Onderzoek naar de meerwaarde van whole genome sequencing

www.oncologie.nu • 2017 • vol 8 • nummer 2
IN DEZE EDITIE:
03
Moleculaire tumorboards
Interview met Carla van Herpen en
Hanneke van Laarhoven
Onderzoek naar de
meerwaarde van whole
genome sequencing
functie bij Hartwig Medical Founda-
DRS. FRANK VAN WIJK, WETENSCHAPSJOURNALIST
tion, het eerste landelijke DNA-sequen-
05
ECCO2017
27-30 januari jl. Amsterdam
Next generation sequencing speelt een belangrijke rol in de toepassing van personalized medicine bij
kankerpatiënten. Die meerwaarde kan - op termijn - nog groter zijn als hierbij gebruikgemaakt wordt
van whole genome sequencing. Niet alleen omdat dit de patiëntenselectie nauwkeuriger kan maken,
maar ook omdat dan de kosten van behandeling in de hand kunnen worden gehouden. Prof. dr.
Edwin Cuppen, hoogleraar Humane genetica in het UMC Utrecht en directeur van Hartwig Medical
Foundation, en dr. Valesca Retèl, onderzoeker in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam en aan
de Universiteit Twente, leggen uit hoe de TANGO-studie naar dit doel toewerkt.
cing- en datacentrum. “De techniek
van NGS kan een waardevolle stap
zijn in de behandeling van kanker.
Dat zagen we zelf en daarover voerden we ook discussie met de zorgverzekeraars. Dat ZonMw kwam met de
vraag of samenwerking mogelijk was
om dit aan te pakken, was dan ook in
ieders voordeel.”
15
Toevoeging laparoscopie aan
diagnostiek bij gevorderd
ovariumcarcinoom
Interview met Marrije Buist
Op dit moment worden veel genees-
het Health Technology Assessment-
Kankerbestrijding en Zilveren Kruis.
middelen voor de behandeling van uit-
netwerk (waarin UMC Groningen, VUmc
In de TANGO-studie wordt gebruikge-
eenlopende typen kanker ontwikkeld.
en AMC te Amsterdam, Maastricht
maakt van WGS. “Deze studie betekent
Overbehandeling voorkomen
Deze middelen zijn echter slechts bij
UMC+, UMC Utrecht, Erasmus MC te
dat een aantal agenda’s op een heel
De diagnostiek in Nederland is van
een deel van de patiënten effectief.
Rotterdam, Antoni van Leeuwenhoek te
mooie manier op elkaar konden wor-
een hoog niveau, benadrukt Cuppen,
Zonder goede patiëntenselectie be-
Amsterdam en de Universiteit Twente
den afgestemd”, zegt Edwin Cuppen,
maar dit neemt niet weg dat nu sprake
tekent dit dat ze mogelijk ook worden
zijn vertegenwoordigd) een onderzoek-
die zijn werkweek verdeelt tussen
is van ‘overbehandeling’ of ‘ongerichte
toegediend aan patiënten die er geen
subsidie van ruim anderhalf miljoen
het UMC Utrecht, waar hij hoogleraar
baat bij hebben. Die patiënten kunnen
euro ontvangen van ZonMw, KWF
Humane genetica is, en zijn directeurs-
Lees verder op pagina 2
er echter wel bijwerkingen van ondervinden. Bovendien heeft deze ruime
voorschrijving tot gevolg dat de zorgkosten hoger zijn dan nodig is. Analyse van het DNA van de tumor van de
patiënt met next generation sequencing
(NGS) kan uitkomst bieden om tot
20
11e bijeenkomst Werkgroep
Moleculaire Diagnostiek
in de Pathologie
een nauwkeurigere patiëntenselectie
te komen, bijvoorbeeld voor immunotherapie. NGS-gebaseerde diagnostiek
wordt inmiddels in de meeste labo-
27 januari jl. Utrecht
ratoria in Nederland uitgevoerd in
de vorm van targeted tests, maar met
deze technieken wordt maar een beperkt aantal genetische kenmerken van
de tumor in kaart gebracht. Met whole
genome sequencing (WGS) worden álle
mogelijke kenmerken in kaart ge-
26
bracht. Deze informatie kan, in combinatie met de behandeluitkomst, ge-
Identificatie AMKL-subgroepen
met verschillende prognoses
bruikt worden om nieuwe kenmerken
Interview met Maarten Fornerod en
Michel Zwaan
dicatie voor toekomstige patiënten ver-
te vinden, waarmee de selectie van meder kan worden aangescherpt.
TANGO-studie
Om tot een beter beeld te komen van de
doelmatigheid van NGS bij kanker is
de TANGO-studie opgezet: Technology
28
Assessment of Next Generation sequencing in personalized Oncology. Voor dit
12 Dutch Hematology Congress
onderzoek hebben het Center for Per-
24-26 januari jl. Papendal
sonalized Cancer Treatment en de
e
daarin meewerkende ziekenhuizen, en
Valesca Retèl en Edwin Cuppen (foto: © Marlou Pulles)
Whole genome sequencing
VOORWOORD
Vervolg pagina 1
van de patiënten een respons laat zien.
standaarddiagnostiek, inclusief ver-
Met WGS willen we uiteindelijk data
schillende scenario’s voor de komende
aan de behandelaars ter beschikking
vijf tot tien jaar. Het vijfde onderdeel
behandeling’ van patiënten. “Daar
stellen die voor hen als basis kunnen
is een onderzoek naar de implemen-
moeten we iets aan doen”, zegt hij.
dienen om meer toegesneden keuzes te
tatie van WGS in Nederland. We kijken
“We doen deze studie om te kunnen
maken bij de patiëntenselectie. Boven-
welke factoren de optimale kosten-
bepalen of WGS het juiste middel is
dien laat WGS ook zien of er behande-
effectiviteit kunnen beïnvloeden. En
Prof. dr. Theo de Reijke,
om de juiste beslissing te kunnen ne-
lingen zijn die goed kunnen aansluiten
het laatste onderdeel betreft het in
uroloog
men over toepassing van een nieuw
bij de kenmerken van de tumor. Voor
kaart brengen van de ethische en juri-
geneesmiddel voor kankerbehande-
de duidelijkheid: de TANGO-studie
dische factoren die bij de implemen-
ling. Wij gaan kijken naar wat de
helpt dus niet de zorg van vandaag,
tatie van WGS een rol kunnen spelen,
meerwaarde is van veel méér meten
maar is bedoeld om de zorg voor de
en die ook weer invloed kunnen hebben
bij de patiënten van nu om daardoor
toekomst te verbeteren en houdbaar
op de kosteneffectiviteit. Met andere
de patiënten van morgen betere zorg
te maken.”
woorden: we willen helder krijgen
Academisch Medisch Centrum
In deze uitgave van Oncologie Up-to-date komt in meerdere bijdragen de zoektocht naar een geïndividualiseerde behandeling aan de orde, zowel op basis van
klinische modellen (predictiemodellen, cytoreductie bij ovariumcarcinoom) als
op basaal niveau (circulerend tumor-DNA, whole genome sequencing).
Ik denk dat met name op basaal niveau de verschillende benaderingen op intelli-
te kunnen bieden. Daarbij houden we
welke beloften moeten worden inge-
in ons achterhoofd de vraag hoe vaak
lost om WGS optimale meerwaarde te
gente wijze in perspectief geplaatst moeten worden, om te beslissen welke we
we dan een andere beslissing moeten
Zes projectonderdelen
laten hebben. Het genereren van de
uiteindelijk in de kliniek moeten toepassen. Tot nu toe komt het ‘bewijs’ om een
nemen - de patiënt niet behandelen
De doelstellingen van de studie reiken
data is daarbij slechts een onderdeel.”
behandeling in een richtlijn te introduceren uit een gerandomiseerde fase
met een bepaald geneesmiddel bijvoor-
dan ook verder dan de drie jaar die
3-studie. Het probleem hierbij is dat de deelnemers aan deze studies meestal
beeld - om de toepassing van al die
ervoor zijn uitgetrokken, stelt Valesca
tot een selecte groep behoren, waardoor in real life de resultaten nogal eens
nieuwe dure geneesmiddelen ook op
Retèl, projectleider en penvoerder voor
Niet-kleincellige longkanker
tegenvallen. We hebben dus veel meer data nodig om te bezien welke patiënt
termijn te kunnen veiligstellen voor de
de studie en postdoc in het Antoni
In de studie ligt de focus op de toe-
patiënten die er wél baat bij hebben.”
van Leeuwenhoek Ziekenhuis en Uni-
passing van WGS voor patiënten met
Het TANGO-project richt zich niet
versiteit Twente. “Het project bestaat
niet-kleincellige longkanker. “Een ziek-
op welke behandeling goed zal reageren. Whole genome sequencing zou hierbij
een rol kunnen spelen. En misschien worden met deze techniek trends gevonden
die leiden tot tumoroverstijgende adviezen voor een behandeling bij tumor-
specifiek op de voordelen van een
uit zes onderdelen”, vertelt ze. “Het
tebeeld waarbij nivolumab een grote
uniforme manier van meten en rap-
eerste onderdeel is het vaststellen van
rol speelt”, zegt Cuppen. “Ook bij de
porteren, zoals wel het geval is in de
de diagnostische kosten en waarde
behandeling van vergevorderd mela-
ontwikkeling, waarbij regionalisatie waarschijnlijk de beste benadering is. Met
PATH-studie (waarover dit tijdschrift
van WGS ten opzichte van de huidige
noom wordt nivolumab gebruikt, maar
name bij de gevorderde stadia van kanker kan de aanpak worden geüniformeerd,
onlangs berichtte; red.).
diagnostiek. Het tweede betreft de
de commissie die de studieaanvraag
zeker wanneer er bepaalde tumorkarakteristieken zijn. Registratie en evaluatie
De grote waarde van WGS ten opzichte
klinische studie voor vergevorderde
moest beoordelen, wilde helaas niet
van de behandeling zijn eveneens belangrijk. Voor allerlei chirurgische behande-
van andere vormen van NGS is dat het
niet-kleincellige longkanker, waarbij
met twee groepen tegelijk starten. Dat
lingen werden registraties opgezet, waaraan kwaliteitscriteria verbonden zijn.
een compleet beeld geeft van het DNA
we met de artsen overleggen over het
is jammer, want de waarde daarvan
soorten met vergelijkbare mutatiesignatures (The Cancer Genome Atlas).
De introductie van moleculaire tumorboards is mijns inziens een belangrijke
Dit zal echter ook moeten plaatsvinden voor de tumorstadia waarbij medicamenteuze therapieën worden gegeven.
ECCO2017 werd in de nieuwe opzet voor het eerst georganiseerd in Amsterdam.
De opzet was geheel anders dan in voorgaande jaren en in vergelijking met andere
congressen. Multidisciplinaire aanpak en ziekteoverstijgende zaken waren belangrijke items. Ik denk dat er nog een evaluatie zal moeten plaatsvinden om te
bezien in welke vorm dit congres de meeste aandacht kan trekken. Mogelijk toch
in combinatie met reeds bestaande congressen?
De bijdrage over longkankerscreening is interessant, omdat de screeningsmethode
uiteraard dusdanig moet zijn dat er niet teveel tumoren worden gemist, maar
was waarschijnlijk veel groter geweest
Cuppen: “Het doel dat we met de
studie hopen te bereiken is dat de
nieuwe veelbelovende geneesmiddelen
die we nu op de markt zien komen bij
de juiste patiënten kunnen
worden toegepast”
tieve effect het stoppen met roken is. Daar zouden we meer aandacht en geld in
moeten steken.
Arbeidsbelastbaarheid zal steeds belangrijker worden nu ook bij een palliatieve
behandeling er sprake kan zijn van ‘chronische ziekte’. Dit kan inhouden dat er
groepen patiënten zijn voor wie een begeleidingstraject nodig is om te bezien
wat zij nog kunnen en hoe hun werksituatie aangepast moet worden.
die het zou vergen.” Retèl vult aan:
“Maar de data en de modellen worden
toch al gegenereerd, dus die koppeling
komt vanzelf wel tot stand.”
De studie heeft een looptijd van drie
jaar en kan eventueel met een jaar
worden verlengd als op termijn alsnog ruimte wordt geboden om mela-
patiënten evenmin allerlei overbodige onderzoeken of behandelingen krijgen.
Mijn bezwaar tegen longkankerscreening is echter dat het belangrijkste preven-
dan de beperkte hoeveelheid meerwerk
noom eraan toe te voegen. “Het doel
van een tumor. “Hierbij is het belang-
resultaat van de tests, waarmee zij
dat we met de studie hopen te bereiken
rijk om te beseffen dat het hebben van
een behandelplan kunnen maken. Het
is dat de nieuwe veelbelovende genees-
dit complete beeld nog geen garantie
derde is op basis van de klinische data
middelen die we nu op de markt zien
is voor succesvolle behandeling van de
van de eerste twee jaar de lijn door-
komen bij de juiste patiënten kunnen
patiënt van vandaag. Compleetheid in
trekken naar de toekomst. Daarbij
worden toegepast”, zegt Cuppen. “Dat
meten is nog niet hetzelfde als com-
betrekken we ook historische data van
is nu geen vanzelfsprekendheid. En
pleetheid in begrijpen”, zegt Cuppen.
voor de periode van de studie, om
als we daar niets aan doen, bestaat de
Al met al veel interessante data van Nederlandse bodem en wederom een signaal
“Er zit dus een forse onderzoekscom-
een langetermijninschatting te kun-
vrees dat op enig moment budgettaire
dat we op veel gebieden vooroplopen.
ponent in. Neem als voorbeeld nivo-
nen maken van de effecten van de test
beslissingen moeten worden genomen
lumab, dat nu ingezet wordt voor
en de daarop afgestemde behandeling.
over toediening bij deze, maar ook
de behandeling van alle patiënten met
Het vierde onderdeel is een kosten-
bij andere patiënten. Dan speelt de
uitgezaaide niet-kleincellige longkan-
effectiviteitsanalyse, waarin we het
patiënt geen rol meer en zover moeten
ker, terwijl maar een relatief klein deel
gebruik van WGS gaan vergelijken met
we het niet willen laten komen.”
Namens de redactieraad,
Theo de Reijke
COLOFON
Oncologie Up-to-date verschijnt zesmaal
per jaar en wordt via controlled circulation
kosteloos aangeboden aan medisch en
verpleegkundig specialisten en artsassistenten die bij de behandeling van kanker
betrokken zijn, zoals radio-therapeuten,
hematologen, chirurgen, longartsen,
KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen,
gastro-enterologen, urologen, kinderartsen,
pathologen, anesthesisten en
ziekenhuisapothekers.
Oncologie Up-to-date is een medisch
wetenschappelijk nieuwsblad.
Het doel van het nieuwsblad is medisch
en verpleegkundig specialisten, en
geïnteresseerden op de hoogte te brengen
van de nieuwste ontwikkelingen op het
gebied van kankeronderzoek.
Oncologie Up-to-date is gedrukt op het
natuurpapier BalancePure®Offset en is FSCgecertificeerd, draagt het EU eco-label en is
verouderingsbestendig volgens ISO 9706.
2
2017 - vol 8 - nummer 2
Redactieraad
• Prof. dr. M. Verheij,
radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam,
voorzitter redactieraad
• Dr. P.H.M. Elkhuizen,
radiotherapeut-oncoloog, Amsterdam
• Prof. dr. L.F. de Geus-Oei,
nucleair geneeskundige, Leiden
• Dr. K. Grünberg,
patholoog, Nijmegen
• Prof. dr. ir. J.J.M. van der Hoeven,
medisch oncoloog, Nijmegen
• Prof. dr. E.J. Kuipers,
MDL-arts, Rotterdam
• Dr. M.C.J.C. Legdeur,
internist-hematoloog/oncoloog,
Enschede
• Prof. dr. V.E.P.P. Lemmens,
epidemioloog, Eindhoven
• Prof. dr. W.P.Th.M. Mali,
interventie radioloog, Utrecht
• Dr. F.A.G. Meyer-Wentrup,
kinderoncoloog, Utrecht
• H.A.M. van Muilekom, MANP,
verpleegkundig specialist, Amsterdam
• Prof. dr. T.M. de Reijke,
uroloog, Amsterdam
• Prof. dr. E.F. Smit,
longarts, Amsterdam
• Prof. dr. C.J.H. van de Velde,
oncologisch chirurg, Leiden
• S. Verhage, MANP,
verpleegkundig specialist, Den Bosch
• Drs. M. Westerman,
internist-hematoloog, Alkmaar
• Prof. dr. A.G.J. van der Zee,
gynaecologisch oncoloog, Groningen
Aan dit nummer werkten mee:
Antoni van Leeuwenhoek, Arno Massee
Fotografie, A. Danen, H.E.A. Dassen,
J.H. van Dierendonck, M. van Dijk, S. Fisser,
C. Foeken, D. Gillissen, Kabos-van der Vliet,
F.A.G. Meyer-Wentrup, M. van Muijen,
NFP Photography, M. van Oosten, M. Pulles,
T. van Venrooij, R. van der Voort, S. de Wit,
F. van Wijck en L. Zuurbier
Advertenties
Uitgeverij Jaap
E-mail: [email protected]
Tel.: 06 - 34 49 29 23
Uitgever en redactie
Uitgeverij Jaap
Postbus 60334, 1320 AJ Almere
Website: www.oncologie.nu
E-mail: [email protected]
Twitter: @OncUptodate
Tel.: 06 - 14 63 76 09
Abonnementen
Abonnementen voor Nederland en België:
e 59,50 per jaar, exclusief 6% btw (van
toepassing op bedrijven en medisch
specialisten die niet in aanmerking komen
voor kosteloze toezending).
Kosten losse nummers op aanvraag.
Copyright
© Uitgeverij Jaap, Almere.
Alle rechten voorbehouden. Niets uit
deze uitgave mag openbaar worden
gemaakt of overgenomen worden door
middel van druk, microfilm of op welke wijze
dan ook, zonder schriftelijke toestemming
van de uitgever.
Aansprakelijkheid
Redactie en uitgever zijn niet aansprakelijk
voor de inhoud van de onder auteursnaam
opgenomen artikelen of van de advertenties.
Toezending en adreswijzigingen
Uw gegevens zijn afkomstig van IMS Health.
Voor meer informatie of indien u er geen prijs
op stelt in de toekomst mailings van Uitgeverij
Jaap te ontvangen, kunt u contact opnemen
met IMS Health, Postbus 5085, 1410 AB
Naarden, afdeling Data Maintenance,
via [email protected] of via
telefoonnummer 035 - 69 55 355.
Oplage: 4.500 ex.
Frequentie: zesmaal per jaar
ISSN-nummer: 1879-8829
Drukwerk:Wilco Boeken en Tijdschriften,
Amersfoort
Volg ons via twitter @OncUptodate
Regionale oncologienetwerken
Moleculaire tumorboards
DR. MARIJKE VAN OOSTEN, WETENSCHAPSJOURNALIST
‘Moleculaire tumorboards: hoeksteen voor doelgerichte therapie in een (landelijk) netwerk’ is één van
de projecten binnen het Citrienfondsprogramma ‘Naar regionale oncologienetwerken’. Dit landelijke
project wordt geleid door dr. Carla van Herpen van het Radboudumc in Nijmegen en prof. dr. Hanneke
van Laarhoven van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam, beiden internist-oncoloog.
Binnen de oncologie wordt steeds meer
dat aansluit op dat profiel. “Voor een
Daarbij betrekken we partners uit de
gebruikgemaakt van moleculaire diag-
deel van de patiënten gaat dat echter
regionale netwerken en vertegenwoor-
nostiek. Daardoor neemt de informa-
nog niet op”, merkt Van Laarhoven op.
digers van patiëntenverenigingen, far-
tie over een patiënt steeds verder toe.
“Simpelweg omdat we nog niet bij
maceuten en zorgverzekeraars. Daar
Bijgevolg wordt de interpretatie van
ieder moleculair tumorprofiel een
is een driestappenplan voor opgesteld.
die data steeds complexer. “Het is dan
behandeling hebben die daarbij past.
In stap 1 inventariseren we bij de
goed om met een aantal experts op
We hopen echter dat er in de loop van
umc’s die al een tumorboard hebben
het gebied van die moleculaire diag-
de tijd steeds meer behandelmogelijk-
hoe zij de tumorboards hebben inge-
nostiek bij elkaar te gaan zitten en de
uitslagen te bespreken”, zegt Hanneke
van Laarhoven. “Dat gebeurt in moleculaire tumorboards.”
Nieuwe vorm MDO
Een moleculaire tumorboard (MTB) is
Van Herpen: “We hopen met dit
project de nieuwste ontwikkelingen op
het gebied van moleculaire diagnostiek
daadwerkelijk bij de patiënt te brengen”
in feite een nieuwe vorm van multidisciplinair overleg (MDO). In tegenstelling tot de reguliere MDO’s binnen
heden komen die passen bij een bepaald
richt. We willen weten hoe het loopt,
de oncologie is een MTB vaak niet
profiel.” In het landelijke project ‘Mo-
wat goed gaat, wat beter kan en welke
tumor- of orgaanspecifiek. Een MTB
leculaire tumorboards’ wordt ernaar
kwaliteitsnormen zij hanteren. Dat
kan bestaan uit oncologen, (molecu-
gestreefd dat deze nieuwe mogelijk-
doen we middels interviews. In stap 2
lair) pathologen, tumorbiologen, kli-
heden van persoonsgerichte zorg straks
interviewen we de overige betrok-
nisch genetici en soms een andere
toegankelijk zijn voor iedere patiënt
kenen. Daaronder vallen de algemene
specialist, zoals een longarts of hema-
met kanker”, verklaart Van Laarhoven.
ziekenhuizen, de umc’s die nog geen
Carla van Herpen
moleculaire tumorboard hebben, pa-
toloog. Zij bespreken een patiënt op
basis van het moleculaire profiel van
tiëntenverenigingen, zorgverzekeraars
zoals longartsen en urologen. In die
zijn waarschijnlijk vaak in een umc
diens tumor. Dat profiel is gebaseerd
Organisatie van zorg
en farmaceuten. We vragen hun hoe
fase proberen we ook helder te krijgen
gepositioneerd. “Maar ik kan mij voor-
op afwijkingen in het DNA en op de
“Het project gaat dus echt over or-
zij de inrichting van tumorboards zou-
hoe we een landelijk MTB-netwerk
stellen dat op termijn een groot alge-
aan- of afwezigheid van bepaalde ei-
ganisatie van zorg en niet om het
den willen. Daarbij laten we zien wat
kunnen realiseren en wat voor orga-
meen ziekenhuis ook een MTB krijgt”,
witten. Door vergelijking met profielen
ontwikkelen van nieuwe technieken”,
mogelijk is op basis van de informatie
nisatiemodel daarvoor nodig is.”
zegt Van Laarhoven. Sowieso moet om
van tumoren waarvan bekend is welke
benadrukt Carla van Herpen. “We kij-
die uit stap 1 is verkregen. In stap 3
Over de verschillende mogelijkheden
de zoveel tijd weer over de organisa-
behandeling het beste werkt, kan de
ken eerst hoe we de organisatie rond
zetten we landelijk enquêtes uit onder
zegt Van Laarhoven: “Het is niet han-
tie worden nagedacht, meent zij. “De
MTB met een behandeladvies komen
de diagnostiek voor elkaar krijgen.
NVMO-leden en andere specialisten,
dig als alle 95 ziekenhuizen een MTB
moleculaire diagnostiek zal in de loop
Hanneke van Laarhoven (foto: © Dirk Gillissen)
installeren. Dat is te uitgebreid om
van de tijd verder verbeteren en de
snel genoeg expertise met elkaar op
bijbehorende behandelmogelijkheden
te bouwen. Ook één nationaal MTB,
zullen toenemen. Daar moeten we op
Van Laarhoven: “Binnen het
project zoeken we naar het optimale
aantal moleculaire tumorboards
in Nederland”
waar iedereen zijn materiaal voor diag-
inspelen en onze organisatiestructuur
nostiek en bespreking naartoe stuurt,
op aanpassen.”
is wellicht onpraktisch. Dan krijg je teveel op één punt te verwerken, waar-
Het project zal ook een app voort-
door artsen daar waarschijnlijk fulltime
brengen voor behandelaren. Van Her-
mee bezig moeten zijn. Het optimale
pen: “Daarmee kan een behandelaar
aantal MTB’s ligt daar tussenin. Daar
opzoeken of een patiënt voor lopende
zoeken we naar binnen het project.”
onderzoeken in aanmerking komt. Er
zijn meerdere apps voor studies, maar
de onze zal zich onderscheiden door-
Doelen
dat de gebruiker ervan op mutatie in
Streven is in ieder geval dat aan het
combinatie met tumortype kan zoeken
eind van het project er een aantal goed
naar studies. Het gaat in ieder geval
functionerende MTB’s is en dat die
om studies in Nederland, maar mis-
MTB’s een intensieve samenwerking
schien gaan we ook onderzoeken van
hebben met hun netwerkpartners. Deze
over de grens daarin meenemen.”
2017 - vol 8 - nummer 2
3
Regionale oncologienetwerken
• Het programma Naar regionale oncologienetwerken is een
andere manier van het organiseren van de oncologie in
Nederland en heeft als doel dat iedere kankerpatiënt toegang
heeft tot de best mogelijke zorg. Het regionale oncologienetwerk
faciliteert en stimuleert samenwerking tussen zorgaanbieders
om dit doel te bereiken.
Stand van zaken
fijn als je een landelijk project niet in
Voor de realisering van de doelen is
je eentje hoeft te doen”, vult Van
een periode van zestien maanden uit-
Laarhoven aan. “Het zorgt ook voor
getrokken: van 1 september 2016 tot
flexibiliteit. Als een van ons niet naar
1 januari 2018. Om de kans van slagen
een overleg met andere partijen kan
groter te maken is er vanuit het pro-
gaan, kan de ander waarnemen.”
gramma ‘Naar regionale oncologie-
• Het programma Naar regionale oncologienetwerken wordt
gefinancierd door het Citrienfonds. Dit fonds helpt duurzame
en breed inzetbare verbeteringen in de gezondheidszorg te
ontwikkelen en is mogelijk gemaakt door ZonMw.
netwerken’ voor gekozen om twee
Inmiddels zijn er besprekingen ge-
projectleiders aan te stellen op ‘Mole-
weest met verschillende partijen die
culaire tumorboards’. “Het is goed om
veel ervaring hebben met MTB’s en
dat op deze manier te doen, omdat
persoonsgerichte oncologische zorg,
het om een landelijk project gaat”,
zoals het umc in Groningen, en het
zegt Van Herpen. “Bovendien is het wel
Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT). Van Herpen: “Met deze
partijen hebben we nagedacht hoe we
het project binnen het programma
‘Naar regionale oncologienetwerken’
zo goed mogelijk kunnen vormgeven.”
IS UW ZIEKENHUIS AL VOLLEDIG
INGERICHT OP HET BEPALEN
VAN PD-L1 EXPRESSIE?
Momenteel werken zij aan stap 1. “We
zijn bezig met de interviews”, meldt
Van Laarhoven. “We hopen daar voor
de zomer mee klaar te zijn.” Stap 3
hopen beide projectleiders voor eind
oktober af te kunnen ronden.
Grenzen
Op dit moment bespreken moleculaire
tumorboards vooral patiënten met een
zeldzame vorm van kanker of patiënten met een vaker voorkomende kanker
bij wie de behandeling niet aanslaat.
Van Herpen: “Het gaat dan om patiënten met bijzondere mutaties in hun
DNA. Eigenlijk wil je in de toekomst
van alle patiënten die met kanker bij
een arts komen de tumorkarakteristieken bepalen voordat je met een behandeling begint. Dat zou helemaal mooi
zijn. Zo krijgt iemand met bijvoorbeeld
borstkanker niet eerst een ‘standaard’behandeling die dan uiteindelijk niet
blijkt te werken. Maar dat is vooralsnog niet haalbaar en betaalbaar.”
Krijgen leden van een moleculaire
tumorboard patiënten ook te zien?
Van Laarhoven: “Het geven van behandeladviezen door moleculaire tumorboards voor patiënten van buiten het
eigen ziekenhuis is nu vaak vooral een
papieren exercitie. Een MTB krijgt
papieren informatie en het tumormateriaal voor diagnostiek van die
patiënt opgestuurd. Op basis daarvan
wordt die patiënt binnen een MTB be-
EERSTELIJNSBEHANDELING
KEYTRUDA® (pembrolizumab) als monotherapie is geïndiceerd voor de
eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
bij volwassenen met tumoren die PD-L1-expressie vertonen met een tumour
proportion score (TPS) ≥ 50% zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties.1
sproken. De behandelend arts krijgt
een verslag van die bespreking en kan
dan de behandeling zelf inzetten. Indien dat laatste niet mogelijk is, dan
volgt een verwijzing. Of deze manier
van werken in de toekomst ook zal wor-
TWEEDELIJNSBEHANDELING
als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of
gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen met tumoren die PD-L1-expressie
vertonen met een TPS ≥1% en die ten minste één eerdere chemotherapie
hebben ondergaan. Patiënten met EGFR- of ALK-positieve tumormutaties moeten
tevens een hierop gerichte behandeling hebben ondergaan vóór behandeling met
KEYTRUDA.1
den gehanteerd, is nog maar de vraag.”
Van Herpen: “We hopen met dit project
de zorg voor de patiënt met kanker
echt te verbeteren door in netwerken
samen te werken en zo de nieuwste
ontwikkelingen op het gebied van
moleculaire diagnostiek daadwerkelijk bij de patiënt te brengen. Naast
Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens KEYTRUDA voor te schrijven.
Voor de verkorte productinformatie zie elders in dit blad.
onderzoek naar de beste inrichting
van een moleculaire tumorboard in
Referentie: 1. KEYTRUDA [SmPC]. Haarlem, The Netherlands: Merck Sharp & Dohme, B.V.; januari 2017
MSD B.V. | Postbus 581 | 2003 PC | Haarlem | Tel. 0800-9999000 | [email protected]
www.msdoncology.nl | www.msd.nl | ONCO-1206773-0004 02/17
netwerken willen we ook onderzoek
(pembrolizumab, MSD)
doen naar een verantwoorde financiële
onderbouwing. Ook daar hopen we
beter zicht op te krijgen.”
ONCO-1206773-0004 adv PD-L1 expressie A4.indd 1
4
2017 - vol 8 - nummer 2
06-03-17 16:02
ECCO2017
Hoge chirurgische
kwaliteit bij maagkankerpatiënten
ECCO2017
Van 27 tot en met 30 januari jl. vond in Amsterdam het
multidisciplinaire congres van de European Cancer Organisation (ECCO2017) plaats. In de RAI namen professionals
van diverse disciplines vier dagen lang deel aan een uitgebreid wetenschappelijk, klinisch en educatief programma.
Daarnaast bood het congres een platform voor multidisciplinaire netwerken en interacties met de industrie. Moleculair
DR. ROBBERT VAN DER VOORT, MEDICAL WRITER
bioloog prof. dr. Laura van ’t Veer (San Francisco, Verenigde
Kwalitatief goede lymfeklierdissecties dragen bij aan een betere overleving bij patiënten met een
resectabel maagcarcinoom. Tijdens ECCO2017 presenteerde drs. Yvette Claassen, arts-onderzoeker
bij de afdeling Heelkunde in het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, haar onderzoeksresultaten in een zogenoemde Best Abstract-sessie. Hieruit bleek dat de kwaliteit van de chirurgie
in de CRITICS-studie hoog was en dat de kwaliteit van de lymfeklierdissectie sterk verbeterde
gedurende de studie. Volgens de onderzoekers is dit waarschijnlijk het gevolg van de strikte
kwaliteitscontrole in de studie en de centralisatie van de maagkankerchirurgie in Nederland.
Staten) en oncologisch chirurg prof. dr. Emiel Rutgers
(Amsterdam) ontvingen tijdens ECCO2017 de prestigieuze
Clinical Research Award voor hun buitengewone bijdrage
aan de integratie van (pre)klinisch onderzoek in de kankerzorg. In deze uitgave van Oncologie Up-to-date een selectie
van de enerverendste presentaties.
Hoewel de prognose voor maagkanker-
maagcarcinoom gerandomiseerd tus-
CRITICS-studie nauwkeurig geëva-
de geopereerde patiënten ten minste
oogde lymfeklierstations waren ver-
patiënten relatief slecht is, heeft ver-
sen óf chemotherapie gevolgd door
lueerd. Zo onderzochten Claassen en
vijftien lymfeklieren verwijderd waren.5
wijderd. Bij 35% van de patiënten
betering van de behandeling de afge-
D1 -chirurgie en wederom chemothe-
haar collega’s onder andere de naleving
Claassen: “Als we dit percentage in de
waren één of twee lymfeklierstations
lopen jaren tot een langere overleving
rapie (CT), óf chemotherapie gevolgd
van de chirurgische en pathologische
tijd volgen, zien we dat het dissectie-
niet gedissecteerd en bij 24% waren
geleid. De Dutch Gastric Cancer Trial
door D1 -chirurgie en chemoradio-
protocollen, evenals de omvang en de
protocol in 2007 bij 55% van de pa-
drie of meer lymfeklieren niet verwij-
(DGCT) liet bijvoorbeeld zien dat een
therapie (CRT). “Uit de resultaten bleek
volledigheid van de uitgevoerde lymfe-
tiënten werd nageleefd en vervolgens
derd. Daarnaast waren bij 54% van de
1
+
+
uitgebreide lymfeklierdissectie (D2),
dat de algemene overleving (OS) in
klierdissecties. Daarnaast bepaalden de
nam dit toe tot maar liefst 90% in
patiënten één of twee lymfekliersta-
inclusief splenectomie en resectie van
beide studiearmen niet significant
onderzoekers de maruyama-index (MI),
2015. Verder onderging 87,5% van de
tions te veel verwijderd en bij 6% drie
de pancreasstaart, vergeleken met een
verschilde: de vijfjaarsoverleving was
een kwantitatieve maat voor het aan-
patiënten ten minste D1 -lymfeklier-
of meer lymfeklierstations.
klassieke lymfeklierdissectie (D1), ge-
40,8% in de CT-arm en 40,9% in
tal achtergelaten lymfeklierstations ná
dissectie en de resterende 12,5% een
+
associeerd is met een significant lager
de CRT-arm, en de mediane OS was
chirurgie en daarmee een belangrijk
D0- of D1-dissectie. Bovendien bleek
locoregionaal relapspercentage en min-
3,5 jaar in de CT-arm vergeleken met
instrument om de chirurgische kwali-
de mediane MI in de CRITICS-studie
Referenties
der maagkankergerelateerde sterfte.
3,3 jaar in de CRT-arm”, aldus Yvette
teit te bepalen. Hierbij is een lagere MI
slechts 1 te zijn. Ter vergelijking: de
1. Marano L, et al. Eur J Surg Oncol 2016;42:
Omdat de D2-procedure echter ook
Claassen.
gecorreleerd met betere chirurgische
mediane MI van de Intergroup 0116-
18-27.
correleerde met hogere postoperatie-
kwaliteit. Bovendien bleek uit eerder
studie en de DGCT bleek eerder res-
2. Songun I, et al. Lancet Oncol 2010;11:439-49.
ve sterfte en morbiditeit, werd in de
onderzoek dat de MI een onafhanke-
pectievelijk 70 en 26 te bedragen.3,6
3. Hundahl SA, et al. Gastric Cancer 2007;10:
2
3
CRITICS-studie (2007-2015) een uit-
Uitvoering onderzocht
lijke voorspellende factor is voor OS
Verder hadden patiënten met een MI
84-6.
gebreide lymfeklierdissectie toegepast
De betrouwbaarheid van de primaire
bij maagkankerpatiënten.4
<5 een significant betere overleving
4. Peeters KC, et al. World J Surg 2005;29:
waarbij de milt, lymfeklierstation 10
uitkomst (OS) van de CRITICS-studie
dan patiënten met een MI ≥5 (p <
1576-84.
en de pancreasstaart gespaard werden
is logischerwijs afhankelijk van de
0,001).” Analyse van de volledigheid
5. Claassen YH, et al. ECCO 2017; abstract 7BA.
(D1 -lymfeklierdissectie). In totaal wer-
chirurgische kwaliteit. Daarom werd
Goede kwaliteit
van de lymfeklierdissectie liet zien
6. Hundahl SA, et al. Ann Surg Oncol 2002;9:
den 788 patiënten met een resectabel
de kwaliteit van de chirurgie in de
De analyses lieten zien dat bij 73% van
dat bij 41% van de patiënten alle be-
278-86.
