Pathogenese van inflammatoire dermatosen, in het bijzonder psoriasis

capita selecta
Pathogenese van inflammatoire dermatosen, in het bijzonder psoriasis
W.E.M.Bos, H.B.Thio, H.A.M.Neumann, L.van der Fits en E.P.Prens
– De huid bevat verschillende celtypen en mediatoren, die samen het huidimmuunsysteem vormen en
die een centrale rol vervullen bij de afweer tegen gevaren van buitenaf. Het huidimmuunsysteem raakt
echter regelmatig ontregeld, hetgeen kan leiden tot ongewenste ontstekingsprocessen in de huid.
– Een klassiek voorbeeld van ongewenste ontsteking in de huid betreft de chronisch inflammatoire huidziekte psoriasis.
– In de pathogenese van psoriasis spelen zowel genetische factoren als omgevingsfactoren een rol.
– Bij psoriasis is het subtiele samenspel tussen T-lymfocyten, antigeenpresenterende cellen, keratinocyten en pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen verstoord.
– De twee gangbaarste hypothesen zijn: (a) psoriasis is een T-celgemedieerde auto-immuunziekte,
(b) psoriasis is het gevolg van een te scherp afgesteld ontstekingsregulatiesysteem in de huid.
– Het resultaat van beide mechanismen is een chronische ontstekingsreactie onder invloed van proinflammatoire type 1-cytokinen die leiden tot het psoriasishuidfenotype.
– Met de ontwikkeling van de biologische middelen (‘biologicals’) is het mogelijk geworden om specifieke moleculen in het immuunproces aan te pakken, zoals type 1-cytokinen en moleculen aanwezig op
pathogene T-cellen.
– Deze benadering is al succesvol gebleken bij behandeling van reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn
en opent nieuwe therapeutische mogelijkheden voor psoriasis en andere inflammatoire dermatosen.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:179-83
De huid is opgebouwd uit 3 lagen: de epidermis (opperhuid), de dermis (lederhuid) en het subcutane vetweefsel.
Naast de klassieke taken als fysieke bescherming en warmteregulatie heeft de huid tevens een belangrijke immunologische functie. Alle essentiële cellen voor een effectieve immuunrespons zijn dan ook permanent aanwezig in de huid,
onder andere langerhanscellen, surveillerende lymfocyten,
macrofagen en mestcellen.
De epidermis bestaat voor 90% uit keratinocyten. De
keratinocyt functioneert niet alleen als passieve bouwsteen
voor de huidbarrière, maar vormt een actief onderdeel van
de aangeboren afweer. De huidcel is in staat tot productie van diverse cyto- en chemokinen, waardoor effectieve
communicatie met de andere cellen van het (huid)immuunsysteem mogelijk is.
het huidimmuunsysteem: subtiele interactie
tussen aangeboren en verworven immuniteit
Aangeboren immuunsysteem. Voor het effectief bestrijden van
binnendringende micro-organismen heeft onze huid een
snel reagerend herkenningssysteem. Hierbij spelen de zogeErasmus MC, afd. Dermatologie en Venereologie, Postbus 2040, 3000 CA
Rotterdam.
Mw.W.E.M.Bos, assistent-geneeskundige; hr.dr.H.B.Thio en hr.prof.dr.
H.A.M.Neumann, dermatologen; mw.dr.L.van der Fits, wetenschappelijk onderzoeker; hr.prof.dr.E.P.Prens, dermatoloog en immunoloog.
Correspondentieadres: hr.dr.H.B.Thio ([email protected]).
naamde ‘toll-like’ receptoren (TLR’s) op keratinocyten en
langerhanscellen een belangrijke rol, die reageren op geconserveerde peptide/nucleotidesequenties van bacteriën,
virussen en schimmels. Via cyto- en chemokinen worden
langs die weg binnen enkele minuten cellen van het aangeboren immuunsysteem zoals granulocyten, macrofagen en
‘natural-killer’(NK)-T-cellen naar de huid gemobiliseerd.
