2016 PRIMAIRE IMMUNODEFICIENTIES BIJ MENS EN DIER door
advertisement
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2015 - 2016 PRIMAIRE IMMUNODEFICIENTIES BIJ MENS EN DIER door Eva DE WEVER Promotor: Prof. dr. Eric Cox Copromotor: Dr. Bert Devriendt Literatuurstudie in het kader van de Masterproef © 2016 Eva De Wever Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef. UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar 2015 - 2016 PRIMAIRE IMMUNODEFICIENTIES BIJ MENS EN DIER door Eva DE WEVER Promotor: Prof. dr. Eric Cox Copromotor: Dr. Bert Devriendt Literatuurstudie in het kader van de Masterproef © 2016 Eva De Wever VOORWOORD Eindelijk. Na een drukke en stressvolle periode van schrijven, tussen de klinieken en lessen door, zit het er op. Of toch bijna. Voordat deze allerlaatste versie naar de drukker gaat, wens ik nog enkele mensen expliciet te bedanken die rechtstreeks of onrechtstreeks hebben bijgedragen aan de realisatie van mijn masterproef. In de eerste plaats wil ik mijn promotor, professor Cox, bedanken voor zijn begeleiding tijdens het opstellen van dit werk. Mijn dank gaat ook uit naar mijn medepromotor, dokter Devriendt, voor zijn snelle verbetering en bruikbare advies. Tenslotte gaat mijn grootste dank uit naar mijn ouders, voor de onafgebroken financiële en morele steun bij het doorlopen van mijn studies. Bedankt om mij de kans te geven deze studie aan te vatten en bedankt voor jullie geduld en steun tijdens deze voorbije weken. INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING .................................................................................................................. 1 INLEIDING ............................................................................................................................ 2 LITERATUURSTUDIE ........................................................................................................... 3 1. Immunodeficiënties......................................................................................................... 3 2. Classificatie .................................................................................................................... 5 3. Primaire immunodeficiënties bij huisdieren en vergelijkbare aandoeningen bij de mens . 7 3.1. 3.2. 4. Defecten in het aangeboren immuunsysteem ....................................................................... 8 3.1.1. T.h.v. de granulocyten ............................................................................................ 8 3.1.2. T.h.v. het complementsysteem ............................................................................ 11 Defecten in het verworven immuunsysteem ....................................................................... 11 3.2.1. Gecombineerde immunodeficiënties .................................................................... 11 3.2.2. Defecten in de cellulaire immuniteit ..................................................................... 12 3.2.3. Defecten in de humorale immuniteit .................................................................... 13 Primaire immunodeficiënties die enkel bij mensen voorkomen ......................................16 4.1. 4.2. Defecten in het aangeboren immuunsysteem ..................................................................... 16 4.1.1. T.h.v. de granulocyten .......................................................................................... 16 4.1.2. T.h.v. receptoren en signalisatiecascades ........................................................... 18 4.1.3. T.h.v. het complementsysteem ............................................................................ 20 Defecten in het verworven immuunsysteem ....................................................................... 21 4.2.1. Gecombineerde immunodeficiënties .................................................................... 21 4.2.2. T.h.v. de cellulaire immuniteit ............................................................................... 22 4.2.3. T.h.v. de humorale immuniteit .............................................................................. 23 BESPREKING ......................................................................................................................24 1. Discrepantie tussen mens en dier ..................................................................................24 2. Mogelijke oplossingen in de toekomst ...........................................................................26 3. Conclusie ......................................................................................................................29 REFERENTIELIJST .............................................................................................................30 AFKORTINGEN ...................................................................................................................33 SAMENVATTING Primaire immunodeficiënties zijn aangeboren aandoeningen waarbij het immuunsysteem niet meer optimaal kan werken ten gevolge van een genetisch defect. Onder deze benaming vallen meerdere zeldzame en zeer uiteenlopende ziektes, die voornamelijk worden gekenmerkt door het optreden van opvallende infecties bij jonge dieren. Ze kunnen worden onderverdeeld naargelang het onderdeel van het immuunsysteem dat is aangetast. Bij de mens werd reeds een grote groep aandoeningen beschreven en een groot deel van de onderliggende genetische defecten is al gekend. Bij huisdieren komen primaire immunodeficiënties ook voor. Wanneer de verschillende aangeboren immuundefecten van mensen en dieren met elkaar worden vergeleken valt het volgende op: bijna alle aandoeningen die bij dieren voorkomen hebben een gelijkaardige humane tegenhanger, meer zelfs, vaak ligt bij beide eenzelfde genetisch defect aan de basis. Toch zien we ook een duidelijke discrepantie: bij mensen komen veel meer aangeboren immunodeficiënties voor en voor de meerderheid hiervan bestaat dus geen vergelijkbare aandoening bij dieren. Doordat er aan de ene kant een sterke overeenkomst is tussen mens en dier, kan men zich de vraag stellen waarom er anderzijds zo een groot verschil is in het aantal primaire immunodeficiënties dat bij mens en dier voorkomt. Het is mogelijk dat bij dieren minder aandoeningen worden gediagnosticeerd en dat hierdoor niet enkel bestaande, maar ook nieuwe aandoeningen over het hoofd worden gezien. Om er voor te zorgen dat meer primaire immunodeficiënties juist worden gediagnosticeerd, is het in de eerste plaats belangrijk dat dierenartsen geïnformeerd worden over het bestaan van aangeboren defecten in het immuunsysteem bij dieren en hoe deze kunnen worden herkend en opgespoord. Op basis van een uitgebreide anamnese en klinisch onderzoek is het mogelijk om een immunodeficiëntie uit te sluiten of op te nemen in de differentiaaldiagnose. Aan de hand van verschillende labo-onderzoeken is het mogelijk om abnormaliteiten ter hoogte van het immuunsysteem te vinden en een sluitende diagnose te stellen. Verder wetenschappelijk onderzoek naar primaire immunodeficiënties is echter noodzakelijk om, onder andere, diagnostiek van bestaande aandoeningen te vergemakkelijken en tot nu toe onbekende aandoeningen aan het licht te brengen. KEY WORDS Companion animals - Immunodeficiency - Primary immunodeficiency – Recurrent infections 1 INLEIDING Defecten in het immuunsysteem worden immunodeficiënties genoemd en kunnen naargelang hun oorzaak in twee groepen worden ingedeeld. Secundaire immunodeficiënties worden door exogene factoren veroorzaakt, bijvoorbeeld door virussen zoals het humane immunodeficiëntievirus. Bij primaire of aangeboren immunodeficiënties is de oorzaak een genetisch defect. Deze defecten komen voor in de verschillende delen van het immuunsysteem. Zo kan een deficiëntie optreden ter hoogte van de granulocyten of het complement systeem, maar ook de humorale en cellulaire respons van het verworven immuunsysteem kunnen worden verstoord. Om deze reden worden primaire immunodeficiënties ingedeeld op basis van het onderdeel van het immuunstelsel dat is aangetast. Aangeboren immunodeficiënties komen niet vaak voor, toch mag hun belang niet worden onderschat. Aangezien het immuunstelsel cruciaal is in de verdediging tegen infectieuze agentia, zullen patiënten met een immuundefect veel gevoeliger zijn voor infecties. In het geval van aangeboren immunodeficiënties wordt de situatie nog ernstiger, omdat het hier gaat om zeer jonge dieren die, na het verdwijnen van de maternale immuniteit, makkelijk aan de vele infecties ten onder kunnen gaan. Wetenschappelijk onderzoek naar primaire immunodeficiënties is dus cruciaal, indien we de strijd willen