+
Minder hand-voetsyndroom bij
behandeling van mCRC met S-1
DR. ROBBERT VAN DER VOORT, MEDICAL WRITER
Behandeling met capecitabine is geassocieerd met een relatief
hoge incidentie van hand-voetsyndroom. Tijdens ECCO2017
presenteerde drs. Robert Jan Kwakman, arts-onderzoeker bij het
Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, de resultaten van de
gerandomiseerde fase 3-SALTO-studie. Deze laten zien dat behandeling met de fluoropyrimidine S-1 resulteert in een lagere incidentie
van hand-voetsyndroom en over het algemeen beter wordt getolereerd dan capecitabine bij patiënten met gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Wel komt graad 3-anorexie vaker voor bij S-1.
geleken met capecitabine en oxalipla-
door de behandelaars. Secundaire uit-
in de S-1-arm dan in de capecita-
tine geassocieerd met een hogere inci-
komstmaten waren onder andere de
binearm (behandelaars: 45% versus
dentie van hematologische en gastro-
incidentie van graad 3-HFS zoals be-
73%; p=0,0005; patiënten: 58% versus
intestinale bijwerkingen.3
oordeeld door behandelaars, de totale
84%; p=0,004). Ook kwam graad 3-
en graad 3-incidentie van HFS zoals
HFS minder vaak voor in de S-1-arm
beoordeeld door de patiënten, het res-
dan in de capecitabinearm (behande-
SALTO-studie
ponspercentage en de progressievrije
laars: 4% versus 21%; p=0,003; pa-
In de gerandomiseerde fase 3-SALTO-
en algemene overleving (PFS en OS).
tiënten: 5% versus 18%; p=0,05). De
studie onderzocht de Dutch Colorectal
mediane tijd tot het ontstaan van
Cancer Group onder leiding van prof.
graad 2- en 3-HFS was significant korter
dr. Kees Punt, hoogleraar Medische
Minder hand-voetsyndroom
in de capecitabinearm: twee maanden
Oncologie in het Academisch Medisch
In totaal werden 80 patiënten geran-
tegenover drie maanden in de S-1-
Centrum te Amsterdam, de toxiciteit en
domiseerd naar de S-1-arm en 81 naar
arm”, aldus onderzoeker Robert Jan
Capecitabine is een standaardbehan-
cieerd met een aanzienlijke incidentie
de werkzaamheid van S-1 versus cape-
de capecitabinearm.4 Beide armen
Kwakman.
deling bij patiënten met gemetasta-
van het hand-voetsyndroom (HFS).
citabine als eerstelijnsbehandeling bij
waren goed in balans op het gebied van
seerd colorectaal carcinoom (mCRC).
S-1 is een orale, vierdegeneratiefluoro-
patiënten met mCRC. Toevoeging van
onder andere leeftijd, fysieke kenmer-
Hoewel capecitabine over het alge-
pyrimidine die bij Aziatische patiën-
bevacizumab werd in beide studie-
ken en behandeling met bevacizumab.
Minder dosisreducties
meen een gunstiger toxiciteitsprofiel
ten een lagere HFS-incidentie geeft
armen toegestaan. De primaire uit-
“De totale HFS-incidentie, zoals be-
Wat betreft de totale incidentie van
heeft dan intraveneus 5-fluoro-uracil,
dan capecitabine. Daarentegen is de
komstmaat van de studie was de to-
oordeeld door zowel de behandelaars
bijwerkingen van graad 3 of hoger werd
is deze orale fluoropyrimidine geasso-
combinatie van S-1 en oxaliplatine ver-
tale HFS-incidentie zoals beoordeeld
als de patiënten, was significant lager
er tussen beide studiearmen geen sig-
1
2
2017 - vol 8 - nummer 2
5
ECCO2017
nificant verschil gevonden. Wel werd
anorexie van graad 3 significant vaker
geconstateerd in de S-1-arm dan in
de capecitabinearm (13% versus 3%;
p=0,03). Kwakman: “Verder werd de
dosis van capecitabine significant
vaker verlaagd dan die van S-1: bij
respectievelijk 69% en 41% van de
patiënten (p=0,0008). Dit resulteerde
in een lagere mediane relatieve dosisintensiteit in de capecitabinearm ver-
Pembrolizumab verlengt
overleving bij gevorderd
urotheelcelcarcinoom
geleken met de S-1-arm (89% versus
95%; p=0,035). Bij deze doses werd
trexed of vinflunine, die geassocieerd
0,59-0,91; p=0,0022). Ook in de PD-L1-
zijn met een beperkt klinisch voordeel
hoogpositieve populatie was de media-
en significante toxiciteit. Recentelijk
ne OS in de pembrolizumabarm signi-
liet een aantal fase 1- en 2-studies bij
ficant langer dan in de chemotherapie-
patiënten met gevorderd blaascarci-
arm: 8,0 maanden versus 5,2 maanden
noom veelbelovende resultaten zien
(HR 0,57; 95%-BI 0,37-0,88; p=0,0048).
met remmers van het PD-1/PD-L1-
Daarnaast lieten de resultaten van een
immuuncheckpoint. Zo bleek uit de
subgroepanalyse zien dat het OS-
fase 1b-KEYNOTE-12-studie dat pem-
voordeel na behandeling met pembro-
brolizumab een acceptabel toxiciteits-
lizumab groter was bij huidige rokers
2. Kwakman JJ, et al. Expert Opin Pharmacother
profiel had en geassocieerd was met
dan bij patiënten die vroeger hadden
2016;17:1351-61.
een algemeneresponspercentage (ORR)
gerookt of die nooit hadden gerookt.”
DR. ROBBERT VAN DER VOORT, MEDICAL WRITER
S-1 dus beter getolereerd dan capecitabine.” Tussen beide studiearmen
werd geen significant verschil gevonden in de mediane PFS en de OS na
twaalf en achttien maanden.
Referenties
1. Cassidy J, et al. Ann Oncol 2002;13:566-75.
Over het algemeen leiden de huidige tweedelijnsbehandelingen
bij het gevorderd urotheelcelcarcinoom tot een beperkt klinisch
voordeel en aanzienlijke toxiciteit. Uit de presentatie van dr. Andrea
Necchi (Milaan, Italië) tijdens ECCO2017 blijkt nu dat de PD-1remmer pembrolizumab geassocieerd is met een significant betere
respons en algemene overleving in vergelijking met chemotherapie.
Bovendien blijkt uit de gerandomiseerde KEYNOTE-045-studie
dat pembrolizumab een gunstiger toxiciteitsprofiel heeft.
3. Hong YS, et al. Lancet Oncol 2012;13:
Waar bij het gevorderd urotheelcel-
met gerecidiveerde of progressieve
van 26%, waarvan 11% complete res-
1125-32.
carcinoom platinumbevattende chemo-
ziekte geen standaardbehandeling. Een
ponsen (CR).1
4. Kwakman JJ, et al. ECCO 2017; abstract
therapie de standaardeerstelijnsbehan-
aanzienlijk deel van deze patiënten
2BA.
deling is, bestaat er voor patiënten
wordt behandeld met taxanen, peme-
DOORBRAAKPIJN.
DAT MOET JE
VOORKOMEN, TOCH?
TAK.0019 Instanyl_Website_Traffic_Advertentie_3x_Oncologie up to date_160x226.indd 3
6
2017 - vol 8 - nummer 2
initieerden Andrea Necchi en collega’s
geen significant verschil gevonden tus-
de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-
sen de mediane PFS in beide armen
045-studie. Hierin onderzochten zij de
(2,1 maanden in de pembrolizumab- en
werkzaamheid en toxiciteit van pem-
3,3 maanden in de chemotherapiearm;
brolizumab versus chemotherapie bij
HR 0,98; p=0,42). Wel was de PFS na
patiënten met gerecidiveerd of pro-
twaalf maanden 16,8% na behandeling
gressief, gevorderd urotheelcelcarci-
met pembrolizumab en slechts 6,2%
noom. De chemotherapie bestond uit
na chemotherapie”, aldus Necchi. De
paclitaxel, docetaxel of vinflunine, naar
ORR was 21,1% in de pembrolizumab-
keuze van de behandelaar. De primaire
en 11,4% in de chemotherapiearm
uitkomstmaten waren de progressie-
(p=0,001) binnen de totale populatie, en
vrije en algemene overleving (PFS en
21,6% versus 6,7% in de PD-L1-hoog-
OS) in de totale en PD-L1-positieve
positieve populatie (geen p-waarde be-
populatie. Secundaire uitkomstmaten
rekend door ontbreken alfa). De me-
waren onder andere de veiligheid, de
diane tijd tot respons was 2,1 maanden
ORR en de responsduur (DOR) in de
in beide armen en de DOR na twaalf
totale en PD-L1-positieve populatie.
maanden 68% in de pembrolizumab-
PD-L1-positiviteit werd gegeven als het
vergeleken met 35% in de controlearm.
gecombineerde percentage positieve
“Behandelingsgerelateerde bijwerkin-
tumor- en immuuncellen (CPS). Een
gen werden vastgesteld bij 61% van
hoge PD-L1-expressie werd vastge-
de patiënten die werden behandeld
steld op een CPS van ≥10%.
met pembrolizumab en bij 90% van de
chemotherapie. Daarnaast was de inci-
Raadpleeg onze KIESWIJZER op pijnenkanker.nl
En word online snel wegwijs in de komende nieuwe
richtlijn Pijn bij kanker.
U kunt er direct uw nieuwe OmrekenApp downloaden.
Want: nieuwe richtlijn, nieuwe conversiefactoren.
Betere OS
dentie van graad 3- tot 5-bijwerkingen
Ten tijde van de analyse waren 542
slechts 15% in de pembrolizumab- en
patiënten 1:1 gerandomiseerd en was
49% in de chemotherapiearm. De meest
de mediane follow-up 14,1 maanden.2
voorkomende graad 3- tot 5-bijwerkin-
De behandeling was gestopt bij 217
gen in de pembrolizumabarm waren
van de 266 (82%) behandelde patiën-
vermoeidheid, misselijkheid en diarree.
ten in de pembrolizumabarm en 252
Er werden geen onverwachte bijwer-
van de 255 (99%) patiënten die behan-
kingen waargenomen. Over het alge-
deld werden met chemotherapie. De
meen werd pembrolizumab een stuk
belangrijkste redenen voor het stoppen
beter verdragen dan chemotherapie”,
waren progressieve ziekte (171 patiën-
besloot Necchi.
ten in de pembrolizumab- versus 153
NL/FENN/15/0035
Takeda Nederland BV | Jupiterstraat 250, 2132 HK Hoofddorp | T 023 566 8777
“Verder werd in de totale populatie
patiënten die werden behandeld met
Pijn bij kanker. Takeda helpt.
www.pijnenkanker.nl
Respons en toxiciteit
Op grond van deze positieve resultaten
30-03-16 13:30
in de chemotherapiearm), toxiciteit (29
Op basis van deze positieve resulta-
versus 40), CR (7 versus 1), besluit van
ten pleitte Necchi ervoor dat pem-
de behandelaar (6 versus 27), besluit
brolizumab de standaardbehandeling
van de patiënt (3 versus 29) en tekort-
wordt bij patiënten met een gevor-
komingen in de behandeling (1 versus
derd urotheelcelcarcinoom na falen
2). De behandeling werd gecontinueerd
van platinumbevattende therapie.
bij 49 van de patiënten in de pembrolizumab- en bij 3 in de controlearm.
Necchi: “In de totale populatie was de
Referenties
mediane OS 10,3 maanden in de pem-
1. Plimack ER, et al. Lancet Oncol 2017;18:
brolizumab- en 7,4 maanden in de
212-20.
chemotherapiearm (HR 0,73; 95%-BI
2. Necchi A, et al. ECCO 2017: abstract 3LBA.
ECCO2017
Vergelijkbare uitkomst axillaire
lymfeklierdissectie en radiotherapie
bij vroeg-invasieve borstkanker
DR. ROBBERT VAN DER VOORT, MEDICAL WRITER
De optimale lokale behandeling bij patiënten met vroeg-invasieve
borstkanker is onderwerp van voortgaand onderzoek. De resultaten
van de gerandomiseerde fase 3-OTOASOR-studie laten zien dat
volledige axillaire lymfeklierdissectie en radiotherapie geassocieerd zijn met een vergelijkbare algemene en ziektevrije overleving.
Wel resulteerde axillaire radiotherapie in minder behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Dat waren de belangrijkste resultaten
die tijdens ECCO2017 werden gepresenteerd door onderzoeker
dr. Ákos Sávolt (Budapest, Hongarije).
OTOASOR-studie
was het percentage behandelingsge-
Referenties
In de gerandomiseerde fase 3-OTOA-
relateerde bijwerkingen hoger in de
1. Giuliano AE, et al. JAMA 2011;305:569-75.
SOR-studie vergeleek men ook de uit-
ALND- dan in de radiotherapiearm:
2. Donker M, et al. Lancet Oncol 2014;15:
komst van ALND met axillaire radio-
15,3% versus 4,7%. Vanwege deze re-
1303-10.
therapie bij patiënten met vroeg-
sultaten lijkt axillaire radiotherapie de
3. Sávolt A, et al. Clin Breast Cancer 2013;
invasieve borstkanker en een positieve
behandeling van voorkeur bij patiën-
13:364-70.
schildwachtklier. De primaire uitkomst-
ten met vroeg-invasieve borstkanker
4. Sávolt A, et al. ECCO 2017: abstract 1LBA.
maat was het percentage axillaire reci-
en een positieve schildwachtklier”,
5. Sávolt A, et al. Eur J Surg Oncol 2017 Jan 16.
dieven, en secundaire uitkomstmaten
concludeerde Ákos Sávolt.
[Epub ahead of print]
waren onder andere de OS en de ziektevrije overleving (DFS).
(foto: © ECCO)
De resultaten van een eerdere analyse
Invasieve borstkanker verspreidt zich
dissectie (ALND) en/of lokale radio-
van de OTOASOR-studie suggereerden
vaak via lymfeklieren in de oksel. Hoe-
therapie. Zelfs bij een positieve schild-
dat ALND geen grote gevolgen had
wel dissectie van deze lymfeklieren
wachtklier is de noodzaak van ALND
voor een eventuele behandeling met
van belang is voor regionale ziekte-
nog onduidelijk en punt van discussie.
adjuvante therapie.3 In de huidige
controle en het verkrijgen van prog-
Zo liet een aantal klinische studies bij
analyse evalueerde men de uitkomst na
nostische informatie, gaat deze ook
borstkankerpatiënten met een positie-
een mediane follow-up van acht jaar.
vaak gepaard met complicaties, zoals
ve schildwachtklier, waaronder de ge-
In totaal werden hiervoor 2.106 patiën-
het ontstaan van lymfoedeem, pijn en
randomiseerde fase 3-ACOSOG Z0011-
ten geïncludeerd, van wie 244 patiën-
paresthesie. Gerichte lymfeklierdis-
studie, zien dat dissectie van de
ten behandeld werden met ALND en
sectie zou de balans tussen voor- en
schildwachtklier (SLND) gevolgd door
230 met radiotherapie.4,5
nadelen kunnen verbeteren. Zo is
observatie niet geassocieerd is met een
“Het percentage axillaire recidieven
bij een negatieve schildwachtklier, de
slechtere algemene overleving (OS) dan
was laag in beide studiearmen: 2,0% in
lymfeklier die als eerste de tumor
SLND plus ALND.1 Daarnaast bleek uit
de ALND- en 1,7% in de radiotherapie-
draineert, de kans zeer gering dat de
de Nederlandse gerandomiseerde fase
arm. Daarnaast was de achtjaars-OS
navolgende lymfeklieren positief zijn.
3-AMAROS-studie dat axillaire radio-
77,9% in de ALND- en 84,8% in de
In dat geval is er ook geen duidelijke
therapie vergeleken met ALND resul-
radiotherapiearm, en de DFS respec-
noodzaak om de patiënt te behandelen
teert in minder bijwerkingen en een
tievelijk 72,1% en 77,4%. Dit waren
met een volledige axillaire lymfeklier-
vergelijkbare lokale ziektecontrole.
geen significante verschillen. Verder
2
Bijwerkingen na locoregionale radiotherapie bij vroege borstkanker
DR. ROBBERT VAN DER VOORT, MEDICAL WRITER
Locoregionale radiotherapie van de oksel en/of de supraclaviculaire
fossa met 50 Gy in 25 fracties is een standaardbehandeling bij een
deel van de vrouwen met een operabel, vroeg mammacarcinoom.
Uit de door prof. dr. John Yarnold (Londen, Verenigd Koninkrijk)
tijdens ECCO2017 gepresenteerde resultaten van een retrospectieve
studie blijkt dat drie bestralingsschema’s met een totale stralingsdosis van rond de 40 Gy, maar intensere afzonderlijke fracties,
geassocieerd zijn met vergelijkbare bijwerkingsprofielen.
miseerde START A- en B-studies.1,2 In
(13) of beide (31). Vijf jaar na de be-
bestraling met >2 Gy per fractie (42,
de START A-studie waren patiënten
straling gaf 10% van de patiënten uit
40 of 39 Gy in totaal) niet schadelijker
gerandomiseerd naar 50 Gy in 25 frac-
de START B-studie aan na bestraling
was voor de patiënten dan de bestraling
ties, of 42 Gy dan wel 39 Gy in 13 frac-
met 50 Gy last te hebben van zwelling
met fracties van 2 Gy (50 Gy in totaal).
ties. In de START B-studie waren de
van de arm of hand en 12% van stijf-
Wegens deze uitkomst is locoregionale
patiënten bestraald met 50 Gy in 25
heid van de schouder. Na 40 Gy was
radiotherapie met 40 Gy in 15 fracties
fracties of 40 Gy in 15 fracties.
dit bij respectievelijk 6% en 14% van
van 2,7 Gy de standaardbehandeling
de patiënten het geval. Daarnaast
in het Verenigd Koninkrijk. Bovendien
bleek uit klinisch onderzoek dat tien
onderschrijven deze resultaten het be-
Vergelijkbare bijwerkingsprofielen
jaar na bestraling met 50 Gy 14% en
lang van de gerandomiseerde DBCG
8% van de patiënten respectievelijk
Skagen I-studie die momenteel pros-
Yarnold en collega’s voerden de retro-
lymfoedeem van de arm en stijfheid
pectief de uitkomst evalueert van loco-
Adjuvante radiotherapie van de oksel
we bestralingsmethode ook geschikt is
spectieve analyse uit op een totaal
van de schouder had. Deze percenta-
regionale radiotherapie met 40 Gy in
en/of de supraclaviculaire fossa (SCF)
voor de oksel en de SCF. Daarom onder-
van 479 borstkankerpatiënten: 318
ges waren respectievelijk 5% en 3% na
15 fracties in vergelijking met 50 Gy
is een standaardbehandeling voor een
zochten John Yarnold en collega’s de
patiënten uit de START A- en 161 uit
bestraling met 40 Gy.
in 25 fracties”, aldus Yarnold.
deel van de patiënten met vroege
uitkomst van axillaire/SCF-bestraling
de B-studie.3 Van hen was bij 380 pa-
borstkanker en positieve axillaire lym-
met 40 Gy in 15 fracties als toevoe-
tiënten alleen de SCF bestraald, bij 49
“Verder suggereerden de resultaten
feklieren. Bestraling van de gespaarde
ging aan de standaardbestraling van de
patiënten de oksel en bij 50 patiënten
van de patiëntenenquêtes dat er geen
Referenties
borst of de borstwand na mastectomie
borst of de borstwand bij geopereer-
beide gebieden. Patient reported out-
duidelijk verschil bestond tussen de bij-
1. Hopwood P, et al. Lancet Oncol 2010;11:
met 40 Gy in 15 fracties is een veilig en
de patiënten met vroege borstkanker.
come measures (PROM’s; EORTC-QLQ-
werkingen van de bestralingsschema’s
231-40.
effectief alternatief voor de gouden
Hiervoor voerden zij een retrospectieve
BR23) waren beschikbaar van in totaal
van de START A- en B-studies. Ook het
2. Haviland JS, et al. Lancet Oncol 2013;14:
standaard van 50 Gy in 25 fracties. On-
analyse uit van de late bijwerkingen
365 patiënten. Ook deze patiënten wa-
klinisch onderzoek dat tien jaar na
1086-94.
duidelijk is echter of deze relatief nieu-
bij borstkankerpatiënten in de gerando-
ren bestraald in de SCF (n=321), oksel
bestraling plaatsvond, liet zien dat
3. Griffin C, et al. ECCO 2017: abstract 3BA.
2017 - vol 8 - nummer 2
7
ECCO2017
Tijdelijk verminderde QoL
na gepersonaliseerde
intensieve chemotherapie
bij borstkanker
DR. ROBBERT VAN DER VOORT, MEDICAL WRITER
De samenstelling en gehanteerde doses van een chemotherapieregime bepalen voor een groot deel
de door de patiënt ervaren kwaliteit van leven. Uit de presentatie van prof. dr. Yvonne Brandberg
(Stockholm, Zweden) tijdens ECCO2017 blijkt dat tijdens de behandeling met een gepersonaliseerd
intensief chemotherapieregime de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij borstkankerpatiënten significant lager is dan na standaardchemotherapie. Na behandeling herstelden deze
patiënten echter weer snel.
(foto: © ECCO)
chemotherapie bestond uit vier twee-
m2) gevolgd door drie driewekelijkse
wekelijkse cycli epirubicine (startdosis
cycli docetaxel (100 mg/m2). De studie
naast werd er geen verschil gevonden
tenisvrije vijfjaarsoverleving.1 Daar-
Bij chemotherapie wordt de dosis vaak
de gerandomiseerde fase 3-PANTHER-
90 mg/m ) plus cyclofosfamide (start-
werd uitgevoerd door centra in Zwe-
tussen de algemene overleving in beide
afgestemd op de grootte van het li-
studie bij patiënten met vroege borst-
dosis 600 mg/m2), gevolgd door een
den, Duitsland en Oostenrijk.
studiearmen. De gepersonaliseerde
chaamsoppervlak van de patiënt. Door
kanker met een hoog risico, de uit-
pauze van drie weken en vier tweeweke-
De gepubliceerde resultaten van deze
chemotherapie was geassocieerd met
onvolkomenheden in deze afstemming
komst van een op de individuele pa-
lijkse cycli docetaxel (startdosis 75 mg/
studie lieten zien dat de gepersona-
meer niet-hematologische toxiciteit.
kunnen echter interpatiëntverschillen
tiënt toegesneden, intensieve (dose-
m2). De standaardchemotherapie be-
liseerde intensieve chemotherapie ge-
ontstaan op het gebied van de farma-
dense) chemotherapie versus standaard
stond uit drie driewekelijkse cycli epi-
associeerd was met een significant
cokinetiek, de werkzaamheid en de
adjuvante chemotherapie met vaste
rubicine (100 mg/m2), cyclofosfamide
verslechterde recidiefvrije overleving,
Tijdelijk lagere HRQoL
toxiciteit. Daarom onderzocht men in
doses. De gepersonaliseerde intensieve
(500 mg/m ) en 5-fluoro-uracil (500 mg/
maar een significant verbeterde gebeur-
Tijdens ECCO2017 presenteerde Yvon-
2
2
Complementaire en alternatieve
geneeswijzen verbeteren mogelijk
kwaliteit van leven
DR. ROBBERT VAN DER VOORT, MEDICAL WRITER
Voor veel complementaire en alternatieve geneeswijzen bestaat nog onvoldoende klinisch bewijs
om een integratie in het huidige zorgsysteem te rechtvaardigen. Resultaten van de gerandomiseerde
CONGO-studie suggereren nu dat patiënten met borstkanker of gynaecologische tumoren op de lange
termijn baat zouden kunnen hebben bij een chemotherapie-ondersteunend programma dat de
toepassing van complementaire en alternatieve geneeswijzen mogelijk maakte. Dr. Nadja Klafke
(Heidelberg, Duitsland) besprak tijdens ECCO2017 deze resultaten.
Onder kankerpatiënten bestaat er be-
studies waarin met de toepassing van
maten waren onder andere de inciden-
hoefte aan complementaire en alter-
CAM’s in de zorg onderzoekt.4 In deze
tie van bijwerkingen zoals misselijk-
natieve geneeswijzen (CAM’s) naast
studie evalueerde men de kwaliteit
heid en vermoeidheid, sociale onder-
conventionele therapieën. Volgens een
van leven (QoL) en gerelateerde uit-
steuning en de tevredenheid en het
meta-analyse uit 2012 maakt ongeveer
komsten onder patiënten met borst-
geestelijke welzijn van de patiënten.
40% van de kankerpatiënten gebruik
kanker of gynaecologische tumoren die
De HRQoL-gegevens werden verzameld
van CAM’s.1 Onder vrouwen die borst-
naast chemotherapie standaard onder-
op vijf tijdspunten: één tot twee weken
kanker overleefden loopt dit percentage
steunende zorg of een ondersteunende
vóór randomisatie (T0) en vervolgens
zelfs op tot 80%. De belangrijkste re-
CAM-interventie kregen aangeboden.
in de eerste week, halverwege en aan
denen om CAM’s te gebruiken kunnen
“De ondersteunende CAM-interventie
het einde van de behandeling (T1-3),
fysiek, psychologisch en sociaal zijn.
bestond uit counseling, verpleegkundi-
en na zes maanden follow-up (T4)”,
Voor een aantal CAM’s, waaronder acu-
ge ondersteuning en informatiemate-
vertelt Nadja Klafke.
punctuur en yoga, werden positieve
riaal over evidencebased CAM’s. De pri-
resultaten gemeld, maar meer klinisch
maire uitkomstmaat van de studie was
bewijs is gewenst voor de veilige en
de gezondheidsgerelateerde QoL (HR-
Langetermijneffect
effectieve integratie van CAM’s in de
QoL) vastgesteld op basis van de re-
De patiëntenenquête kende een zeer
gezondheidszorg. De gerandomiseerde
sultaten uit de EORTC-QLQ-C30-pa-
hoog responspercentage: van de 251
CONGO-studie is een van de klinische
tiëntenenquête. Secundaire uitkomst-
gerandomiseerde patiënten reageerden
2
3
8
2017 - vol 8 - nummer 2
234 patiënten op T1 (93%), 215 op T2
een ander soort gynaecologische tu-
(86%), 204 op T3 (81%) en 184 op T4
mor. Bij 84% van de patiënten had de
(73%). “Van de 234 patiënten op T1
chemotherapie een curatieve intentie.
had 84% borstkanker, 10% ovarium-
Verder was de gemiddelde leeftijd van
kanker, 4% baarmoederkanker en 2%
de patiënten op T1 51 jaar, was 73% van
5
(foto: © ECCO)
ECCO2017
ne Brandberg een analyse van de ge-
therapiearm scoorden ook tijdelijk
vonden tussen de scores voor fysiek en
zondheidsgerelateerde kwaliteit van
slechter op vermoeidheid en algeme-
seksueel functioneren in beide studie-
leven (HRQoL) in de twee armen van
ne bijwerkingen. Er werden tussen de
armen. Na acht maanden waren al
de PANTHER-studie na de eerste zes-
studiearmen geen verschillen gecon-
deze verschillen echter verdwenen.”
tien maanden. Hiervoor werd, met
stateerd in de scores voor borst- en
Ten slotte bleek uit analyse van de re-
name op basis van de EORTC-QLQ-
armsymptomen. Na vier maanden, aan
sultaten in Duitsland en Oostenrijk
C30-enquête, aan het begin van de
het einde van de behandeling, waren
dat ook bij die patiënten vergelijkbare
studie en vervolgens na twee, vier,
in de intensieve-chemotherapiearm
patronen in HRQoL aanwezig waren.
acht, twaalf en achttien maanden de
versus de controlearm de scores voor
HRQoL vastgesteld. Opvallend was dat
algemene gezondheidsstatus, rolfunc-
het responspercentage zeer verschilde
tioneren en sociaal functioneren, ver-
Referenties
per land: waar in Zweden 93% en 74%
moeidheid en behandelingsgerelateer-
1. Foukakis T, et al. JAMA 2016;316:1888-96.
van de patiënten reageerde aan res-
de bijwerkingen significant verschil-
2. Brandberg Y, et al. ECCO 2017: abstract
pectievelijk het begin en einde van de
lend. Kleinere verschillen werden ge-
5LBA.
www.imm
unoncolo
1
2017 | volume
gie.nl |
| nummer
Nieuw in 2017!
1
colitis na
outs van
de
De ins en eckpointblokka
ch
immuun
beide
genoeg blijken
dat de imkrijgen. Opvallend
Dit suggereert
teem
te werken.
immuunsys
ers het
pointremm
die daarvoor
muuncheck
dat leukocyten
reaactiveren
in de darm
dusdanig
nismen
aldus Andra
de micro-orga
niet op
wel doen”,
was op een
dat nu ineens
coauteur
geerden,
rst, die recentelijk
che en histoNeefjes-Bo
endoscopis
de klinische,
geassocieer
artikel over
van ipilimumab
kenmerken
2
logische
bij 27 patiënten.
de colitis
antibiotica
strategieën
aantal maligworeen groeiend dermatitis en
isch beeld
behandeld
loptie bij
colitis,
g Histolog
behande
rst
met ipilimumab
gen zoals
ziet Neefjes-Bo
m, en patholooen Bij patiënten die
de een nieuwe
van der
en krijgen,
ntblokka
daagse bijwerkinhoek, Amsterda
ontstekenmerk
checkpoi
Dr. Robbert
bij een actieve
den en darmklacht
met niet-alle
van Leeuwen en microscopische n.
dat past
n vormt immuun
in de lamina
ook gepaard Dieren, Antoni
een beeld
ische
meestal
doeninge
neutrofielen
1,
n gaan echter dr. Jolanda van
, coloscop
darmaan
recente successe
zie je vaak
(zie Figuur
therapieë
Door de
king. “Daarbij
jkste klinische met vergelijkbare
n MDL-arts
en de crypten
cryptDeze nieuwe
belangri
en
het epitheel
patiënten
niteiten.
artikel besprekeAmsterdam, de
propria,
ste verschill
hebben deze
itis. In dit
duidelijk
2). Soms
in het lumen
pneumon
Borst, VUmc,
de en de
op pagina
neutrofielen
niet
Neefjesintblokka
waarbij zich
gewoonlijk
checkpo
drs. Andra
abcessen
Dit zie je
lijkt
dat
na immuun
bevinden.
tegenover
van colitis
vaak voorkomt,
van de crypten
Daar staat
relatief
Voort, medical
writer
Nieuw!
dus
om de oorzaak
Omdat colitis
methode
kkade
de aangewezen
Van Dieren:
eckpointblo
dat coloscopie
en te bepalen.
n van immuunch
remmer
in de meeste
darmklacht
De bijwerkinge
van de
van het type
stelde men
bijvoorslechts
afhankelijk
ijk genoeg
een colitis
hten komen
zijn ten dele
ernst van
he
“Darmklac
of bij “Opmerkel
studies de
notherapie
en/of radiologisc
wordt toegepast.
CTLA-4-mo
ers klinische
scopie.
van klachten
voor bij
van een
en PD-1-remm 1 vast op basis
beeld vaker
op grond
van CTLA-4therapie.
we in het
en zelden
een combinatie
juist is, zijn
g met PD-1-mono ontstoken kenmerken
mij niet
deze
volgens
behandelin
vaker bij
kanaal
dan bij
Omdat dit
ek steeds
maag-darm
Leeuwenho
voor. Soms
het gehele
Hierbij onderHoewel
Antoni van
het meeste
gaan doen.
van de
komt colitis
van de dunne
een coloscopie
de ernst
kan raken,
een ontsteking
een patiënten ook de relatie tussen
en de
zien we
samen met
wij
van diarree,
gaat dit
zochten
e casussen
de mate
colitis.
duidebij sporadisch
met name
echter geen
darm zonder
darm en
klachten,
bleek
dunne
Er
zou
,
d ook
van de
de colitis.
is aangedaan
ontsteking
zien bijvoorbeel
ernst van
het colon
hten
te zijn. We
tussen het
voorkeur
Dat bij
lijke correlatie
milde diarreeklac
dat de interactie
ora een
die slechts
ernstige
betekenen
de darmfl
toch een
kunnen
wel patiënten
teem en
coloscopie
bij
gezien
e,
die
immuunsys
maar
hebben.”
mucosale
in de pathogenes bacte- hebben,
blijken te
colod
rol speelt
diepe ulcera
om een
belangrijke
colitis of
grote hoeveelhei
diarree beter
id van de
is het bij
opie omdat
van Dieren.
de aanwezighe
Overigens
sigmoïdosc
aldus Jolanda
niet een
orgaan”,
met colitis
doen en
riën in dit
scopie te
van de patiënten
rst
de rechtereen kwart
heeft aan
Andra Neefjes-Bo ) ongeveer
Er zijn
ontsteking
van het colon.
een ernstigere
van Veldhuijsen
e ont(foto © Jaap
aan de linkerkant
kant dan
een rechtszijdig
die alleen
zelfs patiënten
steking hebben.
colitis.
oedeem
kade minder
bij een infectieuze
ckpointblok
heeft dat
we bij immuunche
colitis; mogelijk
Bij een
bij infectieuze
te maken.
zien dan
een
van de biopsie
vaak in
biopten
met de timing
wat later
colitis worden
meestal
infectieuze
terwijl dit
.
genomen,
g met ipilimumab
vroege fase
rde
na behandelin
geassociee
is bij klachten
dt ipilimumab
er van
onderschei
doordat
Verder
ulcerosa
toename
van colitis
colitis zich
geen duidelijke
vaak
naar distaal
zijn er minder
proximaal
is. Ook
aanvan de ontsteking lesions en granulomen
ische) skip
minder basale
(microscop
Crohn en
van
constateren
bij de ziekte
wezig dan
IBD. Daarnaast
t, zose dan bij
van chronicitei
plasmacyto
met
keer tekenen
die langdurig
we een enkele
patiënten
bij
sie,
, aldus Neefjes.
als cryptdistor
van Dieren
werden behandeld”eckpointblokkade
Jolanda
ek) ipilimumab
immuunch
het volcolitis na
van Leeuwenho
heeft, moet
Hoewel
karakter
(foto © Antoni
van de
heterogeen
met kennis
dus een
een patholoog
haar voor
met de diagnostiek
n gens
ervaring
he
setting en
histologisc
niet tegenkome
klinische
zijn om het
die we gewoonlijk remmers”, aldus
goed te doen
colitis
aantreffen
van
.
g met checkpoint
herkennen
na behandelin
beeld te
Van Dieren.
imling colitis
studie met
Behande
klinische
is
die in een
darmziekte
een beeld
ie
worden,
geen duidelijk
Patholog
Bij patiënten
inflammatoire
pathologen
ers behandeld
n
kkade
na imchronische
pointremm
kort hadden
eckpointblo
patiënten
van bijwerkinge
Net als bij
Tot voor
immuunch
die sommige
dan muuncheck de behandeling
je net
col. Van
colitis na
de colitis
“Men kon
“Soms tref
(IBD) laat
studieproto
beeld van
men voor
ade kregen.
beeld zien.
aan het
d maken
pointblokk
e skip lesions
heterogeen
in het geval
gebonden
onderschei
een zeer
muuncheck
dit protocol
Crohn zogenoemd
ck- meestal
voor
geen duidelijk
ziekte van
weefsel elkaar
immuunche
“Vaak schrijft
regelmatig
als bij de
g met prednison
Dieren:
door een
en normaal
van ook
en de
ontstoken
een behandelin
een behanis er sprake
colitis veroorzaakt
te infectie
aan, waarbij
geven aan
van diarree
gevallen
het tussen
intercurren
In andere
er, een
zelf de voorkeur uitslag van de colorectum naar
werden patiënten
afwisselen.
pointremm
van het
terwijl wij
Hierdoor
op de
die zich
ulcerosa
Afhankevan een IBD.
is afgestemd
een ontsteking
dat bij colitis
behandeld.
beginfase
deling die
zoals je
net als
meeste
de manieren
uitstrekt,
kun je dus
kiezen de
verschillen
coecum
Eigenlijk
wat op
ïden
van de colitis
pagina 2
d ook ziet.
de ernst
n. Het enige
verder op
bijvoorbeel
g met corticostero
lijk van
n met
vaak Lees
alles tegenkome
een behandelin
ontstekinge
in Groningen
bij IBD vrijwel
centra voor
zagen, waren
terwijl patiënten
bestaande
toe niet
langer
iximab,
infl
een
we tot nu
of
. Bij
pen
kenmerken
of pseudopolie
chronische
d stenoses
bijvoorbeel
IBD kun je
Heterog
11
9
3
kijk op
Nieuwe
markers
predictieve
met Joachim
Interview
en Wim Timens
Immuno-oncologie is een nieuwe, snel groeiende
discipline binnen de oncologie en nu al niet meer weg te
denken uit de klinische praktijk. Daarom zal Uitgeverij
Jaap in 2017 een nieuw medisch wetenschappelijk
nieuwsblad uitgeven: Immunoncologie.nl
ing
Behandel
Metastasen
anker
van longk met
bestrijdenen
immuno- ie
radiotherap
Interview
Het nieuwe magazine Immunoncologie.nl
met Philippe
melanoom
t
met aangepas
us
herpesvir
met
Interview
Alexander
van Akkooi
Lambin
Aerts
MEER INFORMATIE VIA [email protected]
analyse, was dit slechts 78% en 34% in
Oostenrijk en 70% en 35% in Duitsland.2 Vanwege deze responspercentages besloten de onderzoekers om in
eerste instantie alleen de gegevens van
de Zweedse patiënten te analyseren.