Het vrijkomen in de huid van deze mediatoren en cellen
leidt tot de klinisch zichtbare verschijnselen van een inflammatoire dermatose: roodheid en warmte (rubor en calor;
door vaatverwijding), zwelling (tumor; door oedeem en infiltratie van ontstekingscellen) en pijn of jeuk (dolor/pruritus; door prikkeling van zenuwtakjes).
Een belangrijk onderdeel van de ontsteking betreft het
afremmen en het stoppen van een ontstekingsreactie wanneer de initiële prikkel is vervallen of weggenomen. Daarvoor heeft het aangeboren immuunsysteem enkele mogelijkheden zoals inhibitoire receptoren op NK-T-cellen en antiinflammatoire cytokinen zoals interleukine(IL)-10, transformerende groeifactor(TGF)-β en IL-1-receptorantagonist.
Een nadeel van het aangeboren systeem is dat er geen immunologische geheugenvorming optreedt, dat wil zeggen
dat bij hetzelfde uitlokkende micro-organisme deze reactie
iedere keer opnieuw optreedt en dat ziekteverschijnselen en
weefselschade niet voorkomen kunnen worden.
Verworven immuunsysteem. Tijdens de evolutie ontwikkelde zich een jonger immuunsysteem: het verworven of adap-
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 28 januari;150(4)
179
tieve immuunsysteem. De grote voordelen daarvan zijn de
antigeenspecificiteit en het geheugen, dat voornamelijk via
T- en B-lymfocyten tot stand komt. Specificiteit en geheugen hebben als groot voordeel dat, indien ons lichaam voor
een tweede keer geïnfecteerd wordt met dezelfde bacterie of
hetzelfde virus, het immuunsysteem veel sneller en effectiever kan reageren, waardoor er geen of minder ziekteverschijnselen en weefselschade ontstaan.
Tussenschakel: de antigeenpresenterende cel. Een belangrijke
schakel tussen het aangeboren en het verworven immuunsysteem is de antigeenpresenterende of dendritische cel.
Deze cel veroorzaakt, afhankelijk van het aanwezige cytokinemilieu, van de TLR-triggering en de costimulatie, ofwel
activatie van T-cellen, ofwel deletie, ofwel anergie. In de
menselijke opperhuid is de langerhanscel de voornaamste
antigeenpresenterende cel. De antigeenpresenterende cel
langerhanscel
neemt het antigeen op, ‘verteert’ het en migreert naar de
huiddrainerende lymfeklier (figuur). Hier ontwikkelt deze
cel zich tot een gerijpte, volwaardige antigeenpresenterende cel, die dan vervolgens het antigeen gekoppeld aan antigenen van het ‘major histocompatibiliteitscomplex’ (MHC)
presenteert aan een heel leger zogenaamde naïeve T-cellen
(CD45RA+-T-cellen). De naïeve T-cel ontwikkelt zich na
contact met de antigeenpresenterende cel tot een effectorT-cel (CD4+-helper-T(Th)-cel, een cytotoxische CD8+-T(Tc)cel of een antigeenspecifieke geheugen-T-cel (CD45RO+cel).
Geactiveerde T-cellen migreren vervolgens via de lymfe
en het bloed weer naar de huid. Bij deze migratie van de
T-cel uit de bloedbaan spelen specifieke selectinen en
integrinen op leukocyten en het endotheel een belangrijke
sturende rol; het gaat om adhesiemoleculen zoals E-selec-
antigeenpresenterende cel
antigeen
antigeen
vertering van
antigeen
epidermis
antigeenpresenterende cel
antigeen
naïeve
T-cel
MHC II
basaalmembraan
huiddrainerende
lymfeklier
dermis
afferent
lymfevat
efferent
lymfevat
IL-4
IL-10
IL-11
IL-12
T-helper-2-lymfocyt
T-cytotoxische-2-lymfocyt
T-helper-1-lymfocyt
T-cytotoxische-1-lymfocyt
antigeenpresenterende cel
naïeve T-cellen
Schematische voorstelling van een specifieke huidimmuunreactie (bewerkt).1 Het antigeen wordt opgenomen door een antigeenpresenterende cel (APC). Deze APC bewerkt het antigeen en migreert naar de huiddrainerende lymfeklier. Afhankelijk van de aard van het door
de APC gepresenteerde antigeen en het micromilieu (onder invloed van cytokinen) gaan naïeve T-cellen zich specialiseren in Th1- of
Th2-cellen. Na de lymfeklier te hebben verlaten, migreren ze naar onder andere de huid.
