Interacties QT-interval: valkuilen en praktische tips

Interacties QT-interval: valkuilen en
praktische tips
Kennis van achtergronden belangrijk voor beoordeling
bewakingssignalen
PW 14 - 08-04-2016 | door Emma Kasteel, Marcel van den Broek, Yves Liem, Menno van
den Bergh en Christian Blank
Frequent worden apothekers geconfronteerd met geneesmiddel-interacties waarbij het QTinterval wordt verlengd. De afhandeling van deze signalen is niet eenvoudig of eenduidig. In
dit artikel geven we achtergronden van QT-interval, risico’s en risicofactoren. Dit mondt uit
in praktische adviezen.
Casus: een 35-jarige man zonder cardiale voorgeschiedenis gebruikt sinds enkele jaren
eenmaal daags 10 mg escitalopram. Hij krijgt op basis van een kweekuitslag een
ciprofloxacinekuur voorgeschreven: tweemaal daags 500 mg gedurende veertien dagen. Bij de
eerste uitgifte krijgt u een interactie-melding: prescriptie van twee QT-verlengende
geneesmiddelen. Er is geen elektrocardiogram bekend en de patiënt heeft deze combinatie
nooit eerder gehad. Wat zou u doen?
Ionkanalen en QT-verlenging
Het elektrocardiogram (ECG) geeft de depolarisatie en repolarisatie van de hartkamers weer.
Natrium-, calcium- en kaliumionen zijn verantwoordelijk voor de ventriculaire actiepotentiaal
[1,2]. De cardiomyocyten hebben verschillende ionkanalen waardoor ionen de celmembraan
kunnen passeren en een actiepotentiaal kunnen genereren. De actiepotentiaal van ventriculaire
cardiomyocyten kent de volgende fasen (figuur): depolarisatie (Q), snelle repolarisatie (Q-S),
plateau (S-T) en trage repolarisatie (T-U).
Het QT-interval kan verlengd zijn wanneer kalium- en/of calciumkanalen in de ventriculaire
cardiomyocyten worden geblokkeerd, of natriumkanalen geactiveerd blijven. Het bekendste
kaliumkanaal dat wordt geassocieerd met geneesmiddelgeïnduceerde QT-verlenging is het
fast delayed rectifier K+ current-kanaal (Ikr-kanaal). Diverse geneesmiddelen (bijvoorbeeld
dofetilide) blokkeren dit kanaal en verhinderen zo de uitstroom van kalium, met een verlengd
QT-interval tot gevolg. Behalve het Ikr-kanaal kunnen geneesmiddelen ook andere ionkanalen
in het hart blokkeren (bijvoorbeeld amiodaron). Ook kan de expressie van het Ikr-kanaal aan
de celmembraan verminderd zijn (door bijvoorbeeld ketoconazol).
Gevaar van QT-verlenging
QT-verlenging is een risicofactor voor torsade de pointes (TdP). TdP is een zeldzame, maar
potentieel fatale ventrikeltachycardie, die wordt gekarakteriseerd door wijde QRS-complexen
die om de basislijn van het ECG draaien. TdP is multifactorieel bepaald. Een verlengd QT-
interval is slechts één van deze factoren, maar wel een belangrijke. Het risico op TdP neemt in
relevante mate toe bij een QT-interval van meer dan 500 ms.
Het ontbreken van een eenduidige relatie tussen de duur van het QT-interval en het risico op
TdP kan worden geïllustreerd aan de hand van amiodaron. Amiodaron blokkeert diverse
cardiale ionkanalen en receptoren, waaronder het Ikr-kanaal en -receptoren, waardoor de
hartslag vertraagt. Tijdens bradycardie kan TdP ontstaan doordat calcium-kanalen early
afterdepolarizations (EAD’s) kunnen veroorzaken, wat inhomogeen gebeurt over het
myocard. Maar doordat amiodaron ook een blokkerend effect heeft op de calciumkanalen,
wordt het risico op EAD-gerelateerde TdP aanzienlijk kleiner ondanks de sterke QTverlenging. De incidentie van hartritmestoornissen tijdens behandeling met verschillende
antiaritmica varieert grofweg tussen 6 en 16%, maar is bij amiodaron minder dan 1% [3].