Brandberg: “Beide armen lieten tussen
POSITIEF CIE-BOM ADVIES
het begin en einde van de behandeling
een tijdelijke vermindering zien van de
HRQoL-scores, waaronder die van de
algemene gezondheidsstatus en kwaliteit van leven (QoL), en emotioneel,
sociaal en seksueel functioneren. Verder scoorden de patiënten die intensieve chemotherapie kregen tijdelijk
lager op onder andere algemene gezondheidsstatus en QoL, rolfunctioneren en fysiek en sociaal functioneren.
De patiënten in de intensieve-chemo-
hen getrouwd en had 74% kinderen”,
aldus Klafke. Hoewel beide armen over
het algemeen goed in balans waren
“Cabozantinib (Cabometyx®) is geregistreerd voor de
hadden de patiënten in de experimentele arm significant meer ervaring met
behandeling van volwassen patiënten met gevorderd
CAM’s dan de patiënten in de controlearm: 50% versus 34% (p=0,013).
of gemetastaseerd niercelcarcinoom na eerdere
De resultaten wat betreft de HRQoL
lieten zien dat er op T1 tot en met T3
behandeling van vascular endothelial growth factor
geen significant verschil was tussen
(VEGF)-targeted therapie”.1
beide studiearmen. Volgens Klafke kunnen mogelijke oorzaken hiervan zijn
3
dat patiënten in de controlearm ook
✔ OS
✔ PFS
✔ ORR
CAM’s gebruikten of dat de patiënten
1
in de interventiearm hogere verwachtingen hadden. Op T4 was de HRQoL in
1
de interventiearm significant beter dan
in de controlearm (p=0,0095). Verder
1
waren de patiënten in de interventiearm minder vermoeid en zelf-effectiever dan de patiënten in de controlearm
(respectievelijk p=0,058 en p=0,002).
Klafkes verwachting is dat aanvullende
analyses van de HRQoL en de kosteneffectiviteit verder inzicht zullen geven
in het nut van deze ondersteunende
CBZ-NL-000006
CAM-interventie.
Referenties
1. Horneber M, et al. Integr Cancer Ther 2012;
11:187-203.
2. Wanchai A, et al. Clin J Oncol Nurs 2010;
14:E45-55.
3. Klafke N, et al. Eur J Oncol Nurs 2014;18:
329-36.
1.
Voor meer productinformatie zie verkorte SmPC elders in dit blad.
4. Klafke N, et al. Support Care Cancer 2016;24:
2341-50.
5. Klafke N, et al. ECCO 2017: abstract 1BA.
20170316 Cabometyx® Advertentie Cie-BOM 210x297.indd 1
16-03-17 08:31
2017 - vol 8 - nummer 2
9
19e Nationale Longkanker Symposium
19e Nationale Longkanker Symposium
De Koepelkerk in Amsterdam was op 20 januari jl. traditiegetrouw het toneel van het 19e Nationale Longkanker
Symposium. Onderwerpen tijdens deze editie waren onder
meer antibody drug conjugates bij de behandeling van
Antibody-drug conjugates
beloftevol bij behandeling
mesothelioom
mesothelioom en de keuze tussen een- en tweemaaldaagse
bestraling bij kleincellig longcarcinoom. Verder werd de
Vera Bonta-prijs uitgereikt voor het beste proefschrift over
onderzoek naar longkanker.
DRS. TWAN VAN VENROOIJ, WETENSCHAPSJOURNALIST
Antilichamen gekoppeld aan geneesmiddelen zijn een veelbelovend
nieuw type medicijn voor de behandeling van kanker. De afgelopen
jaren is er substantiële vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling
van dergelijke antibody-drug conjugates. Medisch oncoloog dr.
Raffit Hassan (National Cancer Institute, Bethesda, Verenigde
Staten) doet onderzoek naar de inzet van deze middelen bij
mesothelioom en vertelde tijdens het Longkanker Symposium
over de voortgang hiermee.
perkt tot expressie, met name op de
men aanzienlijk afnam (tot 20%).2
de maximaal tolereerbare dosis wer-
mesotheelcellen van de pleura, het
Daarbij werd in deze studie met refrac-
den behandeld, werd een partiële res-
peritoneum en het pericard. Mesothe-
taire patiënten een duurzame tumor-
pons gezien. En bij de helft van
line kan binden aan celadhesiemole-
respons van ten minste twee jaar ge-
de mesothelioompatiënten die het
culen en speelt mogelijk een rol bij de
zien bij drie patiënten.
middel als tweedelijnsbehandeling
ingroei van tumoren in weefsels.
Maar omdat een voorbehandeling met
kregen, was sprake van een partiële
immunosuppressiva niet optimaal is,
respons. Hassan: “Belangrijker was
hebben Hassan en collega’s ook onder-
dat deze respons duurzaam was. Van
Mesotheline
zoek gedaan naar een minder immuno-
de vijf patiënten met een partiële
Hassan liet zien dat in de eerste studie
geen immunotoxine. Laboratoriumon-
respons zijn er drie bij wie de respons
met een ADC gericht tegen mesothe-
derzoek met het immunotoxine RG7787
nog steeds aanhoudt.” Deze resulta-
line er nauwelijks een antitumoreffect
liet zien dat dit middel actiever is dan
ten waren de aanleiding om een fase
werd gezien.1 Hassan: “Een van de be-
SS1P tegen mesothelioomcellen en dat
2-studie met anetumab ravtansine te
langrijkste redenen hiervoor was dat
er sprake was van een synergistisch
starten. Hassan vertelde verder dat
het gekoppelde medicijn SS1P op zich-
effect met nab-paclitaxel. Een muizen-
dit medicijn momenteel ook wordt
zelf immunogeen was. Bij 88% van de
studie met de combinatie van het ADC
onderzocht bij patiënten met adeno-
patiënten ontstonden neutraliserende
RG7787 en nab-paclitaxel toonde com-
carcinomen van de long met een hoge
expressie van mesotheline.
Raffit Hassan vertelde dat de bedoeling
gerichte trastuzumab, dat ervoor zorgt
antilichamen. Daardoor kon slechts
plete tumorregressie van geïmplan-
van antibody-drug conjugates (ADC’s)
dat de cel in apoptose gaat. “De meeste
één behandeling worden gegeven.”
teerde tumoren.3 Het medicijn wordt
is om enkel kankercellen aan te vallen
andere antilichamen die gericht zijn
In een poging om het middel werk-
momenteel onderzocht in een fase 1-
met tegen kanker gerichte antilicha-
tegen solide tumoren binden echter
zamer te maken gebruikten de onder-
studie die sinds juli 2016 loopt.
Referenties
men. Hij toonde dat er verschillen-
wel aan de cellen, maar hebben geen
zoekers twee strategieën: enerzijds
Ten slotte besprak Hassan het onder-
1. Hassan R, et al. Clin Cancer Res 2007;
de typen ADC’s zijn, waarbij het anti-
directe antitumoreffecten. Deze anti-
het dempen van de immuunrespons
zoek naar het ADC anetumab ravtan-
13:5144-9.
lichaam bijvoorbeeld aan een cyto-
lichamen zijn wel geschikt voor ge-
met immunosuppressiva en anderzijds
sine.
2. Hassan R, et al. Science Transl Medicine
toxisch middel of aan een radio-iso-
bruik als immunoconjugaten.”
het aanpassen van het medicijn zodat
lichaam tegen mesotheline, dat is ge-
2013;5:208ra147.
toop wordt gekoppeld. Deze middelen
De Amerikaanse mesothelioomexpert
het minder immunogeen werd. Hassan
koppeld aan het cytotoxische medicijn
3.Zhang J, et al. Clin Cancer Res 2017
zijn een aantrekkelijke optie voor de
vertelde vervolgens over de ontwikke-
vertelde dat een voorbehandeling met
DM4. Een fase 1-studie met dit middel
doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1667 [Epub
behandeling van kanker, stelde Hassan,
ling van ADC’s die gericht zijn tegen
pentostatine en cyclofosfamide voor-
bij 77 patiënten met tumoren met over-
ahead of print].
omdat monoklonale antilichamen op
mesotheline, een membraangebonden
kwam dat antilichamen ontstonden in
expressie van mesotheline toonde dat
4. Blumenschein GR, et al. J Clin Oncol 2016;
zichzelf slechts in zeldzame gevallen
eiwit dat veelvuldig tot expressie komt
een muismodel. Ook toonde hij dat
sommige patiënten een duurzame
tumorcellen kunnen doden. Een uit-
op verschillende solide tumoren. In
hierdoor in een pilotstudie met tien
respons hadden. Bij vijf van de zestien
5. Hassan R, et al. J Thor Oncol 2015;10 supple-
zondering hierop is het tegen HER2
gezond weefsel komt dit slechts be-
patiënten het ontstaan van antilicha-
patiënten met mesothelioom die met
4,5
Dit ADC bestaat uit een anti-
34(suppl): abstr 2509.
ment 2:S119.
Tweemaal daags bestralen standaard bij
kleincellig longcarcinoom
DRS. TWAN VAN VENROOIJ, WETENSCHAPSJOURNALIST
De resultaten van de CONVERT-studie tonen dat een radiotherapieschema met 66 Gy in een eenmaal daagse bestraling niet leidt tot
betere uitkomsten dan een tweemaal daags schema met in totaal
45 Gy bij de behandeling van patiënten met kleincellig longcarcinoom in een vroeg stadium. Hoofdonderzoeker prof. dr. Corinne
Faivre-Finn (Christie Hospital, Manchester, Verenigd Koninkrijk)
besprak tijdens het Longkanker Symposium de resultaten en
haar interpretatie hiervan.
geen significant verschil tussen beide
was opgezet om de gelijkwaardigheid
studie. “Er was meer hematologische
groepen, met uitzondering van het
van de behandelingen aan te tonen.
toxiciteit bij de oudere patiënten, maar
vaker optreden van neutropenie bij de
Daarbij is er slechts één studie, de
er was geen verschil met de jongere
tweemaal daags behandelde patiënten.
Intergroup 0096, waarin er een voor-
patiënten wat betreft andere toxici-
Faivre-Finn vertelde dat zij destijds
deel werd gezien van eenmaal daagse
teit. Ook in de totale en de progressie-
op het ASCO-congres nog geconclu-
chemoradiatie. Ten slotte zijn er geen
vrije overleving was er geen verschil.
deerd had dat de overleving niet beter
belangrijke verschillen in het optreden
De take-home message is daarom dat
was bij een tweemaal daagse bestra-
van toxiciteit.”
chemoradiatie veilig en effectief is
ling en dat de toxiciteit niet was ver-
voor oudere patiënten.” Volgens Faivre-
groot met dit schema. Zij stelde toen
Wel stelde zij dat het eenmaal daagse
Finn moet tweemaal daagse chemo-
dat de resultaten het gebruik van
schema vanuit praktische overwegin-
radiatie beschouwd worden als stan-
beide schema’s rechtvaardigden.
gen een alternatief kan zijn. “Ik denk
daardzorg, ook voor fitte, oudere pa-
dat dit acceptabel is als patiënten
tiënten. “De behandeling wordt goed
Corinne Faivre-Finn was gevraagd om
Gy in 30 tweemaal daagse fracties of
de resultaten van de CONVERT-studie
66 Gy in 33 eenmaal daagse fracties).
toe te lichten. De uitkomsten van deze
Na een mediane follow-up van 45
hiervoor een voorkeur hebben of
verdragen, er is een goede therapie-
eerste grote gerandomiseerde studie
maanden was de mediane totale over-
Veranderde interpretatie
als dit vanwege logistieke redenen
trouw en er is een trend die wijst
naar de waarde van een tweemaal
leving 30 maanden voor de tweemaal
Een half jaar later was haar interpre-
gemakkelijker is. Wat betreft de im-
op een betere overleving. Bovendien
daagse bestraling van patiënten met
daagse chemoradiatie en 25 maanden
tatie van de uitkomsten echter ver-
plicaties voor de klinische praktijk
hoeven patiënten minder vaak naar
een vroeg stadium van kleincellig long-
voor de dagelijkse chemoradiatie. De
anderd, vertelde de van oorsprong
zijn er nu dus twee opties, maar in ons
het ziekenhuis.”
carcinoom (SCLC) werden bekendge-
tweejaarsoverleving, de primaire uit-
Franse radiotherapeut. Faivre-Finn:
centrum is de tweemaal daagse che-
maakt tijdens het ASCO-congres in
komstmaat van de studie, was respec-
“Ik denk dat tweemaal daagse chemo-
moradiatie momenteel de standaard.”
2016.1 Voor het onderzoek werden 547
tievelijk 56% en 51%; dit verschil was
radiatie de standaardbehandeling moet
Vervolgens besprak Faivre-Finn een
Referentie
patiënten (stadium I-III) behandeld
niet statistisch significant. Wat betreft
zijn. Het is namelijk belangrijk om te
subgroepanalyse van de oudere pa-
1. Faivre-Finn C, et al. J Clin Oncol 2016;34
met twee chemoradiatieschema’s (45
het optreden van bijwerkingen was er
realiseren dat de CONVERT-studie niet
tiënten (>70 jaar) in de CONVERT-
10
2017 - vol 8 - nummer 2
(suppl): abstr 8504.
19e Nationale Longkanker Symposium/AvL Prijs
Longkankerscreening optimaliseren
DRS. TWAN VAN VENROOIJ, WETENSCHAPSJOURNALIST
Tijdens het Longkanker Symposium werd ditmaal ook de Vera
Bonta-prijs uitgereikt. Deze prijs wordt tweejaarlijks uitgereikt
voor het beste proefschrift op het gebied van longkanker in Nederland en België. Prijswinnaar was dr. Marjolein Heuvelmans, momenteel in opleiding tot longarts in het Medisch Spectrum Twente
te Enschede, die promoveerde op onderzoek naar het optimaliseren
van longkankerscreening met lagedosis-CT-scans.1 Hiervoor
maakte zij gebruik van data van de NELSON-studie.
Marjolein Heuvelmans vertelde onder
sprake was van een exponentiële
is bij ongeveer 10% van de deelnemers,
meer dat in de Verenigde Staten, waar
groeisnelheid. “Dat is zoals verwacht,
is 6% van de nodules kanker. Dat is
longkankerscreening voor bepaalde
maar nu hebben we aangetoond dat
dus een veel hoger percentage dan bij
groepen rokers al realiteit is, bij onge-
het ook werkelijk zo is. Dat laat zien
de basismetingen.”
veer een kwart van de patiënten fout-
dat de volumeverdubbelingstijd een
positieve resultaten worden gevonden.
goede maat is om de groei van long-
Ten slotte meldde Heuvelmans dat
“Dat is een onacceptabel hoog aantal.
kanker weer te geven.”
het gunstig is als radiologen op eigen
Het onderwerp van mijn proefschrift
inzicht kunnen afwijken van het
was hoe we het aantal fout-positieve
screeningsprotocol. “Er zijn situaties
Niet alle nodules zijn longkanker
waarbij radiologen nodules zien die
De promovenda vond onder meer dat de
Verder meldde Heuvelmans dat uit de
ten worden doorgestuurd voor verder
accuratesse van longkankerscreening
data van de NELSON-studie blijkt dat
onderzoek, maar die zij als duidelijk
verbeterd kan worden door gebruik te
bij 50% van alle deelnemers minstens
goedaardig classificeren.” Het afzien
maken van het volume van nodules in
één longnodule werd gezien op de
van verder onderzoek in dergelijke
plaats van de diameter hiervan. “Op
eerste scan, maar dat slechts minder
gevallen gaf in de NELSON-studie een
dit moment wordt in de praktijk de
dan 1% van deze nodules kwaadaardig
reductie van het aantal fout-positieve
gevallen met 22%.
resultaten kunnen verminderen.”
volgens het screeningsprotocol moe-
diameter van nodules gemeten, maar
was. Heuvelmans: “Opvallend is dat
we weten dat diametermetingen ei-
wanneer iemand een longnodule heeft
genlijk helemaal niet zo precies zijn.
van minder dan 100 mm2 of 5 mm hij
Want een nodule is geen perfect bol-
dezelfde lage kansen heeft op het ont-
Het beschreven onderzoek werd uitge-
letje en groeit niet in alle richtingen
wikkelen van longkanker als iemand die
voerd bij het Center for Medical Imaging,
hetzelfde uit.”
helemaal geen nodules heeft. Daarom
onderdeel van het UMC Groningen.
stellen we dat deze nodules vergelijk-
De promotors waren prof. dr. Matthijs
Tevens vond Heuvelmans dat de volu-
baar zijn met een negatief screenings-
Oudkerk, prof. dr. Harry Groen en
meverdubbelingstijd een goede maat
resultaat.”
prof. dr. Rozemarijn Vliegenthart.
is voor het kwantificeren van de groeisnelheid van nodules. Uit de analyse
Bij nieuwe longnodules geldt deze
van 47 longtumoren waarvan ten min-
richtlijn echter niet, vond Heuvelmans.
Referentie
ste drie CT-scans beschikbaar waren
“Als bij rokers een nieuwe longnodule
1. Heuvelmans MA. Optimization of nodule
voordat de diagnose longkanker werd
wordt gevonden na een eerder nega-
management in CT lung cancer screening.
gesteld, bleek dat er bij de tumoren
tief screeningsresultaat, wat het geval
Groningen: Rijksuniversiteit Groningen; 2015.
Kankercellen uithongeren
door gebrek aan aminozuren
Nature.1 Daarin doen Loayza-Puch en
DRS. HUUP DASSEN, WETENSCHAPSJOURNALIST
zijn collega-onderzoekers onder lei-
De Antoni van Leeuwenhoek Prijs 2016 is toegekend aan de Boliviaanse moleculair bioloog dr. Fabricio Loayza-Puch die als postdoc in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam werkt. Hij krijgt de
onderscheiding voor zijn onderzoek naar de voedingsbehoefte van tumorcellen. Om hun grote delingsactiviteit in stand te houden, hebben deze cellen grote behoefte aan bouwstoffen. Hij ontdekte
dat de aanvoer van bepaalde aminozuren hierin een beperkende factor kan zijn.
ding van prof. dr. Reuven Agami ook
uit de doeken wat de praktische betekenis van de methode kan zijn. In
monsters van niercelkanker ontdekten
ze dat het aminozuur proline de groeibeperkende factor is. Bovendien stelden zij vast dat in de cellen de activi-
De Antoni van Leeuwenhoek Prijs
geplakt. In normaal functionerende
meestal ongehinderd verlopen. De
teit van het enzym PYCR1 verhoogd
Fabricio Loayza-Puch
wordt elk jaar in januari uitgereikt aan
cellen zijn hiervoor altijd voldoende
aminozuren worden stuk voor stuk
is. Dit enzym is onmisbaar voor de
(foto: © Antoni van Leeuwenhoek)
de meest getalenteerde jonge onder-
vrije aminozuren beschikbaar, al was
in de juiste volgorde aaneengeregen.
biosynthese van proline. Remming van
zoeker van het afgelopen jaar. Fabricio
het maar omdat er slechts een beperkt
Ontstaat er echter een tekort aan een
dit enzym vertraagde de groei van de
Loayza-Puch kreeg de prijs voor een
beroep op wordt gedaan. In sneldelend
bepaald aminozuur, dan zal de syn-
tumor. Hoge PYCR1-activiteit wordt
techniek waarmee de voedingsbehoefte
kankerweefsel blijkt de concentratie
these op een bepaald moment stag-
ook vaak vastgesteld in invasieve
aminozuren te schrappen uit iemands
van tumoren in kaart kan worden ge-
van sommige aminozuren echter zo
neren. Met de diricore-techniek kan
mammacarcinomen, wat erop duidt
dieet. “We zijn nu voor allerlei soorten
bracht, differential ribosome codon rea-
laag te zijn, dat die vroeg of laat een
worden bepaald welk codon in het
dat ook bij dat type kanker de concen-
tumoren aan het onderzoeken waar die
ding (diricore) genoemd.
beperking wordt voor de groei. Het is
RNA, en dus welk aminozuur, voor de
tratie van proline beperkend kan zijn
zwakke plekken qua voedingsbehoefte
dien vrijwel onmogelijk om specifieke
echter extreem lastig om te achter-
stagnatie zorgt. Met de techniek kan
voor de groei. Dat vermoeden werd
precies zitten en hoe we hier iets mee
Deze naam verraadt al veel van het
halen welke aminozuren de groei van
de voedingsbehoefte van elke wille-
bevestigd toen met de CRISPR-Cas9-
kunnen doen. Op dit moment doen
idee erachter. In de ribosomen, de ei-
een specifieke tumor beperken. Dat
keurige tumor worden achterhaald.
techniek het gen voor PYCR1 werd
we dat met celkweken in het labora-
witfabriekjes van de cel, wordt de in
blijkt bovendien per tumor en per
uitgeknipt. Dit leidde tot een aan-
torium en met muismodellen.”
zienlijk vertraagde tumorgroei.
messenger-RNA vervatte code afge-
patiënt te kunnen verschillen.
lezen en worden de aminozuren die
De diricore-techniek maakt de bepa-
Proline
Loayza-Puch benadrukt dat zijn werk
nodig zijn voor de opbouw van een ei-
ling wel mogelijk. In gezonde cellen
De ontdekking was goed genoeg voor
nog niet direct toepasbaar zal zijn
Referentie
wit in de juiste volgorde aan elkaar
zal de translatie van mRNA naar eiwit
een publicatie in het gezaghebbende
binnen het ziekenhuis. Het is boven-
1. Loayza Puch F, et al. Nature 2016;530:490-4.
2017 - vol 8 - nummer 2
11
Sarcomen/SUMO-eiwitten
Vici-beurzen voor onderzoek naar
SUMO-eiwitten en sarcomen
DR. JAN HEIN VAN DIERENDONCK, WETENSCHAPSJOURNALIST
te zijn, maar onderzoek is teamwork
uit te gaan van verschillende typen
en ik zie deze toekenning als groot
stamcellen of voorlopercellen en ook
De Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) kent dit jaar 34 wetenschappers
een persoonsgebonden Vici-beurs van 1,5 miljoen euro toe, bedoeld als onderzoeksfinanciering
voor een periode van vijf jaar. Het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden valt in de prijzen
met twee preklinische projecten: moleculair bioloog dr. Alfred Vertegaal voor onderzoek naar de
rol van SUMO-eiwitten in celdelingen en patholoog en klinisch moleculair bioloog prof. dr. Judith
Bovée voor haar werk aan de moleculaire pathologie van sarcomen. Beide onderzoeken vallen
binnen het LUMC-profileringsgebied Cancer Pathogenesis and Therapy.
compliment aan mijn hele onderzoeks-
gaan we microtumoren opkweken uit
groep. In het huidige project richten wij
cellen die we isoleren uit chirurgisch
ons specifiek op celdelingsprocessen en
verwijderd tumormateriaal. Deze aan-
de mogelijke resultaten geven richting
pak zal worden gevolgd door drie pro-
aan de ontwikkeling van nieuwe anti-
movendi die verschillende sarcoom-
kankerbehandelingen.”
typen voor hun rekening nemen:
kraakbeentumoren, vaattumoren en
osteosarcomen.”
Drie deelprojecten
Judith Bovée, werkzaam op de afdeling
Pathologie, wil nader onderzoeken
Gemuteerde voorlopercellen
hoe sarcomen ontstaan en zoekt naar
Voor het kraakbeentumorproject zul-
nieuwe therapeutische wegen. Sarco-
len humane mesenchymale stamcellen
men zijn zeldzame tumoren in botten
(MSC’s) worden gebruikt, voor het
en weke delen, die vaak bij jonge pa-
vaattumorproject human umbilical vein
tiënten voorkomen. Van de circa 800
endothelial cells (HUVEC’s) en voor
Nederlandse patiënten die jaarlijks
het osteosarcoomproject MSC’s uit
deze diagnose krijgen, worden er zo’n
muizen en honden. Bovée: “Er zullen
Vertegaal: “De mogelijke resultaten
geven richting aan de ontwikkeling van
nieuwe antikankerbehandelingen”
Alfred Vertegaal (foto: © Sanneke Fisser)
300 behandeld in het LUMC. Er zijn
genetische veranderingen in deze
inmiddels ruim 50 verschillende sar-
cellen worden geïnduceerd waarvan
coomtypen beschreven en Bovée heeft
we weten dat ze essentieel zijn voor
daar in belangrijke mate aan bijge-
de groei van sarcomen. Vervolgens
dragen. “Het probleem is dat er voor
gaan we kijken in hoeverre die stam-
sarcomen nauwelijks representatieve
cellen inderdaad sneller gaan groeien
modelsystemen bestaan,” legt zij uit.
en of ze tumoren gaan vormen. Bij
“Noch ten behoeve van fundamenteel
kraakbeentumoren is sprake van een
onderzoek naar het ontstaan ervan,
meerstapsprogressiemodel. Uit uitge-
SUMO-eiwitten (SUMO staat voor small
kunnen verwijderen.
hebben een nieuwe methodologie ont-
noch om behandelingen te testen. We
breide DNA-sequencing van patiënten-
ubiquitin-like modifier) zijn kleine, aan
Sinds de jaren vijftig van de vorige
wikkeld om doeleiwitten op te sporen
willen nu sarcomen genereren door
materiaal is gebleken dat het gaat om
ubiquitine verwante eiwitten die in
eeuw is bekend dat eiwitfuncties kun-
en dat heeft geleid tot de SUMOylation
cellen kunnen worden verbonden aan
nen worden gemodificeerd door plaat-
Motif Matcher, een programma waar-
andere eiwitten. Uit eerder onderzoek
sing van fosfaatgroepen en dat deze
mee kan worden voorspeld of en op
van Alfred Vertegaal, die sinds 2003
fosforylering onder andere cruciaal is
welke plaats eiwitten kunnen worden
werkzaam is bij de afdeling Molecu-
voor de celdelingsregulatie. Inmiddels
ge-SUMO’yleerd.”
laire Celbiologie, is gebleken dat deze
zijn er ruim 25 medicamenten goed-
posttranslationele modificaties grote
gekeurd die zijn gericht tegen fosfory-
Rol in celdeling
Voorts vond Vertegaal sterke aanwij-
Bovée: “De tumormodellen willen
we gebruiken om goed in kaart te brengen
welke moleculaire signaleringspaden
in de tumoren (hyper)actief zijn en met
welke bestaande medicijnen deze paden
kunnen worden geblokkeerd”
zingen dat SUMO’ylering en fosforylering elkaar beïnvloeden. Hij ontdekte
ook dat zodra de SUMO-conjugatiecascade wordt uitgeschakeld, de celdeling stagneert. “Dat biedt natuurlijk
perspectieven voor het ontwikkelen
van nieuwe medicijnen tegen kanker.
We willen nu preciezer weten welke
celdelingseiwitten op welke plekken
worden ge-SUMO’yleerd, maar vooral
invloed uitoefenen op cellulaire pro-
leringsenzymen (kinases), vaak toe-
ook hoe SUMO’ylering en fosforyle-
cessen zoals transcriptie, pre-mRNA-
gepast als antikankermiddel.
ring in het celdelingsproces met el-
splicing, translatie, eiwittransport, re-
Het vergelijkbare proces van SUMO’
kaar samenwerken en elkaar in balans
plicatie en herstel van DNA-schade.
ylering werd pas in 1996 ontdekt, het
houden.”
Er zijn inmiddels vier SUMO-typen
jaar waarin Vertegaal in Leiden af-
Vertegaals onderzoek aan SUMO’s le-
beschreven en een driestapscascade
studeerde als biomedisch wetenschap-
verde al eerder Veni- en Vidi-subsidies
van SUMO-conjugerende enzymen.
per. Inmiddels is, mede dankzij het
op en een toelage van de European
Ook bestaan er specifieke proteasen
werk van zijn onderzoeksgroep, veel
Research Council. “Deze Vici heet
die SUMO weer van hun doeleiwitten
meer over SUMO-eiwitten bekend. “We
weliswaar een persoonlijke subsidie
12
2017 - vol 8 - nummer 2
Judith Bovée (foto: © Arno Massee Fotografie)
Sarcomen/SUMO-eiwitten
mutaties in genen van isocitraatdehy-
Gekweekte minitumoren
klompjes. Getransformeerde endo-
ter for Proteomics and Metabolomics,
initiatieven als de DRUP-studie (Drug
drogenase, exostosineglycosyltransfe-
De andere pijler is het tot driedimen-
theelcellen willen we op een verge-
micro-sarcs die zijn opgekweekt uit
Rediscovery Protocol), waarin patiën-
rase, p53-eiwit en retinoblastoomeiwit
sionale micro-sarcs opkweken van cel-
lijkbare manier dwingen tot een soort
patiëntenmateriaal analyseren met be-
ten niet worden geïncludeerd op basis
(Rb), maar ook van collageen-2A1,
len die zijn geïsoleerd uit primaire
vaatgroei in de kweekbakjes.”
hulp van imagingmassaspectrometrie.
van hun tumortype, maar op basis van
waarvan nog niemand weet wat dit in
sarcomen. Deze modellen worden ont-
De tumormodellen wil Bovée uitein-
Deze methodologie moet uiteindelijk
DNA-profielen van tumorbiopten. Het
de tumorcellen doet. De veelal inacti-
wikkeld in samenwerking met dr. Erik
delijk gebruiken om goed in kaart te
leiden tot een methode om bij indi-
gaat dan om uitbehandelde patiënten
verende mutaties zullen zowel worden
Danen van de afdeling Toxicologie
brengen welke moleculaire signale-
viduele patiënten (combinaties van)
die vervolgens doelgerichte medicijnen
geïnduceerd met de betrekkelijk nieu-
van het Leiden Academic Centre for
ringspaden in de tumoren (hyper)actief
antikankermiddelen te testen. De drie-
krijgen. De farmaceutische industrie
we CRISPR-Cas9-technologie als door
Drug Research. Bovée: “De bot- en
zijn en met welke bestaande medicijnen
dimensionale modellen bieden zo een
zal niet snel nieuwe middelen ontwik-
transfectie met behulp van lentivirus-
kraakbeentumorcellen stimuleren we
deze paden kunnen worden geblok-
platform voor therapie op maat.”
kelen voor een zeer zeldzaam sarcoom-
sen die short-hairpin-RNA’s bevatten.
met specifieke groeifactoren om, in
keerd. “In het tweede deel van het on-
En als het met de MSC’s niet wil lukken,
plaats van één cellaag te vormen, hun
derzoek willen we, in samenwerking
Er zijn volgens Bovée tot nu toe rela-
middelen die voor andere tumoren
zullen we overgaan op geïnduceerde
eigen extracellulaire matrix te produ-
met dr. Liam McDonnell en prof. dr.
tief weinig antikankermiddelen ge-
zijn geregistreerd prima inzetbaar bij
pluripotente stamcellen.
ceren en uit te groeien tot tumorcel-
Manfred Wührer van het Leidse Cen-
registreerd voor sarcomen. “Vandaar
sarcomen.”
type, maar mogelijk zijn sommige
Bij vaattumoren is vaak sprake van
chromosomale translocaties die hebben
geleid tot oncogene genfusies. Daarom gaan we HUVEC’s voorzien van
dergelijke fusieproducten. We hebben
in het verleden aangetoond dat genfusies bij het epithelioïde hemangioom
leiden tot een verkorte versie van een
bepaald eiwit, dus het volstaat om de
stamcellen te voorzien van een gen
Overweeg start met kuur Xofigo® bij patiënten
progressief op 2e generatie hormoontherapie1,2
dat codeert voor zo’n verkort eiwit.
Voor dit project werken we samen
met dr. Karoly Szuhai van de afdeling
Moleculaire Celbiologie.
Het osteosarcoom ten slotte kent veel
verschillende genetische veranderingen, maar we tasten nog in het duister
omtrent de founder mutations. MSC’s
uit muizen en honden vormen in het
laboratorium spontaan tumoren, vaak
osteosarcomen. Door die zorgvuldig
te monitoren, hopen we te ontdekken
welke mutaties de genomische instabiliteit induceren. Tegenwoordig wordt
van veel tumoren het hele genoom in
kaart gebracht om te zien of er afwijkingen zijn waar men specifiek een
therapie op kan richten. Die sequencing levert veel gegevens op waarvan
men meestal geen idee heeft wat ze
allemaal betekenen. Met de door ons
voorgestelde tumormodellen hopen we
de consequenties van die genetische
L.NL.MKT.SM.01.2017.1394
afwijkingen te zien.”
XOFIGO® is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met castratieresistent
prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen3
*
De mediane overlevingswinst van Xofigo® vs placebo in de ALSYMPCA bedraagt 3.6 maanden
Zie voor referenties en productinformatie elders in dit blad.