180
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 28 januari;150(4)
tine, leukocytfunctiegeassocieerd antigeen (LFA-1), intercellulair adhesiemolecuul (ICAM-1) en vasculaire-celadhesiemolecuul (VCAM-1).
Specifieke ‘lokstoffen’ (chemokinen) kunnen T-lymfocyten aantrekken vanuit de bloedbaan naar plekken van ontsteking. Een subgroep van T-cellen kan tevens via weefselspecifieke adhesiemoleculen op de cel, de zogenaamde
‘homing’-receptoren, zoals cutaan lymfocytgeassocieerd
antigeen (CLA) en humaan mucosaal lymfocytantigeen
(CD103) specifiek naar de huid en de darm migreren.
Afhankelijk van de aard van het door de antigeenpresenterende cel gepresenteerde antigeen, het type antigeenpresenterende cel en het micromilieu (cytokinen, microorganismen) kunnen T-helpercellen zich differentiëren tot
Th1- of Th2-cellen. Th1-cellen produceren zogenaamde
type-1-cytokinen waarbij interferon-γ (IFN-γ), IL-2, IL-23
alsmede tumornecrosisfactor(TNF)-α een prominente rol
spelen. Deze cytokinen zijn essentieel voor een adequate
cellulaire afweer.
Nadelige effecten van de immuunrespons. De keerzijde van
Th1-cellen betreft hun betrokkenheid bij bijvoorbeeld transplantaatafstoting, psoriasis en contactallergie. Th2-cellen
produceren type-2-cytokinen zoals IL-4, IL-5 en IL-13 en
zorgen voor een adequate humorale afweer. De keerzijde
van Th2-cellen betreft hun aandeel in de pathogenese van
IgE-gemedieerde aandoeningen: atopie.
Het (huid)immuunsysteem bezit daarnaast ook celtypen
die in staat zijn tot demping dan wel uitdoving van ongewenste immuunreacties. Het gaat daarbij onder andere om
de eerder genoemde antigeenpresenterende cellen, die in
staat zijn tot tolerantie- of anergie-inductie, en om de regulatoire T-cellen. Van deze laatste worden 3 subtypen onderscheiden: het natuurlijke type, het Tr1- en het Th3-type.
In dit artikel zullen wij ons verder richten op de chronisch inflammatoire huidziekte psoriasis, als belangrijkste
vertegenwoordiger van Th1-gemedieerde huidaandoeningen.
De karakteristieke histologische kenmerken van psoriasis zijn: parakeratose, die zich klinisch manifesteert als een
positief kaarsvetfenomeen, het ontbreken van een stratum
granulosum en de aanwezigheid van verlengde retelijsten
gecombineerd met hoog oplopende dermale papillen. Deze
verschijnselen zijn allemaal terug te voeren op de hyperproliferatie en abnormale differentiatie van keratinocyten in de
psoriatische epidermis. In de dermale papillen zijn de bloedvaten verwijd en ze groeien gekronkeld haaks tot vlak onder
de epidermis. Rond de bloedvaten en verspreid in de dermis
bevinden zich infiltraten van verschillende immuuncellen
van zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem zoals antigeenpresenterende cellen, mestcellen, neutrofiele granulocyten en lymfocyten. De infiltraten worden
gedomineerd door CD4+-Th-cellen en in de epidermis door
CD8+-Tc-cellen.