aangaan met deze, vaak levensbedreigende, aandoeningen. Bij de mens is al een grote groep aangeboren immunodeficiënties gekend en bij vele is het onderliggende genetische defect opgehelderd. Bij onze huisdieren komen primaire immunodeficiënties eveneens voor en ook hier is voor sommige de oorzakelijke mutatie gekend. Uit een vergelijkende studie blijkt dat voor bijna alle aandoeningen bij dieren een vergelijkbare humane ziekte bestaat. Meer zelfs, in sommige gevallen ligt eenzelfde genetische defect aan de basis. Slechts voor twee aandoeningen bij dieren is er geen humane tegenhanger gekend. Uit het grote aantal humane aandoening blijkt echter duidelijk dat er zeer veel primaire immunodeficiënties gekend zijn, die enkel bij mensen werden beschreven. In deze literatuurstudie worden de primaire aandoeningen bij dieren besproken samen met vergelijkbare aandoeningen die bij mensen voorkomen. Daarnaast worden ook nog de voornaamste humane immunodeficiënties besproken, waarvan er geen vergelijkbare aandoening voorkomt bij dieren. Ook gaan we dieper in op het grote verschil in aantal primaire immunodeficiënties bij mens en dier en worden hiervoor enkele mogelijke redenen naar voor gebracht. Het is mogelijk dat veel aandoeningen bij dieren voorlopig nog onontdekt zijn gebleven, omdat aangeboren immunodeficiënties bij dieren vaak niet gediagnosticeerd worden. Daarom wordt er in deze literatuurstudie eveneens besproken hoe men het opsporen van primaire immunodeficiënties in de toekomst kan verbeteren. 2 LITERATUURSTUDIE 1. Immunodeficiënties Het immuunsysteem is van cruciale waarde in het verdedigen van ons lichaam tegen schadelijke invloeden van buitenaf. Daarom is het ook van groot belang dat dit systeem optimaal werkt. Wanneer onze verdediging in het gedrang komt door defecten in het immuunsysteem, spreken we van immunodeficiëntie. Al naargelang hun oorzaak kunnen immunodeficiënties worden onderverdeeld in twee groepen, zijnde primaire of secundaire immunodeficiënties. Secundaire of verworven immunodeficiënties worden veroorzaakt door externe factoren die de normale werking van het immuunsysteem kunnen beïnvloeden (Chinen en Shearer, 2010). Anders dan primaire immunodeficiënties, veroorzaakt door genetische afwijkingen, komen verworven immunodeficiënties veel vaker voor. Verworven immunodeficiënties kunnen ontstaan door een grote verscheidenheid aan factoren, zoals behandeling met glucocorticoïden of andere immunosuppressieve geneesmiddelen, trauma, chirurgie, endocriene aandoeningen en infectieuze agentia. Malnutritie is de meest voorkomende oorzaak van immunodeficiëntie en treft meerdere populaties over de hele wereld. De meest bekende secundaire immunodeficiëntie is echter het verworven immunodeficiëntie syndroom (AIDS), veroorzaakt door infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV). In deze literatuurstudie wordt de nadruk gelegd op primaire immunodeficiënties (PID’s). PID’s zijn aangeboren immunodeficiënties die worden veroorzaakt door defecten in genen met een belangrijke rol in de immuunrespons. Niettegenstaande het onderzoek naar PID’s nog volop aan de gang is, zijn reeds vele aandoeningen gekend en ongeveer 176 verschillende genetische defecten werden al opgehelderd (Al-Herz et al., 2011). Door de verscheidenheid aan aandoeningen kan het symptomenbeeld erg uiteenlopend zijn. Toch zijn er enkele belangrijke kenmerken die bij de meeste immunodeficiënties voorkomen (Tabel 1) (Noroski en Shearer, 1998; Crisman en Scarrat, 2008). Zo ziet men frequent een hogere gevoeligheid voor infecties. Vaak terugkerend of persisterende infecties komen zeer dikwijls voor bij patiënten met immunodeficiëntie. Ook infecties met opportunisitische pathogenen, die zelden op zichzelf een infectie veroorzaken bij gezonde individuen, kunnen makkelijk voorkomen. Verder vertonen deze patiënten doorgaans een minder goede respons op standaard therapieën of vaccinatie. Ook zullen immunodeficiënte individuen het algemeen minder goed doen en zullen ze minder snel groeien of toenemen in gewicht in vergelijking met andere soortgenoten in eenzelfde situatie. Aangezien het gaat om aangeboren aandoeningen van het immuunstelsel, manifesteren de meeste PID’s zich al op zeer jonge leeftijd. PID’s zijn eveneens erfelijk. Het al dan niet voorkomen van immunodeficiëntie in de familie, is dus ook een zeer belangrijke parameter waarmee rekening moet worden gehouden. De meeste aangeboren immunodeficiënties zijn relatief zeldzaam. Hun prevalentie wordt geschat rond de 1/10000 geboortes (Notarangelo, 2010), alhoewel dit volgens sommige studies een onderschatting is en het werkelijke aantal gevallen eerder rond de 1/1200 zou liggen (Bousfiha et al., 2013). 3 Tabel 1. Lijst van de belangrijkste kenmerken die frequent met immunodeficiënties geassocieerd worden. Kenmerken Hogere gevoeligheid voor infecties Persisterende infecties Recidiverende infecties Infecties met opportunistische pathogenen Infecties met laagpathogene agentia Onvoldoende respons bij normale behandeling Onvoldoende respons van het immuunsysteem na immunisatie Abnormale groei Abnormale gewichtstoename Minder goede algemene conditie Jonge leeftijd Immunodeficiënties bij verwanten Immunodeficiënties komen niet enkel bij mensen voor, ook bij andere diersoorten werden afwijkingen aan het immuunstelsel beschreven. Net zoals bij de mens kan de oorzaak te wijten zijn aan een externe factor of aan een genetisch defect. Verworven afwijkingen komen hier ook frequenter voor, denk maar aan het feliene immunodeficiëntievirus bij katten of het falen van passieve overdracht (Engels: faillure of passive transfer) bij veulens, maar ook primaire aandoeningen zijn beschreven. PID’s bij huisdieren komen eveneens voornamelijk bij jonge dieren voor, onder de vorm van herhaaldelijke infecties, vaak kort na het spenen (DeBey, 2010). De meeste van deze PID’s bij dieren zijn vergelijkbaar met aandoeningen die ook voorkomen bij de mens (Tabel 3). Het omgekeerde geldt echter niet. Vele erfelijke immunodeficiënties die bij de mens zijn ontdekt, zijn - nog? - niet beschreven bij huisdieren. In deze literatuurstudie willen we daarom dieper ingaan op mogelijke redenen voor deze grote verschillen in aantal PID’s tussen mens en dier en hoe dierenartsen het opsporen van deze aandoeningen het beste aanpakken. 4 2. Classificatie Zoals eerder werd aangehaald, worden alle aangeboren immunodeficiënties veroorzaakt door een genetisch defect. Waar dit defect plaatsvindt, bepaalt welk gen niet meer functioneel zal zijn en bijgevolg ook welk deel van het immuunnetwerk zijn beschermende functie niet meer volledig kan uitvoeren. Dit laat toe de PID’s in te delen naargelang het deel van het immuunsysteem dat is aangetast (Tabel 2) (Notarangelo, 2010). Defecten kunnen zowel in het aangeboren als in het verworven immuunstelsel voorkomen. Tabel 2. Overzicht van de indeling van primaire immunodeficiënties naargelang onderliggend genetisch defect. De eerste lijn van bescherming tegen pathogenen wordt gevormd door natuurlijke barrières en fysiologische mechanismen zoals peristaltiek, slijmproductie, trilhaarepitheel, zure pH in de maag en andere. Het aangeboren immuunsysteem zorgt voor bijkomende verdedigingsmechanismen tegen infectieuze agentia. De voornaamste functie van dit systeem is, kort gezegd, bepaald moleculaire patronen, geassocieerd met pathogenen, te herkennen. Hierna zal het immuunsysteem proberen de ziekteverwekkers te vernietigen of het adaptieve systeem in gang te zetten. Allereerst zijn voor de efficiënte werking van de aangeboren immuniteit receptoren nodig die pathogenen of hiermee geassocieerde patronen kunnen herkennen. Defecten in deze receptoren en de daaropvolgende signalisatieweg zullen dan ook het verdedigingsmechanisme verstoren. Daarnaast is eveneens een cruciale rol weggelegd voor de fagocyterende cellen, die pathogenen kunnen opnemen en onschadelijk maken. Defecten in het aangeboren immuunsysteem kunnen voorkomen ter hoogte van fagocyterende cellen, zoals neutrofiele granulocyten. Aandoeningen met defecten in zowel vorm, werking, motiliteit en ontwikkeling van neutrofielen, zijn reeds beschreven (Bogomolski-Yahalom en Matzner, 1995; Benson et al., 2003; Speeckaert et al., 2009). Daarnaast speelt ook het complementsysteem een belangrijke rol in de herkenning en vernietiging van infectieuze agentia en in het activeren van de adaptieve immuunrespons. Ook in dit onderdeel van het aangeboren immuunsysteem komen immunodeficiënties voor (Ameratunga et al., 1998; Reis et al., 2006). Het adaptieve immuunsysteem laat toe dat een heel snelle immuunrespons optreedt en dat deze specifiek tegen één bepaalde pathogeen kan worden gericht. Hier is de sleutelrol weggelegd voor de lymfocyten. B-lymfocyten staan in voor de humorale respons. Zij produceren antilichamen die kunnen binden op specifieke antigenen en kunnen zo een snelle, maar specifieke immuunrespons op gang brengen. Daarnaast zijn er ook nog de T-lymfocyten, die verder onderverdeeld kunnen worden in Thelper cellen en cytotoxische T-cellen. Zij spelen een rol in de cellulaire immuniteit en kunnen de werking van andere immuuncellen beïnvloeden. Zo zijn T-helper cellen essentieel voor de 5 differentiatie en maturatie van B-cellen. Defecten kunnen voorkomen in T-cellen, B-cellen of beide (Simonte en Conningham-Rundles, 2003). In het laatste geval spreekt men over gecombineerde immunodeficiënties (Engels: combined immunodeficiencies) (Bonilla en Geha, 2003). Defecten in de ontwikkeling, rijping en werking van B-cellen, kunnen ook gepaard gaan met afwijkingen ter hoogte van de immunoglobulines (Foale et al., 2003; Simonte en Conningham-Rundles, 2003; Crisman en Scarratt, 2008; Olsson et al., 2014). De opdeling van PID’s volgens bovengenoemde defecten is, zoals de meeste classificaties, niet absoluut. Sommige aandoeningen kunnen tot meer dan één groep behoren. 