afgebroken worden van een bepaalde groep
lipiden(=GM2-gangliosides) -> ophoping.
Autosomaal dominant
1. Een geinfecteerde heeft meestal een of beide geinfecteerde ouder(s).
2. Een geïnfecteerde met één geïnfecteerde ouder krijgt 50% geïnfecteerde kinderen.
3. Twee geïnfecteerde, heterozygoten hebben 25% ongeïnfecteerde kinderen.
4. In beide seksen dezelfde frequentie.
5. Meestal is de homozygoot erger geïnfecteerd.
Voorbeeld: huntingtons disease. Komt op jonge leeftijd door degeneratie van een bepaald type
neuronen in de hersenen -> persoonlijkheids veranderingen, dementie, vroege dood.
Mutatie heeft een extra polyglutamine toegevoegd -> ophoping in de zenuwcellen.
3 verklaringen:
1) Haploinsufficiency; Door een enkele gen te hebben is niet in staat 100% te creeren, 50% is niet
genoeg. (Altijd heterozygoot)
2) Gain-of-function mutation; er ontstaan een nieuwe of abnormale funtie -> geen rem meer.
3) Dominant-negative mutations; een gen gaat het tegenovergestelde effect uitvoeren.
X-linked recessief
1. Mannen hebben er veel meer last van.
2. Moeders van geïnfecteerde mannen hebben vaak broers(etc) met dezelfde aandoening.
3. Dochters van geïnfecteerde mannen krijgen 50% geïnfecteerde zonen.
Voorbeeld: Hemophilia A. Het bloed kan niet goed stollen. Kleine letsels vormen een grote bedreiging.
Defect in het gen dat voor ‘factor VIII’ codeert.
X-linked dominant
1. Vrouwen hebben de aandoening meer want het is vaak letaal voor mannen.
2. Geïnfecteerde moeders hebben 50% kans op geïnfecteerde dochters.
Weinig ziekten zijn x-linked dominant. Mannen zijn vaak erger geïnfecteerd, of overleiden in vroege
embryonale fase. Sommigen zijn niet vruchtbaar.
Locus heterogeneity: een aandoening wordt beïnvloed door een mutatie in twee of meer
verschillende genen. Of wanneer een eiwit bestaat uit meerdere los getranscripteerde subunits.
=> Hemofilie. Een cascade van reacties, één misstap en alles ligt plat.
22.2 Het vinden van ziekte gen
Onderzoekers steunen op bekende locaties van genen of moleculaire markers op chromosomen .
Haplotyoe: de linkage van allelen of moleculaire markers van één chromosoom.
Komt vaak door crossing-over dan mutaties.
Familie pedigrees. Lokaliseren van allelen hiermee is gebaseerd op:
1) Het ziekte gen heeft zijn origine dij één individu(=founder).
2) Dit gebeurde in een regio met een bepaald haplotype. Het Haplotype is niet veranderd door de
generaties heen.
Door vergelijking van de transmissie patronen van veel moleculaire markers bij een ziekte kunnen
onderzoekers bepaalde markers aanwijzer die dichtbij het ziekte-verzorgende mutant allel liggen.
Linkage Disequilibrium: wanneer allelen en moleculaire markers verdacht frequent met elkaar
voorkomen.
Genetic testing: het gebruiken van methoden om te kijken of een individu een genetische
abnormaliteit heeft.
Genetic screening: Het genetisch testen van een hele populatie.
Testing voor de geboorte:
- Amniocentesis: vruchtwaterpunctie.
- Chorionic villus sampling; vlokken test.
- Preimplantation genetis diagnosis (PGD); het genetisch testen van embryo’s via IVF. Soort van voorbaby.
22.3 Prionen
Prionen zijn eiwitten die ziekten kunnen veroorzaken.
Normale prion= PrPC. Abnormale prion=PrPSc.
Het prionen eiwit(PrP) komt tot expressie in kleine mate in bepaalde cellen(oa zenuwcellen).
De abnormale vorm kan komen door:
1. Het opnemen van de abnormale voor(door het eten van dieren producten).
2. Het dragen van het PrP allel dat spontaan veranderd in het abnormale gen.
PrPSc werkt als een catalysator, hij ‘steekt’ andere prionen aan waardoor die ook abnormaal worden.
Het PrPSc eiwit vormt ‘dense aggregates’ in de hersen- en zenuwcellen.
22.4 Genetische basis van kanker
Ongecontroleerde celdeling. Meer dan 100 verschillende soorten. Gemeenschappelijke dingen:
1) Begint bij 1 cel -> ondergaat een paar genetische veranderingen.
2) Begint met prekanker groei = benign.
3) Ondergaat nog meer veranderingen en de groei wordt malignant. Kanker cellen zijn ‘invasive’, ze
infecteren andere cellen, en ‘metastatic’, ze verplaatsen.
Virus als oorzaak
Transformation: het veranderen van een normale cel in een malignante cel.
Een paar virussen doen dit heel snel= acutely transforming viruses(ACTs).