Pathogenese. Erfelijke aanleg speelt een belangrijke rol bij
het krijgen van psoriasis. Indien een van beide ouders psoriasis heeft, hebben de kinderen 10-25% kans op ook psoriasis. Indien beide ouders psoriasis hebben, is die kans 50%.
In familieonderzoek naar de betrokkenheid van erfelijke
factoren bij psoriasis zijn ruim 20 predisponerende loci geidentificeerd, hoewel een aantal nog controversieel is. De
loci waarover redelijke consensus bestaat, staan in de tabel.
De sterkste samenhang is aangetoond voor de PSORS-1-regio, die ligt nabij het MHC-locus op chromosoom 6p21,2
dat bij circa de helft van de psoriasispatiënten voorkomt. De
meest voor de hand liggende kandidaat-genen in deze regio
zijn: een humaanleukocytenantigeen(HLA)-C-variant, het zogenaamde α-helix-‘coiled-coil rod homolog’ en het corneodesmosine.2 Juveniele psoriasis (psoriasis type I) hangt
sterk samen met HLA-C.2 De ernst van psoriasis houdt verband met polymorfismen in het TNF-α-gen.3 Genexpressieonderzoek heeft in psoriasisafwijkingen een sterkere activatie aangetoond van genen betrokken bij proliferatie en
differentiatie van keratinocyten zoals bij de wondgenezingsreactie, cellulaire immuunresponsen van het Th1-type en
drempelverlaging voor T-celactivatie.4
psoriasis
Psoriasis heeft een wereldwijde prevalentie van 2-3% en kan
zich op elke leeftijd manifesteren. De karakteristieke verdikte en schilferende huidafwijkingen zijn vooral gelokaliseerd aan de strekzijde van de extremiteiten, met name van
de ellebogen en de knieën, de lumbosacrale regio en op het
behaarde hoofd. Ongeveer 80% van alle psoriasis is van dit
chronische plaquetype (psoriasis vulgaris). Kenmerkende
nagelbed- en -plaatafwijkingen zijn putjes, groeven en olievlekfenomeen, subunguale hyperkeratose en onycholysis.
Circa 15-25% van de psoriasispatiënten heeft gewrichtsklachten, variërend van een weinig agressieve artralgie
en enthesitis, tot ernstig deformerende erosieve artritis
(arthritis psoriatica).
Loci die predisponeren voor psoriasis en de betreffende chromosoomlocatie
locus
chromosoomlocatie
PSORS 1
PSORS 2
PSORS 3
PSORS 4
PSORS 5
PSORS 6
PSORS 7
PSORS 8
PSORS 9
PSORS 10
6p21,3
17q25
4q
1q21
3q21
19p13
1p
16q
4q31-q34
18p11,23
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 28 januari;150(4)
181
Psoriasis ontstaat waarschijnlijk als gevolg van een samenspel van meerdere genen in combinatie met omgevingsfactoren, zoals bepaalde geneesmiddelen, virussen, keelinfecties met streptokokken en psychische/fysieke stress.5
De twee gangbaarste pathogenetische hypothesen zijn:
(a) psoriasis is een T-celgemedieerde auto-immuunziekte,
(b) psoriasis is het gevolg van een te scherp afgesteld ontstekingsregulatiesysteem in de huid. In de immunopathogenese van psoriasis neemt de T-cel een prominente rol in.6
Psoriasis wordt als een T-celgemedieerde aandoening
beschouwd op grond van (oligo)klonaliteit van T-celpopulaties in psoriasisafwijkingen. Het betreft met name
Th1-CLA+-cellen en cytotoxische effector-T-cellen. Deze hoofdrol van T-cellen wordt ondersteund door proefdierexperimenten waarbij niet-aangedane huid van psoriasispatiënten
getransplanteerd wordt op een speciaal type immuundeficiënte muis, waardoor de huid overleeft; als de huid vervolgens wordt ingespoten met CD4+-T-cellen uit het bloed van
psoriasispatiënten, ontstaat een psoriatische afwijking.7
Een immunologische Th1-gemedieerde reactie tegen de
eigen huid komt, door tot op heden nog onbekende oorzaken, spontaan op gang. In de chronische psoriasisafwijkingen vindt voortdurende stimulatie van geheugenT-cellen plaats door antigeenpresenterende cellen, zonder
dat een oorzakelijk antigeen ooit is aangetoond. Door deze
chronische staat van ontsteking ontstaan in de dermis een
infrastructuur en functie die gelijkenissen vertonen met
die van een lymfeklier. Een psoriasisplaque gedraagt zich
immunologisch bijna als een extranodale pseudolymfeklier.