XOFIGO® IS AANBEVOLEN
IN DE LANDELIJKE RICHTLIJN
PROSTAATCARCINOOM 2016 ALS
EEN VAN DE BEHANDELOPTIES IN:
1702-NL060_Xofigo Advertentie met richtlijn Oncologie up to date 210x297.indd 1
• 1e lijn (chemo-fit & niet chemo-fit)
• 2e lijn (post-docetaxel)
bij mCRPC-patiënten met symptomatische
botmetastasen en geen bekende viscerale
metastasen4
22-02-17 10:02
2017 - vol 8 - nummer 2
13
Werkvermogen/-hervatting na kanker
Prognostisch instrument voor
inschatten werkvermogen na kanker
DRS. FRANK VAN WIJCK, WETENSCHAPSJOURNALIST
Dr. Peter van Muijen, verzekeringsarts bij het UWV, promoveerde eind november vorig jaar op
onderzoek aan het VUmc in Amsterdam dat uitmondde in een prognostisch instrument voor het
werkvermogen, om de verzekeringsarts te ondersteunen bij het bepalen van de arbeidsbelastbaarheid na kanker.
Het kan moeilijk zijn voor een ver-
helpen om te bewerkstelligen dat ie-
van werk, of kan juist door te vroege
zekeringsarts om een goede afweging
mand wat minder hinder ervaart van
terugkeer naar werk overbelast worden
te maken bij de vraag of iemand na
de restklachten waarvan na de behan-
en snel weer uitvallen.”
de behandeling voor kanker weer kan
deling sprake kan zijn.
terugkeren naar de werksituatie. Klach-
De verzekeringsarts moet dus een
ten zoals vermoeidheid of problemen
goede balans vinden. Aan de ene kant
Beoordeling
met aandacht en/of concentratie zijn
moet hij of zij voorkomen dat iemand
Die zorgvuldige afweging wordt alleen
immers vaak moeilijk objectiveerbaar.
weer aan het werk gaat terwijl de rest-
maar belangrijker nu het percentage
“Maar het is wel belangrijk dat de ver-
klachten van de kanker en de behan-
mensen dat kanker overleeft, stijgt.
zekeringsarts hierin tot een zorgvuldi-
deling dusdanig ernstig zijn dat dit
“De meerderheid van deze mensen is
ge afweging komt”, zegt Van Muijen,
eigenlijk niet kan. En aan de andere
in staat binnen twee jaar na de diag-
“want het is goed voor mensen die voor
kant mag het niet zo zijn dat hij of
nose weer terug te keren naar de werk-
kanker zijn behandeld om weer aan het
zij mensen ongeschikt verklaart om te
situatie”, vertelt Van Muijen, “maar
werk te kunnen. Het is een belangrijke
werken terwijl ze dit feitelijk wel zou-
tegelijkertijd leidt de diagnose kanker
stap in de terugkeer naar het gewone
den kunnen. Beide kunnen ernstige
toch nog altijd tot 4.300 nieuwe aan-
leven dat iemand had voordat hij of
consequenties hebben: iemand kan zich
vragen voor een arbeidsongeschikt-
zij ziek was. En werken kan bovendien
ten onrechte buitengesloten voelen
heidsuitkering per jaar.”
Werkhervatting na kanker
verloopt moeizaam
Drs. Michel van Dijk, wetenschapsjournalist
De re-integratie op de arbeidsmarkt van mensen die kanker hebben overleefd, verloopt moeizaam. Met veertigduizend patiënten in de werkende leeftijd (18-65 jaar) bij wie jaarlijks de diagnose kanker wordt gesteld, is dat
een groeiend maatschappelijk probleem. Dr. Martine van Egmond, epidemioloog en gezondheidswetenschapper,
onderzocht wat de beperkende en ondersteunende factoren zijn bij de re-integratie van deze patiëntengroep op
de arbeidsmarkt. Op 19 januari jl. promoveerde ze op haar onderzoek aan de Vrije Universiteit Amsterdam.
Een van de belangrijkste bevindingen van het promotieonderzoek van Martine van Egmond is dat overlevers
van kanker een dubbele verlieservaring hebben.1 Ze verliezen zowel hun baan als hun gezondheid door kanker.
“Ongeveer 25% van de Nederlandse kankerpatiënten in de werkende leeftijd verliest zijn baan. Hun bestaanszekerheid staat plotseling op losse schroeven. Dat doet veel met mensen. Deze patiënten hebben niet alleen vaak
lichamelijke of geestelijke klachten, zoals vermoeidheid, stress en angst, ze hebben ook weinig vertrouwen dat ze
weer aangenomen zullen worden. Het blijkt dat als gevolg hiervan de kans dat zij succesvol terugkeren op de
Peter van Muijen (foto: © M. van Muijen)
De verzekeringsarts beoordeelt bij
nemen? De combinatie van de ant-
een WIA-aanvraag de belastbaarheid
woorden op de 56 vragen geeft het
van de werknemer, en doet een uit-
beoogde inzicht. De arts zet de ant-
spraak over de duurzaamheid van
woorden in een Excel-overzicht om
eventuele beperkingen. Hij beschikt
het werkvermogen te definiëren op
hiervoor over dossierstukken van bin-
een schaal van nul tot tien. Die score
nen en buiten de organisatie van de
correspondeert niet met een aantal
werkgever en neemt daarnaast het dag-
uren per week, maar cohortstudies
verhaal, de activiteiten die iemand
wijzen wel uit dat hoe hoger de score
onderneemt, in ogenschouw. Het ge-
is, hoe meer mogelijkheden voor werk
beurt regelmatig dat in de beoor-
aanwezig zijn.”
deling ook de optie van ander werk
wordt meegenomen. Is iemand twee
jaar ziek geweest, dan gaat het om de
Pilot
mogelijkheden in gangbare arbeid op
Van Muijen verwacht dat het instru-
basis van de vastgestelde belastbaar-
ment de verzekeringsarts kan onder-
heid. Van Muijen: “Ik schat dat de
steunen bij de bepaling van iemands
beoordelingsprocedure in tien tot vijf-
belastbaarheid, of bij de vraag of een
tien procent van de gevallen tot een
heronderzoek noodzakelijk is. “Ge-
bezwaar zal leiden.”
bruikmaking van het instrument ontslaat de arts uiteraard niet van de ver-
arbeidsmarkt relatief klein is.”
Daar komt bij dat deze patiënten hun belastbaarheid weer moeten opbouwen. “Dat maakt dat ze onzeker zijn
om te solliciteren op vacatures. Ze weten niet of ze het aangeboden werk wel aankunnen.”
Betere samenwerking
Er worden weinig passende interventies aangeboden voor overlevers van kanker die aan het werk willen, constateert
Van Egmond. “In ons eigen onderzoek hebben we een interventie ontwikkeld waarvan we de effectiviteit, vergeleken
met de care as usual, jammer genoeg niet konden aantonen. Dat kwam deels doordat het interventieprogramma
niet goed bleek aan te sluiten bij de context van praktijkprofessionals, en door versnipperde begeleiding van
curatieve en arbeidsgerelateerde zorg.”
Dat is meteen een aanbeveling van Van Egmond. Interventies die overlevers van kanker helpen om aan het werk te
komen, zijn alleen kansrijk als de samenwerking in het zorgsysteem van de ex-patiënten optimaal is. “Behandelaars,
overheid, UWV en werkgevers moeten zich gezamenlijk inspannen om overlevers van kanker aan het werk te houden
of te krijgen. Een meer geïntegreerde aanpak is daarom nodig. Niet alleen overlevers van kanker profiteren daarvan,
maar ook de groeiende groep patiënten met chronische ziekten. Ook zij willen graag aan het werk blijven.”
Referentie
1. Van Egmond MP. Thesis 2017. Return to work in cancer survivors with job loss.
14
2017 - vol 8 - nummer 2
plichting te varen op het eigen
Instrument ter ondersteuning
professionele oordeel”, zegt hij. “Maar
Dat is weliswaar geen heel hoog per-
het kan wel helpen om dat oordeel
centage, maar de beoordeling kan
aan te scherpen. Op dit moment loopt
toch zuiverder, bedacht Van Muijen.
een pilot in Breda en Goes om dit aan
Vandaar het prognostisch instrument
de praktijk te toetsen. In eerste in-
dat hij ontwikkelde. Hij legt uit: “Ie-
stantie tonen verzekeringsartsen zich
mand vult hierbij een vragenlijst in,
nog een beetje onwennig om met het
op basis waarvan het werkvermogen
instrument aan de slag te gaan, want
kan worden voorspeld een jaar na het
het is toch wel een wat andere werk-
moment van twee jaar ziekteverzuim.
wijze voor hen. Het belang van de pi-
Hierbij komt een aantal elementen
lot is vooral om te bepalen of het in-
aan bod die de verzekeringsarts nor-
strument in de praktijk toegevoegde
maal niet uitvraagt, met name door
waarde heeft. Hierover hopen we me-
de combinatie van vragen die wordt
dio dit jaar meer duidelijkheid te kun-
gesteld. Kan iemand alleen onder de
nen bieden. De belangstelling van
douche? Kan iemand alleen de stad
UWV-kantoren in andere delen van
in? Of zit hij de hele dag thuis op
het land om er ook mee aan de slag te
de bank zonder activiteiten te onder-
gaan is er intussen al wel.”
Ovariumcarcinoom
Toevoeging laparoscopie aan
diagnostiek bij gevorderd
ovariumcarcinoom
DR. LINDA ZUURBIER, WETENSCHAPSJOURNALIST
Bij patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom met uitgebreide uitzaaiingen in de buikholte stijgt
de overlevingskans wanneer meer tumorweefsel wordt verwijderd. Daarom is primaire cytoreductieve
chirurgie plus adjuvante chemotherapie de standaardbehandeling bij dit type tumor. Primaire
cytoreductieve chirurgie slaagt echter niet altijd meteen, waardoor de operatie ‘zinloos’ is en
herhaald moet worden om resttumor te verwijderen. Gynaecologisch oncoloog dr. Marrije Buist,
Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, heeft met een gerandomiseerde klinische studie
aangetoond dat het zinvol is om deze patiënten op voorhand te identificeren met laparoscopie.
cludeerde’ patiënten de resultaten van
studies.2,3 Maar volgens Buist is de
de studie niet veranderden, zoals ook
groep van 200 patiënten veel te klein
beschreven in de publicatie.
om een verschil aan te kunnen tonen
Buist en collega’s lieten met de studie
en bovendien is de overleving afhanke-
zien dat een zinloze PCS vaker voor-
lijker van recidieven. Daarnaast zijn
kwam bij patiënten die direct PCS
van de helft van de patiënten op dit
ondergingen (39%) dan bij patiënten
moment nog maar twee jaar follow-
die eerst laparoscopie kregen (10%).
updata bekend. “Daarom gaan we na
Daardoor werd slechts 4% van de pa-
vijf jaar opnieuw kijken naar de over-
tiënten met voorafgaande laparoscopie
levingsdata.” Ook bijwerkingen waren
twee maal geopereerd, terwijl dit bij
gelijk verdeeld tussen de groepen en er
Met laparoscopie kan de kans op >1 cm
de helft van de patiënten direct PCS
te zorgen (WHO performance status
28% van de patiënten zonder laparo-
was geen toename van complicaties
resttumor na primaire cytoreductieve
en werd de andere helft eerst beoor-
≥3), een grote tumor zeer vast in het
scopie gebeurde.
als gevolg van de laparoscopie.
chirurgie (PCS) bepaald worden voor-
deeld met laparoscopie. Bij ongeveer
bekken hadden die mogelijk in de
dat de patiënt geopereerd wordt.
één derde van de laparoscopiepatiën-
darm ingegroeid was, of als er sprake
Het vermijden van zinloze ingrepen is
Marrije Buist en collega’s onderzoch-
ten werd geschat dat er >1 cm resttumor
was van intrahepatische (>1 cm) of
met name van belang voor de patiënt
Praktijkimplementatie
ten of voorselectie van patiënten op
zou overblijven en dat direct PCS dus
abdominale metastasen, peri-aortaal
zelf: PCS is belastend en er kunnen
Dat de resultaten van de studie van
basis van deze kans het aantal zinloze
zinloos zou zijn. Deze patiënten werden
lymfadenopathie >1 cm boven de re-
complicaties optreden. Daarnaast speelt
Buist en collega’s waardevol zijn, wordt
PCS-ingrepen (>1 cm resttumor) ver-
daarom behandeld met neoadjuvante
nale venen of uitgebreide betrokken-
het kostenplaatje een rol. In dit kader
bevestigd door de nieuwe richtlijnen
laagt. Door deze voorselectie kunnen
chemotherapie.
heid van het mesenterium. “De brede
onderzoekt Buist nu samen met drs.
van de Amerikaanse Society of Gyneco-
Roelien van de Vrie, arts-onderzoeker,
logic Oncology en de American Society
Academisch Medisch Centrum, Amster-
of Clinical Oncology waarvoor deze
dam, de kosteneffectiviteit van deze
data zijn gebruikt.4 Binnenkort staat
patiënten met een grote kans op een
zinloze ingreep behandeld worden
met neoadjuvante chemotherapie en
daarna intervalchirurgie. Chemotherapie kan voor een afname van de
hoeveelheid maligne weefsel zorgen,
wat de kans op geslaagde PCS (<1 cm
resttumor) vergroot. In tegenstelling
“Met voorafgaande laparoscopie
werd slechts 4% van de patiënten
tweemaal geopereerd, terwijl dit
zonder laparoscopie bij 28% van
de patiënten gebeurde”
tot patiënten bij wie PCS zinloos
aanpak. Hierbij berekenen zij of de
er overleg gepland over het landelijk
kosten van de extra laparoscopieën op-
implementeren van deze aanpak bij
wegen tegen de kostenbesparing van de
patiënten met gevorderd ovariumcar-
afgenomen hoeveelheid ingrepen. De
cinoom. Het Centrum Gynaecologische
onderzoekers werken momenteel aan
Oncologie Amsterdam handelt al wel
deze analyses, die naar verwachting dit
volgens deze methode.
bleek, hoeven patiënten met een ge-
Buist wijst op de ruime criteria die
inclusiecriteria sluiten dan ook aan
slaagde operatie niet nogmaals PCS
gehanteerd zijn voor inclusie: alle pa-
op de dagelijkse praktijk.” Wel bleek
te ondergaan, maar volstaat adjuvante
tiënten bij wie op basis van CT-onder-
na pathologische beoordeling bij een
chemotherapie. Met de voorselectie
zoek gevorderd ovariumcarcinoom
aantal patiënten dat zij geen gevor-
Overleving
1. Rutten MJ, et al. J Clin Oncol 2017;35:613-21.
identificeert men ook de kleine groep
(FIGO-stadium IIB of hoger) vermoed
derd ovariumcarcinoom hadden. Maar,
De secundaire uitkomstmaat overleving
2. Kehoe S, et al. Lancet 2015;386:249-57.
patiënten die wel een betere over-
werd, werden geïncludeerd. Tenzij zij
vervolgt Buist, additionele analyses
was niet verschillend tussen beide
3. Vergote I, et al. N Engl J Med 2010;363:943-53.
levingskans hebben met directe PCS.
niet goed in staat waren voor zichzelf
toonden aan dat deze ‘onterecht geïn-
groepen, wat in lijn is met eerdere
4. Wright AA, et al. Gynecol Oncol 2016;143:3-15.
voorjaar gepubliceerd zullen worden.
Referenties
Buist en collega’s toonden aan dat deze
voorselectie daadwerkelijk resulteer-
Marrije Buist (foto: © Marlou Pulles)
de in een afname van het aantal zinloze PCS-ingrepen en publiceerden
deze resultaten in Journal of Clinical
Oncology.1 In deze studie werden 201
patiënten geïncludeerd, iets wat nooit
had kunnen plaats vinden zonder de
subsidie van ZonMw, benadrukt Buist.
Om deze inclusie mogelijk te maken,
hebben alle acht gynaecologisch-oncologische centra in Nederland binnen
het Consortium Obstetrie en Gynaecologie deelgenomen.
Zinloze PCS
In het verleden zijn meerdere gerandomiseerde studies gedaan naar de
waarde van primaire debulking of neoadjuvante chemotherapie.2,3 Daarom
is het van belang om de laparoscopie
in dit kader te onderzoeken.
Buist vertelt dat de studie die zij met
haar collega’s heeft uitgevoerd, de
eerste gerandomiseerde studie is waarin dit is onderzocht. Hierbij onderging
2017 - vol 8 - nummer 2
15
Predictiemodellen
Platform Evidencio heeft grote
praktische waarde voor artsen
DRS. FRANK VAN WIJCK, WETENSCHAPSJOURNALIST
Evidencio is een onlineplatform dat fungeert als bibliotheek
van medische voorspellende modellen ter ondersteuning van de
klinische besluitvorming. Dr. Rick Pleijhuis, nu arts-assistent
Interne Geneeskunde in Medisch Spectrum Twente te Enschede,
kwam met het idee naar aanleiding van de bevinding tijdens zijn
promotieonderzoek dat veel predictiemodellen geen klinische
toepassing vinden.
De mooiste ontwikkelingen kunnen
Pleijhuis dook in de wereld van de
min of meer toevallig tot stand komen.
predictiemodellen en ontdekte dat er
Evidencio is daarvan een voorbeeld.
op internet duizenden circuleren. “De
Rick Pleijhuis vertelt: “Mijn promotie-
rapportage van die modellen is niet
onderzoek aan het UMC Groningen was
altijd even transparant en externe
gericht op toepassing van een nieuwe
validatie en een gebruiksvriendelijke
technologie om borstkanker tijdens
digitale rekenmachine zijn vaak niet
chirurgische interventie beter zicht-
beschikbaar”, zegt hij. “Ik denk dat veel
baar te maken en dus te voorkomen dat
van die modellen door onbekendheid
trekkelijker een nieuw predictiemodel
uitblijft. “De arts moet nu nog alle rele-
websites van bijvoorbeeld ziekenhui-
te ontwikkelen.”
vante patiëntkenmerken handmatig
zen en onderzoeksinstituten. Dit ge-
Een andere reden waarom veel pre-
invoeren, wat een extra handeling be-
brek aan uniformiteit komt de moge-
dictiemodellen onbenut blijven, maar
tekent”, aldus Pleijhuis, “Het landschap
lijkheid tot koppeling met het EPD
wellicht de belangrijkste, is dat inte-
aan beschikbare predictiemodellen is
niet ten goede en bemoeilijkt de kwa-
gratie met het elektronische patiënten-
bovendien divers, waarbij modellen
liteitscontrole.”
dossier (EPD) en digitale richtlijnen
vaak worden aangeboden op lokale
“Artsen kunnen Evidencio
gebruiken voor patiëntspecifieke
evidencebased beslissingsondersteuning”
tumorweefsel achterbleef. We bouw-
ongebruikt blijven. Ze vormen daar-
den een predictiemodel om een selec-
naast vaak een black box. Je kunt wel
tie te kunnen maken van de vrouwen
aan knoppen draaien, maar hoe het
voor wie toepassing van een dergelijke
model tot een uitkomst komt, blijft
technologie waardevol kon zijn. Het
onduidelijk. Bovendien bestaan voor
Figuur 1. Schematische weergave van de kernfunctionaliteiten van het online predictieplatform Evidencio. Medici en
was dus niet het onderwerp van mijn
één klinische vraag vaak meerdere
onderzoekers worden in staat gesteld nieuwe predictiemodellen toe te voegen aan Evidencio op basis van eigen data
promotieonderzoek, het was slechts
modellen. Hoe kies je dan? Dat externe
(panel linksboven) of eerder gepubliceerde studies (PubMed). Wanneer een nieuw model online wordt gepubliceerd,
één hoofdstuk ervan. Maar toen ik het
validatie vaak uitblijft, heeft mogelijk
kan deze direct worden gebruikt door medici wereldwijd (panel rechtsboven). Evidencio faciliteert externe validatie van
in een tijdschrift gepubliceerd had,
te maken met het feit dat dit veel
gepubliceerde modellen aan de hand van lokale datasets (panel linksonder). Gepubliceerde modellen kunnen worden
viel me op hoe stil het bleef. Het vond
werk vergt en bovendien relatief moei-
aangeroepen via een application programming interface (API) voor integratie met digitale richtlijnen, keuzehulpen en
niet zijn weg naar de kliniek.”
lijk is te publiceren. Dan is het aan-
het elektronisch patiëntendossier (panel rechtsonder).
Verkorte productinformatie Venclyxto® 10 mg filmomhulde tabletten, 50 mg filmomhulde tabletten
en 100 mg filmomhulde tabletten
(december 2016). Naam en samenstelling: Venclyxto 10, 50 en 100 mg
filmomhulde tabletten bevatten 10, 50 of 100 mg venetoclax. Indicaties: Venclyxto monotherapie is geïndiceerd
voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) in de aanwezigheid van een 17 p-deletie of TP53mutatie bij volwassen patiënten die ongeschikt zijn voor of bij wie een B-celreceptorremmer heeft gefaald. Venclyxto
monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van CLL in afwezigheid van een 17p-deletie of TP53-mutatie bij
volwassen patiënten bij wie zowel chemo-immunotherapie als een B-celreceptorremmer heeft gefaald. Dosering: De
startdosis is 20 mg venetoclax eenmaal daags gedurende 7 dagen. De dosis moet gedurende een periode van 5 weken
geleidelijk worden verhoogd naar de aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg . Contra-Indicaties: Overgevoeligheid
voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A-remmers bij de start
en tijdens de dosisopbouwfase. Gelijktijdig gebruik van preparaten met sint-janskruid. Waarschuwingen: Zie voor
een volledig overzicht de SmPC tekst. Tumorlysissyndroom, waaronder fatale voorvallen, is opgetreden bij patiënten
met eerder behandeld CLL met een hoge tumorlast bij behandeling met Venclyxto. Venclyxto kan een snelle afname
van de tumormassa veroorzaken, waardoor in de eerste 5 weken tijdens de dosisopbouwfase een risico bestaat op
het ontstaan van TLS. Veranderingen in elektrolyten die duiden op TLS, kunnen al 6 tot 8 uur na de eerste dosis
venetoclax en na elke dosisverhoging optreden en moeten direct worden behandeld. Het risico op TLS blijft steeds
aanwezig en is afhankelijk van meerdere factoren, inclusief comorbiditeiten. Neutropenie graad 3 of 4 is bij met
venetoclax behandelde patiënten gemeld. De veiligheid en werkzaamheid van immunisatie met levende verzwakte
vaccins tijdens of na therapie met venetoclax zijn niet onderzocht. Levende vaccins mogen tijdens behandeling en
daarna niet worden toegediend tot de B-cellen zich hebben hersteld. Gelijktijdige toediening van CYP3A4-inductoren
kan leiden tot een verlaagde blootstelling aan venetoclax en daarmee tot een risico op verminderde werkzaamheid.
Gelijktijdig gebruik met een sterke of matige CYP3A4-inductor moet worden vermeden. Vrouwen die zwanger
kunnen worden, moeten tijdens gebruik van venetoclax een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen.
Belangrijkste bijwerkingen: Zie voor een volledige overzicht de SmPC tekst. De vaakst voorkomende bijwerkingen
(≥ 20%) van elke graad bij patiënten die Venclyxto kregen, waren neutropenie/verminderd aantal neutrofielen,
diarree, misselijkheid, bloedarmoede, infectie van de bovenste luchtwegen, vermoeidheid, hyperfosfatemie, braken
en constipatie. De meest gemelde ernstige bijwerkingen (≥ 2%) waren pneumonie, febriele neutropenie en TLS.
Farmacotherapeutische groep: andere antineoplastische middelen Afleverstatus: U.R. Registratienummers:
EU/1/16/1138/001-007. Registratiehouder: AbbVie Ltd, Maidenhead, SL6 4UB, Verenigd Koninkrijk. Neem voor
vragen contact op met: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 - 322 2843
Voor gedetailleerde informatie zie http://www.ema.europa.eu en www.esempece.nl.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie
worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961,
e-mail: [email protected]
Verkorte productinformatie voor
CABOMETYX 20/40/60 mg filmomhulde tabletten
▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.
Samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat cabozantinib (S)-malaat, equivalent aan resp. 20/40/60 mg cabozantinib. Elke filmomhulde tablet bevat resp.
15,54/31,07/46,61 mg lactose. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. CABOMETYX 20 mg filmomhulde tabletten De tabletten zijn geel en rond zonder breukstreep,
en hebben aan de ene zijde “XL” gegraveerd en aan de andere zijde van de tablet “20”. CABOMETYX 40 mg filmomhulde tabletten De tabletten zijn geel en driehoekig van
vorm zonder breukstreep, en hebben aan de ene zijde “XL” gegraveerd en aan de andere zijde van de tablet “40”. CABOMETYX 60 mg filmomhulde tabletten De tabletten
zijn geel en ovaal van vorm zonder breukstreep, en hebben aan de ene zijde “XL” gegraveerd en aan de andere zijde van de tablet “60”. Farmacotherapeutische categorie
antineoplastisch middel, proteïnekinaseremmer, ATC code: L01XE26. Indicaties CABOMETYX is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (RCC,
renal cell carcinoma) bij volwassenen volgend op voorgaand vasculair endotheliale groeifactor (VEGF, vascular endothelial growth factor) gerichte therapie. Dosering
en wijze van toediening Behandeling met CABOMETYX dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de toediening van antikankergeneesmiddelen. Dosering
CABOMETYX (cabozantinib)-tabletten en COMETRIQ (cabozantinib)-capsules zijn niet bio-equivalent en mogen niet onderling worden verwisseld Indien een patiënt
moet overschakelen van cabozantinib-capsules naar cabozantinib-tabletten, moet de patiënt doorgaan bij een CABOMETYX-dosis die niet meer mag zijn dan 60 mg
of de huidige COMETRIQ-dosis (waarbij de laagste dosis moet worden gebruikt). De aanbevolen dosis van CABOMETYX is 60 mg eenmaal daags Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voorvallen die zich gewoonlijk in
het begin voordoen, omvatten hypo-calciëmie, hypokaliëmie, trombocytopenie, hypertensie, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (PPES), proteïnurie en gastrointestinale (GI) bijwerkingen. Perforaties en fistels Patiënten die inflammatoire darmziekte hebben, tumorinfiltratie in het maag-darmkanaal hebben, of complicaties
van eerdere GI-chirurgie hebben, dienen zorgvuldig te worden geëvalueerd alvorens aan te vangen met de behandeling met cabozantinib en vervolgens dienen zij
nauwlettend gemonitord te worden. Persisterende of recidiverende diarree tijdens de behandeling kan een risicofactor zijn voor de ontwikkeling van anale fistels.
Cabozantinib dient te worden gestopt bij patiënten die een GI-perforatie of een fistel ondervinden die niet toereikend kan worden behandeld. Trombo-embolische
voorvallen Bij cabozantinib zijn gevallen van veneuze trombo-embolie, waaronder longembolie, en gevallen van arteriële trombo-embolie waargenomen. Cabozantinib
dient te worden gestopt bij patiënten die een acuut myocardinfarct of enige andere klinisch ernstige arteriële trombo-embolische complicatie ontwikkelen. Hemorragie
Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige bloeding voordat met behandeling wordt gestart, moeten zorgvuldig worden geëvalueerd voordat behandeling
met cabozantinib wordt gestart. Wondcomplicaties Indien mogelijk, dient behandeling met cabozantinib ten minste 28 dagen vóór een geplande chirurgische
ingreep, inclusief tandheelkundige chirurgische ingreep, te worden gestopt. Cabozantinib dient te worden gestopt bij patiënten met wondgenezingscomplicaties
waarvoor medische interventie nodig is. Hypertensie De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat cabozantinib wordt ingesteld. Tijdens behandeling met
cabozantinib dienen alle patiënten te worden gemonitord op hypertensie en indien nodig te worden behandeld met standaard antihypertensieve therapie. Palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom (PPES) Bij PPES dient onderbreking van behandeling met cabozantinib te worden overwogen. Nadat PPES is verminderd tot graad 1, dient
cabozantinib opnieuw te worden gestart met een lagere dosis. Proteïnurie Cabozantinib dient gestopt te worden bij patiënten die nefrotisch syndroom ontwikkelen.
Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) ook bekend als posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Met dit syndroom moet rekening
worden gehouden bij elke patiënt die meerdere symptomen vertoont. Behandeling met cabozantinib dient gestopt te worden bij patiënten met RPLS. Verlenging van het
QT-interval Cabozantinib dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica
nemen of bij patiënten met relevante bekende hartziekte, bradycardie of elektrolytenstoornissen. Waarschuwingen gerelateerd aan hulpstoffen Patiënten met zeldzame
erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, de Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties
CYP3A4-remmers en –inductors Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers met cabozantinib dient voorzichtig benaderd te worden. Chronische gelijktijdige
toediening van sterke CYP3A4-inductors met cabozantinib dient te worden vermeden. MRP2-remmers Toediening van MRP2-remmers kan resulteren in verhogingen
van plasmaconcentraties van cabozantinib. Galzout-sekwestrerende middelen Deze middelen kunnen interactie geven met cabozantinib en kunnen van invloed zijn op
de absorptie (of reabsorptie), resulterend in een potentieel verlaagde blootstelling. P-glycoproteïnesubstraten Cabozantinib kan potentieel plasmaconcentraties van
gelijktijdig toegediende substraten van P-gp verhogen. Effect van cabozantinib op andere geneesmiddelen Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van cabozantinib
op de farmacokinetiek van anticonceptiesteroïden, onveranderd anticonceptie-effect kan niet worden gegarandeerd. Belangrijkste bijwerkingen Samenvatting van het
veiligheids-profiel De meest voorkomende ernstige bijwerkingen in verband met cabozantinib zijn buikpijn (3%), pleurale effusie (3%), diarree (2%) en misselijkheid
(2%). De vaakst voorkomende bijwerkingen van ongeacht welke graad (ervaren door ten minste 25% van de patiënten) omvatten diarree (74%), vermoeidheid (56%),
misselijkheid (50%), verminderde eetlust (46%), palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (PPES) (42%), hypertensie (37%), braken (32%), gewichtsvermindering (31%)
en constipatie (25%). Afleverstatus U.R. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-index taxe. Voor de volledige productinformatie wordt verwezen naar de geregistreerde
IB1-teksten. Vergunninghouder: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt , Frankrijk.
Ipsen Farmaceutica B.V. Taurusavenue 33B, 2132 LS Hoofddorp.
Tel.: +31(0)235541600, E-mail: [email protected]
SmPC cabozantinib (Cabometyx®) SEPTEMBER 2016
OS: algehele overleving,
PFS: progressievrije overleving,
ORR: objectieve response rate.
1.
32952_Venclyxto_SmPC_132x120mm.indd 1
16
2017 - vol 8 - nummer 2
14-03-17 12:44
20161031 Ipsen Cabometyx VPI 132x120.indd 1
31-10-16 09:07
Predictiemodellen
Centrale bibliotheek
beschikt, zodat in de nabije toekomst
We willen weten wie wat toevoegt,
Pleijhuis besloot Evidencio op te zet-
meer modellen beschikbaar komen
zodat we ook weten waar we moeten
ten om deze problemen op te lossen.
die al voor de Nederlandse situatie zijn
zijn als er vragen komen of als een
Evidencio is een centrale bibliotheek
gecheckt.”
update nodig is. Met andere partijen
waarin alle predictiemodellen in een
- commerciële partijen bijvoorbeeld -
uniform format kunnen worden ge-
die Evicendio gebruiken om daarmee
bundeld. Vanuit dat centrale platform
Breed beschikbaar
waarde te creëren, willen we wel de
kan dan de koppeling met het EPD en
Evidencio is beschikbaar voor alle art-
afspraak maken dat wij dan ook een
digitale richtlijnen worden gemaakt.
sen die er gebruik van willen maken.
deel van die waarde terug zien, om het
”Dit hoeft dan maar één keer te worden
“Het is kosteloos voor artsen en onder-
platform te kunnen doorontwikkelen.”
gedaan, zodat die koppeling vervolgens
zoekers”, zegt Pleijhuis. “Voor bepaal-
overal op dezelfde wijze kan worden
de toepassingen, zoals het gebruik
aangeboden”, legt Pleijhuis uit.
van het validatiemodel, geldt wel de
Referentie
Toen een eerste model - opgezet in
verplichting een account aan te maken.
1.Evidencio. Te raadplegen via www.evidencio.com
Rectificatie
Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker 2.0: vragen rond de nieuwe
kosteneffectiviteitsanalyse
In nummer 1 van Oncologie Up-to-date 2017 stond in de samenvatting
van genoemd artikel op pagina 10 dat de minister van VWS besloten
had tot het uitvoeren van een nieuwe kosteneffectiviteitsanalyse (KEA).
Dit is echter onjuist en moet zijn het Rijksinstituut voor Volksgezondheid
en Milieu.
Excel als proof of concept - bleek te
werken, zocht Pleijhuis een softwarebedrijf dat het platform verder kon
opzetten. Evidencio is nu beschikbaar
als website en binnenkort ook als app
voor Android en Apple.1 “Artsen kunnen Evidencio gebruiken voor patiëntspecifieke evidencebased beslissingsondersteuning”, gaat Pleijhuis verder,
“door de beschikbare predictiemodellen zelf toe te passen. Op dit moment
moet de arts nog zelf de patiëntkenmerken invoeren, waarna het systeem
een voorspelling geeft voor bijvoorbeeld de kans op aanslaan van de behandeling, het risico op bijwerkingen of
de prognose van de patiënt. Veel statistische kennis heeft een arts niet nodig
om dit te kunnen doen. Extra aantrekkelijk wordt het als straks de modellen
geïntegreerd zijn in het EPD, zodat de
handmatige invoer verleden tijd is. Dan
gaat het de arts veel tijd besparen.”
Een andere interessante functie van
Evidencio is de ingebouwde module
voor externe validatie. Hiermee kunnen bestaande predictiemodellen eenvoudig worden gevalideerd op de
populatie waarmee een arts in zijn of
haar eigen ziekenhuis te maken heeft.
Pleijhuis zegt te hopen dat ziekenhuizen wereldwijd gebruik gaan maken
van de mogelijkheid in Evidencio om
VERDER VAREN NA RITUXIMAB
BIJ ZIEKTEPROGRESSIE OF GEEN RESPONS*
predictiemodellen op eenvoudige wijze
extern te laten toetsen. “Als alle beschikbare modellen aan die toetsing
worden onderworpen, kan een betrouwbaar beeld worden gevormd welke
modellen valide zijn”, zegt hij.
Samenwerking met IKNL
Inmiddels is samenwerking tot stand
gekomen met het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), dat binnen-
ANTI
CD20
GAZYVARO: DE NIEUWE KOERS NA EERSTELIJNS
BEHANDELING VAN FOLLICULAIR LYMFOOM*
kort de applicatie OncoGuide introduceert, een datagedreven algoritme
gebaseerd op richtlijnen en opinies van
medische experts. “Evidencio levert
patiëntspecifieke evidencebased beslissingsondersteuning”, zegt Pleijhuis.
“Een arts kan dan per patiënt een individueel zorgpad uitstippelen. Niet
alleen op basis van één of twee patiëntkenmerken dus, maar op basis van
een hoeveelheid kenmerken die wordt
omgezet naar een patiëntspecifieke
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld.
U wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.roche.nl/bijwerkingen.
* GAZYVARO bij Folliculair Lymfoom (FL): in combinatie met bendamustine chemotherapie gevolgd door onderhoudstherapie met GAZYVARO is geregistreerd voor behandeling
van FL-patiënten die niet reageren of progressie vertonen tijdens of binnen 6 maanden na een rituximab-bevattende therapie. GAZYVARO bij Chronische Lymfatische Leukemie
(CLL): in combinatie met chloorambucil chemotherapie is geregistreerd voor behandeling van nog niet eerder behandelde volwassen CLL-patiënten en met comorbiditeiten
waardoor zij niet in aanmerking komen voor een behandeling op basis van een volledige dosis fludarabine.
Raadpleeg de verkorte versie van de samenvatting van de productkenmwerken. Deze vindt u elders in deze uitgave.