6 3. Primaire immunodeficiënties bij huisdieren en vergelijkbare aandoeningen bij de mens In dit onderdeel van de literatuurstudie wordt gefocust op PID’s bij dieren. De aangeboren immunodeficiënties die bij huisdieren werden vastgesteld, worden hier kort besproken en vergeleken met hun humane tegenhangers (Tabel 3). Tabel 3. Classificatie van primaire immunodeficiënties bij huisdieren en vergelijkbare aandoeningen bij mensen. DIER MENS Defecten in het aangeboren immuunsysteem T.h.v. de granulocyten Pelger-Huët anomalie Pelger-Huët anomalie Caniene leukocytenadhesiedeficiëntie Leukocytenadhesiedeficiëntie Boviene leukocytenadhesiedeficiëntie Chédiak-Higashi syndroom Chédiak-Higashi syndroom Cyclische neutropenie/ caniene clyclische hematopoëse/ grijze Collie syndroom Hermansky-Pudlak type 2 syndroom Gevangen neutrofiel syndroom Cohen syndroom Defectieve neutrofielenfunctie Chronisch granulomateuze aandoening T.h.v. het complementsysteem C3-deficiëntie C3-deficiëntie Defecten in het verworven immuunsysteem Gecombineerde immunodeficiënties Ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID) Ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID) X-chromosoom gebonden SCID X-chromosoom gebonden SCID T.h.v. de cellulaire immuniteit ‘Nude’ syndroom of ‘winged-helix’ deficiëntie Congenitale thymusaplasie T.h.v. de humorale immuniteit Agammaglobulinemie X-chromosoom gebonden agammaglobulinemie Selectieve IgM deficiëntie / Selectieve IgA deficiëntie Selectieve IgA deficiëntie Selectieve IgG deficiëntie Selectieve IgG subklasse deficiënties Voorbijgaande hypogammaglobulinemie Voorbijgaande hypogammaglobulinemie Fell pony immunodeficiëntiesyndroom / Gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie (CVID) Gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie (CVID) 7 3.1. Defecten in het aangeboren immuunsysteem 3.1.1. T.h.v. de granulocyten PELGER-HUËT ANOMALIE Pelger-Huët anomalie (PHA) is een aangeboren aandoening die gekenmerkt wordt door een hypolobulatie van de granulocytenkern en afwijkingen in de chromatine distributie (Bowles et al., 1979; Speeckaert et al., 2009; DeBey, 2010). Deze aandoening werd reeds bij honden, katten, muizen en konijnen beschreven. Granulocyten van dieren met PHA zien er op het eerste zicht immatuur uit, doordat hun kern niet of weinig gesegmenteerd is. Door de aanwezigheid van gecondenseerd chromatine in deze kernen blijkt daarentegen duidelijk dat het hier wel degelijk om mature cellen gaat, maar dat deze abnormaal ontwikkeld zijn. Klinisch uit PHA zich op twee verschillende manieren. Bij heterozygote individuen gaat het om een goedaardige aandoening, met weinig effect op hun gezondheidstoestand. In homozygote toestand verloopt deze aandoening echter veel ernstiger en de getroffen dieren sterven bij geboorte of kort erna. Bij mensen kom PHA ook voor (Bowles et al., 1979; Speeckaert et al., 2009). In heterozygote toestand verloopt deze aandoening eveneens goedaardig, met hypolobulatie van de neutrofiele kern als enige opvallende kenmerk. Bij homozygoten is het verloop minder gunstig. De klinische presentatie kan sterk variëren tussen individuen, maar is over het algemeen wel minder ernstig dan bij de gezelschapsdieren. Bij mensen werd aangetoond dat PHA het gevolg is van een mutatie in het lamine B receptor (LBR) gen (Speeckaert et al., 2009). Dit gen codeert voor een eiwit dat instaat voor het behoud van de chromatinestructuur in de kern. LEUKOCYTENADHESIEDEFICIËNTIE Bij inflammatie moeten neutrofiele granulocyten vanuit de bloedbaan naar de plaats van ontsteking migreren. Hiervoor maken ze gebruik van integrines. Deze zorgen voor een stabiele adhesie tussen leukocyten en endotheelcellen en activeren de transendotheliale passage van de leukocyten. Bij leukocytenadhesiedeficiëntie (LAD) zorgen defecten ter hoogte van de integrines ervoor dat neutrofielen zich wel nog kunnen vasthechten aan de endotheelcellen, maar dat transendotheliale migratie naar plaatsen van inflammatie niet kan optreden (DeBey, 2010). Lymfocyten en monocyten kunnen wel uit de bloedbaan migreren. Patiënten waarbij de transendotheliale migratie van de neutrofielenn verstoord is, vertonen ernstige infecties op jonge leeftijd. Hierdoor wordt het belang van neutrofielen voor de verdediging, vooral bij acute infecties, duidelijk aangetoond. Bij huisdieren werd LAD beschreven bij Ierse Setters (Trowald-Wigh et al., 2000). Hier spreekt men over caniene leukocytenadhesiedeficiëntie (CLAD). De oorzaak is een mutatie ter hoogte van het gen dat codeert voor CD18, een belangrijke onderdeel van het β2 integrine. Bij Holstein-Friesian runderen zorgt een gelijkaardige mutatie voor het voorkomen van boviene leukocytenadhesiedeficiëntie (BLAD) (Nagahata, 2004). LAD bij dieren wordt gekenmerkt door een persisterende neutrofilie. Klinisch vertonen getroffen dieren herhaalde infecties, vooral ter hoogte van huid en mucosae, vertraagde 8 wondheling, fistelvorming, beenmerghyperplasie en vertraagde groei. De aandoening wordt autosomaal recessief overgeërfd. Bij mensen zorgt een mutatie in het gen dat codeert voor CD18 eveneens voor LAD (Bonilla en Geha, 2003; Notarangelo, 2010). Ook hier gaat het over een autosomaal recessieve aandoening die gekenmerkt wordt door ernstige infecties bij kinderen en vertraagde wondheling. Naast bovenstaande vorm zijn ook nog andere vormen van LAD gekend, die een meer intermediaire ziektebeeld veroorzaken. In deze gevallen gaat het om defecten ter hoogte van andere eiwitten, met eveneens een belangrijke rol in de interactie tussen neutrofielen en endotheelcellen. CHÉDIAK-HIGASHI SYNDROOM Het Chédiak-Higashi syndroom (CHS) werd bij zeer veel dieren gerapporteerd, waaronder de orka, muizen, ratten, nertsen, vossen, verschillende runderrassen en katten (Penner en Prieur, 1987). Bij deze laatste werd de aandoening voornamelijk beschreven bij Perzische katten (DeBey, 2010). De aanwezigheid van abnormaal grote cytoplasmatische granules in de cellen van getroffen dieren zijn kenmerkend voor deze aandoening (Collier et al., 1986; DeBey, 2010). Zo kunnen abnormaal grote lysosomen in neutrofielen en grote melaninegranules in de haren worden aangetroffen. Het belangrijkste klinische symptoom bij katten met CHS is dan ook hypopigmentatie van ogen en vacht. Verder werden bij katten met CHS ook herhaalde infecties, fotofobie en een progressief verlies van pigmentatie van het tapetum beschreven (Collier et al., 1986; DeBey, 2010). Runderen met CHS vertonen eveneens partieel albinisme met een sterk verminderde vachtpigmentatie en grijze irissen (Padgett et al., 1967). CHS komt ook bij mensen voor (Bonilla en Geha, 2003; Notarangelo, 2010). Het wordt veroorzaakt door mutaties in het ‘Lysosomal Trafficking regulator’ (LYST) gen, waardoor de normale vorming van fagolysosomen en melanosomen verhinderd wordt. Kenmerkend voor deze aandoening is dan ook de aanwezigheid van abnormaal grote lysosomen in de neutrofielen. Hierdoor komt de cel-gemedieerde cytotoxiciteit in het gedrang en zijn patiënten met CHS gevoeliger voor infecties. Bijkomend vertonen mensen met CHS partieel albinisme en neurologische symptomen. CYCLISCHE HEMATOPOËSE Caniene cyclische hematopoëse, ook wel grijze Collie syndroom of cyclische neutropenie genoemd, is een autosomale, recessieve aandoening die bij Collies beschreven werd (DeBey, 2010). Deze primaire immunodeficiëntie wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor de βsubunit van het adaptorproteïnecomplex 3 (AP3) (Benson et al., 2003). Het AP3 is één van de vier adaptorproteïnecomplexen die een rol spelen in het intracellulair eiwittransport bij dieren. AP3 staat in voor het transport van transmembraaneiwitten, zoals neutrofiel elastase, van het Golgi-apparaat naar de lysosomen. Wanneer AP3 niet functioneel is kunnen eiwitten niet langer getransporteerd worden naar de lysosomen. Op deze wijze komt het neutrofiel elastase niet langer in de granules van de neutrofielen terecht en ontstaat cyclische neutropenie. Het gehalte aan neutrofielen in het bloed is dus niet permanent te laag, maar fluctueert. Tijdens periodes van neutropenie kunnen infecties optreden. 