In de huidafwijkingen domineren de type 1-cytokinen,
waaronder IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-12 en IL-23.8 9 Deze leiden
tot activatie, hyperproliferatie en abnormale differentiatie
van keratinocyten. Op hun beurt stimuleren keratinocyten
de expressie van adhesiemoleculen op de endotheelcellen
via cytokinen, chemokinen en groeifactoren zoals vasculairendotheliale groeifactor (VEGF) en transformerende groeifactor α (TGF-α),6 leidend tot versterking dan wel instandhouding van de ontstekingsreactie.
T-cellen in de kliniek van psoriasis. Dat de aanwezige T-cellen een primaire rol spelen in de pathogenese van psoriasis
blijkt uit het feit dat het onderdrukken van T-celactiviteit,
bijvoorbeeld door ciclosporine, bij veel patiënten leidt tot
klinische vermindering van de psoriasis. Tevens is genezing
van psoriasis gerapporteerd na beenmergtransplantaties
met beenmerg van een gezonde donor.
De huid van psoriasispatiënten wordt gekenmerkt door
hoge productie van pro-inflammatoire type-1-cytokinen;
daardoor is er een relatief tekort aan anti-inflammatoire
type 2-cytokinen zoals IL-4, IL-5 en IL-10. Ook in het perifere
bloed van psoriasispatiënten is er een hogere ratio van type
1/type 2-cytokinen dan bij gezonde personen.10 De klinische
effectiviteit van enkele therapieën bij psoriasis wordt toege-
182
schreven aan het normaliseren van deze scheve verhouding
tussen type 1- en 2-cytokinen. Tegenwoordig is er veel aandacht voor de behandeling van psoriasis met zogeheten biologische middelen (‘biologicals’). Dat zijn eiwitten afkomstig van levende bronnen, dat wil zeggen mensen, dieren,
planten of micro-organismen die in het laboratorium zijn
ontworpen en geproduceerd om natuurlijk voorkomende
eiwitten te imiteren of te blokkeren. Biologicals kunnen
specifiek ingrijpen in het immuunproces, in het bijzonder
zijn ze in staat pathogene T-cellen en hun cytokinen te neutraliseren.
conclusie
De chronische inflammatoire dermatose psoriasis is een
overwegend type Th1-aandoening. In de pathogenese van
psoriasis spelen zowel genetische als omgevingsfactoren
een rol. De ontregeling in het complexe samenspel tussen
de T-cel, de antigeenpresenterende cel en de keratinocyt
leidt tot een chronisch inflammatoir proces, dat onder
invloed van de pro-inflammatoire type 1-cytokinen IFN-γ en
TNF-α leidt tot de fenotypische kenmerken van psoriasis.
Gezien de belangrijke rol van de T-cel in de pathogenese is
dit een veelbelovend therapeutisch aangrijpingspunt. Met
de ontwikkeling van de biologicals is het mogelijk geworden om specifiek in te grijpen in het immuunproces, in het
bijzonder op de T-cellen en hun cytokinen. Deze benadering
is al succesvol gebleken bij behandeling van reumatoïde
artritis en de ziekte van Crohn en opent nieuwe therapeutische mogelijkheden voor psoriasis en andere inflammatoire dermatosen.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 29 september 2005
Literatuur
1
2
Robert C, Kupper TS. Inflammatory skin diseases, T cells, and
immune surveillance. N Engl J Med. 1999;341:1817-28.