A/Z/ADVERTISEMENT/NL/GAZ/1606/0013
aan OncoGuide predictiemodellen voor
kans. IKNL onderzoekt momenteel
bovendien welke modellen het kan
valideren aan de hand van gegevens
van duizenden patiënten waarover het
2017 - vol 8 - nummer 2
17
Circulerend tumor-DNA
Analyse van circulerend tumor-DNA
bij gastro-intestinale kanker: goede
hoop op brede implementatie
DR. JAN HEIN VAN DIERENDONCK, WETENSCHAPSJOURNALIST
Detectie en analyse van vrij circulerend tumor-DNA in bloedplasma van kankerpatiënten biedt
interessante mogelijkheden voor ziektemonitoring, voorspelling van behandeleffecten en, op
termijn, wellicht ook voor vroegdiagnostiek en bepaling van prognose en respons op behandeling.
Dr. Remond Fijneman, moleculair bioloog in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, en dr.
Nicole van Grieken, gastro-intestinaal patholoog in VUmc Cancer Center Amsterdam, onderzoeken
de rol van dit circulerend tumor-DNA bij gastro-intestinale tumoren.
Het moleculair karakteriseren van uit-
met monoklonale antilichamen gericht
dat zo’n amplificatie wordt gemist. Met
gezaaide kanker aan de hand van vrij
tegen EGFR. Zo’n analyse wordt nu
ctDNA hopen we dat probleem te kun-
circulerend tumor-DNA (ctDNA) in
uitgevoerd op tumorweefsel, maar als
nen omzeilen, zodat meer patiënten bij
bloedplasma of andere liquid biopsies
ctDNA een completer beeld geeft als er
deze behandeling baat zullen hebben.”
heeft de laatste jaren een enorme
meer laesies zijn, wordt dit een beter
vlucht genomen. “DNA-mutaties zijn
alternatief.”
Proof-of-concept
veel specifieker dan bijvoorbeeld de
detectie van een circulerende glyco-
Nicole van Grieken ziet ook mogelijk-
Van Grieken heeft als onderzoeksinte-
proteïne als CEA,” legt Remond Fijne-
heden bij maagkanker: “Volgens de
resse gastro-intestinale oncologie en
man uit. “Zodra je tumorspecifieke
huidige richtlijn wordt bij gemetasta-
als hoofdthema maagkanker. Fijneman
mutaties in plasmamonsters kunt aan-
seerde maagkanker met een amplifi-
is hoofdonderzoeker onder patholoog
tonen, kan je de kankerpatiënten gaan
catie van het Her2/neu-gen als eerste-
prof. dr. Gerrit Meijer. Fijneman: “Onze
onderzoeksgroep concentreert zich op
Fijneman: “ctDNA-analyse wordt
in toenemende mate gebruikt voor het
beantwoorden van klinische vragen,
maar uiteindelijk willen we naar een
brede implementatie in de zorg”
Nicole van Grieken (tekening: © Jan Hein van Dierendonck)
de identificatie, validering en implementatie van biomarkers in met name
colorectale tumoren. Het gaat om bio-
kómen dat tijdens het bewaren en op-
grens van de mogelijkheden van ctDNA,
markers voor zowel vroege diagnose en
werken van de bloedmonsters geno-
maar er zit veel momentum in deze
prognose als voor therapiepredictie
misch DNA vrijkomt uit bloedcellen.”
ontwikkelingen.
en ziektemonitoring. ctDNA speelt een
Zo worden deze buizen al in vele cen-
Een belangrijke partner in het ctDNA-
rol in alle vier de aspecten. Inmiddels
tra gebruikt voor het verzamelen van
onderzoek is prof. dr. Victor Velculescu,
is in toonaangevende tijdschriften het
bloed in het kader van het Prospectief
hoogleraar Oncologie en Pathologie
proof-of-concept gedemonstreerd en wij
Landelijk CRC-cohort (de PLCRC-stu-
aan de Johns Hopkins University in
proberen dat nu te bevestigen.1,2 Ver-
die), een infrastructureel project voor
Baltimore, Verenigde Staten, en ge-
volgen. We willen bijvoorbeeld bij een
lijnsbehandeling trastuzumab geadvi-
darmkankerpatiënt kunnen vaststellen
seerd. Bij maagkanker is deze amplifi-
volgens moeten we naar grootschali-
het verzamelen van klinische gegevens,
roemd om zijn vele uitvindingen op
of in één of meer metastasen een RAS-
catie vaak slechts in een fractie van de
gere studies in specifieke settings om te
patiëntgerapporteerde uitkomsten en
het gebied van DNA-analyse. Het door
mutatie zit, want alleen patiënten met
tumorcellen aanwezig. Als er voor de
bewijzen dat klinische implementatie
het opslaan van bloed en tumorweefsel
Velculescu opgerichte bedrijf Personal
metastasen van het RAS-wildtype ko-
patholoog weinig tumorweefsel be-
van ctDNA-analyse ook kosteneffectief
van patiënten met colorectale kanker.
Genome Diagnostics biedt een genen-
men in aanmerking voor behandeling
schikbaar is, dan is de kans aanwezig
is.” Van Grieken: “Bij maagkanker is
panel aan voor weefsels en komt bin-
ctDNA voor vroegdiagnostiek nog geen
nenkort met een panel voor bloed-
Remond Fijneman (tekening: © Jan Hein van Dierendonck)
optie, omdat de prevalentie in de wes-
Ook voor stadium 2?
monsters.
terse wereld daarvoor te laag is. Daar-
Er zijn momenteel circa zes verschil-
kunnen we daar al mee werken.
om focussen we in VUmc vooral op
lende commerciële technieken om
predictie en monitoring.”
ctDNA aan te tonen en te analyseren en
Wat het vaak lastig maakt, is de varia-
In
de
researchsetting
Fijneman is bezig een aantal daarvan
bele opbrengst aan ctDNA. Bij gemeta-
te vergelijken. “Ze verschillen nogal in
staseerde gastro-intestinale tumoren
Speciale bloedbuizen
aanschafkosten, arbeidsintensiviteit en
heb je een redelijke kans dat het lukt,
Beiden zijn positief over de ontwikke-
gebruiksvriendelijkheid. Ze zijn meest-
maar bij bijvoorbeeld hersen-tumo-
lingen. “Over het algemeen hebben
al gericht op mutatiehotspots. Als je
ren kan dit problematisch zijn. Ook
biomarkers tot nu toe niet veel extra
informatie geboden,” merkt Fijneman
op. “Eiwit- en RNA-markers zijn in feite
surrogaatmarkers voor ontregelde cellen en kunnen onder specifieke omstandigheden ook in gezonde cellen
tot expressie komen. Het bepalen van
Van Grieken: “Als je ctDNA
vaststelt na een tumorresectie
impliceert dat een aanzienlijke
kans op recidief”
oncogene mutaties in ctDNA geeft
veel meer zicht op het ontstaan van de
18
2017 - vol 8 - nummer 2
ziekte zelf. Mits op een robuuste ma-
kijkt naar therapieresistentie kan er
bij stadium 2-darmkanker is het de
nier geanalyseerd, heeft dit enorme
sprake zijn van primaire of van ver-
vraag in hoeverre je ctDNA kunt me-
potentie.” Van Grieken: “Cruciaal voor
worven resistentie. Voor de laatste is
ten, zeker na resectie van de primaire
de standaardisering en brede imple-
het nuttig om niet te kijken naar één
tumor. Een onlangs gepubliceerde,
mentatie is ook dat we nu beschikken
gen, maar naar een panel van moge-
relatief grote studie van een Australi-
over bloedbuizen met stoffen die voor-
lijk relevante genen. Je zit dan op de
sche onderzoeksgroep in samenwer-
Circulerende tumorcellen
king met onderzoekers uit Baltimore
laat zien dat het aantonen van ctDNA
na resectie van stadium 2-tumoren
inderdaad voorspellend is voor een
groot risico op recidief. Nader onderzoek bij stadium 2-tumoren is in feite
de onderzoeksvraag van Velculescu
binnen het Nederlands-Amerikaanse
MEDOCC-project, gefinancierd door
KWF Kankerbestrijding in samenwerking met de American Association for
Cancer Research.”
Nieuw apparaat vist
losse kankercellen uit
bloedmonster
DRS. HUUP DASSEN, WETENSCHAPSJOURNALIST
Meeliften op klinische studies
Het structureel verzamelen van liquid
biopsies moet er in Nederland aan
bijdragen dat de stap wordt gezet van
veelbelovende incidentele waarnemingen naar implementatie in de zorg.
Fijneman: “Met meer patiëntgegevens
kunnen we parameters gaan invullen
voor de health technology assessment
Bloedmonsters van kankerpatiënten bevatten sporen van de
tumor(en), waaronder circulerende tumorcellen. Deze bevatten
belangrijke informatie over de aard van de ziekte, het ontstaan van
metastasen en eventueel over mogelijke behandelingen. Probleem
is alleen dat het om slechts enkele cellen gaat tussen miljarden
bloedcellen. Op 13 januari jl. promoveerde dr. Joost Swennenhuis
aan de Universiteit Twente op een onderzoek waarbij de Puncher
werd ontwikkeld: een apparaat dat deze cellen individueel isoleert.
van ctDNA. KWF Kankerbestrijding
heeft subsidie verstrekt voor een trans-
om en nabij 10.000 cellen over. Daar
diameter van 70 µm en een volume
zitten de tumorcellen tussen, maar de
van 1 x 10-9 l. Eigenlijk is het een zeef,
bulk bestaat uit leukocyten die op de
want de putjes hebben een klein gaat-
een of andere manier erdoor geglipt
je aan de onderkant. Met een speciaal
zijn. Daarom worden de tumorcellen
ontwikkelde pomp wordt de oplossing
in een tweede stap gemerkt met fluo-
van witte bloedcellen en enkele CTC’s
rescerende antilichamen die specifiek
door de chip gevoerd. De kankercellen
zijn voor de te onderzoeken kanker-
blijven daarbij achter in de putjes,
soort, zodat ze onder een microscoop
terwijl de vloeistof en de witte bloed-
geteld kunnen worden. De telling ge-
cellen door de zeefgaatjes weglopen.
beurt overigens voor het grootste deel
Tevens is de chip zo ontwikkeld dat
digitaal, maar wordt verfijnd en ge-
als een gaatje eenmaal is gevuld met
controleerd door de gebruiker.”
een cel, er geen tweede meer in het
lationele studie die wordt gelinkt aan
Joost Swennenhuis, die Biochemie stu-
ling. Ze hebben bovendien een voor-
de CAIRO5-studie, een door prof. dr.
deerde aan de hogeschool Saxion, heeft
spellende waarde doordat ze eerder
betreffende putje terecht kan komen.
Kees Punt (Academisch Medisch Cen-
tijdens en na zijn opleiding aan den
meetbaar zijn dan veranderingen in
De onderzoeker kan vervolgens met
trum te Amsterdam) geleid onderzoek
lijve ervaren hoe bewerkelijk en tijd-
de tumorgrootte.
Isoleren
een dunne naald, waarmee het appa-
naar de vraag in hoeverre chemothera-
rovend de gangbare methoden zijn
Een praktisch probleem is echter dat
“Tellen is één ding en levert al veel
raat is uitgerust, de bodem uit elk ge-
pie niet-reseceerbare leveruitzaaiingen
om gericht cellen uit bloedmonsters
het aantal CTC’s ontzettend klein is.
informatie op”, vervolgt hij, “maar je
wenst putje drukken, waardoor de in-
resectabel kan maken.3 Nicole en ik zijn
te isoleren. De mogelijkheid om hier
Een milliliter bloed bevat er meestal
wilt afzonderlijke CTC’s in handen
dividuele CTC in een bakje valt. “Dat
bij dit project betrokken als patholoog
verandering in aan te brengen ont-
slechts één of hooguit enkele. Zonder
krijgen om het DNA van de kankercel-
is precies waar het ons om te doen is”,
en moleculair bioloog en uiteindelijk
stond toen hij ging samenwerken met
bijzondere meetmethoden vallen ze
len te kunnen bepalen. Je wilt weten
zegt Swennenhuis. “We wilden uit-
willen we bloed verzamelen van 640
VyCAP BV. Dit bedrijf is een van de
niet op tussen de pakweg één miljoen
welke variaties daarin zoal voorkomen.
eindelijk een bakje met één enkele
patiënten. Alle patiënten worden ge-
vele spin-offs van de Universiteit Twen-
witte en één miljard rode cellen in een
Daarvoor zal je naar afzonderlijke cel-
CTC in handen krijgen.”
screend op RAS-mutaties: bestaat er
te (UT) en een geesteskind van prof.
milliliter bloed. Laat staan dat ze eruit
len moeten kunnen kijken.” Nu is dit
een correlatie tussen deze RAS-muta-
dr. Leon Terstappen, die er hoogleraar
geïsoleerd en geteld kunnen worden.
met bestaande technieken wel moge-
ties en wat we meten in de liquid biop-
Medische celbiofysica is. De Puncher
Terstappens groep heeft dit probleem
lijk, maar het isoleren van de CTC’s
Toekomst
sies? En kun je de progressie beter
is dan ook ontstaan door nauwe samen-
een jaar of tien geleden opgelost met
gebeurt dan handmatig door ervaren
Het apparaat als zodanig werkt en het
inschatten op basis van ctDNA dan op
werking van VyCAP en Terstappens
de ontwikkeling van de CellSearch®-
specialisten, kost tamelijk veel tijd en
ontwerp is dus klaar. VyCAP heeft de
basis van de tweemaandelijkse CT-
vakgroep binnen de UT.
test (CST). Het principe is betrekkelijk
heeft ook als nadeel dat een deel van
Puncher al op de markt gebracht en
1
scans? Sommige studies doen ver-
eenvoudig. De test maakt gebruik van
de cellen beschadigd of kwijt raakt. Er
momenteel werken vijf ziekenhuizen en
moeden van wel, maar we moeten het
het gegeven dat op kankercellen het
bestond dus duidelijk behoefte aan een
researchinstellingen ermee. Swennen-
valideren met grotere groepen en
Tellen
epitheliaal celadhesiemolecuul (Ep-
methode die snelheid en nauwkeurig-
huis werkt intussen verder aan een
laten zien hoeveel cycli CT-scans je
Wanneer tumorcellen van een kanker-
CAM) tot expressie komt. Leukocyten
heid combineert. De Puncher biedt
aantal applicaties die de mogelijkheden
zou kunnen vervangen door ctDNA-
patiënt losraken, kunnen ze in de
missen dit molecuul. Voor de test wor-
hiervoor een oplossing.
van het apparaat verder uitbreiden.
analyse.”
bloedsomloop terechtkomen. Een klein
den in een bloedmonster de EpCAM-
Uitgegaan wordt van de oplossing met
“Een voorbeeld is een variant waarmee
Verder is er de door het Antoni van
deel van deze circulerende tumorcellen
positieve cellen gelabeld met een ijzer-
10.000 cellen die met de CST of een
we levende cellen kunnen isoleren.
Leeuwenhoek geïnitieerde, inmiddels
(CTC’s) zal uiteindelijk elders in het
houdend antilichaam. Daardoor kunnen
andere verrijkingsmethode uit een
Die kunnen dan worden ingezet als
gesloten CRITICS-studie, waarin pa-
lichaam tot de vorming van een meta-
ze met behulp van een in de testappa-
bloedmonster zijn geïsoleerd. Kern
uitgangspunt voor weefselkweken om
tiënten met resectabel niet-gemeta-
stase leiden. Veranderingen in de con-
ratuur ingebouwde magneet aan het
van het apparaat, dat is opgebouwd
de effectiviteit van experimentele mid-
staseerd maagcarcinoom preoperatief
centraties van CTC’s kunnen iets zeg-
bloed worden onttrokken. Swennen-
rondom een microscoop, is een chip
delen te onderzoeken. Voor onderzoek
werden behandeld met combinatie-
gen over het succes van een behande-
huis: “Je houdt dan een monster van
met daarin 6.400 kleine putjes met een
van het tumor-DNA zijn die niet nodig,
chemotherapie en na de operatie met
maar kan volstaan worden met niet-
of dezelfde chemotherapie of chemo-
levende cellen. Het is intussen gelukt
radiotherapie. Van Grieken: “Van een
4
grote groep patiënten is bloed ver-
Joost Swennenhuis (foto: © Sanne de Wit)
om het systeem zo aan te passen dat er
ook levende cellen uit komen. Daar-
zameld om te screenen op ctDNA. Het
naast, en dat is wellicht nog belangrij-
is belangrijk om per tumortype aan te
ker, werken we aan de automatisering
tonen of de aanwezigheid van ctDNA
van het proces, zodat het systeem ook
voorspellend is voor een recidief na
bruikbaar wordt in een klinische set-
chirurgie. We kunnen in deze studie
ting. In de bestaande systemen kost het
ook het effect van therapie op de hoe-
veel tijd om de tumorcellen te pakken te
veelheid ctDNA evalueren. Zowel de
krijgen. De apparatuur is bovendien
CAIRO5- als de CRITICS-studie levert
vaak zo ingewikkeld dat het lastig is om
voor ons doel goed gedefinieerde pa-
die voor elk monster steeds opnieuw
tiëntengroepen.”
in te stellen. Daar heb ik meer dan genoeg ervaring mee”, verzucht hij.
Referenties
1. Bettegowda C, et al. Sci Transl Med 2014;
Referentie
6:224.
1. Voor gedetailleerdere informatie over de hier
2. Tie J, et al. Sci Transl Med 2016;8:346.
3. Huiskens J, et al. BMC Cancer 2015;15:365.
derliggende wetenschappelijke literatuur zie
4. Dikken JL, et al. BMC Cancer 2011;11:329.
beschreven systemen en referenties naar on-
VyCAP. Te raadplegen via www.vycap.com
2017 - vol 8 - nummer 2
19
11e bijeenkomst Werkgroep Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie
11e bijeenkomst Werkgroep Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie
De op 27 januari jl. in Utrecht gehouden jaarlijkse bijeenkomst van leden van de Werkgroep Moleculaire Diagnostiek
in de Pathologie (WMDP) trok ook deze keer veel belang-
CRISPR-Cas in onderzoek naar ontstaan
van darmkanker
stelling, vooral van klinisch moleculair biologen in de
pathologie en analisten die werkzaam zijn in de moleculaire
DR. JAN HEIN VAN DIERENDONCK, WETENSCHAPSJOURNALIST
diagnostiek. Het middagprogramma was interessant voor
een breder publiek, met veel aansprekende voorbeelden
van hoe nieuwe moleculaire technologie wordt ingezet in
de klinische oncologie. Daarnaast was er speciale aandacht
voor de revolutionaire CRISPR-Casmethode en haar toepassingen in onderzoek naar het ontstaan van colonkanker.
CRISPR-Cas, een nieuwe methode waarmee DNA relatief snel, gemakkelijk en met ongekende precisie
kan worden gemodificeerd, bewijst inmiddels ook haar nut in het kankeronderzoek. Dr. Jarno Drost,
moleculair bioloog, Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie te Utrecht, legde uit hoe deze
technologie ontstond en wat deze betekent voor zijn onderzoek naar het ontstaan van darmkanker.
“In combinatie met de techniek van het maken van colonorganoïden uit stamcellen kunnen we hiermee fysiologische relevante tumormodellen genereren waarmee we de verschillende stadia van de
ziekte kunnen bestuderen.”
den de zinc-finger-nucleases (ZFN’s)
een serie genen te liggen die leken te
van elk virus een ‘vingerafdruk’ werd
Ook bleek dat dit systeem kan worden
DNA-helix in de jaren vijftig van de
en transcription-activator-like effector-
coderen voor enzymen. Mojica ont-
opgeslagen, en cas9 voor de aanval op
toegepast in eukaryotische (lichaams-)
vorige eeuw begon men technologieën
nucleases (TALEN’s) ontdekt, DNA-
rafelde vervolgens dat het bij de seg-
faag-DNA waarvan de vingerafdruk
cellen. “Zodra het complex bindt aan
was herkend.
het doelwit-DNA, wordt dit DNA ter
Al vrij snel na de ontdekking van de
te ontwikkelen om veranderingen te
nucleases om in specifieke regio’s van
mentjes die afwisselden met de repeats
introduceren in specifieke genen (mu-
het genoom te knippen. Maar die me-
(spacers) ging om viraal DNA. Jansen
taties), om zo inzicht te krijgen in de
thodiek is complex en het is extreem
en hij besloten dit onderbroken repeat-
betrokkenheid van die genen bij be-
lastig gebleken om voor bepaalde DNA-
fenomeen CRISPR te noemen. Mojica
CRISPR genome editing
door de twee uiteinden aan elkaar te
paalde ziektebeelden. Dat bleek ge-
regio’s adequate ZFN’s of TALEN’s te
zag als eerste in dat het zou kunnen
De van origine Franse prof. dr. Emma-
ligeren (een proces dat zeer gevoelig
makkelijker gezegd dan gedaan. “Pas
ontwikkelen.”
gaan om een adaptief afweersysteem
nuelle Charpentier (Max Planck In-
is voor fouten en mutaties oplevert
in de jaren negentig slaagden onder-
tegen viraal DNA: het CRISPR-asso-
stituut voor Infectiebiologie, Berlijn,
die het gen kunnen inactiveren),
zoekers erin via homologe recombi-
ciated system, ofwel Cas. Toptijdschrif-
Duitsland) en de Amerikaanse prof.
hetzij via homologe recombinatie (dit
ten waren sceptisch, maar uiteindelijk
dr. Jennifer Doudna (Universiteit van
vereist de aanwezigheid van de intac-
kreeg hij zijn idee in 2005 gepubliceerd
Californië, Verenigde Staten) toonden
te DNA-keten van het zusterchromo-
plekke geknipt,” legt Drost uit. “De cel
gaat dit vervolgens repareren, hetzij
embryonale stamcellen van muizen,”
Moleculair adaptief afweersysteem
vertelt Jarno Drost, tot voor kort
CRISPR staat voor clustered regularly
in het Journal of Molecular Evolution.
in 2012 gezamenlijk aan dat Cas9 in
soom). In dat laatste geval wordt de
werkzaam als moleculair bioloog in
interspaced short palindromic repeats.
In datzelfde jaar leverden Amerikaanse
feite kan worden gebruikt om op ge-
intacte DNA-keten gebruikt als blauw-
het Hubrecht Instituut te Utrecht en
Deze DNA-repeats werden in 1987 voor
en Canadese onderzoekers het bewijs:
selecteerde plekken dubbelstrengs-
druk voor de reparatie van de geknipte
tegenwoordig als groepsleider in het
het eerst beschreven door Japanners,
yoghurtbacteriën waren resistenter
breuken te geven. Men moet het en-
keten. Dit proces kan worden gefopt
Prinses Máxima Centrum voor kinder-
in E. coli-bacteriën. Begin jaren negen-
tegen bacteriofagen als ze meer faag-
zym daartoe voeden met de gewenste
door de blauwdruk zelf aan te leveren.
oncologie. “Het langs deze weg maken
tig ontdekte Francisco Mojica in het
DNA in hun genoom hadden opge-
RNA-code: een in het lab gefabriceerd
Op die manier kun je heel gericht een
van transgene muizen was een grote
Spaanse Alicante vergelijkbare repeats
nomen. Ook had men een reeks ‘cas-
gids-RNA (single guide RNA of sgRNA,
mutatie aanbrengen, maar, als het
doorbraak, maar met de kennis van nu
in Archaea. Ook dr. Ruud Jansen, des-
genen’ bestudeerd: cas7 was nodig
een soort fusie van crRNA en tracrRNA)
doel-DNA een mutatie bevat, een ge-
was het een inefficiënte, kostbare en
tijds werkzaam in Utrecht, merkte de
voor het ‘downloaden’ van de faag-
dat zowel doelwit-DNA herkent als
muteerd gen ook weer terugbrengen
langdurige procedure. Jaren later wer-
repeats op: ze bleken gewoonlijk naast
code in het bacteriegenoom, zodat er
kan binden aan Cas9.
naar het wildtype.”
natie mutaties aan te brengen in
Uitgelezen systeem
Zodra viraal DNA in de bacterie terechtkomt, slaagt de bacterie erin om
middels het zogeheten adaptatiecomplex korte fragmenten van het virale
DNA (protospacers) in het CRISPR-locus te incorporeren, steeds vergezeld
door een repeatsequentie. Op een gegeven moment draagt de bacterie
dus talloze genoomfragmenten van virussen die de bacterie ooit hebben
aangevallen. Die sequenties worden omgezet in RNA, zogeheten crRNA’s.
Ze bestaan deels uit de virale code (ongeveer 20 nucleotiden lang) en een
repeatdeel. Dat laatste gaat een interactie aan met zogeheten tracrRNA,
dat wordt herkend door en zich bindt aan Cas9-endonuclease. Dit
Cas9-tracrRNA:crRNA-effectorcomplex screent het virale DNA zodra dit
tijdens een infectie naar binnen wordt gebracht. Zodra de bewuste twintig
nucleotiden het virale deel van het crRNA paren met het bedreigende
virus-DNA, geeft het Cas9-enzym een dubbelstrengsbreuk en inactiveert
zo het virale DNA.
Een belangrijke ontdekking was dat Cas9 in eerste instantie zoekt naar een
korte sequentie in het virale genoom met daarin altijd twee aangrenzende
guanines. Protospacers worden namelijk alleen geknipt naast zo’n
protospacer adjacent motif (PAM). De affiniteit van de PAM-sequentie voor
structuren op Cas9 dient ook als een soort schoenlepel om het virale DNA
toegankelijk te maken voor het crRNA. De spacers in het bacteriechromosoom missen PAM-sequenties, dus het CRISPR-locus blijft zo gevrijwaard
van DNA-schade door Cas9.
20
2017 - vol 8 - nummer 2
11e bijeenkomst Werkgroep Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie
Er zijn inmiddels allerlei varianten van
sitie van het kweekmedium veranderen
factoren. Vervolgens hebben we ge-
den dat in 80% van de gevallen grote,
gen dat betrokken is bij mismatch DNA
Cas9 ontwikkeld, bijvoorbeeld een
om de gewenste mutanten te selecte-
keken naar onder andere chromo-
invasieve tumoren. In samenwerking
repair: in de MHL1-deficiënte orga-
variant die slechts één van de twee
ren. Zo hebben we vier sgRNA’s ge-
soominstabiliteit (een belangrijk ken-
met prof. dr. Jacco van Rheenen (Hub-
noïden monitoren we hoe hierin mu-
strengen knipt. Ook zijn er varianten
maakt gericht tegen exon 15 in het
merk van colontumoren); die bleek
recht Instituut) is ook gewerkt aan
taties accumuleren om op die manier
die geen enzymatische activiteit meer
APC-gen (exon 15 is een bekende
met name bij viervoudige mutanten
een tumormodel voor metastasering.
te achterhalen welke mutaties nood-
hebben, maar die kun je fuseren met
hotspotregio van mutaties). Zodra je
opvallend hoog.”
Het blijkt dat voor dit proces alle vier
zakelijk zijn voor het ontstaan van
bepaalde eiwitten, die je zo kunt re-
hier frameshiftmutaties introduceert,
de genen gemuteerd dienen te zijn -
mismatch-repairdeficiënte colontumo-
kruteren naar specifieke plekken in het
krijg je APC-varianten die ook worden
Een volgende stap was het subcutaan
deze organoïden groeien onafhanke-
ren. En in samenwerking met prof. dr.
genoom. Sinds de ontwikkeling van de
aangetroffen in tumorweefsel van
implanteren van organoïden bij im-
lijk van groeifactoren en kunnen dus
Jan Paul Medema (Academisch Medisch
CRISPR genome editing zijn er gigan-
patiënten. Ook hebben we allerlei
muundeficiënte muizen. Drost: “De
in een orgaan gedijen, wat metastase-
Centrum, Amsterdam) hebben we met
tisch veel publicaties rond deze tech-
combinaties van mutaties in APC,
tripelmutant RAS-APC-p53 produ-
ring en groei in andere organen mo-
CRISPR-Cas9 de BRAFV600E-mutatie ge-
nologie verschenen: de aandacht is
RAS, p53 en Smad4 geïntroduceerd,
ceerde in 25% van de gevallen kleine,
gelijk maakt.
ïnduceerd om te bestuderen hoe hier-
echt verschoven van RNA-interferentie
zelfs een viervoudige mutant die
relatief goedaardige tumoren, maar
Verder onderzoeken we de gevolgen
uit in het colon serrated adenocarci-
naar de CRISPR-Cas.”
groeit in afwezigheid van alle groei-
met een gemuteerd Smad4 erbij wer-
van de uitschakeling van MLH1, een
nomen ontstaan.”
Naar organoïden en
CRISPR-Cas
Zelf gebruikte Drost de CRISPR-Castechnologie als postdoc bij prof. dr.
Hans Clevers in het Hubrecht Instituut
om colonkankermodellen te maken uit
humane darmstamcellen. In 2007 werd
in Clevers’ lab door dr. Nick Barker
Prettiger
en Efficiënter
het eiwit Lgr5 ontdekt als marker voor
1
dunnedarmstamcellen. Transgene muizen met een gen voor groen-fluorescerend proteïne (GFP) in het Lgr5-locus
vertoonden oplichtende cellen op de
bodem van de crypten die alle gedifferentieerde cellen van de dunne darm
2,3
konden produceren.
Een aantal jaar later slaagde postdoc
dr. Toshiro Sato erin deze Lgr5-posi-
Vraag uw Roche Product
Specialist naar de
ervaringen of ga naar
mamma-oncology.nl
tieve cellen in aanwezigheid van essentiële stamcelfactoren als Wnt, R-spondine, EGF en Noggin te laten uitgroeien
in kweekschaaltjes in een artificiële
extracellulaire matrix. Er ontstaan zo
zogeheten organoïden die de dunnedarmarchitectuur behouden en waarin onderin de ‘crypten’ de stamcellen
zijn gelokaliseerd. Sindsdien zijn er
humane organoïden ontwikkeld voor
€
onder andere dunne darm, dikke darm,
lever, long, pancreas, prostaat, ovari-
Vraag uw Roche Hospital
Contract Manager op welke
manieren u kunt besparen
met Herceptin SC
um, borstklieren, oesofagus, maag en
speekselklier.
Drost: “Bekend was dat inactiverende
mutaties in de genen APC, p53 en
Smad4 en activerende in RAS een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van darmkanker. Gezien de genetische instabiliteit van colonkanker is
het echter lastig vast te stellen welke
mutaties wanneer betrokken zijn bij de
initiatie en progressie van de ziekte.
Colonkankercellijnen zijn doorgaans
ontwikkeld uit metastasen en daarin
zijn alle mutaties al aanwezig. Verder
maakte men tot nu toe gebruik van
technieken als RNA-interferentie om
de expressie van oncogenen te manipuleren, maar dat weerspiegelt beslist
niet de situatie in tumoren.
natief voor cellijnen, omdat deze zowel fenotypisch als genetisch buitengewoon stabiel zijn, en RNA-interferentie hebben we ingeruild voor
CRISPR-Cas9 genome editing om mutaties te introduceren die ook in tumor-
A/Z/ADVERTISEMENT/HERS/1609/0011a
Organoïden leken ons het ideale alter-
Herceptin SC is geïndiceerd als monotherapie of in combinatie
met andere geneesmiddelen voor behandeling van HER2positieve borstkanker. Voor de volledige indicatietekst en de
verkorte productinformatie: zie achterzijde.
Referentie:
1. Pivot X et al. Ann Oncol 2014;25: 1979–1987. 2. Burcombe R et al. Advances in Breast Cancer Research
2013;2:133-140. 3. North R et al. ClinicoEconomics and Outcomes Research 2015;7:423–430.
cellen voorkomen. Daartoe hebben we
sgRNA’s ontwikkeld tegen APC, RAS,
p53 en Smad4 en gebruikgemaakt van
een methode waarbij we de compo-
2017 - vol 8 - nummer 2
21
11e bijeenkomst Werkgroep Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie
Moleculaire Tumor Board Groningen
geeft toegesneden behandeladviezen
bij longkanker
DR. JAN HEIN VAN DIERENDONCK, WETENSCHAPSJOURNALIST
De Moleculaire Tumor Board Groningen wil op basis van bestaande
literatuur over genetische veranderingen, beschikbare databases,
eigen ervaringen en 3D-modellering van oncogene targeteiwitten
voor therapie de optimale behandelstrategieën kunnen adviseren.
Vervolgens wordt na zo’n advies geëvalueerd of er inderdaad
sprake was van de juiste keuze. Klinisch moleculair bioloog in
de pathologie dr. Arja ter Elst en longarts drs. Anthonie van der
Wekken, beiden werkzaam in het UMC Groningen, lieten aan
de hand van casussen zien hoe dat functioneert.
maakt hierbij gebruik van eigen er-
Evaluaties
komen er sinds kort ook aanvragen van
varingen, bijvoorbeeld binnen het long-
Tot december 2016 zijn binnen de MTB
buiten de regio, bijvoorbeeld vanuit
expertisecentrum. Welke tumorrespons
281 casussen besproken, het meren-
het Antoni van Leeuwenhoek te Am-
en bijwerkingen kan men bij bekende
deel betrof patiënten met longkanker.
sterdam, en van oncologen die mate-
mutaties verwachten voor zo’n be-
Anthonie van der Wekken: “Stel, de
riaal hadden ingeleverd bij het Center
handeling op maat? Wat zijn goede
patholoog ziet een longcarcinoom met
for Personalized Cancer Treatment.
alternatieven? Is het mogelijk te par-
een bekende mutatie, dan gaat deze
Voor ons als MTB is een belangrijke
ticiperen in klinische studies? Wat als
direct door naar het multidisciplinaire
vraag of onze adviezen uiteindelijk
een mutatie slechts in een deel van de
overleg dat we met meerdere zieken-
ook leiden tot een effectievere behan-
tumor aanwezig is of als er meer dan
huizen houden. Alle mutaties worden
deling, vandaar wat we regelmatig
één relevante mutatie in een tumor
standaard opgenomen in het patho-
een evaluatie uitvoeren.”
wordt aangetroffen?
logierapport. Combinaties en onbeken-
Als voorbeeld noemde Van der Wekken
De MTB komt wekelijks bij elkaar en
de mutaties, waarvan we niet weten of
de effecten van resultaten van EGFR-
Geïntegreerde moleculaire pathologie,
Op 1 november 2014 werd de Molecu-
geeft op verzoek een advies aan me-
ze oncogeen zijn of wat voor behan-
exon 20-inserties bij niet-kleincellige
waarbij men voor elke patiënt de tumor-
laire Tumor Board (MTB) Groningen
disch specialisten uit alle Nederlandse
deling erbij hoort, worden in de MTB
longkanker. “Er zijn al talloze van
specifieke genetische veranderingen
opgericht, met als doel bij longcarci-
ziekenhuizen. De MTB bestaat uit
besproken, evenals mutaties die bekend
deze inserties beschreven en er komen
in kaart brengt en kan adviseren voor
noom behandeladviezen te geven op
klinisch moleculair biologen in de
zijn bij andere ziektebeelden. Eens in
steeds weer nieuwe varianten bij. De
een specifiek mutatiegericht genees-
geleide van analyses van hotspotregio’s
pathologie (KMBP), pathologen, me-
de twee weken is er een gezamenlijke
driedimensionale structuur van een
middel: dit wordt gezien als de toe-
in genen waarvoor op dit moment een
disch oncologen, longartsen en een
MTB met longartsen en pathologen uit
EGFR-mutantreceptor kan worden ge-
komst van de oncologische diagnostiek.
specifieke therapie bestaat. Het MTB
farmacoloog.
de regio (Isala te Zwolle). Overigens
simuleerd op basis van de genetische
De waarde van DNA- en RNAanalyse van schildkliertumoren
DR. JAN HEIN VAN DIERENDONCK, WETENSCHAPSJOURNALIST
transport in de kankercellen verloren
gekenmerkt door mutaties in de genen
is nog een raadsel.”
gegaan, waardoor patiënten te maken
H-RAS en N-RAS, en PAX8-PPARγ-gen-
De groep van gedifferentieerde schild-
Patholoog/KMBP prof. dr. Hans Morreau en collega’s in het
Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, ontvingen onlangs
een Archer Research Grant voor onderzoek naar de toepassing
van genfusieanalyse op RNA dat verkregen is uit in paraffine
ingebedde schildkliertumoren. “Doel is om hiermee de diagnostiek en stratificatie te verbeteren van laesies die morfologisch
en immuunhistochemisch lastig zijn te classificeren, alsmede
die casussen die mogelijk een alternatieve behandelstrategie
vergen.” Tijdens de bijeenkomst van de Werkgroep Moleculaire
Diagnostiek in de Pathologie gaf hij een overzicht van de
uitdagingen rond classificatie van schildkliertumoren en
de toevoeging van DNA- en RNA-analyses.
krijgen met terugkerende ziekte. Daar-
fusies. Ook folliculaire tumoren bevat-
kliertumoren met verlies van jodium-
naast kan het gedifferentieerde schild-
ten vaak deze RAS-mutaties en PAX8-
transport bestaat voor een groot deel
kliercarcinoom ontaarden in een slecht
PPARγ-genfusies.
uit papillaire tumoren met een BRAF-
gedifferentieerd of zelfs anaplastisch
In de transitie van gedifferentieerd
V600E
carcinoom, dat zich gedraagt als een
naar anaplastisch carcinoom vindt
cytaire folliculaire tumoren. Opvallend
-genvariatie en uit zogeheten onco-
agressieve tumor. Er wordt gezocht
men TP53-inactiverende mutaties en
is dat in dit laatste type tumoren bijna
naar alternatieve behandelingen. In
β-catenine-activerende genvarianten.
geen DNA-varianten worden gevonden.