Patiëntgebonden risicofactoren
Het QT-interval is afhankelijk van vele factoren, waaronder dieet, slaappatroon,
gemoedstoestand, fysieke inspanning, enzovoort. De duur van het QT-interval kent daardoor
binnen het individu een grote variabiliteit. Bepaalde factoren verhogen het risico op
ritmestoornissen. Hieronder volgen enkele voorbeelden van omstandigheden die noodzaken
tot terughoudendheid bij het voorschrijven van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen.
• Congenitaal lang-QT-syndroom
Congenitaal lang-QT-syndroom (cLQTS) is een aangeboren variant van het verlengde QTinterval. Vaak hebben de betrokken patiënten een mutatie in een van de cardiale ionkanalen
en daardoor een geringe repolarisatiereserve, wat een contra-indicatie vormt voor QTverlengende geneesmiddelen. Indien er een vitale indicatie is voor een bepaald QTverlengend medicament bij een patiënt met cLQTS, is overleg met de behandelende
cardioloog of elektrofysioloog nodig. Hoewel vaak niet bekend is of een patiënt cLQTS heeft,
kan bij een positieve familieanamnese inzake plotselinge sterfte van aanverwanten,
onverklaarde verdrinkingen, auto-ongelukken en wiegendood, vaak worden afgeleid of de
patiënt mogelijk drager is.
• Leeftijd en geslacht
Kinderen en ouderen hebben een langer QT-interval dan jonge volwassenen; bij vrouwen is
het langer dan bij mannen. Daarom lopen kinderen, ouderen en vrouwen meer risico en
verschillen de referentiewaardes voor een normaal QT-interval voor deze populaties. De
afkapwaarden voor (asymptomatische) mannen (470 ms) en vrouwen (480 ms) zijn echter
leeftijdsonafhankelijk.
• Elektrolytstoornissen
Natrium, kalium en calcium zijn betrokken bij het genereren van de actiepotentiaal.
Stoornissen in de elektrolyt-huishouding kunnen hierop invloed hebben, hoewel de
pathofysiologie nog niet geheel is opgehelderd. In tegenstelling tot de verwachting correleert
hypocalciëmie sterker met een verlengde repolarisatieduur dan hypokaliëmie. Bij
dialysepatiënten is aangetoond dat wanneer de concentratie geïoniseerd calcium met 0,1
mmol/L afneemt, het QT-interval toeneemt met ongeveer 9 ms. Wanneer het
serumkaliumgehalte met 1 mmol/L afneemt, neemt het QT-interval toe met ongeveer 6 ms
[4].
• Hartaandoeningen
Hartziektes als linkerventrikelhypertrofie, linkerventrikeldisfunctie en fibrose zijn
risicofactoren voor een verlengd QT-interval. Bij de betrokken patiënten laat het QT-interval
vaak een vertraagde aanpassing zien bij veranderende hartfrequentie, wat de kans op
ritmestoornissen vergroot [5].
G-Standaard
In Nederland is de medicatiebewaking op geneesmiddelen die het QT-interval verlengen,
gebaseerd op een lijst van CredibleMeds, de zogenaamde Arizona-lijst [6]. CredibleMeds
heeft QT-verlengende geneesmiddelen ingedeeld in drie categorieën:
1. geneesmiddelen met een bekend risico op TdP;
2. geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en daarom een mogelijk risico op TdP
hebben;
3. geneesmiddelen met een conditioneel risico op TdP.
De G-Standaard genereert alleen een interactiesignaal indien twee geneesmiddelen uit
categorie 1 worden voorgeschreven. Er volgt dus geen signaal bij prescriptie van slechts één
QT-verlengend geneesmiddel of van een of meerdere middelen uit de andere categorieën.
De juistheid van de Arizona-lijst is zeer belangrijk. Maar hoewel bekend is aan welke criteria
geneesmiddelen worden getoetst om op deze lijst te komen, worden de overwegingen of
redeneringen die hieraan ten grondslag liggen niet openbaar gepubliceerd.
Uitvoerig eigen literatuuronderzoek naar de geneesmiddelen op de Arizona-lijst laat
verrassende resultaten zien, waarvan hieronder enkele worden genoemd.

De lijst bevat geneesmiddelen waarvoor noch de literatuur noch de samenvatting van
de productkenmerken enig concreet bewijs bevat voor QTc-verlenging; QT-verlenging
wordt uitsluitend beschreven in (intoxicatie)casuïstiek waarbij meestal gelijktijdig
andere (QT-verlengende) geneesmiddelen betrokken zijn. Sommige van deze
geneesmiddelen zijn potente remmers van cytochroom P450, waardoor het zeer goed
mogelijk is dat interactie met andere (QT-verlengende) geneesmiddelen een rol heeft
gespeeld.