Allen MH, Ameen H, Veal C, Evans J, Ramrakha-Jones VS, Marsland
AM, et al. The major psoriasis susceptibility locus PSORS1 is not a
risk factor for late-onset psoriasis. J Invest Dermatol. 2005;124:103-6.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 28 januari;150(4)
3
Mossner R, Kingo K, Kleensang A, Kruger U, Konig IR, Silm H, et al.
Association of TNF-238 and -308 promoter polymorphisms with
psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis but not with pustulosis
palmoplantaris. J Invest Dermatol. 2005;124:282-4.
4 International Psoriasis Genetics Consortium. The International
Psoriasis Genetics Study: assessing linkage to 14 candidate susceptibility loci in a cohort of 942 affected sib pairs. Am J Hum Genet.
2003;73:430-7.
5 Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili
AR, et al. Cigarette smoking, body mass index, and stressful life
events as risk factors for psoriasis: results from an Italian casecontrol study. J Invest Dermatol. 2005;125:61-7.
6 Lew W, Bowcock AM, Krueger JG. Psoriasis vulgaris: cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and ‘type 1’ inflammatory gene
expression. Trends Immunol. 2004;25:295-305.
7 Nickoloff BJ, Wrone-Smith T. Injection of pre-psoriatic skin with
CD4+ T cells induces psoriasis. Am J Pathol. 1999;155:145-58.
8 Kormeili T, Lowe NJ, Yamauchi PS. Psoriasis: immunopathogenesis
and evolving immunomodulators and systemic therapies; U.S. experiences. Br J Dermatol. 2004;151:3-15.
9 Nickoloff BJ, Nestle FO. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities. J Clin Invest.
2004;113:1664-75.
10 Austin LM, Ozawa M, Kikuchi T, Walters IB, Krueger JG. The majority
of epidermal T cells in psoriasis vulgaris lesions can produce type 1
cytokines, interferon-gamma, interleukin-2, and tumor necrosis
factor-alpha, defining TC1 (cytotoxic T lymphocyte) and TH1 effector
populations: a type 1 differentiation bias is also measured in circulating blood T cells in psoriatic patients. J Invest Dermatol. 1999;113:
752-9.
Abstract
The pathogenesis of inflammatory dermatoses, especially psoriasis
– The skin contains a variety of cell types and mediators, which together constitute the skin’s immune system and play a key role in protecting the human body against dangers from outside. Dysregulation of
the skin’s immune system, however, frequently occurs and can result
in undesirable inflammatory processes in the skin.
– A typical example of an undesirable inflammation in the skin is the
chronic inflammatory skin disease psoriasis.
– In the pathogenesis of psoriasis, both genetic and environmental
factors play a key role.
– In psoriasis, the complex interactions between T-lymphocytes, antigen-presenting cells, keratinocytes and pro-inflammatory cytokines
and chemokines are disturbed.
– The two most widely accepted hypotheses are: (a) psoriasis is a T-cell
mediated autoimmune disease, and (b) psoriasis is the result of a too
finely adjusted system for regulating inflammation in the skin.
– The result of both mechanisms is a chronic inflammatory reaction fuelled by pro-inflammatory type-1 cytokines that lead to the
psoriasis-skin phenotype.
– With the development of biologicals, it has become feasible to target
specific molecules in the immune process, for example type-1 cytokines and the molecules present on pathogenic T-cells.
– This approach has already proved successful in the treatment of
rheumatoid arthritis and Crohn’s disease, creating novel therapeutic
options for psoriasis and other inflammatory dermatoses.
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:179-83
Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 28 januari;150(4)
183