9 Getroffen dieren vertonen naast herhaaldelijke infecties ook een vale vachtkleur, waardoor de aandoening klinisch sterk gelijkt CHS (DeBey, 2010). Naast de cyclische afname in neutrofiele granulocyten, kunnen ook de gehaltes van andere bloedcellen een cyclisch patroon vertonen. Wanneer het aantal thrombocyten laag is, kunnen bloedingen voorkomen. Bij mensen zijn meerdere genetische defecten gekend die kunnen leiden tot een aangeboren tekort aan neutrofielen (Benson et al., 2003; Notarangelo, 2010). Eén van die aandoeningen, namelijk het Hermansky-Pudlak type 2 syndroom, wordt veroorzaakt door hetzelfde genetische defect dat ook aan de basis ligt van het caniene cyclische hematopoëse (Benson et al., 2003). Net zoals bij het grijze Collie syndroom wordt het Hermansky-Pudlak type 2 syndroom gekenmerkt door cyclische neutropenie en partieel albinisme. GEVANGEN NEUTROFIEL SYNDROOM Het gevangen neutrofiel syndroom (Engels: trapped neutrophil syndrome) werd beschreven bij Border Collies en lijkt zeer sterk op de eerder vermelde cyclische neutropenie, die ook bij Collies voorkomt (DeBey, 2010). Bij deze autosomale, recessieve aandoening ligt evenwel een ander genetisch defect aan de basis. De oorzaak van het gevangen neutrofiel syndroom is een mutatie in het VPS13B (vesicle protein sorting 13B) gen, dat onder andere belangrijk is voor het vesikel-gemedieerde transport in de cellen (Shearman en Wilton, 2011). Bij Border Collies met deze aandoening komen neutropenie, hyperplasie van het beenmerg en een abnormale ontwikkeling van het aangezicht voor (Mizukami et al., 2011; Shearman en Wilton, 2011). Klinisch uit zich dit in een verminderde algemene groei en gezondheid, een verhoogde gevoeligheid voor infecties en een abnormaal lange, smalle schedel. Het genetisch defect dat aan de basis ligt van het gevangen neutrofiel syndroom bij Border Collies blijkt bij de mens verantwoordelijk te zijn voor een aangeboren aandoening die Cohen syndroom wordt genoemd (Mizukami et al., 2011; Shearman en Wilton, 2011). Het Cohen syndroom is een zeldzame aandoening met wereldwijd ongeveer 190 patiënten (Shearman en Wilton, 2011). Bij meerdere patiënten in Finland werd een vrij uniform fenotype beschreven, terwijl de klinische symptomen bij niet-Finse patiënten zeer gevarieerd kunnen zijn. De meest voorkomende symptomen gelijken sterk op de symptomen van Border Collies met het gevangen neutrofiel syndroom, namelijk: vertraagde ontwikkeling, microcephalie, abnormaal aangezicht en neutropenie. DEFECTIEVE NEUTROFIELENFUNCTIE Na fagocytose moeten fagocyterende cellen, zoals neutrofielen, het opgenomen materiaal afbreken. Dit doen deze cellen door antimicrobiële moleculen, voornamelijk zuurstofradicalen, en lytische enzymen te produceren. Verscheidene aandoeningen zijn gekend waarbij, tengevolge van een genetisch defect, neutrofielen deze functie niet meer kunnen uitvoeren. Defectieve neutrofielfunctie werd reeds beschreven bij Ierse Setters, Weimaraners en Dobermann Pinschers (DeBey, 2010). Aangeboren defecten die de functie van de granulocyten verstoren werden ook bij mensen beschreven (Bogomolski-Yahalom en Matzner, 1995; Notarangelo, 2010). Chronisch granulomateuze 10 aandoening (Engels: Chronic Granulomatous Disease of CGD) is hiervan een voorbeeld. In de meeste gevallen gaat het over een X-chromosoom gebonden aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in componenten van het NADPH-oxidase-enzymcomplex, dat instaat voor de productie van antimicrobiële moleculen en de activatie van lytische enzymen. Bij een defect in dit enzymcomplex kunnen fagocyterende cellen de opgenomen bacteriën en schimmels niet meer vernietigen. Mensen met CGD lopen dan ook een hoger risico op mycobacteriële infecties en op het ontwikkelen van chronische granulomen. 3.1.2. T.h.v. het complementsysteem C3-DEFICIËNTIE Bij honden werd C3-deficiëntie beschreven bij de Epagneul Breton (Reis et al., 2006; DeBey, 2010). Getroffen dieren vertoonden ernstige infecties en sommigen ontwikkelden ook glomerulonefritis. Het onderliggende genetische defect, namelijk een deletie in het gen coderend voor C3, werd reeds achterhaald (Ameratunga et al., 1998). Bij mensen werden verschillende mutaties in het gen coderend voor C3 beschreven (Ameratunga et al., 1998). Aangezien C3 een centrale rol speelt in het complementsysteem, verlopen C3-deficiënties ook hier zeer ernstig. Deze PID’s veroorzaken ernstige infecties, autoimmune manifestaties en immuuncomplex-gemedieerde aandoeningen, zoals glomerulonefritis en vasculitis (Frank, 2000; Bonilla en Geha, 2003; Reis et al. 2006). Naast C3-deficiënties, werden bij mensen ook andere deficiënties, met defecten in andere delen van het complementsysteem, gerapporteerd (Frank, 2000; Bonilla en Geha, 2003; Notarangelo, 2010). Deze worden later besproken. 3.2. Defecten in het verworven immuunsysteem 3.2.1. Gecombineerde immunodeficiënties ERNSTIGE GECOMBINEERDE IMMUNODEFICIËNTIE Erge deficiënties van zowel B- als T-lymfocyten worden ernstige gecombineerde immunodeficiënties (Engels: severe combined immunodeficiencies) of SCID genoemd en werden beschreven bij Jack Russell Terriërs (Meek et al. 2001). De oorzaak is een defect ter hoogte van het DNA-proteïnekinase, dat een grote rol speelt in V(D)J recombinatie, waardoor de vorming van specifieke antigeenherkenningsplaatsen op lymfocyten in het gedrang komt. Hierdoor kunnen prolymfocyten zich niet verder ontwikkelen tot mature B- en T-lymfocyten. Ook bij paarden, meer bepaald bij Arabische veulens, werd deze aandoening beschreven (Crisman en Scarratt 2008). Meestal vertonen puppies en veulens met SCID pas symptomen na het spenen, als de maternale immuniteit wegvalt. De dieren doen het algemeen minder goed dan hun leeftijdsgenoten, zijn veel gevoeliger voor infecties en sterven wanneer ze enkele maanden oud zijn. 11 X-GELINKTE SCID Bij honden, zoals Cardigan Welsh corgi’s en bassethonden, werd een X-chromosoom gebonden vorm van SCID gerapporteerd (DeBey, 2010). Deze immunodeficiëntie is de meest voorkomende vorm van SCID (Felsburg et al. 1999). Anders dan bij Jack Russell Terriërs en Arabische veulens met SCID, wordt X-gelinkte SCID veroorzaakt door een mutatie in de gemeenschappelijke gammaketen die deel uitmaakt van een receptor voor interleukines (IL’s), zoals IL-2 (Felsburg et al. 1999). Hierdoor worden de T-lymfocyten zowel in hun ontwikkeling als functie verstoord en komt bijgevolg ook de functionaliteit van de B-cellen in het gedrang. B-cellen kunnen wel IgM produceren, maar de switch naar andere klassen van immunoglobulines is niet meer mogelijk (Felsburg et al. 1999). Honden met X-gebonden SCID hebben dus wel B-lymfocyten en IgM in hun bloed, maar vertonen een tekort aan T-cellen en immunoglobulines zoals IgG en IgA (DeBey, 2010). Het ziektebeeld wordt ook hier gekenmerkt door herhaalde of blijvende infecties, algemeen slechte toestand en verminderde groei op jonge leeftijd. Puppies met X-gebonden SCID sterven vaak voordat ze 3 tot 4 maanden oud zijn (Felsburg et al. 1999). Bij mensen worden ernstige vormen van gecombineerde immunodeficiënties, SCID’s, ingedeeld in 2 - + - - categorieën: T B SCID of T B SCID (Notarangelo, 2010). Eerstgenoemde zijn aandoeningen van humorale en cellulaire immuniteit, waarbij T-lymfocyten afwezig zijn, maar wel nog B-lymfocyten - + aanwezig zijn. Er bestaan verscheidene vormen van T B SCID. Eén van deze vormen is vrijwel identiek aan de X-gelinkte vorm van SCID die ook bij honden voorkomt. Hier is het defect eveneens te wijten aan een mutatie in de gammaketen van receptoren voor interleukines (Bonilla en Geha, 2003; - - Notarangelo, 2010). T B SCID wordt gekenmerkt door de afwezigheid van zowel B- als T-lymfocyten. Deze aandoeningen worden voornamelijk veroorzaakt door defecten ter hoogte van de genetische recombinatie die zorgt voor het ontstaan van specifieke antigenreceptoren op de lymfocyten - - (Notarangelo, 2010). Alhoewel het hier gaat om mutaties in andere genen, zijn deze T B SCID’s bij mensen heel gelijkaardig aan de SCID’s hierboven besproken bij Jack Russell Terriërs. 