Nederland werden studies gedaan
Morreau: “Opvallend is dat gediffe-
Slechts een klein percentage is gemu-
met de multikinaseremmer sorafenib
rentieerde tumoren relatief weinig
teerd in p53, PTEN, MEN1 of NF1.
en de mTOR-remmer everolimus. Patiënten met gedifferentieerd, maar vergevorderd schildkliercarcinoom blijken
hierop te reageren, soms met relatief
weinig bijwerkingen.”
Bij schildkliertumoren is het zaak pa-
moeten dus levenslang schildklierhor-
tiënten goed te stratificeren: is het
moon blijven slikken. Maar ook onder-
goed- of kwaadaardig weefsel? Be-
diagnose en onderbehandeling komen
Genvarianten
“Naast DNA-analyse kan
genfusieanalyse van preoperatief
cytologisch materiaal richting geven
aan het type chirurgische
behandeling”
langrijke items bij de behandeling van
voor: patiënten die na een beperkte re-
Morreau ging uitgebreid in op wat er
schildklierlaesies zijn overdiagnostiek
sectie van een ‘benigne laesie’ tien jaar
bekend is over de moleculaire aspecten
en overbehandeling. “Uit recente on-
later terugkomen met botmetastasen.”
van schildkliercarcinoom. Onlangs wer-
genetische varianten herbergen: één
“Blijkbaar is er bij dit tumortype een
den genetische analyses gepubliceerd
mutatie is geen uitzondering. Verder
totaal andere tumorontwikkeling in
van gedifferentieerde (niet-medullaire)
worden, in frequentie toenemend in
het spel, mogelijk gerelateerd aan een
en minder gedifferentieerde schild-
agressievere tumoren, twee promotor-
opvallend verlies van hele chromosomen.”
derzoeken onder groepen patiënten
blijkt dat vermoedelijk relatief veel
mensen ten onrechte de diagnose
Behandelopties
schildklierkanker kregen en behalve
Van de patiënten met een schildklier-
kliercarcinomen. Klassieke, papillaire
varianten gevonden in hTERT, een gen
een initiële diagnostische resectie ook
carcinoom geneest 95% door een com-
schildkliercarcinomen tonen met name
dat betrokken is bij telomeerverlenging.
een completerende restthyroïdectomie
binatie van totale schildklierresectie en
BRAFV600E- en EIF1AX-DNA-varianten
Overigens leiden de hTERT-promotor-
ondergingen, vaak gevolgd door nabe-
behandeling met radioactief jodium.
of RET/PTC-genfusies (twaalf varian-
varianten niet tot een duidelijk ver-
Genfusieanalyse
handeling met radioactief jodium,” con-
Morreau: “In een klein deel van de
ten). Zogeheten folliculaire varianten
hoogde expressie van het enzym telo-
In Leiden worden genfusies in schild-
stateert Hans Morreau. “Deze mensen
schildkliercarcinomen is het jodium-
van het papillaire type worden veelal
merase, dus de onderliggende biologie
kliertumoren opgespoord met een doel-
22
2017 - vol 8 - nummer 2
11e bijeenkomst Werkgroep Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie
code. Deze 3D-modellering helpt te
voorspellen of een specifiek geneesmiddel adequaat aan het eiwit kan
binden. De beschikbare middelen zijn
hier erlotinib, gefitinib, afatinib en
wellicht osimertinib. Deze middelen
hebben we bij patiënten met deze inserties getest. Zo bleek gefitinib bij
een patiënt niet effectief, waarna werd
overgegaan op erlotinib. Van dit laatste
werd door het model voorspeld dat er
een interactie met de kinasereceptor
zou zijn en erlotinib gaf een responsduur van vier maanden. Voor andere
Praktijkvoorbeeld
Anthonie van der Wekken en Arja ter Elst lieten afwisselend aan de hand van
een aantal casussen (waarop het publiek kon reageren) zien hoe de MTB te
werk gaat. Een voorbeeld is de casus van een man van 57 jaar met kenmerken
van uitgezaaid longadenocarcinoom. De moleculaire diagnostiek liet een
mutatie zien in erbB2 (Her2/neu), dat codeert voor het tyrosinekinase
ErbB2, en in de MTB werd de vraag ingebracht of dit de kankeroorzaak kon
zijn. Op internet werd zo veel mogelijk relevante informatie gezocht, bijvoorbeeld in de Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) en in
de Clinical Knowledgebase (CKB) van het Jackson Laboratory (JAX-CKB).
Het bleek te gaan om een bekende mutatie en via de site cBioPortal for Cancer
Genomics kwam men erachter dat deze met name bij borstkanker als
oncogeen bekend staat. Een mogelijke behandelstrategie is de ErbB2-remmer
afatinib, omdat dit middel aan het gemuteerde eiwit kan binden. Uit onderzoek
met gekweekte kankercellijnen is gebleken dat bij deze mutatie de gemuteerde
ErbB2 in grotere mate wordt gefosforyleerd dan wildtype-ErbB2 en dat dit afneemt na toevoeging van afatinib. Afatinib leek dus voor de betreffende patiënt
een interessante optie. Binnen de MTB is besloten ook nog met immuunhistochemische technieken te kijken naar ErbB2: dat gaf een zwakke cytoplasmatische aankleuring. Op basis van al deze gegevens is afatinib geadviseerd
en dit heeft geleid tot een partiële respons van vijf maanden.
patiënten was de voorspelling ongunstig, zoals we al uit de klinische
praktijk wisten, met name voor gefitinib en erlotinib. Het model voorspelde
meer succes met afatinib en klinisch
klopte dat met een partiële respons
van 11 maanden en stabiele ziekte gedurende 12,7 maanden. Het beste resultaat met osimertinib was stabiele
ziekte gedurende 2,6 maanden. We zijn
bezig een studie op te zetten om te
zien of we met 3D-modellering verder
kunnen komen.”
De MTB is te bereiken via de site
van het UMC Groningen of via
[email protected]
gericht next-generation-sequencingpanel: de Archer® FusionPlex® Comprehensive thyroid/lung (CTL)-kit voor
schildklier- en longkankerspecifieke fusies, met RNA als uitgangsmateriaal.
Het voordeel van deze methodiek is
dat ook onbekende genfusiepartners
worden opgepikt. Morreau: “We hebben
ooit gekozen voor het tissue preparation
system van Siemens om uit formalinegefixeerd en paraffine-ingebed weefsel
nucleïnezuren te isoleren. Opvallend
is dat de kwaliteit van het RNA dat we
hiermee verkrijgen zelfs beter is dan
die van het DNA. Sinds we dit systeem
gebruiken, is er weinig uitval van analyses. We hebben nu in schildkliertumoren 40-50 CTL-kitanalyses uitgevoerd waarin we eerder geen DNAvarianten hadden gevonden. We detecteerden hierin met de Archerkit opvallend vaak genfusies. Maar er zijn morfologisch kwaadaardige casussen waarin
we op zowel RNA- als DNA-niveau helemaal niets hebben kunnen vinden.”
Morreau concludeert dat gecombineerde genvariant- en fusieanalyse met
name preoperatief waardevol is. De
analyse kan echter ook postoperatief
worden ingezet om de tumoren beter
te classificeren, al is histologischmorfologische analyse in dit soort
laesies nog steeds het belangrijkste.
Verder kan genfusieanalyse mogelijk
Lees meer over de cancer-immunity cycle op
go.roche.nl/cycle
helpen alternatieve behandelopties te
vinden voor terugkerende gedifferentieerde en ongedifferentieerde schild-
Cotellic® (cobimetinib) en Perjeta® (pertuzumab) zijn onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie
worden vastgesteld. U wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.roche.nl/bijwerkingen.
kliercarcinomen.
32736_Roche_PL_Extern_Beeld_HR_A4_Oncologen.indd 1
08-03-17 15:31
2017 - vol 8 - nummer 2
23
11e bijeenkomst Werkgroep Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie
Nieuwe PORTEC-studie: moleculair
profiel bepaalt nabehandeling bij
baarmoederkanker
DR. JAN HEIN VAN DIERENDONCK, WETENSCHAPSJOURNALIST
Dr. Tjalling Bosse, patholoog in het Leids Universitair Medisch
Centrum te Leiden, ging tijdens de bijeenkomst van de Werkgroep
Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie in op klinische toepassingen van de moleculaire kennis bij endometriumcarcinoom.
Onlangs is in Nederland de PORTEC4a-studie gestart, met
moleculaire analyse als integraal onderdeel: de nabehandeling
wordt afhankelijk van een moleculaire test. “Dat laatste is binnen
de gynaecologische oncologie uniek en wereldwijd wordt dan ook
met grote belangstelling gevolgd hoe zoiets wordt uitgevoerd.”
vorige eeuw is in grote studies, waar-
studie is ondergezocht of daar even-
de beste prognose, de groep met het
onder de vanuit Leiden gecoördineerde
tueel chemotherapie bij moet - nog
hoogste copy number de slechtste.
PORTEC1-studie, onderzocht wat beter
dit jaar zullen de eerste uitkomsten
Bosse: “Voor klinische implementatie
is: afwachten of aanvullende uitwen-
bekend worden.”
is validering nodig en zo ontdekten
we dat de groep met een hoog copy
dige radiotherapie. Dat laatste bleek
number vaak p53-mutaties laat zien,
in alle gevallen de recidiefkans significant te verminderen. De PORTEC2-
Mutatieanalyse
waarmee deze groep immunohisto-
studie evalueerde of ook lokale radio-
Een in 2013 door het TCGA Research
chemisch eenvoudig te identificeren
therapie volstaat: vaginale brachy-
Network gepubliceerde moleculaire
is. De groep met de hoge mutatie-
therapie gaf inderdaad minder bijwer-
analyse van 300 endometriumcarci-
frequentie wordt gekenmerkt door ver-
kingen dan uitwendige bestraling en is
nomen liet zien dat clustering op
lies van DNA mismatch repair (MMR)-
nu eerste keus bij patiënten binnen de
basis van mutatiefrequentie en copy-
capaciteit, hetgeen resulteert in zoge-
intermediaire-risicogroep. Deze risico-
numbervariaties (mutaties waarbij be-
heten microsatellietinstabiliteit (MSI).
Moleculaire analyse kan worden ge-
integreren in de reeds bekende mor-
inschatting is gebaseerd op leeftijd,
paalde DNA-stukken of chromosomen
Deze tumoren hebben vaak endome-
bruikt om targets voor behandeling te
fologie. De grote uitdaging waar we
tumortype, graad, mate van myome-
ontbreken of in meervoud aanwezig
trioïde morfologie en uit recente ana-
identificeren, maar ook om de diagno-
voor staan is om al die moleculaire
triuminvasie, cervicale betrokkenheid
zijn) globaal vier tumortypen oplever-
lyse van tumoren uit de PORTEC-stu-
se en prognose te verfijnen. “Rudolf
kennis zinvol in te zetten. De gynae-
en invasie in vaatstructuren. Alleen
de die morfologisch niet onderschei-
dies blijkt dat deze tumoren eenvoudig
Virchow, de peetvader van de patho-
cologische oncologie kan een voor-
hoog-risicopatiënten krijgen uitwendi-
den kunnen worden. De groep met
en betrouwbaar zijn te identificeren
logie, leerde zijn studenten in het Ber-
beeld nemen aan de neuropathologie.
ge radiotherapie, en in de PORTEC3-
het grootste aantal mutaties heeft
door immuunhistochemie van twee
lijnse Charité altijd om ‘microscopisch
Daarbij zijn moleculaire aspecten reeds
te denken’,” begint Tjalling Bosse.
succesvol geïntegreerd in de diagnos-
“Microscopie was het begin van preci-
tiek van hersentumoren. Maar ook de
Figuur 1. Studieopzet van de PORTEC4a-studie. In deze studie worden patiënten 2:1 gerandomiseerd tussen nabehandeling
sion medicine: morfologie stuurt de
toepassing van RNA-expressieprofielen
op basis van moleculair geïntegreerd risico of de standaardbehandeling.
tumorclassificatie en daarmee ook de
bij borstkanker (Mammaprint) is een
prognose en therapiekeuze. Klassieke
geslaagd voorbeeld van prognostische
histomorfologie is ook in de huidige
verfijning. Wat opvalt aan deze voor-
WHO-classificatie (2014) nog altijd de
beelden is dat klassieke morfologie
hoeksteen van de indeling van ruim
en moleculaire veranderingen geïnte-
honderd gynaecologische tumortypen -
greerd zijn tot één nieuw model.”
Randomisatie
Individuele behandeling gebaseerd op
moleculair-pathologische analyse
2
1
Standaardbehandeling gebaseerd op
klinisch-pathologische factoren
moleculaire aspecten zijn daarin nog
niet geïntegreerd. Dit terwijl de The
Cancer Genome Atlas (TCGA) grote
PORTEC-studies
series tumoren uitgebreid in kaart
Endometriumcarcinomen worden vaak
heeft gebracht en de berg aan big data
vroegtijdig ontdekt. Een dergelijke tu-
heeft weten te reduceren tot een
mor in een vroeg stadium moet eerst
handzame moleculaire classificatie.
chirurgisch verwijderd worden, maar
In 2013 is dat gebeurd voor het endo-
daarna volgt de vraag of na de operatie
metriumcarcinoom. We leren assis-
aanvullende radio- of chemotherapie
tenten nu moleculaire afwijkingen te
moet worden gegeven. Bosse: “In de
Gunstig
Observatie (~55%)
Intermediair
Vaginale brachytherapie (~40%)
Ongunstig
Uitwendige radiotherapie (~5%)
Vaginale brachytherapie
Follow-up en kwaliteit van leven
qDit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.
▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.
VERKORTE PRODUCTINFORMATIE KEYTRUDA®.
VERKORTE PRODUCTINFORMATIE KEYTRUDA®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu Samenstelling: Eén
injectieflacon met poeder bevat 50 mg pembrolizumab. Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 25 mg pembrolizumab. Therapeutische indicaties: Als monotherapie geïndiceerd voor gebruik bij
volwassenen voor de behandeling van gevorderde (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom. Als monotherapie geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen met tumoren die PD-L1-expressie vertonen met een tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties. Als
monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen met tumoren die PD-L1-expressie vertonen met een TPS ≥ 1 % en die ten
minste één eerdere chemotherapie hebben ondergaan. Patiënten met EGFR- of ALK-positieve tumormutaties moeten tevens een hierop gerichte behandeling hebben ondergaan vóór behandeling met KEYTRUDA. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor één van de ingrediënten. Belangrijke waarschuwingen (voor volledige uitleg zie SPC): KEYTRUDA moet permanent worden
gestopt: • Bij graad 4 toxiciteit met uitzondering van endocrinopathieën die onder controle zijn met hormoonsubstitutie • Als de dosis corticosteroïden niet binnen 12 weken kan worden verminderd tot ≤ 10 mg prednison of equivalent per dag • Als een behandelingsgerelateerde toxiciteit niet binnen 12 weken na de laatste dosis KEYTRUDA afneemt tot graad 0-1 • Als een gebeurtenis een tweede keer optreedt met een ernst van graad ≥ 3. PD-L1- status: Wanneer de PD-L1-status van een tumor wordt beoordeeld, is het belangrijk dat een goed gevalideerde en robuuste methodologie wordt gekozen om vals-negatieve of vals-positieve bepalingen te minimaliseren. Immuungerelateerde bijwerkingen: De meeste immuungerelateerde bijwerkingen die
optraden tijdens de behandeling met pembrolizumab waren reversibel en beheersbaar door onderbrekingen van pembrolizumab, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg.
Op basis van de ernst van de bijwerking moet de behandeling met pembrolizumab onderbroken worden en corticosteroïden toegediend worden. Bij verbetering naar graad 1 of lager moet
worden begonnen met afbouwen van de corticosteroïden en moet dit minimaal 1 maand worden voortgezet. Gebaseerd op klinisch onderzoek kan de toevoeging van andere systemische immunosuppressiva worden overwogen. Pembrolizumab mag worden hervat binnen 12 weken na de laatste dosis KEYTRUDA als de bijwerking op graad ≤ 1 blijft en de corticosteroïddosis verminderd is tot ≤ 10 mg prednison of equivalent per dag. Pembrolizumab moet permanent gestopt worden bij elke graad 3 immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor elke
graad 4 immuungerelateerde toxiciteitsbijwerking, behalve voor endocrinopathieën die onder controle zijn met hormoonsubstitutie. Immuungerelateerde pneumonitis: Gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Corticosteroïden moeten toegediend worden bij ≥ graad 2 (startdosis 1-2 mg/kg/dag prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis); pembrolizumab moet
onderbroken worden bij graad 2 pneumonitis en permanent gestopt worden bij graad 3, graad 4 of terugkerende graad 2 pneumonitis. Immuungerelateerde colitis: Corticosteroïden moeten
worden toegediend bij ≥ graad 2 (startdosis 12 mg/kg/dag prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis); pembrolizumab moet onderbroken worden bij graad 2 of graad
3 colitis en permanent gestopt worden bij graad 4 colitis. Rekening moet worden gehouden met het mogelijke risico op gastro-intestinale perforatie. Immuungerelateerde hepatitis: Corticosteroïden moeten toegediend worden (startdosis 0,5-1 mg/kg/dag [voor graad 2 voorvallen] en 1-2 mg/kg/dag [voor graad 3 voorvallen of hoger] prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis) en, op basis van de ernst van leverenzymstijgingen, moet pembrolizumab tijdelijk of permanent gestopt worden. Immuungerelateerde nefritis: Corticosteroïden moeten
toegediend worden voor ≥ graad 2 (startdosis 1-2 mg/kg/dag prednison of equivalent, gevolgd door het afbouwen van deze dosis) en, gebaseerd op de ernst van de creatinineverhogingen, moet
pembrolizumab tijdelijk gestopt worden bij graad 2 en permanent gestopt bij graad 3 of graad 4 nefritis. Immuungerelateerde endocrinopathieën: Ernstige endocrinopathieën, waaronder hypofysitis, diabetes mellitus type 1, diabetische ketoacidose, hypothyreoïdie en hyperthyreoïdie zijn waargenomen bij behandeling met pembrolizumab. Langdurige hormoonsubstitutietherapie
kan noodzakelijk zijn in geval van immuungerelateerde endocrinopathieën. Hypofysitis: Corticosteroïden moeten toegediend worden voor behandeling van secundaire bijnierinsufficiëntie en
andere hormoonsubstitutie zoals klinisch aangewezen en pembrolizumab moet tijdelijk gestopt worden voor symptomatische hypofysitis totdat de gebeurtenis met hormoonsubstitutie onder
controle is. Het opnieuw starten met pembrolizumab kan worden overwogen na het zo nodig afbouwen van de corticosteroïden. Diabetes mellitus type I: Insuline moet worden toegediend voor
diabetes type I en pembrolizumab moet tijdelijk worden gestopt in geval van graad 3 hyperglykemie tot metabole controle is bereikt. Schildklieraandoeningen (o.a. hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en thryreoïditis): Patiënten moeten worden gecontroleerd op veranderingen in de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische beoordeling. Hypothyreoïdie kan onder controle worden gehouden met substitutietherapie zonder onderbreking van de behandeling en zonder corticosteroïden.
Hyperthyreoïdie kan symptomatisch onder controle worden gehouden. Pembrolizumab moet tijdelijk gestopt worden bij graad 3 of hoger totdat hyperthyreoïdie graad 1 of lager is bereikt.
Voortzetting van pembrolizumab kan worden overwogen voor patiënten met graad 3 of graad 4 hyperthyreoïdie die verbeterde naar graad 2 of lager na het zo nodig afbouwen van de corticosteroïden. Andere immuungerelateerde bijwerkingen: Gemeld zijn: uveïtis, artritis, myositis, pancreatitis, ernstige huidreacties, syndroom van Guillain-Barré, myasthenisch syndroom, hemolytische anemie en partiële insulten bij een patiënt met inflammatoire foci in hersenparenchymweefsel. Gebaseerd op de ernst van de bijwerking moet pembrolizumab tijdelijk gestopt worden
en corticosteroïden toegediend worden. Infusiegerelateerde reacties: Ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld. Staak de infusie bij ernstige infusiereacties en stop permanent met pembrolizumab. Patiënten met een lichte of matig ernstige infusiereactie kunnen pembrolizumab onder nauwgezette controle blijven krijgen; premedicatie met antipyretica en antihistaminica kan
worden overwogen. Bijwerkingen (voor volledig overzicht zie SPC): Pembrolizumab wordt vooral geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste hiervan, inclusief ernstige
reacties, verdwenen na het starten van geschikte medische therapie of het stoppen van pembrolizumab. De meest voorkomende bijwerkingen zijn verder: vermoeidheid (24 %), huiduitslag (19
%), pruritus (17 %), diarree (12 %), misselijkheid (11 %) en artralgie (10 %). Het merendeel van de gemelde bijwerkingen had een ernst van graad 1 of 2. Extra veiligheidswaarschuwingen:
Patiëntenwaarschuwingskaart: Alle voorschrijvers van KEYTRUDA moeten bekend zijn met de ‘Informatie voor de Artsen en de richtlijnen voor de behandeling’. De voorschrijver moet de risico’s van de KEYTRUDA-behandeling met de patiënt bespreken. De patiënt zal bij elk voorschrift de patiëntenwaarschuwingskaart en de patiënteninformatiefolder meekrijgen. Farmacotherapeutische groep: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen Afleveringswijze: UR Vergoeding: op verstrekking van dit geneesmiddel bestaat aanspraak krachtens de Zorgverzekeringswet. Registratiehouder: Merck Sharp & Dohme Limited, UK. Registratienummers: EU/1/15/1024/001 Lokale vertegenwoordiger: MSD B.V., tel. 0800-9999000, [email protected].
Datum: januari 2017.
Xofigo® 1100 kBq/ml oplossing voor injectie
Samenstelling: Werkzame stof: radium Ra-223 dichloride (radium-223 dichloride, 1100 kBq/ml, op de referentiedatum overeenkomend
met 0,58 ng radium-223). Elke injectieflacon bevat 6 ml oplossing (op de referentiedatum 6,6 MBq radium-223 dichloride). Hulpstoffen:
Water voor injecties, natriumcitraat, natriumchloride, zoutzuur verdund. Indicatie: Behandeling van volwassenen met castratieresistent
prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen. Xofigo dient alleen te worden toegediend
door personen die bevoegd zijn om met radioactieve geneesmiddelen te werken binnen een hiertoe aangewezen klinische setting.
Contra-indicaties: Er zijn geen contra-indicaties bekend. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Beenmergsuppressie, met
name trombocytopenie, neutropenie, leukopenie en pancytopenie, is gemeld. Hematologische evaluatie van patiënten moet uitgevoerd
worden bij aanvang van de behandeling en vóór elke volgende dosis. Indien er binnen 6 weken na de laatste toediening van Xofigo
geen herstel van het absolute aantal neutrofielen (ANC) en de hemoglobine is opgetreden, ondanks het ontvangen van standaard zorg,
mag de behandeling met Xofigo alleen worden voortgezet na een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s. Voorzichtigheid
is geboden bij de behandeling van patiënten met tekenen van verminderde beenmergreserve, bijv. na een eerdere cytotoxische
chemotherapie en/of radiotherapie (EBRT, external beam radiation therapy) of patiënten met gevorderde diffuse infiltratie van het bot
(EOD4; ‘superscan’), aangezien er een verhoogde incidentie van hematologische bijwerkingen zoals neutropenie en trombocytopenie is
waargenomen. Beperkte beschikbare gegevens geven aan dat patiënten die chemotherapie krijgen nadat ze met Xofigo zijn behandeld,
een vergelijkbaar hematologisch profiel hadden vergeleken met patiënten die chemotherapie kregen na placebo. Ziekte van Crohn
en colitis ulcerosa: omdat Xofigo via de feces wordt uitgescheiden, kan straling leiden tot een verergering van acute inflammatoire
darmziekten. Daarom dient Xofigo alleen te worden toegediend na zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s bij deze patiënten.
Bij patiënten met onbehandelde, dreigende of al aanwezige ruggenmergcompressie dient behandeling met standaardzorg volgens
klinische indicatie te worden voltooid voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten met botfracturen dienen de
fracturen orthopedisch te worden gestabiliseerd voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten die behandeld
werden met bisfosfonaten en Xofigo kan een verhoogd risico op de ontwikkeling van osteonecrose van de kaak (ONJ) niet uitgesloten
worden. In de fase III-studie zijn gevallen van ONJ gemeld bij 0,67% van de patiënten (4/600) in de Xofigo-arm in vergelijking met 0,33%
van de patiënten (1/301) in de placeboarm. Alle patiënten met ONJ waren echter eerder of gelijktijdig aan bisfosfonaten blootgesteld
en hadden eerder chemotherapie gehad. Xofigo draagt bij aan de totale cumulatieve hoeveelheid straling waaraan patiënten op de
lange termijn worden blootgesteld en kan dan ook gepaard gaan met een verhoogd risico op kanker en erfelijke defecten. Er zijn geen
gevallen gemeld van Xofigo-geïnduceerde kanker in de klinische studies met een follow-upperiode tot en met drie jaar. Afhankelijk van
het toegediende volume kan dit geneesmiddel tot maximaal 2,35 mmol (54 mg) natrium per dosis bevatten. Bijwerkingen: Zeer vaak:
trombocytopenie, diarree, braken, misselijkheid; Vaak: neutropenie, pancytopenie, leukopenie, injectieplaatsreacties; Soms: lymfopenie.
Handelsvorm: Injectieflacon met 6 ml oplossing voor injectie. Nummer van de vergunning: EU/1/13/873/001. Vergunninghouder:
Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel.
0297 280 666. Afleveringstatus: U.R. Datum goedkeuring/herziening van de SmPC: 04/2016. Versie: april 2016. Uitgebreide
informatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar.
Referenties: 1. Mohler JL, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Prostate Cancer. Version 2.2016. NCCN;
2016:1-108. 2. Mottet N, et al. Guidelines on Prostate Cancer. EAU; 2016:1-146. 3. SmPC Xofigo® (radium Ra-223 dichloride), 04/2016.
4. Prostaatcarcinoom, Landelijke richtlijn, Versie 2.1, 2016, IKNL.
Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens Keytruda voor te schrijven.
(pembrolizumab, MSD)
SPC jan 2017 - 132x120mm.indd 1
24
2017 - vol 8 - nummer 2
08-02-17 10:30
1702-NL060_Xofigo VPI Oncologie up to date 132x120.indd 1
22-02-17 10:04
11e bijeenkomst Werkgroep Moleculaire Diagnostiek in de Pathologie
MMR-eiwitten (MSH6 en PMS2). Dan
worden nu nog in Leiden uitgevoerd,
zijn er ook ‘ultragemuteerde’ tumoren,
maar zullen de komende jaren worden
met een factor tien mutaties meer dan
uitgerold over meer Nederlandse pa-
bij MSI. Hierbij is sprake van een uit-
thologielaboratoria. PORTEC4a moet
geschakelde proofreadingfunctie van
antwoord geven op de vraag of het
het DNA-polymerase-ε (POLE), met als
achterwege laten van radiotherapie
gevolg extreem veel mutaties in het
bij deze patiënten mogelijk is zonder
hele genoom. Het zijn hooggradige
de recidiefkans te laten oplopen. De
tumoren, maar paradoxaal genoeg
studie heeft een vliegende start, met
hebben deze patiënten juist een uit-
in de eerste maanden al veel aanmel-
stekende prognose. De mutatieanalyse
dingen vanuit het hele land; het voor-
van het aangedane exonucleasedomein
uitzicht om geïnformeerd géén belas-
van POLE is eenvoudig op te zetten.
tende behandeling te hoeven onder-
Dus met een paar immunohistoche-
gaan maakt de motivatie groot.”
Bas Mulder Award
Waarom voorspellen POLE-mutaties bij gynaecologische tumoren zo’n goede prognose?
Tjalling Bosse heeft onlangs een Bas Mulder Award ontvangen om dit te ontrafelen. “Er zijn twee
voor de hand liggende hypothesen: een sterke antitumorimmuunrespons geeft deze tumoren een
indolent gedrag, of de vitaliteit van de POLE-gemuteerde tumorcellen is beperkt, waardoor deze
tumoren uiterst gevoelig zijn voor de huidige therapie. De studies in dit project zullen antwoord
geven op de belangrijke vraag of men dus juist wel of juist niet moet behandelen.”
mische bepalingen en beperkte DNAanalyses is een accurate moleculaire
classificatie van endometriumcarcinoom mogelijk.”
Risicomodel
Recent translationeel werk van de
PORTEC-onderzoeksgroep toont aan
dat het wellicht mogelijk is om het
huidige risicomodel te verfijnen. Hiervoor werd het tumormateriaal van
ruim duizend patiënten uit PORTEC1
PERJETA® verbetert het perspectief voor uw
HER2+ patiënt in eBC en mBC1-4
en -2 gebruikt, met inmiddels ruim
tien jaar follow-up. “We vinden vergelijkbare percentages van de moleculaire afwijkingen als beschreven
door het TCGA. De meeste tumoren in
PORTEC1 en -2 hadden een intermediair risico op basis van de huidige
risico-inschatting, zonder gebruik te
maken van aanvullende tests. Integratie van moleculaire markers maakt
echter dat het biologische gedrag van
de tumoren uiteenloopt: POLE-mutanten hadden een uiterst gunstig klinisch beloop, terwijl p53-mutanten
en tumoren waarin L1CAM tot expressie kwam een hoge kans hadden
op een recidief. MSI-tumoren hebben
een blijvend intermediair risico op
een lokaal recidief, net als de overige
tumoren met een exon3-mutatie in
het gen dat codeert voor β-catenine.
Daaruit is een nieuw geïntegreerd
model ontstaan dat ons in staat stelt
om met aanvullende tests drie risicogroepen te identificeren. Een belangrijke bevinding uit deze studies is dat
meer dan de helft van de huidige intermediair-risicogroep na moleculaire
tests een laag risico blijkt te hebben.
Voor deze grote groep is aanvullende
radiotherapie mogelijk overbodig. Daar
staat tegenover dat een kleine groep
patiënten waarschijnlijk juist voordeel zal hebben bij een intensievere
behandeling.”
PORTEC4a
Indicaties:
eBC - PERJETA is geregistreerd voor de neoadjuvante behandeling van patiënten met HER2-positieve
borstkanker in combinatie met HERCEPTIN® en chemotherapie*
mBC - PERJETA is geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met HER2-positieve
gemetastaseerde borstkanker in combinatie met HERCEPTIN en docetaxel*
Deze resultaten zijn de basis voor
de PORTEC4a-studie. Hierin kunnen
patiënten participeren die volgens de
klassieke risico-indeling een intermediair risico hebben. Vervolgens wordt
2:1 gerandomiseerd tussen nabehandeling op basis van moleculair geïnte-
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie
worden vastgesteld. U wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.roche.nl/bijwerkingen
greerd risico (gunstig, ongunstig of
intermediair) of de standaardbehan-
* Voor de volledige indicatietekst, de verkorte productinformatie en de referenties zie elders in deze uitgave.
A/ADVERTISEMENT/NL/PERJ/1611/0015
deling (vaginale brachytherapie) (zie
Figuur 1). Bosse: “De moleculaire tests
2017 - vol 8 - nummer 2
25
Acute megakaryoblastische leukemie
Identificatie
AMKL-subgroepen
met verschillende
prognoses
DR. ASTRID DANEN, WETENSCHAPSJOURNALIST
Children’s Research Hospital (Memphis, Verenigde Staten) onafhankelijk
Patiënten met acute megakaryoblastische leukemie (AMKL)
kunnen op basis van genetische afwijkingen onderverdeeld
worden in verschillende subgroepen, elk met een andere prognose. Dat blijkt uit een groot onderzoek bij 99 AMKL-patiënten,
waaraan dr. Maarten Fornerod, databioloog, en prof. dr. Michel
Zwaan, kinderarts-oncoloog en hoofd van de afdeling Kinderoncologie, beiden Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis te
Rotterdam, mede leiding gaven. Zij publiceerden hun resultaten
onlangs in Nature Genetics.1 De resultaten bieden mogelijkheden
voor therapie op maat bij AMKL.
van elkaar een aantal nieuwe genfusies.2,3 De twee onderzoeksgroepen
sloegen daarop de handen ineen om
gezamenlijk te proberen tot een beter
inzicht te komen in het genomische
landschap van AMKL. Het onderzoek
werd mede mogelijk gemaakt met financiële steun van KiKa, KWF Kankerbestrijding en de Stichting Kinderoncologisch Centrum Rotterdam (KOCR).
“Je ziet nu dat de patiëntengroep
Maarten Fornerod en Michel Zwaan (foto: © NFP Photography)
“Het gaat om een groep met een heel
kemie krijgen, gaat het in de meeste
helemaal uit elkaar getrokken wordt.
slechte prognose”, vertelt Michel
gevallen om AMKL, maar die hebben
Er zitten genafwijkingen bij die goed
Zwaan. AMKL is een subtype van acute
juist een zeer goede prognose.
zijn en afwijkingen die slecht zijn. Met
kwaliteit van leven hebben. En wat ook
ook het verband vast te stellen tussen
myeloïde leukemie (AML) dat zelden
Behalve over de translocatie t(1;22),
name patiënten met een goede prog-
belangrijk is, is dat je ouders beter
het genexpressieprofiel en het optre-
voorkomt bij volwassenen, maar 4-
die vaak bij zeer jonge kinderen met
nose kun je een stamceltransplantatie
kunt voorlichten.”
den van mutaties en chromosomale
15% van de nieuw gediagnosticeerde
AMKL voorkomt, was er weinig bekend
onthouden”, aldus Zwaan. “Het gaat
gevallen bij kinderen uitmaakt. Slechts
over de genetische achtergrond. On-
niet om enorm veel patiënten per jaar,
25-30% geneest uiteindelijk. Bij kinde-
langs vonden de Rotterdamse onder-
maar wereldwijd gaat het toch om
Next generation sequencing
van 400 terabyte. De biostatistische
ren met het downsyndroom die leu-
zoekers en hun collega’s in het St. Jude
aardig wat kinderen die een betere
In een internationaal samenwerkings-
analyse van die gegevens is groten-
verband verzamelden de onderzoekers
deels uitgevoerd in Rotterdam, in
materiaal van 75 kinderen en 24 vol-
nauwe samenwerking met St. Jude. Het
wassenen met AMKL, zonder down-
probleem met biologische data is dat
Commentaar
dr. Friederike Meyer-Wentrup, kinderoncoloog,
Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie
Het artikel dat dr. Maarten Fornerod en prof. dr. Michel Zwaan samen met hun collega’s uit het St. Jude
Hospital in Nature Genetics hebben gepubliceerd, geeft ons niet alleen nieuwe inzichten in de biologische
aspecten van acute megakaryoblastische leukemie (AMKL), maar verbetert ook de patiëntenzorg. Daarnaast
is het een uitstekend voorbeeld van de bijzondere uitdagingen en de eruit resulterende kracht van kinderoncologisch onderzoek in zijn algemeenheid.