De lijst bevat geneesmiddelen die intrinsiek geen QT-verlengend effect hebben, maar
door potentiële elektrolyt-stoornissen QT-verlenging kunnen geven, bijvoorbeeld
diuretica.

De lijst bevat geneesmiddelen die zelfs bij een dosering van tweemaal de defined daily
dose (DDD) minder dan 10 ms QTc-interval verlenging geven (zoals ciprofloxacine),
wat als klinisch irrelevant gezien wordt bij patiënten zonder risicofactoren.
De Arizona-lijst lijkt weliswaar een goede basis voor medicatiebewaking, maar verdient een
kritische blik om de klinische relevantie te beoordelen. In het UMC Utrecht ontwikkelen
ziekenhuisapothekers en (kinder)cardiologen momenteel een verfijnd
medicatiebewakingsalgoritme waarin patiëntkarakteristieken, dosis–responsrelaties en
adviezen inzake eventuele ECG-bewaking worden meegenomen.
Nauwelijks QT-verlenging
Casus: ciprofloxacine en escitalopram zijn allebei categorie-1-geneesmiddelen op de Arizonalijst, maar beide middelen geven in de huidige doseringen nauwelijks QT-verlenging. Uit
literatuuronderzoek blijkt dat ciprofloxacine bij tweemaal de DDD (200 mg/dag oraal) slechts
6 ms QTc-verlenging geeft [7-9]. Ook escitalopram geeft bij tweemaal de DDD (20 mg) ook
slechts 6 ms QTc-verlenging [10-13]. Omdat de patiënt geen aanvullende risicofactoren heeft,
is een klinisch relevante verlenging (>30 ms) niet te verwachten. Bovendien is de kans op een
synergistisch effect beperkt, doordat beide geneesmiddelen voornamelijk via blokkade van het
Ikr-kanaal het QT-interval verlengen en de repolarisatiereserve niet aantasten.
Emma Kasteel is stagiair in de Apotheek van het UMC Utrecht. Dr. Marcel van den Broek en
dr. Yves Liem zijn ziekenhuisapothekers in het UMC Utrecht en het Wilhelmina
Kinderziekenhuis. Dr. Menno van den Bergh is daar aios kindergeneeskunde en dr. Christian
Blank kindercardioloog. Geen belangenverstrengeling gemeld.
Repolarisatiereserve
Voor inzicht in het risico op geneesmiddelgeïnduceerde QT-verlenging is kennis van het
concept ‘repolarisatiereserve’ noodzakelijk. Blokkade van één type ionkanaal in het hart hoeft
niet te leiden tot QT-verlenging. Doordat de cardiomyocyt nog tal van andere repolariserende
ionstromen heeft, kan de repolarisatie toch in stand worden gehouden. Het betekent wel dat
patiënten met een mutatie in een van de kanalen voor de repolariserende ionstromen een
verhoogd risico hebben op geneesmiddel-geïnduceerde QT-verlenging.
Het concept van de repolarisatiereserve geeft ook aan dat de QT-verlengingen door
afzonderlijke geneesmiddelen niet zomaar kunnen worden opgeteld indien deze middelen
gelijktijdig worden gebruikt. Er kan zelfs sprake zijn van synergie indien meerdere ionkanalen
tegelijk worden beïnvloed.
Adviezen voor de praktijk




Kies waar mogelijk een alternatief geneesmiddel dat het QTc-interval in mindere mate
verlengt. Binnen dezelfde therapeutische groep zijn vaak alternatieven beschikbaar
met minder risico op TdP. Bij macroliden neemt bijvoorbeeld het risico op QTcverlenging af van erythromycine > claritromycine > azitromycine.
Streef naar een zo laag mogelijke (keer)dosering. Voor vrijwel alle geneesmiddelen is
aangetoond dat de verhouding tussen de vrije plasmaconcentratie en de IC50-waarde
voor het Ikr-kanaal (of een ander ionkanaal) de mate van QT-verlenging bepaalt.
Wees terughoudend met QT-verlengende geneesmiddelen indien het QTc-interval de
bovengrens overschrijdt en vermijd deze indien het QTc-interval meer dan 500 ms
bedraagt. Consulteer zo nodig een cardioloog of een QT-specialist.