3.2.2. Defecten in de cellulaire immuniteit CONGENITALE THYMUSAPLASIE Deficiënties in de cel-gemedieerde immuniteit kunnen veroorzaakt worden door afwijkingen of volledige afwezigheid van de thymus. Bij verschillende diersoorten werd reeds een syndroom beschreven waarbij congenitale thymusaplasie en hypotrichie voorkomen (Abitbol et al., 2015). De aandoening werd eerst beschreven bij muizen en kreeg in het Engels de naam: ‘nude’ syndroom of ‘nude’ fenotype. Dit fenotype wordt veroorzaakt door een defect ter hoogte van de FOXN1 (forkhead box N1) transcriptiefactor, die een belangrijke rol speelt tijdens de ontwikkeling van de epitheliale cellen in de thymus. Een gelijkaardige mutatie veroorzaakt ook bij ratten en Birmaanse katten hypotrichose en thymusaplasie. Verder werden ook bij pasgeboren runderen en cavia’s hypotrichose en thymusaplasie vastgesteld, maar hier werden de onderliggende genetische defecten nog niet opgehelderd. Bij runderen werd congenitale thymusaplasie vastgesteld bij een Holstein kalf en ook hier was er sprake van een deficiëntie in cellulaire immuniteit (Yeruham, 2000). 12 Het ‘nude’ syndroom werd eveneens bij mensen beschreven (Pignata et al., 1996; Abitbol et al., 2015). Kinderen met deze aandoening worden geboren met alopecie en dystrofie van de nagels. Door de abnormale ontwikkeling van de thymus zijn deze kinderen ook gevoeliger aan infecties. Net zoals bij muizen wordt het ‘nude’ fenotype bij mensen veroorzaakt door een mutatie ter hoogte van FOXN1. Dit gen behoort tot een familie van transcriptiefactoren die allen beschikken over een ‘winged-helix’ DNA-bindingsdomein, vandaar dat ook wel eens de naam ‘winged-helix’ deficiëntie wordt gebruikt (Amorosi et al., 2008; Picard et al., 2015). 3.2.3. Defecten in de humorale immuniteit AGAMMAGLOBULINEMIE Agammaglobulinemie is een ernstige immunodeficiëntie bij paarden en werd reeds geobserveerd bij mannelijke volbloeden, warmbloeden en Quarter horses (Perryman et al. 1983). Bij immunologische evaluatie van deze aandoening vallen vooral de afwezigheid van B-lymfocyten, IgM, IgA en de zeer lage gehaltes aan IgG op. Het gehalte aan T-lymfocyten en hun werking lijkt wel normaal. Na het verdwijnen van de maternale immuniteit verschijnen klinische symptomen zoals pneumonie, enteritis, dermatitis, arthritis en laminitis. Sterfte treedt op wanneer de dieren 1 à 2 jaar oud zijn. Alle paarden met agammoglobulinemie die reeds in de literatuur werden besproken waren mannelijke dieren. Het is dus erg waarschijnlijk, maar niet bewezen, dat agammaglobulinemie bij paarden wel eens een Xchromosoom gebonden aandoening zou kunnen zijn (Crisman en Scarratt 2008). Bij mensen werd X-gebonden agammaglobulinemie al aangetoond (Simonte en ConninghamRundles, 2003; Bonilla en Geha, 2003; Notarangelo 2010). Verschillende genetische defecten, die de ontwikkeling van B-lymfocyten in het beenmerg verstoren, zijn beschreven. Bij deze patiënten zijn er geen of vrijwel geen B-lymfocyten aanwezig in de perifere bloedcirculatie. Zoals bij paarden, hebben mensen met X-gebonden agammaglobulinemie erg te lijden van infecties ter hoogte van het spijsverteringsstelsel, het ademhalingsstelsel en de gewrichten (Notarangelo 2010). Ook autosomaal recessieve vormen van agammaglobulinemie, eveneens te wijten aan een defect in de B-cel ontwikkeling, werden beschreven (Simonte en Conningham-Rundles, 2003; Notorangelo, 2010). Deze laatste komen niet zo vaak voor, meer zelfs, in 80 tot 90% van de gevallen van agammaglobulinemie gaat het om de X-chromosoom gebonden vorm (Bonilla en Geha, 2003; Notarangelo, 2010). SELECTIEVE IgM DEFICIËNTIE Immunoglobuline M deficiëntie werd beschreven bij jonge Dobermann Pinschers (DeBey, 2010). Eén puppy met IgM deficiëntie, maar normale waarden voor IgG en IgA, vertoonde geen klinische symptomen. Een verwante pup met een tekort aan zowel IgM als IgG vertoonde symptomen van een respiratoire infectie. Bij paarden werd IgM deficiëntie vaker gerapporteerd (Crisman en Scarratt, 2008). Klinische symptomen manifesteren zich vooral bij veulens van 2 tot 8 maand oud. De getroffen veulens zijn kleiner dan gezonde dieren van hun leeftijd en krijgen te maken met herhaalde infecties, vaak ter hoogte van het ademhalingsstelsel. Vele veulens sterven op de leeftijd van 8 maand. In zeldzame gevallen komen de symptomen pas tot uiting bij volwassen dieren van meer dan 2 jaar oud. 13 Anderzijds, doordat uit sommige studies blijkt dat er een verband bestaat tussen IgM deficiëntie en lymforeticulaire tumoren, zou het in deze gevallen kunnen gaan om secundaire immunodeficiënties (Perryman et al., 1984). Bij mensen zijn tot op heden nog geen selectieve IgM deficiënties gekend. Integendeel, bij mensen is een hyper-IgM syndroom gekend, waar IgG en IgA gehaltes laag tot afwezig zijn en het IgM gehalte verhoogd is (Simonte en Conningham-Rundles, 2003; Bonilla en Geha, 2003; Notarangelo, 2010). Deze aandoening wordt later besproken. SELECTIEVE IgA DEFICIËNTIE Immunoglobuline A deficiëntie is een van de meest voorkomende primaire immunodeficiënties bij honden. Bij bepaalde rassen, waaronder Shar-Pei’s en Duitse herders, komt IgA deficiëntie zelfs frequent voor (Moroff et al. 1986; Olsson et al. 2014). Aangezien IgA een belangrijke rol speelt in de mucosale immuniteit, is het niet verwonderlijk dat een tekort aan IgA geassocieerd wordt met terugkerende infecties ter hoogte van de slijmvliezen (Felsburg et al. 1985; Olsson et al. 2014). De situatie is gelijkaardig aan die bij mensen. IgA is een van de meest voorkomende immunodeficiënties bij mensen, met een prevalentie van ongeveer 1 op 700 individuen (Bonilla en Geha, 2003; Notarangelo, 2010). De meeste van die gevallen verlopen asymptomatisch, anderen hebben dan weer te maken met terugkerende infecties, autoimmune aandoeningen of allergieën (Notarangelo, 2010; Olsson et al., 2014). IgG DEFICIËNTIE In een studie bij Weimaraners met herhaalde infecties of inflammatoire aandoeningen werd een IgG deficiëntie aangetoond (Foale et al., 2003). De getroffen dieren vertoonden herhaaldelijke infecties en hypogammaglobulinemie, voornamelijk door een tekort aan IgG. Selectieve IgG subklasse deficiënties zijn beschreven bij mensen, al dan niet geassocieerd met abnormale gehaltes van andere immunoglobulines (Notarangelo, 2010). Er zijn 4 subklasses van humane IgG, namelijk IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4, genummerd volgens hun relatieve voorkomen in het serum, met IgG1 als meest voorkomend. Individuen waarbij het serumgehalte van minstens één IgG subklasse te laag is, zijn vaak asymptomatisch, alhoewel infecties bij zo een patiënten ook gerapporteerd werden (Bonilla en Geha, 2003). VOORBIJGAANDE HYPOGAMMAGLOBULINEMIE Het voorkomen van voorbijgaande of transiënte hypogammaglobulinemie werd beschreven bij veulens (Crisman en Scarratt, 2008). Het gaat hierbij om een vertraagde aanvang van de immunoglobulineproductie. Klinische symptomen tengevolge van infecties zijn vooral te zien na het verdwijnen van de passieve immuniteit. 14 Kinderen met voorbijgaande hypogammaglobulinemie hebben abnormaal lage gehaltes aan IgG in hun bloed en vertonen vaak symptomen van infectie. Deze aandoening verdwijnt spontaan, vaak binnen de eerste 2 levensjaren (Notarangelo, 2010). FELL PONY SYNDROOM Bij Fell pony veulens werd een erfelijke aandoening beschreven, gekenmerkt door immunodeficiëntie, anemie en aantasting van de perifere ganglia (Scholes et al., 1998; Crisman en Scarratt, 2008; Tallmadge et al., 2012). Veulens met dit syndroom lijken normaal bij geboorte, maar op een leeftijd van twee tot drie weken treden klinische symptomen op. Getroffen dieren slagen er vaak niet meer in om bij de moeder te zuigen en ten gevolge van infecties kunnen diarree en hoest voorkomen (Scholes et al., 1998). Meest opvallend is echter de ernstige anemie die binnen enkele weken na de geboorte optreedt. De algemene toestand van de veulens gaat progressief achteruit en de dieren sterven vaak wanneer ze enkele maanden oud zijn. Naast anemie werd ook B-cel lymfopenie vastgesteld bij veulens met het Fell pony syndroom (Tallmadge et al., 2012). GEMEENSCHAPPELIJKE VARIABELE IMMUNODEFICIËNTIE Gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie (Engels: Common Variable Immunodeficiency of CVID), ook gekend als verworven of “late-onset” hypogammaglobulinemie, werd beschreven bij dwergteckels (Lobetti 2000; DeBey, 2010). Het gaat hier om een PID waarbij B-lymfocyten weinig tot geen antilichamen produceren, terwijl het aantal B-lymfocyten wel normaal kan zijn. Bij volwassen paarden werden ook aangeboren stoornissen in de humorale respons aangetoond, met hypo- of agammaglobulinemie en B-cel lymfopenie (Flaminio et al., 2009). CVID is de meest voorkomende vorm van PID met klinisch belang die zich bij mensen voordoet (Di Renzo et al., 2004; Notarangelo, 2010). Het betreft hier een heterogene groep van aandoeningen gekenmerkt door hypogammaglobulinemie. In tegenstelling tot agammaglobulinemie en andere PID’s manifesteren de symptomen van CVID zich voornamelijk op volwassen leeftijd. De B-lymfocyten van patiënten met CVID vertonen een verstoorde differentiatie en een gebrekkige aanmaak van antilichamen bij infectie of vaccinatie, met een tekort aan immunoglobulines tot gevolg. Het aantal Bcellen is meestal wel normaal (Di Renzo et al., 2004). Verder is in een groot deel van deze patiënten ook de functie van de T-cellen is verstoord. Klinisch wordt CVID gekenmerkt door een verhoogd voorkomen van bacteriële infecties, voornamelijk ter hoogte van het ademhalingsstelsel. Daarnaast komen bij CVID patiënten vaker autoimmune en lymfoproliferatieve aandoeningen voor. 15 4. Primaire immunodeficiënties die enkel bij mensen voorkomen Veel PID’s die bij mensen voorkomen werden tot nu toe niet beschreven bij dieren. In dit onderdeel van de literatuurstudie worden de voornaamste humane aandoeningen, waarover momenteel het meest geweten is, besproken. 