Er is hier een speciaal gen voor ontdekt: v-src(=oncogeen;een gen dat kanker promoot)
De normale kopie van het src gen, in het DNA van de gastheer = c-src. Deze promoot GEEN kanker.
Deze kan echter WEL een oncogeen worden wanneer hij incorporeert met een viraal genoom.
Waarom kanker?
1. Te veel kopieën van het virus leidt tot een te hoge expressie van het src-gen.
2. Incorporatie van het src gen naast virale regulator suquences zorgen dat hij over-expressed wordt.
3. Het v-src gen verzamelt zo veel mutaties dat het een oncogeen wordt.
Onconegen
Veelcelligen vertrouwen op signaal-moleculen(growth factors) die de cel deling coördineren.
De cel cyclus wordt deels gereguleerd door growth factors die aan receptoren op het celoppervlak
binden en zo een serie aan reacties initieert.
Een normaal, niet-gemuteerd gen die de potentie heeft een kankercel te worden = proto-oncogene.
Er is hiervoor een mutatie nodig.
Proto-gene -> oncogene:
- Missense mutations
- Gene Amplification; een abnormale verhoging van het aantal kopieën van een proto-oncogene ->
verhoging van de hoeveelheid eiwit.
- Chromosomale translocaties
- Viral Integration; bepaalde virussen stoppen hun gen in het DNA van hun gastheer. Gebeurd dit
naast een proto-oncogene, kan door een enhancer of promotor van het virus het proto-oncogene
overexpressed worden.
Tumor suppressor genes
Verhinderen kankergroei.
Wanneer deze wordt geinactiveerd -> kanker groei treed op.
‘Two-hit’ model van Knudson:
Retinoblastoma heeft 2 mutaties nodig, wil het komen. Wanneer je er al een hebt van je ouders krijg
je het sneller. Heb je er nog geen, krijg je het waarschijnlijk niet , want het is te toevallig wil je 2 keer
op dezelfde plek een mutatie krijgen.
Rb eiwit suppresses de proliferatie van kanker cellen(reguleerd E2F).
Binding van Rb eiwit aan E2F verhinderd zijn activiteit en het verder doorlopen van de celcyclus.
Is het Rb echter gephospholiseerd -> laat E2F gaan -> cel cyclus wordt doorlopen.
P53 gen
Dit is het meest veranderde gen in humane kankers. De rol van P53 is bepalen of een cel DNA schade
heeft opgelopen, is dat het geval kunnen er 3 dingen gebeuren:
1) De cel probeert zijn DNA te repareren
2) De cel zet zichzelf op ‘pauze’ in de celcyclus. Hiervoor zet P53 P21 aan, P21 verhinderd het
cyclin/CDK eiwit dat nodig is om van de G1 naar de S-fase te gaan.
3) De cel pleegt zelfmoord(=apoptosis). Houdt in: krimpen van de cel, chomatide condensatie en DNA
afbraak. Dit proces is gefasiliteerd door ‘caspases’ -> verteerd geselecteerde cellulaire eiwitten.
P53 eiwit is een transcriptie factor(heeft DNA-binding domain en transcriptional activation domain).
Tumor-suppressor genen vallen in 2 categorieën:
- Genen die negatief de gen regulatie beïnvloeden (zoals het Rb eiwit).
- Genen die de cel in zijn juiste vorm houden(= genome maintenance); deze cellulaire mechanismen
voorkomen dat mutaties optreden of weerhouden gemuteerde cellen van overleving.2 klassen:
1. Checkpoint proteins; deze zoeken genetische abnormaliteiten. Wanneer gedetecteerd ->
verhindering van celdeling. CDKs zijn verantwoordelijk voor het doorlopen van de cel cyclus,
chueckpoint eiwitten reguleren de activiteiten van de cyclins en CDKs.
2. DNA repair enzymes; de genen voor deze eiwitten zijn in sommige kankers geïnactiveerd -> het
blijven verzamelen mutaties die tot een oncogeen kunnen leiden.
Onderzoekers vonden 3 manieren waardoor de functie van tumor-suppressor cellen verloren gaat:
1) Een mutatie kan optreden in een tumor-suppressor gen.
2) DNA methylatie kan optreden.
3) Aneuploidy
> 1% van onze genen heeft de potentie een kanker cel te worden, bij verandering door een mutatie.
Molecular profiling: manier van onderzoeken die onderscheid maakt tussen tumoren die erg op
elkaar lijken onder een micorscoop.
Loss of heterozygosity(LOH); het verlies van een functie van een normaal allel, als de ander al was
geïnfecteerd. Geschiedt op verschillende manieren:
Het normale gen ondergaat een punt mutatie of deletie, wat leid tot inactievatie van zijn functie. OF
Het chromosoom met het normalen gen gaat verloren tijdens del deling. OF
‘Mitotic recombination’ gebeurd = wanneer de dochtercel 2 kopieën ontvangt van het normale allel
en de andere dochtercel 2 van het mutagene allel. -> kanker