Pediatrische tumoren zijn zeldzaam en onderscheiden zich vaak van de volwassen vormen, als deze er al
zijn. Zo laat de publicatie zien dat AMKL bij kinderen moleculair daadwerkelijk anders is dan bij volwassenen.
Eerder gepubliceerde onderzoeksresultaten uit de groepen van Zwaan en Tanja Gruber vormen het uitgangspunt van deze studie. Maar om onderzoek met voldoende statistische power te kunnen doen, moeten kinderoncologische onderzoekers op internationaal niveau samenwerken, zoals Fornerod, Zwaan en Gruber in dit
translocaties”, vertelt Fornerod.
Dat leverde een enorme berg data op
syndroom. “Meestal ging dat om am-
ze niet perfect zijn, aldus Fornerod.
pullen met blasten, soms was alleen
“Je moet de achterliggende biologie en
gezuiverd DNA of RNA beschikbaar”,
experimentele condities goed kennen
vertelt Maarten Fornerod. “Maar we
om te kunnen bepalen hoe je die data
hebben alles meegenomen; je moet
moet interpreteren. Heel vaak moet je
roeien met de riemen die je hebt. Van
bepaalde data eruit filteren.”
ongeveer de helft van de patiënten
was ook kiemcelmateriaal aanwezig.
Dat is nodig om genetische variaties
Duidelijk onderscheid
die vaak voorkomen, zogeheten single
Na het filteren van de achtergrond
nucleotide polymorphisms (SNP’s), eruit
vonden de onderzoekers bij ongeveer
te kunnen filteren”, legt Fornerod uit.
80% van de kinderen met AMKL een
Al het materiaal is vervolgens onder-
genetische afwijking: ofwel een her-
worpen aan next generation sequencing
haaldelijk voorkomende chromosoma-
in het St. Jude Children’s Research
le translocatie, ofwel een mutatie in
Hospital. Met exome sequencing van
GATA1. Opvallend genoeg zagen ze bij
project hebben gedaan. Sponsors met interesse in kinderoncologie zoals KiKa, KWF Kankerbestrijding en
lokale stichtingen zoals de Stichting Kinderoncologisch Centrum Rotterdam (KOCR) zijn even belangrijk,
omdat commerciële interesse in kinderoncologische aandoeningen vaak gering is en technologieën zoals
whole exome sequencing duur zijn. Kinderoncologisch onderzoek wordt dus in de meeste gevallen gedreven
vanuit de academische wereld.
Hier ligt zeker ook de kracht van deze publicatie. De auteurs hebben nieuwe moleculaire technieken toegepast
om het klinische beloop van AMKL bij kinderen zonder downsyndroom te begrijpen. Daaruit hebben zij nieuwe
Fornerod: “Bij 80% van de
kinderen met AMKL vonden we een
genetische afwijking, terwijl we dit bij
volwassenen vrijwel niet zagen”
subtypes van AMKL op basis van genherschikkingen en mutaties geïdentificeerd. Deze genetische veranderingen
blijken het beloop van de ziekte te beïnvloeden. Deze bevindingen vormen de basis voor risicostratificatie en
behandeladviezen: kinderen met AMKL met GATA1-mutaties zonder genetische translocaties kunnen mogelijk
minder intensief behandeld worden, terwijl patiënten met hoogrisicotranslocaties juist vroeger in aanmerking
zullen komen voor een allogene stamceltransplantatie. De nieuwe inzichten in de fundamentele biologie van
AMKL die de auteurs hebben verkregen, zijn het uitgangspunt voor de ontwikkeling van nieuwe doelgerichte
therapieën tegen AMKL op de kinderleeftijd.
26
2017 - vol 8 - nummer 2
het DNA zochten de onderzoekers naar
volwassenen met AMKL veel minder
mutaties en variaties in het aantal
genetische afwijkingen. De chromo-
kopieën van een gen. Sequencen van
somale translocaties vonden ze niet
het RNA gaf informatie over genex-
terug en de GATA1-mutatie kwam
pressie en is een goede methode voor
slechts bij een enkeling voor. Dat duidt
de detectie van fusiegenen. “Beide
erop dat de ziekte bij kinderen anders
methoden hebben we geïntegreerd om
is dan bij volwassenen. In verdere
Acute megakaryoblastische leukemie
daarop aan te passen. Zwaan: “Vroeger
aanwezigheid van de GATA1-mutatie.
middelen beschikbaar, waaronder MEK-
testen. Daarnaast gaan de onderzoe-
dachten we dat de GATA1-mutatie al-
Op basis van de prognose kan ook
en JAK-remmers. “Voor een klein deel
kers in een soortgelijk project bekijken
leen voorkwam bij kinderen met down-
beslist worden welke kinderen wel
van de patiënten kunnen dat in de
of de nieuwe HOX-translocaties die bij
syndroom-AMKL, die een goede prog-
en welke geen stamceltransplantatie
toekomst mogelijk extra behandel-
AMKL gevonden zijn ook voorkomen
nose hebben. Maar nu blijkt die mutatie
nodig hebben. “Als de overleving van
opties zijn”, aldus Zwaan.
bij AML-patiënten die geen bekende
ook bij AMKL-patiënten zonder down-
een bepaalde groep retrospectief lager
syndroom voor te komen. Die patiënten
blijkt dan 30-35% vinden we dat die
De genen die betrokken zijn bij de
kunnen waarschijnlijk met het protocol
patiënten in eerste complete remissie
gevonden translocaties zijn meestal
voor downsyndroom-AMKL met ge-
een transplantatie moeten krijgen.
transcriptiefactoren, waartegen geen
Referenties
reduceerde chemotherapie behandeld
Als de overleving daarboven zit, ge-
doelgerichte middelen bestaan. De
1. De Rooij JD, et al. Nat Genet 2017;49:
worden. Daar zijn we nu mee bezig,
ven we alleen chemotherapie”, legt
onderzoekers willen nu biologische
451-6.
om te kijken of dat goed gaat bij die
Zwaan uit.
modellen maken met zowel de fusie-
2. Gruber TA, et al. Cancer Cell 2012;22:
kinderen.” Alle AMKL-patiënten wor-
Tegen een aantal van de gevonden se-
genen als de coöpererende mutaties,
683-97.
den voortaan standaard getest op de
cundaire mutaties zijn doelgerichte
waarop ze specifieke remmers kunnen
3. De Rooij JD, et al. Leukemia 2013;27:2280-8.
genetische afwijking hebben.
NIEUWE ORALE BEHANDELING VOOR CLL
De 1e en enige geregistreerde BCL-2 remmer
VENCLYXTO
®
analyses richtten de onderzoekers
zich op de kinderen met AMKL.
“De cytogenetische groepen konden
voor de behandeling van
CLL patiënten*
heel mooi van elkaar gescheiden worden op basis van het genexpressieprofiel”, vertelt Fornerod. “We vonden
ook een nieuwe groep die op het eerste
gezicht vrij heterogeen leek, maar bij
wie telkens wel een HOX-gen betrokken was bij de translocatie.” Dat er een
VENCLYXTO® (venetoclax) is een selectieve,
verband is tussen de genetische afwij-
orale BCL-2 remmer1
kingen en het genexpressieprofiel is
ook logisch, aldus Fornerod. “De fusiegenen zijn betrokken bij een differentiatiestop. Dat heeft grote invloed op
de genexpressie. De genexpressie heeft
dus een heel grote voorspellende waarde van welke differentiatieremmende
zeven subgroepen vonden de onderzoekers ook secundaire, coöpererende
mutaties, met name in epigenetische
factoren en kinases.
ADD-ON
NL/VEN/0317/0192
mutatie aanwezig is.” In elk van de
TOEGEKEND
Opvallend was dat het onderscheid op
basis van het genexpressieprofiel zich
ook weerspiegelde in verschillende
prognoses - sommige heel goed, andere
heel slecht. Zowel de algehele als de
ziektevrije overleving en het aantal
patiënten dat een recidief krijgt, vari-
*Therapeutische indicaties Venclyxto® (venetoclax):
A. Venclyxto® monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) in de
aanwezigheid van een 17p-deletie of TP53-mutatie bij volwassen patiënten die ongeschikt zijn voor of bij wie een
B-celreceptorremmer heeft gefaald.
eerden sterk per groep. De vijfjaarsoverleving liep uiteen van 14% voor de
groep met de translocatie CBFA2T3-
B. Venclyxto® monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van CLL in afwezigheid van een 17p-deletie of TP53mutatie bij volwassen patiënten bij wie zowel chemo-immunotherapie als een B-celreceptorremmer heeft gefaald.
GLIS2 tot 100% bij patiënten met een
GATA1-mutatie.
Per 1 februari 2017 is de add-on voor de behandeling van CLL toegekend door de NZa.
Behandeling aanpassen
Het kunnen identificeren van patiënten
met een goede of slechte prognose
1. SmPC Venclyxto® (venetoclax), 2016.
Voor de verkorte productinformatie zie elders in dit blad
maakt het mogelijk om de behandeling
32952_AbbVie_Venclyxto_Adv_210x297_HR.indd 1
14-03-17 13:09
2017 - vol 8 - nummer 2
27
12e Dutch Hematology Congress
Conceptrichtlijnen
en richtlijnen in
ontwikkeling
1
Nieuwe richtlijnen
■ Maagcarcinoom (evidence-based; revisie 2)
Voorzitters richtlijnwerkgroep: dr. A. Cats, mdl-arts, Antoni van
Leeuwenhoek, Amsterdam; prof. dr. P.D. Siersema, mdl-arts,
UMC Utrecht.
■ Nierfalen in de palliatieve fase (evidence-based; revisie)
Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. M. van Buren, internist-nefroloog,
HagaZiekenhuis, Den Haag.
2
Conceptrichtlijnen
■ Detecteren behoefte psychosociale zorg (evidence-based; revisie)
Voorzitters richtlijnwerkgroep: dr. J. Hoekstra-Weebers, voorzitter
Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie, Amsterdam;
dr. M. van der Linden, klinisch psycholoog, VUmc, Amsterdam.
Verwachte publicatiedatum: 2017.
■ Mammacarcinoom (evidence-based; revisie 1)
Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. C.H. Smorenburg, internist oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam.
Verwachte publicatiedatum: 2017.
■ Oncologische revalidatie (evidence-based; revisie)
Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. J.P. van den Berg, revalidatiearts,
Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam.
Verwachte publicatiedatum: 2017.
3
Richtlijnen in ontwikkeling
■ Hartfalen in de palliatieve fase (evidence-based; revisie)
Voorzitters richtlijnwerkgroep: L. Bellersen, cardioloog, Radboudumc,
Nijmegen.
Verwachte publicatiedatum: 2017.
■ Mammacarcinoom (evidence-based; revisie 2)
Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. C.H. Smorenburg, internist oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam.
Verwachte publicatiedatum: 2017.
■ Masterplan gynaecologie (evidence-based; revisie 2)
Voorzitters richtlijnwerkgroep: diverse.
Verwachte publicatiedatum: 2017.
Bijzonderheden: de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie Gynaecologie
investeert in het actualiseren van haar richtlijnen volgens de meest
recente voorwaarden voor richtlijnontwikkeling. Er heeft een priorite ring plaatsgevonden om te bepalen welke 7 modules de meeste
urgentie hebben om te worden geactualiseerd.
■ Module nazorg voor cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom,
ovariumcarcinoom en vulvacarcinoom (evidence-based)
Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. D. Boll, gynaecoloog, TweeSteden
Ziekenhuis, Tilburg.
Verwachte publicatiedatum: 2017.
12e Dutch Hematology Congress
Het 12e NVvH-HOVON Dutch Hematology Congress vond plaats van 24 tot en met 26
januari jl. in het congrescentrum Papendal te Arnhem. Zoals gebruikelijk werden hier de
fundamentele en klinische vorderingen in het hematologisch onderzoek van het voorbije
jaar besproken. Daarnaast was er voor promovendi en onderzoekers gelegenheid om
recente onderzoeksresultaten te presenteren. In dit nummer van Oncologie Up-to-date
een samenvatting van enkele voordrachten.
Rituximab in dagelijkse
praktijk even effectief
als in studies
DRS. TWAN VAN VENROOIJ, WETENSCHAPSJOURNALIST
De strenge selectie voor deelname aan klinische studies lijkt er niet toe geleid te hebben dat de
resultaten van rituximab bij chronische lymfatische leukemie in de medische literatuur beter zijn
dan in de praktijk. Dat suggereert een retrospectieve cohortstudie waarin Lina van der Straten
(student-onderzoeker) en collega’s in het Albert Schweitzer ziekenhuis te Dordrecht de waarde van
rituximab bij patiënten in de dagelijkse praktijk evalueerden. Zij presenteerde de resultaten tijdens
het Dutch Hematology Congress.
Aanleiding voor de studie met patiën-
de tweede of latere lijn, toonde Lina
van rituximab, met respectievelijk 31
ten die behandeld werden in het Albert
van der Straten. Zij liet verder zien
en 59 maanden (HR 0,43; p <0,001).
Schweitzer ziekenhuis was dat er nog
dat het treatment-free interval (TFI),
Tevens werd een voordeel gezien wat
steeds relatief weinig gegevens zijn
ofwel de tijd waarin een patiënt geen
betreft de algemene overleving van
over de precieze effecten van behande-
nieuwe behandeling kreeg, langer was
patiënten. Deze was mediaan 52 maan-
ling met rituximab bij patiënten met
als patiënten in de eerste lijn waren
den bij patiënten die enkel met chemo-
chronische lymfatische leukemie (CLL)
behandeld met chemotherapie plus
therapie waren behandeld en 83 maan-
in de dagelijkse praktijk. In totaal wer-
rituximab. “De mediane TFI was 31,1
den bij patiënten die ooit rituximab
den gegevens van 124 CLL-patiënten
maanden in de chemotherapiegroep
plus chemotherapie kregen (HR 0,54;
met een mediane leeftijd van 67 geana-
en was nog niet bereikt in de groep
p=0,012).
lyseerd. Er werden 221 behandelings-
die behandeld was met rituximab plus
lijnen bestudeerd, die ingedeeld werden
chemotherapie (HR 0,40; p=0,003)”,
Van der Straten concludeerde dat de
in de groep ‘chemotherapie’ of de groep
aldus Van der Straten. Als werd gekeken
gunstige effecten van behandeling met
‘chemotherapie plus rituximab’.
dagelijkse praktijk. “De TFI was signi-
bij rituximab plus chemotherapie (HR
ficant beter na rituximab plus chemo-
0,36; p=0,03).
therapie in zowel de eerste als de
45% van de patiënten werd in eerste
Als daarnaast naar de TFI in alle be-
tweede lijn. Ook de totale overleving
lijn behandeld met chemotherapie plus
handellijnen werd gekeken, was er een
was beter als patiënten op enig moment
rituximab en 47% van de patiënten in
duidelijk voordeel van het toevoegen
waren behandeld met rituximab.”
nonco
logie.nl
| volum
| 2017
numm
e1 |
2017 - vol 8 - nummer 2
Nieuw in 2017!
er 1
litis na
van co kkade
en outs
tblo
De ins ncheckpoin
u
immu
28
nische studies, even sterk zijn in de
bij chemotherapie en 55,1 maanden
www.immu
Reeds gepubliceerde oncologische richtlijnen zijn te raadplegen op
www.oncoline.nl van het IKNL. Diverse richtlijnen zijn in het Engels
vertaald en te raadplegen op www.oncoline.nl/english.
De gegevens over de in dit overzicht vermelde richtlijnen zijn
opgesteld in overleg met IKNL. Meer informatie over deze richtlijnen
is op te vragen bij Mirte L.(M.) Tilma via [email protected] en tel.
088 - 234 62 47.
rituximab zoals gerapporteerd in kli-
Langere tijd zonder
behandeling
■ Spirituele zorg in de palliatieve fase (evidence-based)
Voorzitter richtlijnwerkgroep: prof. dr. C. Leget, hoogleraar
Zorgethiek en bijzonder hoogleraar Palliatieve zorg, Universiteit voor
Humanistiek, Utrecht.
Verwachte publicatiedatum: 2017.
Meer informatie?
naar de behandeling in de tweede lijn,
was de TFI respectievelijk 27 maanden
beide
blijken
end genoeg
de im. Opvall
eert dat
em
tica krijgen
. Dit sugger
nsyste
antibio
werken
or
het immuu
ieën te
mers
daarvo
strateg
intrem
yten die
heckpo
realeukoc
muunc
darm
en dat
in de
ig activer
smen
Andra
dusdan
organi
aldus
de microwel doen”, was op een
niet op
ur
nu ineens
n, dat
elijk coaute e en histogeerde
t, die recent
opisch
ers-Bors
he, endosc
associe
Neefje
klinisc
mabge
over de
ipilimu
artikel
rken van 2
e kenme
ten.
logisch
patiën
bij 27
de colitis
maligeld woraantal
beeld
t
mab behand
groeiend dermatitis en Histologisch
s-Bors
ipilimu
,
bij een
die met
, ziet Neefje
ndeloptie en zoals colitis , en patholoog Bij patiënten
krijgen
ontste
e beha
actieve
lachten
rking
bij een
Amsterdam kenmerken den en darmk
een nieuw agse bijwe
dat past
in de lamina
kkade
enhoek,
fielen
lleda
1,
l een beeld
scopische gen.
Figuur
vaak neutro
meesta
eckpointblo rd met niet-aAntoni van Leeuw
en micro
n (zie
oenin
ij zie je
ert
crypte
n,
immuunch r ook gepaa
copische re darmaand
ten cryptking. “Daarb
el en de
Dr. Robb
vormt
van Diere che, colos
epithe
echte
lijkba
deze patiën
a, het
lumen
Jolanda
klinis
hebben
successen pieën gaan
propri
in het
met verge
arts dr.
grijkste
2). Soms
fielen
recente
hillen
e thera
neutro
nlijk niet
op pagina
eken MDL, de belan lijkste versc
Door de
j zich
Deze nieuwartikel bespr Amsterdam
zie je gewoo ver dat
en waarbi
duide
en. Dit
,
abcess
niteiten.
tegeno
In dit
en de
bevind
onitis.
crypten
orst, VUmcintblokkade
Daar staat
oedeem
van de
colitis.
lijkt
pneum a Neefjes-B
minder
mt,
euze
e
eckpo
dat
infecti
lokkad
voorko
k
pointb
bij een
f vaak
jk heeft
drs. Andr na immuunch
ncheck
mogeli
de oorzaa
s
dus relatie
immuu
de om
:
. Bij een
colitis
we bij
euze colitis;
metho
van coliti
Het nieuwe magazine Immunoncologie.nl
r
cal write
, medi
Voort
van der
Dieren
ezen
e Omdat
n. Van
aangew
lokkad
pie de
te bepale
pointb
colosco
de meeste
lachten
ncheck
r dat
men in
de darmk
remme
stelde
slechts
van immuu
ingen
het type
genoeg
r- van
een colitis
bijvoo
rkelijk
elijk van
De bijwerk
gische
ernst van
en komen
radiolo
dele afhank
bij “Opme studies de
klacht
.
pie of
he
en en/of
zijn ten
scopie
ast. “Darm 4-monothera
s klinisc
van klacht
van een
toegep
basis
emmer
CTLAwordt
in het
op grond
PD-1-r
1
vast op
voor bij
zijn we
zelden
4- en
vaker
rapie.
juist is,
CTLArken en
beeld
onothe
bij deze
kenme
atie van
s mij niet
vaker
ken
met PD-1-m
dit volgen
ontsto
k steeds
een combin
ondereling
Omdat
anaal
enhoe
behand
darmk
Leeuw
doen. Hierbij
de
i van
maagdan bij
voor. Soms
pie gaan
Anton
ernst van
meeste
de
colosco
l het gehele
het
tussen
en een
de dunne
Hoewe
colitis
, en de
patiënt
komt
king van
de relatie
van diarree
ontste
we een
n wij ook
kan raken,
de mate
met een
en zien
zochte
geen duidename
samen
casuss
echter
colitis.
ook
ische
en, met
gaat dit
bleek
Er
zonder
klacht
sporad
rbeeld
darm
en bij
de colitis.
en
zien bijvoo
aan, zou
darm
de dunne
klacht
ernst van
zijn. We
is aanged
diarree
het
king van
tie te
colon
e
milde
ontste
ur het
tie tussen
lijke correla
een ernstig
die slechts
voorke
interac
een
toch
de
ten
bij
pie
ora
Dat
nen dat
colosco
.”
wel patiën
de darmfl
die bij
n beteke
em en
te hebben
gezien
, maar
kunne
colonsyste
blijken
enese,
hebben
om een
ulcera
ale immuu
beter
in de pathog lheid bacteof diepe
mucos
speelt
diarree
ie omdat
colitis
rol
bij
hoevee
doscop
het
rijke
.
grote
ens is
belang
colitis
van de
een sigmoï
Overig
a van Dieren
zigheid
ten met
en niet
Joland
rpatiën
te doen
de aanwe
”, aldus
rechte
van de
scopie
aan de
dit orgaan
een kwart
t
heeft
er
riën in
Er zijn
king
s-Bors
ongeve
colon.
Neefje
ere ontste
van het
Andra
ontijsen)
een ernstig de linkerkant
zijdige
Veldhu
aan
een rechts
Jaap van
alleen
kant dan
(foto ©
die
ten
zelfs patiën
.
hebben
steking
te maken
bij infecti
in een
biopsie
zien dan
van de
n vaak
biopte
timing
l wat later
worden
met de
dit meesta
euze colitis
mab.
infecti
en, terwijl
ipilimu
fase genom
erde
eling met
vroege
associe
n na behand
mabge
t er van
is bij klachte cheidt ipilimu
sa doorda
e
onders
ulcero
Verder
colitis
ijke toenam
zich van
geen duidel
r vaak
colitis
distaal
er minde
aal naar
aanOok zijn
proxim
omen
king is.
en granul
ontste
de
basale
lesions
van
he) skip
en minder
scopisc
teren
van Crohn
(micro
ast consta
de ziekte
zodan bij
IBD. Daarna
citeit,
wezig
dan bij
chroni
n van
cytose
rig met
plasma
langdu
keer tekene
ten die
enkele
s.
Neefje
we een
, bij patiën
istorsie
e
eld”, aldus
cryptd
lokkad
behand
als
pointb
ncheck
mab werden
vola van Dieren
na immuu
moet het
Joland
) ipilimu
enhoek
er heeft,
l colitis
van de
Hoewe
van Leeuw
kennis
geen karakt
Antoni
hetero
oog met
stiek
(foto ©
pathol
dus een
de diagno
voor een
g met
gische
gens haar
en ervarin
het histolo
omen
he setting
zijn om
tegenk
klinisc
doen
niet
nlijk
aldus
goed te
mers”,
we gewoo
van colitis
nen.
ointrem
ffen die
checkp
te herken
aantre
beeld
eling met
na behand
.
Van Dieren
met imcolitis
studie
, is
ndeling een klinische
in
eld worden
ijk Beha
ten die
duidel
mers behand bijwerkingen
Bij patiën
iekte
ogen geen
intrem
logie
imvan
pathol
heckpo
n beeld
oire darmz
ten na
eling
l. Van
e Patho kort hadden
muunc
rotoco
ge patiën
de behand
Heterogee sche inflammat pointblokkad
kon dan
voor
die sommi
Tot voor
het studiep
geval
. “Men
ncheck
bij chroni
men
net
en aan
de colitis
ol in het
tref je
Net als
na immuu
kade kregen cheid maken
l gebond
beeld van
colitis
t dit protoc
son voor
intblok
zien. “Soms
lesions
- meesta
schrijf
predni
jk onders
heckpo
(IBD) laat
ncheck
geen beeld
duideli
: “Vaak
muunc
emde skip
eling met
behanhetero
Dieren
zogeno
atig geen
een immuu
l elkaar
aan een
een behand
een zeer
e en de
van Crohn
zaakt door
ook regelm
al weefse
colour geven
diarree
infecti
veroor
norma
van
de ziekte
van de
de voorke
en van
rrente
colitis
als bij
ken en
sprake
de uitslag
wij zelf
patiënt
intercu
tussen
j ontsto
n is er
md op
, een
or werden
gevalle
e- terwijl
naar het
emmer
aan, waarbi
Hierdo
andere
die is afgeste
Afhank
pointr
rectum
IBD.
In
eld.
het
sa
een
deling
elen.
ulcero
se van
zich van
afwiss
ren behand
de meeste
beginfa
manie
bij colitis
king die
2
kiezen
je dat
illende
net als
en
op pagina
een ontste
colitis
je dus
kt, zoals
steroïd
op versch
van de
ijk kun
uitstre
Lees verder
cortico
wat
Eigenl
de ernst
coecum
eling met
Het enige
gen vaak
lijk van
ook ziet.
behand
omen.
Gronin
met
rbeeld
ten in
voor een
bijvoo
kingen
alles tegenk
patiën
centra
ontste
vrijwel
, terwijl
nde
waren
bestaa
bij IBD
infliximab
niet zagen,
n of
een langer
nu toe
poliepe
we tot
rken. Bij
es of pseudo
sche kenme
chroni
beeld stenos
je bijvoor
IBD kun
Nieuw!
11
9
3
sen
Metasta kanker
van longen met
bestrijd - en
immunoerapie
n
e Lambi
radioth
ew met
Intervi
deling
Behan oom
melan
past
met aange
svirus
herpe
Immuno-oncologie is een nieuwe, snel groeiende discipline binnen
de oncologie en nu al niet meer weg te denken uit de klinische
praktijk. Daarom zal Uitgeverij Jaap in 2017 een nieuw medisch
wetenschappelijk nieuwsblad uitgeven: Immunoncologie.nl
ew met
Intervi
der
Alexan
van Akkooi
Philipp
kijk op
Nieuwe ve markers
predictie Joachim Aerts
ew met
Intervi
s
Timen
en Wim
MEER INFORMATIE VIA [email protected]
12e Dutch Hematology Congress
FLT3-ITD als biomarker bij
AML-patiënten
DRS. TWAN VAN VENROOIJ, WETENSCHAPSJOURNALIST
In verschillende onderzoeken die tijdens het Dutch Hematology Congres werden gepresenteerd,
werd de invloed van de internal tandem duplication van het FMS-like tyrosinekinase 3-gen bij
patiënten met acute myeloïde leukemie onderzocht. Zo bleek deze genduplicatie gerelateerd aan
de overleving van patiënten en is ze mogelijk een marker voor de gevoeligheid voor behandeling
met een FLT3-remmer.
is met de respons op FLT3-remming
van 40 maanden bleek ten eerste dat
was onduidelijk vanwege het kleine
de aanwezigheid van NPM1-MRD na
aantal patiënten, vertelde Cucchi.
inductietherapie een goede voorspeller was voor de kans op een recidief,
toonde Grob. “Het risico op een relaps
FLT3-mutatiestatus en NPM1
is ongeveer verdubbeld wanneer pa-
Ook arts-onderzoeker Tim Grob (Eras-
tiënten NPM1-MRD-positief blijven na
mus MC, Rotterdam) onderzocht de
de inductietherapie.” Wanneer echter
invloed van FLT3-ITD bij AML-pa-
de FLT3-mutatiestatus ook werd mee-
Onderzoeker drs. David Cucchi (VUmc,
een RNA-analyse van de allelic ratio
ratorium reageren op een FLT3-rem-
tiënten, maar hij keek of het bepalen
gewogen, verbeterde dit de risico-
Amsterdam) presenteerde de resulta-
wel voorspellend voor de overleving
mer. Cellen van patiënten met een
van de FLT3-mutatiestatus de predic-
inschatting. Daarbij gaf dit een goede
ten van een onderzoek waarin bij 124
van patiënten, terwijl een DNA-ana-
hoge allelic ratio hadden een sterkere
tieve waarde van mutant NPM1-mini-
indicatie van de overleving van pa-
kinderen met acute myeloïde leuke-
lyse dat niet was. Over de invloed van
respons op de behandeling met de
male residuele ziekte (MRD) kon ver-
tiënten, vonden de onderzoekers. Zij
mie (AML) was nagegaan of de lengte
lengte zijn veel tegenstrijdige publi-
FLT3-remmer gilteritinib in vergelij-
beteren. Voor het onderzoek gingen
concluderen dat het voorspellen van de
van de internal tandem duplication
caties verschenen. Cucchi vond een
king met wild-typecellen en cellen met
Grob en collega’s na wat bij 104
kans op een recidief aan de hand van
van het FMS-like tyrosinekinase 3-gen
trend dat de lengte van de tandem-
een lage allelic ratio, hoewel ook deze
NPM1-positieve patiënten de FLT3-
NPM1-MRD aanzienlijk kan worden
cellen een respons vertoonden. Of de
mutatiestatus was ten tijde van de
verbeterd door de FLT3-mutatiestatus
lengte van FLT3-ITD ook geassocieerd
diagnose. Na een mediane follow-up
bij diagnose mee te wegen.
Grob: “Het risico op een relaps
is ongeveer verdubbeld wanneer
patiënten NPM1-MRD-positief blijven
na de inductietherapie”
(FLT3-ITD) en de allelic ratio, een
duplicatie geassocieerd was met een
maat voor de hoeveelheid cellen met
slechte prognose, maar het was geen
de mutatie, waren geassocieerd met
onafhankelijke voorspellende factor
klinische uitkomsten. Omdat nog on-
in uitgebreidere analyses.
WWW.PATIENTCENTRICITYAWARD.NL
Initiatief van Takeda Oncology
duidelijk was of de analyse van genetische afwijkingen hierin ook met
Om vooraf te kunnen bepalen welke
RNA bepaald kon worden, voerden de
patiënten baat hebben bij nieuwe,
onderzoekers zowel DNA- als RNA-
FLT3-gerichte behandelingen, hebben
analyses uit.
de onderzoekers beenmerg van patiënten geïsoleerd en in het laboratorium behandeld. Daarbij werd gevon-
de DNA- en RNA-analyses over het
den dat de allelic ratio van FLT3-ITD
algemeen overeenkwamen. Wel was
voorspelt of AML-cellen in het labo-
(foto: © iStockphoto)
NIEUW INITIATIEF TER VERBETERING
VAN DE HEMATO-ONCOLOGISCHE ZORG
De Patient Centricity Award is bestemd voor het meest innovatieve
multidisciplinaire project dat bijdraagt aan de verbetering van de kwaliteit
van leven van mensen met een hemato-oncologische aandoening. Er
wordt een bedrag van maximaal 10.000 euro beschikbaar gesteld via een
‘unrestricted educational grant’. Kijk voor de voorwaarden op de website.
Dien uw projectvoorstel in via www.patientcentricityaward.nl
Deze award is een initiatief van Takeda
Oncology en wordt ondersteund door:
NL/ONC/17/0008a
Cucchi toonde dat de resultaten van
2017 - vol 8 - nummer 2
29
12e Dutch Hematology Congress
‘Gunstige’ risicofactoren stamceltransplantatie bij jonge CLL-patiënt
DRS. TWAN VAN VENROOIJ, WETENSCHAPSJOURNALIST
Bij jonge patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergaan, is het hebben van een
niet-HLA-gematchte ongerelateerde donor de ongunstigste factor. Dat blijkt uit de analyse van een
Europese registratie van patiënten met chronische lymfatische leukemie, waarvan dr. Michel van
Gelder, internist-hematoloog in het Maastricht UMC+, de uitkomsten presenteerde tijdens het
Dutch Hematology Congress.
progressievrije achtjaarsoverleving wa-
patiënten met gunstige prognostische
ren het niet in remissie zijn ten tijde
factoren de non-recidiefmortaliteit na
van de transplantatie (HR 1,7) en het
twee jaar 12% was en dat na acht jaar
hebben van een partieel HLA-ge-
nog meer dan 50% progressievrij was.
matchte onverwante donor (HR 2,8).
Bij de patiënten met een ongunstig
De aanwezigheid van genetische risico-
risicoprofiel was de non-recidiefmor-
factoren had geen invloed op de pro-
taliteit na twee jaar daarentegen 37%
gressievrije achtjaarsoverleving.
en de progressievrije achtjaarsoverleving 22%.
De werkgroep Chronic Lymphocytic
maten werden gekozen om te kijken
biliseerde na ongeveer drie jaar be-
Van Gelder en collega’s keken vervol-
Leukemia (CLL) van de Chronic Malig-
naar respectievelijk de sterfte als ge-
handeling. Verder bleek uit een ana-
gens naar de uitkomsten bij op basis
De onderzoekers concluderen dat het
nancies Working Party van de Euro-
volg van de stamceltransplantatie,
lyse van patiënten met of zonder
van het coxmodel gecreëerde patiënten
mogelijk is om patiënten te selecteren
pean Society for Blood and Marrow
die vaak binnen twee jaar plaatsvindt,
genetische risicofactoren, zoals del
met zowel gunstige als ongunstige
met gunstige en ongunstige prognos-
Transplantation voerde een analyse
en de controle over de ziekte op de
(17p) of del(11q), dat dit geen signifi-
‘transplantatierisicofactoren’. Zowel
tische factoren voor het succes van het
uit van gegevens uit een Europese CLL-
lange termijn.
cante invloed had op de recidiefkans.
de patiënt met een ‘goed’ als met een
ondergaan van een stamceltransplan-
Uit een multivariate analyse bleek
‘slecht’ risico was 46 jaar en had een
tatie. Van Gelder: “De patiënten met
registratie. In de analyse werd speci-
vervolgens dat de gelijkenis met de
cytogenetisch hoogrisicoprofiel, maar
gunstige factoren hebben een zeer
HLA-donor een prognostische factor
de patiënt met een ‘goed’ risico was in
laag risico op non-recidiefmortaliteit
doel de plaats van stamceltransplanta-
HLA-gelijkenis prognostische
factor
was wat betreft de non-recidiefmor-
remissie ten tijde van de stamcel-
en een zeer hoge progressievrije acht-
tie bij deze patiëntengroep te bepalen.
De analyse betrof gegevens met een
taliteit na twee jaar (HR 2,5 voor een
transplantatie en had een HLA-iden-
jaarsoverleving. De vraag in de dage-
Michel van Gelder en collega’s keken bij
mediane follow-up van 90,4 maanden
HLA-gematchte ongerelateerde donor
tieke broer of zus als donor en geen
lijkse praktijk bij jonge patiënten is
deze groep welke factoren gerelateerd
en de patiënten (n=197) hadden een
en HR 4,0 voor een niet-HLA-ge-
seksemismatch. De mannelijke patiënt
nu op welk moment stamceltrans-
fiek gekeken naar jonge CLL-patiënten
(<50 jaar) met een hoog risico, met als
waren aan de non-recidiefmortaliteit
mediane leeftijd van 46 jaar. Van Gelder
matchte onverwante donor, beide ten
met een ‘slecht’ risico was niet in re-
plantatie moet worden overwogen:
na twee jaar en de progressievrije acht-
liet ten eerste zien dat in het gehele
opzichte van een HLA-identieke broer
missie en had een onverwante vrouwe-
bij remissie met een van de nieuwe
jaarsoverleving. Deze beide uitkomst-
cohort de non-recidiefmortaliteit sta-
of zus). Voorspellers voor een slechte
lijke donor. Deze analyse liet zien dat bij
middelen of pas later.”