4.1. Defecten in het aangeboren immuunsysteem 4.1.1. T.h.v. de granulocyten Tabel 4. Voornaamste aangeboren afwijkingen aan de granulocyten. PID Genetisch defect ABNORMAAL AANTAL OF UITZICHT Ernstige aangeboren neutropenie ELA2 GFI1 G6PCS3 G6PT1 Kostmann syndroom HAX1 Wikott-Aldrich syndroom WAS Barth syndroom Tafazzin Cyclische neutropenie ELA2 Hermansky-Pudlak type 2 syndroom AP3 Cohen syndroom VSP13B Chédiak-Higashi syndroom LYST Pelger-Huët anomalie LBR GESTOORDE MOTILITEIT LAD1 CD18 LAD2 Gen coderend voor de GDP-fucose transporter LAD3 Kindlin-3 Rac-2 deficiëntie Rac-2 β-actine deficiëntie β-actine Shwachman-Bodian-Diamond syndroom SBDS GESTOORDE FUNCTIE Chronic granulomatous disease Genen coderend voor het NADPH-oxidase Myeloperoxidase deficiëntie Gen coderend voor het myeloperoxidase Specifieke-granules deficiëntie Gen coderend voor een myeloïde transcriptiefactor Er werden meerdere genetische defecten ontdekt die aanleiding kunnen geven tot een aangeboren tekort aan neutrofielen (Tabel 1) (Notarangelo, 2010; Al-Herz et al., 2011). Dit tekort kan tijdelijk zijn, zoals bij cyclische hematopoiese, een autosomaal dominante aandoening, waarbij het aantal neutrofielen in het bloed een cyclisch verloop kent (Horwitz et al., 1999; Li et al., 2000). Hoewel er klinisch een grote gelijkenis is tussen cyclische neutropenie bij mens en dier, is de onderliggende genetische oorzaak wel verschillend. Cyclische neutropenie bij mensen is het gevolg van mutaties in het elastase 2 (ELA2) gen, dat codeert voor een neutrofiel elastase (Horwitz et al., 1999; Li et al., 16 2000; Bonilla en Geha, 2003; Notarangelo, 2010). Deficiënties in dit elastase leiden niet altijd tot ritmische fluctuaties van het neutrofielengehalte in het bloed. Mutaties in het ELA2 gen kunnen ook de oorzaak zijn van ernstige aangeboren neutropenie (Engels: severe congenital neutropenia), waarbij het neutrofielengehalte in het bloed permanent te laag blijft (Li et al., 2000; Notarangelo, 2010). Ernstige congenitale neutropenie bestaat ook nog in andere vormen. Zo kan een mutatie in het groeifactor-onafhankelijk 1 (GFI1) gen, dat codeert voor een myeloïde transcriptiefactor, evenzeer leiden tot een ernstig tekort aan neutrofielen. Verder kan neutropenie optreden door een toename in apoptose. Deze toename kan worden veroorzaakt door een verstoorde glucosebalans in de cellen, zoals bij deficiënties in het glucose-6-fosfatase (G6PCS3) of de glucose-6-fosfaat-transporter (G6PT1). Apoptose van myeloïde cellen kan ook worden veroorzaakt door HAX1 (HCLS1geassocieerd proteïne X1) deficiëntie, ook wel Kostmann syndroom genoemd. Neutropenie kan eveneens voorkomen in combinatie met andere symptomen. Dit ziet men bij bepaalde syndromen, zoals het Wiskott-Aldrich syndroom (WAS) en het Barth syndroom. WAS wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen dat een belangrijke rol speelt in de regulatie van het actinecytoskelet. Verschillende mutaties in dit gen zijn gekend. Sommige van die mutaties veroorzaken X-chromosoom gebonden neutropenie en myelodysplasie. X-chromosoom gebonden neutropenie komt ook voor bij het Barth syndroom, samen met aangeboren afwijkingen aan het hart en ernstige groeistoornissen. Naast verschillende vormen van leukocytenadhesiedeficiëntie, waarbij transendotheliale migratie van leukocyten in het gedrang komt, zijn bij de mens ook andere aandoeningen ontdekt, waarbij de motiliteit van de neutrofielen sterk verstoord is (Tabel 1) (Notarangelo et al., 2010). Bij sommige van deze aandoeningen is er een probleem met de actinefilamenten in de neutrofiel, zoals bij Rac2- of βactine deficiëntie. Bij andere aandoeningen, zoals het Shwachman-Bodian-Diamond syndroom (SBDS), zorgt een stoornis in de chemotaxis voor een gebrekkige motiliteit van de neutrofielen (Spickett, 2008). Neutropenie komt bij SBDS ook voor, samen met andere afwijkingen zoals: thrombocytopenie, anemie, exocriene pancreas insufficiëntie en metafysaire chondrodysplasie. Afwijkingen in de oxidatieve respons van neutrofielen werden bij verscheidene aandoeningen aangetoond (Tabel 1) (Bogomolski-Yahalom en Matzner, 1995; Yang en Hill, 1991; Kuijpers et al., 1999). Voorbeelden hiervan zijn de chronisch granulomateuze aandoeningen die al eerder werden besproken. Niet enkel defecten ter hoogte van het NADPH-oxidase kunnen de functie van de neutrofielen verstoren, ook problemen met de productie van NADPH, zoals bij deficiëntie van het glucose-6-fosfaatdehydrogenase, kunnen een functiestoornis veroorzaken. De meest vookomende PID met een afwijkende neutrofielfunctie is myeloperoxidase deficiëntie. Het myeloperoxidase-enzym vormt waterstofchloride uit de reactie tussen watersofperoxide en chloride en speelt zo een belangrijke rol bij de antimicrobiële werking van de neutrofielen. Myeloperoxidase deficiëntie heeft een prevalentie van ongeveer 1 op 2000 individuen, maar leidt zelden tot klinische problemen. Een aandoening die minder frequent voorkomt is specifieke-granules deficiëntie (Engels: specific granule deficiency) (Spickett, 2008). De bactericide functie van de neutrofielen is in dit geval verstoord door een tekort aan bepaalde granules en enzymen. Daarnaast vertonen deze neutrofielen ook een gestoorde chemotaxis. 17 4.1.2. T.h.v. receptoren en signalisatiecascades Figuur 1. Overzicht van de TLR-signalisatiecascades en de aangeboren defecten die hierin kunnen voorkomen. Reeds gekende defecten in de TLR-signalisatieweg die PID’s veroorzaken worden weergegeven in rood. (Naar Suhir en Etzioni, 2010). Toll-like receptoren (TLR) spelen een cruciale rol in de aangeboren immuniteit (Notarangelo, 2010; Suhir en Etzioni, 2010). Ze staan in voor de herkenning van moleculaire patronen die geassocieerd zijn met pathogenen. Bij de binding van deze patronen op de TLR’s wordt een cascadereactie op gang gebracht die uiteindelijk tot een inflammatoire respons zal leiden (Figuur 1). In de klassieke TLRsignalisatiecascade speelt de myeloïde differentiatiefactor 88 (MyD88) een belangrijke rol. Dit adaptormolecule bevindt zich downstream van de TLR en zorgt voor de activatie van het IRAK (IL-1 receptor-geassocieerd kinase) complex, waarvan onder andere het IRAK-4 kinase onderdeel uitmaakt. Via dit complex kan dan de transcriptiefactor NF-κB (nucleaire factor-κB) worden gerekruteerd. NF-κB bevindt zich in het cytoplasma en wordt geïnactiveerd door binding met de NF-κB inhibitor (IκB). Degradatie van deze inhibitor kan gebeuren via een IκB-kinase complex, waarvan de NF-κB essentiële modulator (NEMO) deel uitmaakt. Eenmaal geactiveerd zal NF-κB zich naar de kern begeven om er de expressie van bepaalde inflammatoire cytokines te induceren. Na de activatie van bepaalde TLR’s, zoals TLR3, wordt een andere signalisatieweg gevolgd, waarbij MyD88 geen rol speelt (Figuur 1) (Notarangelo, 2010; Suhir en Etzioni, 2010). Downstream in deze alternatieve route speelt onder andere het UNC93B1 eiwit een belangrijke rol. De alternatieve cascade leidt tot de productie van interferon (IFN) α, IFN-β en IFN-λ, die een belangrijke rol spelen in de antivirale 18 immuniteit. Verschillende PID’s waarbij de klassieke TLR signalisatie is verstoord werden beschreven (Figuur 1). Zo komen autosomale, recessieve deficiënties van MyD88 en IRAK-4 voor (Suhir en Etzioni, 2010). Beide aandoeningen worden gekenmerkt door een verhoogde gevoeligheid aan infecties met pyogene bacteriën. Daarnaast werd