Houd eventuele patiëntrisicofactoren in het achterhoofd. Monitor eventueel de
elektrolyten calcium en kalium bij symptomatische patiënten met klachten of
verschijnselen die kunnen passen bij elektrolytstoornissen of deze kunnen veroorzaken
(braken), omdat verlaging van deze elektrolytspiegels het QTc-interval verder
verlengt. Consulteer een cardioloog bij patiënten met hartaandoeningen of ernstige
bradycardie.
Literatuur
1. Macfarlane PW, van Oosterom A, Pahlm O, Kligfield P, Janse M, Camm J, red.
Comprehensive Electrocardiology. London: Springer; 2011.
2. Gussak I, Antzelevitch C, Wilde AAM, Friedman PA, Ackerman MJ, Shen WK, red.
Electrical diseases of the heart. Genetics, mechanisms, treatment, prevention. London:
Springer; 2008.
3. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-associated proarrhythmic
effects. A review with special reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern
Med. 1994 okt 1;121(7):529- 35.
4. Genovesi S, Dossi C, Viganò MR, et al. Electrolyte concentration during
haemodialysis and QT interval prolongation in uraemic patients. Europace. 2008
jun;10(6):771-7.
5. Singh JP, Johnston J, Sleight P, Bird R, Ryder K, Hart G. Left ventricular hypertrophy
in hypertensive patients is associated with abnormal rate adaptation of QT interval. J
Am Coll Cardiol. 1997 mrt 15;29(4):778-84.
6. Woosley RL, Romero KA. QTdrugs List [internet]. Oro Valley: AZCERT
[geraadpleegd 2016 jan 14]. https://crediblemeds.org/new-drug-list/.
7. Makaryus AN, Byrns K, Makaryus MN, Natarajan U, Singer C, Goldner B. Effect of
ciprofloxacin and levofloxacin on the QT interval: is this a significant “clinical”
event? South Med J. 2006 jan;99(1):52-6.
8. Tsikouris JP, Peeters MJ, Cox CD, Meyerrose GE, Seifert CF. Effects of three
fluoroquinolones on QT analysis after standard treatment courses. Ann Noninvasive
Electrocardiol. 2006 jan;11(1):52-6.
9. Noel GJ, Natarajan J, Chien S, Hunt TL, Goodman DB, Abels R. Effects of three
fluoroquinolones on QT interval in healthy adults after single doses. Clin Pharmacol
Ther. 2003 apr;73(4):292-303.
10. Erdil F, Demirbilek S, Begec Z, Ozturk E, Ersoy MO. Effects of propofol or etomidate
on QT interval during electroconvulsive therapy. J ECT. 2009 sep;25(3):174-7.
11. Sen S, Ozmert G, Boran N, Turan H, Caliskan E. Comparison of single-breath vital
capacity rapid inhalation with sevoflurane 5% and propofol induction on QT interval
and haemodynamics for laparoscopic surgery. Eur J Anaesthesiol. 2004 jul;21(7):5436.
12. Hanci V, Aydin M, Yurtlu BS, et al. Anesthesia induction with sevoflurane and
propofol: evaluation of P-wave dispersion, QT and corrected QT intervals. Kaohsiung
J Med Sci. 2010 sep;26(9):470-7.
13. Kleinsasser A, Kuenszberg E, Loeckinger A, et al. Sevoflurane, but not propofol,
significantly prolongs the Q-T interval. Anesth Analg. 2000 jan;90(1):25-7.
14. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, et al. Prevention of torsade de pointes in hospital
settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American
College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010 mrt 2;121(8):1047-60.
15. Thomas SH, Behr ER. Pharmacological treatment of acquired QT prolongation and
torsades de pointes. Br J Clin Pharmacol. 2016 mrt;81(3):420-7.
16. Committee for Proprietary Medicinal Products. The assessment of the potential for QT
interval prolongation by non–cardiovascular medicinal products [CPMP/986/96].
London: European Medicines Agency; 1997.
17. Guidance for Industry. E14 Clinical evaluation of QT/QTc-interval prolongation and
proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs [ICH E14]. Rockville: Food and
Drug Administration; 2005 okt [geraadpleegd 2016 jan 14].
www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/
guidances/ucm073153.pdf.
18. Haverkamp W, Breithardt G, Camm AJ, et al. The potential for QT prolongation and
pro-arrhythmia by non-anti-arrhythmic drugs: clinical and regulatory implications.
Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc
Res. 2000 aug;47(2):219-33.