“Voor alle CLL-patiënten een studie”
DRS. TWAN VAN VENROOIJ, WETENSCHAPSJOURNALIST
Prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog in het Academisch
Medisch Centrum Amsterdam, besprak tijdens het Dutch Hematology Congress een aantal nieuwe studies op het gebied van chronische lymfatische leukemie die onlangs zijn gestart of binnenkort
zullen starten. Hij vertelde over de HOVON 139-, 140-, en 141studies en stelde dat wanneer deze in de loop van dit jaar met
inclusie beginnen, voor alle patiënten studies beschikbaar zijn.
met zes kuren obinutuzumab en zes
tine/rituximab (BR) voor patiënten
patiënten die langdurig MRD-nega-
kuren venetoclax. “Venetoclax is voor
ouder dan 75 jaar versus rituximab
tief zijn, veilig is om te stoppen, en of
oudere patiënten wat minder toxisch
plus venetoclax, obinutuzumab plus
het weer mogelijk is om opnieuw te
dan de oudere chemotherapie, maar
venetoclax of obinutuzumab plus ibru-
starten met de behandeling wanneer
het kan wel leiden tot het tumorlysis-
tinib plus venetoclax. Kater: “We heb-
patiënten toch een recidief krijgen.
syndroom. Zeker bij patiënten met
ben nu middelen die in theorie syner-
Met die achtergrond denken we dat je
een verminderde nierfunctie is dat een
gistisch kunnen werken. Ibrutinib
met de combinatie van ibrutinib en
probleem”, aldus Kater. In de HOVON
doodt de cellen niet, maar ibrutinib
venetoclax bij een groot aantal CLL-
139-studie wordt daarom gekeken of
en idelalisib verjagen de CLL-cellen
patiënten met een recidief MRD-
een voorbehandeling met twee cycli
uit de lymfeklier waardoor ze in het
negativiteit kunt bereiken. Volgens de
obinutuzumab het optreden van het
perifere bloed komen. En als ze daar
voorschriften zou je patiënten daarna
zitten, zijn ze misschien wel een ideaal
voortdurend met ibrutinib moeten
Arnon Kater begon met het benoemen
van de aanwezigheid van mutaties in
tumorlysissyndroom kan tegengaan.
van het probleem dat er momenteel
p53. “Het is van belang dat we dit in
“Het idee is dat je met een lichte voor-
nog geen goede manieren zijn om
Nederland overal op eenzelfde manier
behandeling voorafgaand aan de ‘echte
te voorspellen welke patiënten met
onderzoeken, zodat je niet in Nijmegen
kuur’ de kans op tumorlysis verlaagt.”
chronische lymfatische leukemie (CLL)
iemand ibrutinib geeft terwijl je dat in
Verder moet de studie duidelijk maken
een goede respons zullen hebben op
Amsterdam niet zou doen omdat het
of het nodig is om een twee jaar duren-
de nieuwe behandelingen, met uit-
p53-gen minder goed gesequencet is.”
de onderhoudsbehandeling te geven of
zondering van de del(17p)-mutatie in
Daarnaast benadrukte Kater nog dat
dat het ook mogelijk is om het geven
p53. Kater: “En ook hebben we nog
de detectiegrens voor het bepalen van
daarvan af te laten hangen van de aan-
geen goede methode om te bepalen of
mutaties in p53 volgens de ERIC-aan-
wezigheid van MRD. Kater: “Moeten
je patiënten kunt laten stoppen met
bevelingen 10% is.
we, zoals de fabrikant wil, iedereen
doelwit voor venetoclax. Op die manier
behandelen, maar met deze studie
standaard twee jaar venetoclax geven
kunnen we mogelijk langdurige remis-
willen we kijken of het mogelijk is om te
of kun je dat misschien MRD-gestuurd
sies bereiken en kunnen we de therapie
stoppen op het moment dat je MRD-
doen?”
zelfs stoppen.”
negatief bent.” Op het moment dat
de nieuwe middelen. Daarbij geven we
deze middelen momenteel nog allemaal
“We willen kijken of het nodig
is een langdurige onderhoudsbehandeling
te geven, of dat we een behandeling
kunnen stoppen op het moment dat
de patiënt MRD-negatief is”
als monotherapie, wat best een succes
HOVON 139
is, maar de vraag is of we de middelen
Kater besprak vervolgens de HOVON
Ten slotte besprak Kater de HOVON
patiënten daarna toch weer progres-
niet moeten gaan combineren met el-
139-studie waarin een standaardon-
Stoppen met behandeling
141-studie, waarin wordt gekeken
sie vertonen, wordt opnieuw gestart
kaar. Daarom denk ik dat het nu meer
derhoudsbehandeling met venetoclax
Ook vertelde Kater over de HOVON
naar het effect van ibrutinib plus vene-
met de behandeling om te kijken of
dan ooit belangrijk is om ons goed te
wordt vergeleken met een onderhouds-
140-studie, een groot onderzoek samen
toclax op het kunnen stoppen met de
dit veilig en effectief is.
houden aan de richtlijnen van het Euro-
behandeling die wordt afgestemd op
met de Duitse en de Nordic CLL Group,
behandeling bij eerder behandelde
“We hebben veel nieuwe middelen voor
pean Research Initiative on CLL (ERIC),
de minimale restziekte (minimal resi-
waarin in totaal 920 patiënten geïnclu-
patiënten. Kater vertelde dat de studie
de behandeling van CLL. Misschien dat
en om zo veel mogelijk patiënten te
dual disease; MRD). Alle deelnemers
deerd moeten worden. In deze studie
is geïnspireerd op de STOP-studie bij
we met een combinatie van al deze
behandelen in klinische studies.”
worden hieraan voorafgaand behandeld
worden fitte CLL-patiënten gerando-
patiënten met chronische myeloïde
therapieën langdurige therapievrije
Tevens wees Kater op het belang van
met obinutuzumab als pre-inductie
miseerd tussen fludarabine/cyclofos-
leukemie (CML). “Bij CML is de vraag
intervallen kunnen creëren”, conclu-
dezelfde methodiek bij het bepalen
en krijgen een inductiebehandeling
famide/rituximab (FCR) of bendamus-
inmiddels wel beantwoord of het bij
deerde Kater.
30
2017 - vol 8 - nummer 2
12e Dutch Hematology Congress
Zes kuren voor oudere multipelmyeloompatiënt
DRS. TWAN VAN VENROOIJ, WETENSCHAPSJOURNALIST
De uitkomsten van een subanalyse van de eerste 135 patiënten
van de HOVON 123-studie laten zien dat een aangepast behandelschema, dat bestaat uit zes kuren melfalan, bortezomib en
prednison, bij oudere patiënten met multipel myeloom voor de
meerderheid van de patiënten haalbaar is. Het onderzoek suggereert verder dat misschien een betere selectie van patiënten mogelijk is, aldus prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog in het
VUmc te Amsterdam, tijdens het Dutch Hematology Congress.
patiënten behandeld met bortezomib
Zes kuren haalbaar
lyse van de resultaten worden afge-
(1,3 mg/m2) op dag 1, 8, 15 en 22. Doel
Verder liet Zweegman zien dat negen
wacht. Toch lijkt het erop dat er al een
was om negen behandelkuren te geven.
van de 31 patiënten (29%) uit de niet-
signaal zichtbaar is: meer dan 60%
Zweegman vertelde verder dat de ex-
fitte groep stopten met de behande-
van de mannen uit de kwetsbare groep
clusiecriteria voor de studie zeer be-
ling voor de negende kuur en dat dit
en 50% van alle vrouwen uit deze groep
perkt waren, waardoor bijvoorbeeld
het geval was bij 45 van de 96 patiënten
hadden een normale handknijpkracht.
ook patiënten met hartziekte of long-
(47%) uit de kwetsbare groep. “Maar
Het is interessant om straks bij een
aandoeningen konden deelnemen.
wanneer je in detail naar deze data
groter aantal patiënten te onderzoeken
“Tevens konden patiënten deelnemen
kijkt, zie je dat zes behandelkuren
of zij een betere uitkomst hebben dan
die voor andere maligniteiten werden
mogelijk waren bij 71% van de niet-
de kwetsbare patiënten met een lage
behandeld, zolang dit geen effect had
fitte patiënten en bij 66% van de
handknijpkracht. In iets mindere mate
op het beenmerg. Dit was een echte
kwetsbare patiënten. Een schema met
gold dit overigens ook wanneer werd
Sonja Zweegman presenteerde de eer-
stelijnsbehandeling mogelijk impact
real-lifepopulatie bestaande uit oudere
zes kuren gevolgd door onderhouds-
gekeken naar de loopsnelheid.”
ste resultaten van de HOVON 123-stu-
heeft op het starten met een tweede-
patiënten.”
behandeling werd onlangs in een grote
Zweegman concludeerde dat het uit
die, waarin uiteindelijk 240 patiënten
lijnsbehandeling, en dat daarom de
Zweegman presenteerde een analyse
Spaanse studie onderzocht. Hoewel dit
negen kuren bestaande behandelsche-
worden geïncludeerd. Het doel van
overleving slechter is.” Zweegman en
met gegevens van 135 patiënten. De
geen head-to-headvergelijking was,
ma bij de oudere patiënten leidde tot
deze studie is om de haalbaarheid en
collega’s keken in deze studie of een
meerderheid van hen, 71%, werd ge-
liet deze benadering zeker zo’n goede
een groot aantal patiënten dat voor-
effectiviteit van een qua dosering aan-
aangepast behandelschema voor oude-
classificeerd als kwetsbaar, en 22% als
uitkomst zien als de klassieke negen
tijdig stopte met de behandeling, maar
gepast behandelschema bij nieuw ge-
re patiënten haalbaar is en of dit leidt
niet-fit. De Amsterdamse hoogleraar
kuren zonder onderhoud; mogelijk
dat zes kuren mogelijk waren bij onge-
diagnosticeerde patiënten met multipel
tot betere uitkomsten.
toonde vervolgens dat er geen signifi-
geldt dit dus ook voor niet-fitte of
veer twee derde van de patiënten, onge-
myeloom van 75 jaar of ouder te onder-
cant verschil was in klinische uitkom-
kwetsbare patiënten”, aldus Zweegman.
acht of ze niet-fit of kwetsbaar waren.
zoeken. Zweegman vertelde dat de aan-
sten tussen deze groepen wanneer werd
Om mogelijk voorspellingen te doen
“Op basis van deze preliminaire data
leiding om te kijken naar het effect bij
Real-lifepopulatie
gekeken naar de progressievrije (PFS)
over de haalbaarheid van de behande-
van de HOVON 123-studie is te over-
oudere patiënten was dat zij subopti-
Voor de studie werden nieuw gediag-
en algemene overleving (OS). De me-
ling keken de onderzoekers daarnaast
wegen niet-fitte en kwetsbare patiën-
male behandelresultaten behalen ten
nosticeerde patiënten behandeld met
diane PFS was 17 maanden bij de niet-
naar relaties met de loopsnelheid en
ten ouder dan 75 jaar zes inductie-
opzichte van jongere patiënten. “Uit
melfalan, bortezomib en prednison,
fitte patiënten en 16 maanden bij de
de knijpkracht in de handen. Zweeg-
cycli te geven in plaats van negen, en
een Franse registratiestudie blijkt ech-
maar in een aangepaste behandelsche-
kwetsbare patiënten en de OS na 18
man merkte echter op dat er nog on-
op basis van de Spaanse data even-
ter dat de progressievrije overleving
ma (6 in plaats van 9 mg/m2 melfalan
maanden respectievelijk 89 en 72%.
voldoende gegevens beschikbaar zijn
tueel de therapie met bortezomib in
vergelijkbaar is. We denken nu dat het
op dag 1-4 en 1 in plaats van 2 mg/kg
Hierbij merkte Zweegman op dat de
om een mogelijk verband aan te tonen.
onderhoud voort te zetten gedurende
optreden van toxiciteit tijdens de eer-
prednison op dag 1-4). Daarbij werden
follow-upduur kort was.
“Hiervoor moet de uiteindelijke ana-
twee of drie jaar.”
Congressen en symposia
APRIL 2017
7-9
2nd Scientific Workshop on
The Tumour Environment in
Haematological Malignancies
and its Therapeutic Targeting
Berlijn, Duitsland
www.esh.org
12
3-6
Horizontaal Toezicht Zorg
21 - 22
4-7
ONS 42 Annual Congress
5 Quadrennial Meeting of the
World Federation of NeuroOncology Societies (WFNOS)
th
5-8
ELCC 2017 European Lung
Cancer Conference
Genève, Zwitserland
www.esmo.org
25 - 28
14th Spring Symposium of the
European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)
Brussel, België
eadvbrussels2017.org
Chirurgendagen 2017
30 3 juni
Anesthesiologendagen 2017
53rd Annual Meeting and 39th
Post Graduate Course of the
European Society of Paediatric
Radiology (ESPR)
MECC, Maastricht
www.anesthesiologie.nl
Davos, Zwitserland
espr2017.org
Annual Meeting of the American
Urological Association (AUA)
6th World Congress of The
International Academy of Oral
Oncology
Bengaluru, India
www.iaoo2017.com
18 - 20
Clinical Updates on Multiple
Myeloma
Parijs, Frankrijk
www.esh.org
JUNI 2017
1
Boston, Verenigde Staten
www.aua2017.org
nd
Zurich, Zwitserland
www.eano.eu
Praag, Tsjechië
www.esmo.org
Montreal, Canada
www.aspho.org
12 - 17
17 - 20
ESMO Preceptorship on
Ovarian Cancer
26 - 29 30th Annual Meeting ASPHO
21 Training Course on Haemopoietic Stem Cell Transplantation
Denver, Verenigde Staten
congress.ons.org
4-7
28th Annual Meeting of the
International BFM Study Group
(IBFM 2017)
NH Koningshof Hotel, Veldhoven
www.congresscompany.com
st
Dublin, Ierland
www.esh.org
MECC, Maastricht
www.internistendagen.nl
Brussel, België
www.eortc.org
11 - 12
11 - 12
29e Internistendagen
4th Quality of Life and Cancer
Clinical Trials Conference
IMPAKT 2017 Breast Cancer
Conference
19 - 21
Jerusalem, Israël
www.ibfm2017.org
Brussel, België
www.esmo.org
4-6
20 - 21
13th EADO Congress
Athene, Griekenland
www.erasmus.gr
4-6
ESTRO 36
Wenen, Oostenrijk
www.estro.org
10 - 12
MEI 2017
Media Plaza, Utrecht
www.horizontaaltoezichtzorg.nl
19 - 21
5-9
Parijs, Frankrijk
www.pathology.nl
20e EAU Review
Theater Figi, Zeist
websites.benecke.nl
12
27 - 28 The pathology of melanoma:
an international course
15th World congress of the
European Association or
Palliative Care
23e AUA Review
Maarssen, Meppel en Roermond
websites.benecke.nl
2-6
53rd Annual ASCO meeting
Chicago, Verenigde Staten
www.asco.org
Zie www.oncologie.nu voor
een uitgebreide agenda.
Madrid, Spanje
www.eapc-2017.org
2017 - vol 8 - nummer 2
31
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Gazyvaro ®
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via www.roche.nl/bijwerkingen. Samenstelling: Gazyvaro (obinutuzumab) 1.000 mg
concentraat voor oplossing voor infusie. Werking: Obinutuzumab is een recombinant monoklonaal
gehumaniseerd en glyco-geëngineerd type II anti-CD20 IgG1 antilichaam dat zich specifiek richt op de
extracellulaire lus van het CD20 transmembrane antigeen op het oppervlak van niet-maligne en
maligne voorloper B- en rijpe B-lymfocyten. Indicatie(s): Gazyvaro in combinatie met chloorambucil
is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met nog niet eerder behandelde
chronische lymfatische leukemie (CLL) en met comorbiditeiten waardoor zij niet in aanmerking komen
voor een behandeling op basis van een volledige dosis fludarabine. Gazyvaro in combinatie met
bendamustine gevolgd door een Gazyvaro onderhoudsbehandeling is geïndiceerd voor de behandeling
van patiënten met folliculair lymfoom (FL) die niet reageerden of progressie vertoonden tijdens of tot 6
maanden na rituximab of een rituximab-bevattende behandeling. Contra-indicaties: Over gevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: IRR’s traden
hoofdzakelijk op tijdens de eerste infusie van 1.000mg Gazyvaro en incidentie en ernst van de
symptomen daalden aanzienlijk bij de daaropvolgende toedieningen. De mitigerende maatregelen voor
het beperken van IRR’s moeten worden gevolgd. IRR’s kunnen gerelateerd zijn aan “cytokine release
syndrome” dat ook werd gemeld bij patiënten behandeld met Gazyvaro. Er moet rekening worden
gehouden met een PML-diagnose bij alle patiënten met nieuwe symptomen van, of veranderingen in
pre-existerende neurologische manifestaties. Indien tijdens de infusie een overgevoeligheidsreactie/
anafylaxie wordt vermoed moet de infusie worden gestopt en de behandeling permanent worden
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Herceptin®
Als een patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van Herceptin dan wel binnen 7 maanden na de laatste dosis, meld deze zwangerschap dan
onmiddellijk bij Roche Nederland B.V. 0348-438171.
Gedurende de aan Herceptin blootgestelde zwangerschap en tijdens het eerste levensjaar van de zuigeling zal om aanvullende informatie worden
verzocht. Hiermee is Roche in staat de veiligheid van Herceptin gedurende zwangerschap beter te begrijpen en de gezondheidsautoriteiten,
zorgverleners en patiënten van toepasselijke informatie te voorzien.
• Gebruik van Herceptin dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden, tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het
potentiële risico voor de foetus. Er zijn beperkte data beschikbaar over het gebruik van Herceptin bij zwangere vrouwen en de veiligheid van gebruik
tijdens zwangerschap en borstvoeding is niet vastgesteld.
• Er zijn geen gegevens beschikbaar over vruchtbaarheid.
• Na het op de markt brengen zijn voorvallen van verminderde groei en/of functie van de nieren van de foetus, samen met oligohydramnion gemeld
bij zwangere vrouwen die behandeld werden met Herceptin, waarvan sommige waren geassocieerd met fatale pulmonale hypoplasie van de foetus.
• Voorafgaand aan de start van de behandeling met Herceptin dient de zwangerschapsstatus te worden gecontroleerd. Vrouwen die zwanger kunnen
worden dienen adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met Herceptin en tot 7 maanden na de laatste dosis.
• Controleer patiënten die zwanger zijn geworden tijdens het gebruik van Herceptin of binnen 7 maanden na de laatste dosis nauwkeurig op
oligohydramnion.
• Het is niet bekend of Herceptin bij mensen wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat humaan IgG1 wordt uitgescheiden in de moedermelk
en omdat de mogelijke schadelijkheid voor de zuigeling onbekend is, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met
Herceptin en gedurende 7 maanden na de laatste dosis.
Werking en samenstelling: Herceptin (trastuzumab) is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam tegen de humane
epidermale groeifactor receptor-2 (HER2) en is verkrijgbaar als poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (150 mg, i.v.-formulering) en
als oplossing voor injectie (600 mg/5 ml, s.c.-formulering). Indicatie: Herceptin is geïndiceerd bij volwassen patiënten. i.v.- en s.c.-formulering:
HER2-positieve vroege borstkanker: · na operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en radiotherapie (mits van toepassing). · na adjuvante
chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide, in combinatie met paclitaxel of docetaxel. · in combinatie met adjuvante chemotherapie
met docetaxel en carboplatine; in combinatie met neoadjuvante chemotherapie gevolgd door adjuvante behandeling met Herceptin, voor lokaal
gevorderde (inclusief inflammatoire) ziekte of tumoren > 2 cm in diameter. HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker: · als monotherapie voor
behandeling van patiënten die voor hun gemetastaseerde ziekte zijn behandeld met ten minste twee chemotherapie-schema’s, als voorafgaande
therapie ten minste een antracyclinederivaat en een taxaan hebben omvat, tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze behandelingen. Ook
moeten hormoonreceptor-positieve patiënten niet (meer) reageren op hormoontherapie tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze behandeling.
· in combinatie met paclitaxel voor behandeling van patiënten die voor hun gemetastaseerde ziekte niet zijn behandeld met chemotherapie en
voor wie een antracyclinederivaat niet geschikt is. · in combinatie met docetaxel voor behandeling van patiënten die voor hun gemetastaseerde
ziekte niet zijn behandeld met chemotherapie. · in combinatie met een aromataseremmer voor behandeling van postmenopauzale patiënten met
Referenties: 1. SmPC PERJETA, september 2015 19 juli 2016. 2. Swain S. et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer N Engl J Med 2015;372:724-34.
3. Gianni L. Pienkowski T. Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase II trial. Lancet Oncol. 2012;13:25-32.
4. Schneeweiss A. Chia S. Hickish T. et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing
and anthracyclinefree chemotherapy regimens in patiënts with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study
(TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013;24:2278-2284. ROPE1511. 2. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014 Nov 13;371(20):1867-76.
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Perjeta®
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U wordt
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.roche.nl/bijwerkingen.
• Gebruik van Perjeta moet tijdens de zwangerschap worden vermeden. Er is beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van Perjeta bij
zwangere vrouwen en de veiligheid van gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding is niet vastgesteld.
• Voorafgaand aan de start van de behandeling met Perjeta moet de zwangerschapsstatus worden gecontroleerd. Vrouwen die zwanger kunnen
worden moeten adequate anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Perjeta en tot 6 maanden na de laatste dosis.
• Controleer patiënten die zwanger zijn geworden tijdens het gebruik van Perjeta of binnen 6 maanden na de laatste dosis nauwkeurig op
oligohydramnion.
• Als Perjeta wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of als een patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van Perjeta dan wel binnen 6
maanden na de laatste dosis, meld deze dan onmiddellijk bij Roche Nederland B.V.
• Gedurende de aan Perjeta blootgestelde zwangerschap en tijdens het eerste levensjaar van de zuigeling zal om aanvullende informatie worden
verzocht. Hiermee is Roche in staat de veiligheid van Perjeta gedurende zwangerschap beter te begrijpen en de gezondheidsautoriteiten,
zorgverleners en patiënten van toepasselijke informatie te voorzien.
Samenstelling: Perjeta (pertuzumab) 420 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Werking: Perjeta is een recombinant gehumaniseerd
IgG1 monoklonaal antilichaam gericht op het extracellulaire dimerisatiedomein (subdomein II) van de humane epidermale groeifactor receptor
2 (HER2). Het blokkeert de ligandafhankelijke heterodimerisatie van HER2 met andere leden van de HER-familie en deze remming kan leiden
tot stopzetting van de celgroei en apoptose. Daarnaast medieert Perjeta de antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC).
Indicatie: Perjeta is geïndiceerd bij volwassen patiënten: in combinatie met trastuzumab en docetaxel bij HER2-positieve gemetastaseerde of
lokaal teruggekeerde, niet-reseceerbare borstkanker die geen eerdere anti-HER2-therapie of chemotherapie voor hun gemetastaseerde ziekte
hebben gekregen; in combinatie met trastuzumab en chemotherapie voor de neoadjuvante behandeling bij HER2-positieve, lokaal gevorderde,
inflammatoire, of vroeg-stadium borstkanker met een hoog risico op terugkeer. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of
voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Om de traceerbaarheid te verbeteren moeten de handelsnaam en het chargenummer van het
toegediende product duidelijk worden vermeld in het patiëntendossier. Perjeta moet worden toegediend door een medische zorgverlener die in
32
2017 - vol 8 - nummer 2
gestaakt. Tumorlysissyndroom werd gemeld bij behandeling met Gazyvaro en risicopatienten moeten
nauwgezet worden gevolgd. Ernstige en levensbedreigende neutropenie, inclusief febriele neutropenie
en ernstige en levensbedreigende trombocytopenie, inclusief acute trombocytopenie (optredend
binnen 24 uur na de infusie) zijn gemeld tijdens behandeling met Gazyvaro. Bij patiënten met
onderliggende hartaandoeningen zijn aritmieën (zoals atriumfibrilleren en tachyaritmie), angina
pectoris, acuut coronair syndroom, myocardinfarct en hartfalen voorgekomen tijdens de behandeling
met Gazyvaro. Gazyvaro mag niet worden toegediend wanneer een actieve infectie aanwezig is en
voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of
chronische infecties. Reactivatie van het hepatitis B-virus), wat in sommige gevallen tot fulminante
hepatitis, leverfalen en overlijden leidt, kan optreden. Interacties: Vaccinatie met levende vaccins
wordt niet aangeraden gedurende de behandeling en tot herstel van het aantal B-cellen. De combinatie
van obinutuzumab met chloorambucil of bendamustine kan een neutropenie verergeren. Bijwerkingen:
De meest frequent waargenomen bijwerkingen (alle graden) zijn IRR’s, neutropenie en trombocytopenie.
Andere ernstige vaak voorkomende bijwerkingen (alle graden) zijn tumorlysissyndroom, hypertensie
urineweginfectie, plaveiselcelcarcinoom van de huid en zeer zelden PML. Overige vaak voorkomende
ernstige (graad 3-5) en zeer vaak voorkomende (graad 1-2) bijwerkingen zijn anemie en diarree.
Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn bovensteluchtweginfectie, sinusitis, hoesten,
obstipatie, artralgie, pyrexie en asthenie. Afleverstatus: U.R. Op verstrekking van dit geneesmiddel
bestaat aanspraak krachtens de wettelijke sociale ziektekostenverzekeringen. Bezoek onze website
www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden
van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Beneluxlaan
2a,3446 GR, Woerden, 0348-438171. Datum: 09/2016 (v3.1).
hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde borstkanker, die niet eerder behandeld zijn met trastuzumab. i.v.-formulering: HER2-positief
gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang: · in combinatie met capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine
als eerstelijnsbehandeling. Contra-indicaties: patiënten met bekende overgevoeligheid voor trastuzumab, muriene eiwitten, hyaluronidase (alleen
s.c.-formulering) of een van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige dyspnoe in rust te wijten aan complicaties ten gevolge van een voortgeschreden
maligniteit of bij wie aanvullende zuurstoftoediening is vereist. Waarschuwingen: Om de traceerbaarheid te verbeteren moeten de handelsnaam
en het chargenummer van het toegediende product duidelijk worden vermeld in het patiëntendossier. Hartfalen is waargenomen bij patiënten die
Herceptin kregen (met of zonder paclitaxel of docetaxel), vooral na antracycline-bevattende chemotherapie. Indien mogelijk moet antracyclinebehandeling worden vermeden tot 7 maanden na het stoppen van de behandeling met Herceptin. Alle patiënten moeten voorafgaand aan de
behandeling een cardiaal onderzoek ondergaan met inbegrip van anamnese en lichamelijk onderzoek, ECG, echocardiogram of een MUGAscan of MRI, vooral als zij eerder zijn blootgesteld aan een antracycline en cyclofosfamide. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van
patiënten met een verhoogd risico op cardiale disfunctie (bijvoorbeeld hypertensie, een voorgeschiedenis van problemen met de kransslagader(en),
congestief hartfalen, LVEF van < 55%, oudere leeftijd). Herceptin en antracyclinen mogen niet gelijktijdig gegeven worden tijdens de adjuvante
behandeling en bij de behandeling van gemetastaseerde borstkanker. Cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling,
moet tijdens de behandeling iedere 3 maanden herhaald worden en iedere 6 maanden na het staken van de behandeling tot 24 maanden na de
laatste toediening. Bij patiënten die antracycline-bevattende chemotherapie krijgen, wordt verdere controle aanbevolen. Bij patiënten met vroege
borstkanker die in aanmerking komen voor een neoadjuvante-adjuvante behandeling, mag Herceptin alleen gelijktijdig met antracyclinen worden
gebruikt bij chemotherapie-naïeve patiënten en alleen met laag gedoseerde antracyclineregimes. In dit geval mag er na de operatie geen aanvullende
cytotoxische chemotherapie worden gegeven. Toedieningsgerelateerde reacties kunnen optreden bij de Herceptin s.c.. Pre-medicatie kan gebruikt
worden om het risico op toedieningsgerelateerde reacties te verminderen. Ernstige pulmonale voorvallen zijn gemeld bij het gebruik van Herceptin i.v.
en zijn in enkele gevallen fataal geweest en kunnen optreden als een onderdeel van een infusiegerelateerde reactie of met een vertraging optreden.
Risicofactoren die zijn gerelateerd aan interstitiële longziekte bestaan uit voorafgaande of gelijktijdige behandeling met andere anti-neoplastische
behandelingen zoals taxanen, gemcitabine, vinorelbine en radiotherapie. Bijwerkingen: de meest ernstige en/of meest voorkomende bijwerkingen
(bij i.v. en s.c.) zijn cardiale aandoeningen, toedieningsgerelateerde reacties, hematotoxiciteit (in het bijzonder neutropenie), infecties en pulmonale
bijwerkingen. Zeer vaak: infectie, nasofaryngitis, febriele neutropenie, anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, gewichtsverlies, anorexia,
slapeloosheid, tremor, duizeligheid, hoofdpijn, paraesthesie, dysgeusie, conjunctivitis, toegenomen lacrimatie, verlaagde of verhoogde bloeddruk,
onregelmatige hartslag, palpitaties, cardiaal fibrilleren, verminderde ejectiefractie, opvliegers, piepende ademhaling, dyspneu, hoest, epistaxis, rinorroe,
diarree, braken, misselijkheid, gezwollen lippen, buikpijn, dyspepsie, obstipatie, stomatitis, erytheem, uitslag, zwelling van het gezicht, alopecia,
nagelaandoening, palmoplantaire erythrodysesthesie, artralgie, verkrampte spieren, myalgie, asthenie, pijn op de borst, rillingen, vermoeidheid,
griepachtige symptomen, infusiegerelateerde reactie, pijn pyrexie, mucosale ontsteking en perifeer oedeem. Het veiligheidsprofiel van Herceptin s.c
was in het algemeen gelijk aan dat van Herceptin i.v. met uitzondering van infecties met of zonder neutropenie, cardiale disfunctie, post-operatieve
wondinfecties, toedieningsgerelateerde reacties en hypertensie. Afleverstatus: U.R. Op verstrekking van dit geneesmiddel bestaat aanspraak
krachtens de zorgverzekeringswet. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren
in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische
informatie contact op met Roche Nederland B.V., Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden, 0348-438171. Datum: 09/2016 (v7.1).
staat is om anafylaxie te behandelen in een omgeving die zodanig is uitgerust dat reanimatie onmiddellijk kan plaatsvinden. Patiënten moeten een
HER2-positieve tumor hebben, gedefinieerd als een IHC-score van 3+ en/of een ISH-ratio van ≥ 2,0, aangetoond met behulp van een gevalideerde
test. Bepaal de LVEF voorafgaand aan en tijdens de behandeling (om de 3 cycli in de gemetastaseerde setting; om de 2 cycli in de neoadjuvante
setting) om te controleren of de LVEF binnen de door de instelling gehanteerde normaalwaarden valt. Bij een LVEF van < 40% of van 40-45%
waarbij sprake is van een afname van ≥ 10 procentpunten ten opzichte van de waarde voorafgaand aan de behandeling, moet het gebruik van
Perjeta en trastuzumab worden gestaakt en moet binnen circa 3 weken opnieuw een LVEF-bepaling plaatsvinden. Indien de LVEF niet verbeterd
is of verder is afgenomen, moet sterk worden overwogen om het gebruik van Perjeta en trastuzumab te beëindigen, tenzij de voordelen voor de
patiënt zwaarder wegen dan de risico’s. Het cardiale risico moet zorgvuldig worden overwogen voordat Perjeta gelijktijdig met een antracycline
gebruikt wordt. Het gebruik van Perjeta is in verband gebracht met infusiereacties. Aangeraden wordt om patiënten, gedurende en tot 60 minuten
na de eerste infusie en gedurende en tot 30–60 minuten na latere infusies, nauwlettend te observeren. Bij een significante infusiereactie moet
de infusie worden vertraagd of worden onderbroken en moet passende medische behandeling plaatsvinden. Patiënten moeten geëvalueerd en
nauwlettend gecontroleerd worden totdat alle klachten en symptomen volledig zijn verdwenen. Bij patiënten met ernstige infusiereacties moet
overwogen worden om behandeling permanent te staken. Patiënten moeten nauwlettend gecontroleerd worden op overgevoeligheidsreacties,
waaronder anafylaxie. Zowel geneesmiddelen om dergelijke reacties te behandelen als uitrusting voor noodgevallen moeten voor direct gebruik
beschikbaar zijn. Bij NCI-CTCAE graad 4 overgevoeligheidsreacties (anafylaxie), bronchospasmen of acuut respiratoir stress syndroom moet de
behandeling permanent worden gestaakt. Patiënten die worden behandeld met Perjeta, trastuzumab en docetaxel lopen een verhoogd risico
op febriele neutropenie, in het bijzonder gedurende de eerste 3 behandelcycli. Symptomatische behandeling van mucositis en diarree moet
overwogen worden indien er sprake is van febriele neutropenie. Perjeta kan ernstige diarree veroorzaken die behandeld moet worden. Indien er
geen verbetering optreedt moet onderbreking van de behandeling overwogen worden. Wanneer de diarree onder controle is kan behandeling
met Perjeta hervat worden. Bijwerkingen: Gemetastaseerde borstkanker - de meest voorkomende bijwerkingen met Perjeta in combinatie met
trastuzumab en docetaxel zijn diarree, alopecia en neutropenie. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen zijn febriele neutropenie, neutropenie
en diarree. Neoadjuvante behandeling van borstkanker - de meest voorkomende bijwerkingen met Perjeta in combinatie met trastuzumab en
docetaxel zijn alopecia en neutropenie. De meest voorkomende bijwerkingen met Perjeta in combinatie met trastuzumab en FEC (3 cycli) gevolgd
door Perjeta, trastuzumab en docetaxel (3 cycli) zijn neutropenie, diarree en misselijkheid. De meest voorkomende bijwerkingen met Perjeta
in combinatie met trastuzumab en docetaxel (3 cycli) volgend op 3 cycli FEC zijn diarree, misselijkheid en alopecia. De meest voorkomende
bijwerkingen met Perjeta in combinatie met TCH (6 cycli) zijn diarree en alopecia. Gemetastaseerde borstkanker en neoadjuvante behandeling van
borstkanker - zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: bovenste-luchtweginfectie, nasofaryngitis, febriele neutropenie, neutropenie, leukopenie,
anemie, overgevoeligheid/anafylactische reactie, infusiereactie/cytokineafgiftesyndroom, verminderde eetlust, slapeloosheid, perifere neuropathie,
hoofdpijn, dysgeusie, hoest, diarree, overgeven, stomatitis, misselijkheid, obstipatie, dyspepsie, alopecia, uitslag, nagelaandoeningen, myalgie,
artralgie, mucositis/slijmvliesontsteking, pijn, oedeem, koorts, vermoeidheid en asthenie. Afleverstatus: U.R. Op verstrekking van dit geneesmiddel
bestaat aanspraak krachtens de zorgverzekeringswet. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie.
Neem voor het melden van bijwerkingen en/of medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Beneluxlaan 2a, 3446 GR Woerden,
0348-438171. Datum: 09/2016 (v5.1).