een X-chromosoom gebonden deficiëntie van NEMO beschreven (Picard et al., 2011). Deze aandoening wordt ook wel X-gebonden anhidrotische, ectodermale dysplasie met immunodeficiëntie (Engels: X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiëntie) genoemd, omdat ze wordt gekenmerkt door verminderde zweetsecretie, gebrekkige haargroei en abnormale stand en vorm van de tanden (Picard en Casanova, 2004). Een autosomaal gebonden vorm van deze aandoening werd eveneens gerapporteerd (Picard en Casanova, 2004; Picard et al., 2011). Hier is de oorzaak een mutatie in het gen coderend voor IκB-α. Deficiënties in de MyD88-onafhankelijke route (Figuur 1), meer bepaald ter hoogte van TLR3 en UNC93B1, komen ook voor en veroorzaken een hogere gevoeligheid voor herpes simplex encefalitis (Suhir en Etzioni, 2010). Figuur 2. Eenvoudig overzicht van de IL-12/ IFN-γ cascade en aangeboren defecten (in het rood). (Naar Dorman en Holland, 2000). Voor een efficiënte immuunrespons tegen intracellulaire bacteriën is de goede werking van de signalisatieweg tussen IL-12 en IFN-γ van essentieel belang (Figuur 2) (Dorman en Holland, 2000). IL12 wordt voornamelijk gesecreteerd door macrofagen. Door binding van dit cytokine op de IL-12 receptoren van de T-cellen zal de secretie van IFN-γ worden opgedreven. Wanneer het IFN-γ bindt op de IFN-γ receptoren van macrofagen kan het deze cellen stimuleren om microbiële agentia af te doden. Stoornissen in deze cascade veroorzaken een verhoogde gevoeligheid voor mycobacteriële 19 infecties (Dorman en Holland, 2000; Picard en Casanova, 2004; Notarangelo, 2010). Dergelijke aandoeningen worden daarom gegroepeerd onder de benaming: mendeliaanse gevoeligheid voor mycobacteriële ziekte (Engels: mendelian susceptibility to mycobacterial disease). Hieronder vallen deficiënties ter hoogte van de IFN-γ receptor, de IL-12 p40 subunit, de IL-12 receptor en STAT-1, een belangrijke transcriptiefactor downstream van de IFN- γ receptor (Dorman en Holland, 2000; Picard en Casanova, 2004). 4.1.3. T.h.v. het complementsysteem Tabel 5. Voornaamste aangeboren complementdeficiënties. Defecten t.h.v. het complementsysteem Defecten in vroege componenten van het klassieke complementsysteem C1q C1r C1s C2 C4 C3 Defecten in late componenten C5 C6 C7 C8 C9 Defecten in het alternatieve complementsysteem Properdin Defecten in de MBL cascade MBL MBL-geassoceerd serineprotease 2 Defecten in regulatorische componenten C1 esterase inhibitor Factor I Factor H Meerdere aangeboren defecten in de verschillende onderdelen van het complementsysteem werd beschreven (Tabel 5) (Frank, 2000; Notarangelo, 2010). De klinisch meest opvallende aandoening is C3-deficiëntie die, zoals eerder werd besproken, ernstige infecties, auto-immune en immuuncomplexgemedieerde aandoeningen veroorzaakt. Defecten kunnen ook voorkomen in de vroege componenten van het klassieke complementsysteem, zoals C1q, C1r, C1s, C2 en C4 (Frank, 2000). Deze deficiënties veroorzaken auto-immune aandoeningen die erg gelijken op systemische lupus erythematosus. Onder normale omstandigheden komen hier zelden ernstige infecties voor. Pas in geval van stress of hoge infectiedruk zullen levensbedreigende infecties optreden. Defecten ter 20 hoogte van C1q, C1r, C1s en C4 komen zeer zelden voor. Ook deficiënties van de late componenten uit het complementsysteem zijn beschreven. Bij patiënten met een defect ter hoogte van C5, C6, C7 of C8 komen auto-immune aandoeningen en meningokokkeninfecties vaker voor dan normaal. Ook bij C9-deficiëntie is de prevalentie aan infecties met meningokokken abnormaal hoog. Aangeboren stoornissen in het alternatieve complementsysteem komen minder voor. Verschillende mutaties in het gen dat codeert voor properdin werden beschreven en leiden voornamelijk tot een hogere incidentie aan meningokokkeninfecties. Tot nader order werden weinig deficiënties in de mannose-bindendlectine (MBL) cascadeweg gepubliceerd. Deficiënties in het mannose-bindend-lectine en MBLgeassocieerd serineprotease 2 worden voornamelijk geassocieerd met het voorkomen van ernstige infecties op jonge leeftijd (Notarangelo, 2010). Verder zijn ook deficiënties beschreven ter hoogte van elementen die het complementsysteem reguleren, zoals de C1 esterase inhibitor, factor I of factor H. Vooral defecten van de C1 inhibitor zijn goed gekend en veroorzaken angio-oedeem. Patiënten met aangeboren angio-oedeem hebben periodieke aanvallen waarbij er zwelling optreedt ter hoogte van verschillende weefsels, voornamelijk ter hoogte van handen en voeten. Factor H deficiënties worden geassocieerd met het hemolytisch-uremisch syndroom. 4.2. Defecten in het verworven immuunsysteem 4.2.1. Gecombineerde immunodeficiënties Figuur 3. Overzicht van mogelijke aangeboren defecten tijdens de ontwikkeling van de T- en B-cellen, die leiden tot gecombineerde immunodeficiënties (in rood) en stoornissen in de cellulaire immuniteit (in groen). (Naar Notarangelo, 2010). 21 Gecombineerde immunodeficiënties omvatten een heterogene groep aandoeningen, waarbij zowel de humorale als de cellulaire immuniteit verstoord zijn (Figuur 3) (Notarangelo, 2010). SCID’s zijn ernstige vormen van CID’s die worden gekenmerkt door een aanzienlijk gebrek aan functionele, perifere T-cellen. SCID defecten kunnen naargelang hun immunologisch kenmerken verder worden - + - - ingedeeld in twee groepen: T B SCID en T B SCID. De eerste groep omvat SCID’s waarbij er hoofdzakelijk een ernstig tekort is aan T-lymfocyten. Sommige van deze aandoeningen worden veroorzaakt door defecten in de cytokine-gemedieerde signalisatieweg die een grote rol speelt tijdens de ontwikkeling van de T-cellen. Defecten in genen die een rol spelen in deze signalisatieweg, zoals het Janus kinase 3 (JAK3) gen of het gen dat codeert - + voor de IL-7 receptor, resulteren daarom ook in een T B SCID. Verder zijn ook defecten beschreven ter hoogte van andere componenten die belangrijk zijn voor de T-cel ontwikkeling, zoals het tyrosine fosfatase CD45 en het CD3 complex. Ook de meest voorkomende vorm van SCID, namelijk Xgebonden SCID, valt binnen deze groep. Deze aandoening, te wijten aan een mutatie in de gammaketen van receptoren voor interleukines, werd al eerder besproken. - - Tot de groep van T B SCID’s behoren aandoeningen waarbij de overleving van lymfocytprecursoren sterk in het gedrang komt (Notarangelo, 2010). Dit is het geval bij reticulaire dysgenesie, waarbij een mutatie ter hoogte van het adenylaatkinase 2 (AK2) gen de apoptose bij zowel myeloïde als lymfoïde precursoren verhoogt. Ook defecten in het adenosine deaminase (ADA) leiden tot apoptose van lymfoïde precursoren. Het ADA speelt een belangrijke rol bij de omvorming van purines, bijgevolg zal ADA deficiëntie resulteren in een accumulatie van toxische metabolieten en sterfte van de cellen. Ook het purine nucleoside fosforylase speelt een rol in het purine metabolisme. Deficiënties ter hoogte van dit enzym zullen daarom eveneens SCID veroorzaken. Bij deze zeldzame aandoening treden ook - - frequent neurologische stoornissen en auto-immune hemolytische anemie op. T B SCID’s komen ook voor wanneer de V(D)J recombinatie verstoord is. V(D)J recombinatie staat in voor de vorming van specifieke antigeenherkenningsplaatsen op lymfocyten. Hierdoor kunnen prolymfocyten zich niet verder ontwikkelen tot mature B- en T-lymfocyten. Verschillende deficiënties in eiwitten die een rol spelen tijdens deze ontwikkeling zijn gekend. De voornaamste zijn defecten ter hoogte van: de katalytische subunit van het DNA-proteïnekinase, Artemis, Cernunnos, het DNA-ligase VI en de recombinase-activerend gen (RAG) 1 en 2. Hypomorfe mutaties, waarbij deze genen nog gedeeltelijk actief zijn, komen ook voor. Dit ziet men bijvoorbeeld bij het Omenn syndroom, waar T-cel ontwikkeling nog in beperkte mate mogelijk is. 4.2.2. T.h.v. de cellulaire immuniteit Naast defecten tijdens de vroege T-cel ontwikkeling, kunnen ook defecten voorkomen voorbij het + + CD4 CD8 celstadium (Figuur 3) (Notarangelo, 2010). Zo kunnen mutaties optreden die de positieve + selectie van CD8 thymocyten in het gedrang brengen. MHC-klasse-I deficiëntie en andere gebreken + die deze positieve selectie verstoren, veroorzaken allen een ernstig tekort aan circulerende CD8 cellen. Ook de positieve selectie van CD4 + thymocyten kan door genetische gebreken worden 22 verstoord. Aangezien MHC-klasse-II eiwitten een belangrijke rol spelen tijden deze selectie, is het niet + verwonderlijk dat MHC-klasse-II deficiënties gekenmerkt worden door CD4 lymfopenie. Mature lymfocyten bezitten T-cel receptoren (TCR), waarmee ze kunnen reageren op signalen uit de omgeving. Calcium is hierbij van essentieel belang. Wanneer door genetische defecten de calciumflux verstoord wordt, zullen T-lymfocyten niet langer via hun TCR kunnen geactiveerd worden. Aangeboren defecten ter hoogte van de thymus kunnen de cellulaire immuniteit evenzeer verstoren e e (Figuur 3). Bij de mens is een aangeboren aandoening gekend, waarbij de 3 en 4 kieuwbogen zich abnormaal ontwikkelen tijdens de embryogenese (Simonte en Conningham-Rundles, 2003). Naast afwijkingen aan de bijschildklieren en het hart, wordt dit DiGeorge syndroom verder gekenmerkt door aplasie of hypoplasie van de thymus. De oorzaak van deze aandoening is te wijten aan een deletie in chromosoom 22q11 (Simonte en Conningham-Rundles, 2003; Fomin et al. 2010). In de meeste gevallen gaat het om een partiële vorm, waarbij de T-cel ontwikkeling slechts mild is aangetast. Bij de complete vorm is de volledige thymus afwezig, maar deze vorm wordt slechts zelden waargenomen. Tenslotte komt een aandoening voor waar de T-cellen zich wel nog kunnen ontwikkelen in de thymus, maar waar de mature T-cellen de thymus niet kunnen verlaten. De onderliggende oorzaak is een defect in het coronin-1A, een regulator van het actinecytoskelet. 4.2.3. T.h.v. de humorale immuniteit Agammaglobulinemie, CVID, selectieve IgA deficiëntie, IgG subklasse deficiëntie en voorbijgaande hypogammaglobulinemie komen zowel bij mens als dier voor en werden eerder besproken. Bij mensen werden mutaties in verschillende genen ontdekt die aanleiding kunnen geven tot agammaglobulinemie of CVID (Notarangelo, 2010). Bij mensen komt verder ook een ‘specifieke antilichaam’ deficiëntie (Engels: specific antibody deficiency) voor waarbij het totale gehalte aan immunoglobulines en het aantal B-cellen normaal zijn, maar waarbij de productie van specifieke antilichamen, gericht tegen een bepaald antigen, verstoord is. Expliciet bij mensen is een hyper-IgM syndroom gekend (Simonte en Conningham-Rundles, 2003; Bonilla en Geha, 2003; Notarangelo 2010). Deze aandoening wordt veroorzaakt door een genetisch defect, waardoor de processen van klasse-switch (Engels: class switching) en somatische hypermutatie niet meer op een normale manier kunnen doorgaan. Door klasse-switching kunnen Bcellen, via herschikking van hun DNA, nieuwe immunoglobulines vormen, ander dan IgM. Somatische hypermutatie is het proces waarbij puntmutaties worden geïntroduceerd in de variabele regio van de antilichamen, waardoor hun affiniteit voor een bepaald antigen verhoogt. Het hyper-IgM syndroom wordt dus gekenmerkt door een verhoogd gehalte aan IgM en een tekort aan IgG en IgA. Opvallend is dat voor selectieve IgM deficiëntie en Fell pony syndroom, die wel bij dieren voorkomen, geen vergelijkbare PID’s werden beschreven bij mensen. 23 BESPREKING 1. Discrepantie tussen mens en dier In deze literatuurstudie werden de voornaamste PID’s beschreven die voorkomen bij mensen en huisdieren. Een groot deel van de aangeboren immunodeficiënties bij dieren vertonen een zeer sterke overeenkomst met bepaalde PID’s die bij mensen voorkomen (Tabel 3). Meer zelfs, bij sommige van die vergelijkbare aandoeningen, zoals LAD en X-gebonden SCID, ligt eenzelfde genetisch defect aan de basis. Bij andere is de oorzaak niet identiek of nog ongekend, maar vaak wordt de deficiëntie veroorzaakt door een defect ter hoogte van gelijkaardige mechanismen. Uit de literatuurstudie kan verder worden afgeleid dat er een grote discrepantie bestaat in het aantal primaire immunodeficiënties dat bij mens en dier voorkomt. Bij mensen werd namelijk een grotere verscheidenheid aan PID’s beschreven. Het gevolg hiervan is dat voor vele humane PID’s geen gelijkaardige tegenhanger gekend is bij dieren. In deze bespreking willen we dieper ingaan op de mogelijke redenen voor deze discrepantie. Het valt niet uit te sluiten dat er effectief veel meer PID’s voorkomen bij mensen. In dit geval is het mogelijk dat het verschil enkel door toeval wordt veroorzaakt of dat een tot nu toe onbekende factor de oorzaak is. IgM deficiënties en het Fell pony syndroom zijn aandoeningen die we enkel bij dieren zien, dus het is eveneens mogelijk dat PID’s voorkomen die enkel mensen treffen. Een ander voorbeeld is agammaglobulinemie dat enkel bij één diersoort, in dit geval het paard, lijkt voor te komen en sommige aandoeningen, bijvoorbeeld het gevangen neutrofiel syndroom bij Border Collies, werden slechts bij één bepaald ras beschreven. PID’s die specifiek zijn voor de mens zullen dus zeker bestaan, het is maar de vraag of ze in zo een groot aantal kunnen voorkomen om deze discrepantie te verklaren. Aangezien er een sterke gelijkenis bestaat tussen ons immuunsysteem en dat van onze huisdieren, lijkt dit niet erg waarschijnlijk. Een andere mogelijkheid is dat de discrepantie in werkelijkheid veel kleiner tot vrijwel onbestaande is. Dit zou inhouden dat veel immunodeficiënties bij dieren nog onontdekt of onbeschreven zijn gebleven. Deze reden wordt verder ondersteund door het feit dat het aantal PID’s bij dieren niet enkel verschilt in verscheidenheid, maar ook in het aantal waargenomen gevallen. Het is niet moeilijk in te denken dat sommige immunodeficiënties bij dieren niet of onjuist worden gediagnosticeerd (Figuur 4). Om tot een sluitende diagnose te komen moet de eigenaar allereerst opmerken dat er iets aan de hand is met zijn dier. Wanneer de symptomen nog niet duidelijk zijn, kunnen deze gemakkelijk over het hoofd worden gezien. Daarbij komt nog dat dieren in sommige gevallen hun symptomen trachten te maskeren en in tegenstelling tot mensen, geen uiting geven aan hun ongemakken. Als toch symptomen worden opgemerkt moet de eigenaar daarnaast beslissen om een dierenarts te consulteren. Veel eigenaars zullen pas bij ernstige symptomen naar de dierenarts stappen. Doordat immunodeficiënties vaak leiden tot infecties bij zeer jonge dieren, zal in vele gevallen het dier sterven vooraleer er een dierenarts kan worden bijgeroepen en nadien zal zelden naar de oorzaak worden gezocht. Zulke situaties zijn praktisch ondenkbaar in de humane geneeskunde. Hier zal vaak veel sneller ingegrepen worden en zal men zich veel meer moeite getroosten om het kind alsnog te redden en de oorzaak te 24 achterhalen. In vele gevallen wordt zelfs na consultatie van de dierenarts niet tot een goede diagnose gekomen. Een reden hiervoor kan zijn dat de dierenarts een andere oorzaak vermoedt. Net zoals vele huisartsen, zijn eerstelijnsdierenartsen niet altijd goed op de hoogte van primaire immunodeficiënties en hoe deze zich klinisch kunnen uiten. Veel mensen met een ernstige vorm van PID zullen in de humane geneeskunde naar het ziekenhuis worden doorverwezen, waar de kans groter is op een juiste diagnose. In vergelijking hiermee zullen dieren met PID minder snel in gespecialiseerde centra of klinieken belanden. Eigenaars zien dit, vaak om economisch redenen, niet altijd zitten. De diagnose wordt verder bemoeilijkt doordat eigenaars dikwijls niet op de hoogte zijn van de familiale geschiedenis van hun dier. Aangezien PID’s genetisch bepaald zijn en overgeërfd kunnen worden is deze informatie van cruciaal belang om een goede diagnose te onderbouwen. Ook is het diagnosticeren van PID’s niet eenvoudig omdat het hier gaat om een zeer diverse en complexe groep van aandoeningen met zeer uiteenlopende symptomen. Daarbij komt nog dat enkel op basis van de klinische symptomen andere oorzaken nooit volledig kunnen uitgesloten worden. Om een sluitende diagnose te kunnen stellen, moet een laboratoriumonderzoek worden ingesteld. Deze stap wordt in de diergeneeskunde niet altijd gezet, bijvoorbeeld om economische redenen of omdat verdere diagnose de uitkomst of behandeling toch niet zal veranderen. Verder kunnen sommige labo-onderzoeken enkel worden uitgevoerd in gespecialiseerde laboratoria of zijn ze helemaal niet voorhanden. Veel onderzoeken vergen bovendien een referentiewaarde. Aangezien deze waarde diersoort-, ras- en leeftijdsspecifiek moet zijn, is een referentiewaarde in vele gevallen niet beschikbaar. Zelfs in de humane geneeskunde is het niet altijd eenvoudig om een diagnose van PID te stellen. Bovenstaande bespreking maakt duidelijk dat het stellen van een juiste diagnose bij dieren nog een veel grotere uitdaging vormt voor dierenartsen. Sluitende diagnose Labanalyse Vermoeden PID Consultatie dierenarts Symptomen opgemerkt Patiënten met PID Figuur 4. Eenvoudig overzicht van de verschillende stappen die nodig zijn om bij patiënten met een PID tot een juiste diagnose te komen. 25 2. Mogelijke oplossingen in de toekomst Uiteraard is het niet mogelijk om alle factoren weg te nemen die de diagnose van een dier met PID bemoeilijken. De eigenaar van het dier blijft een beperkende factor. Eigenaars zouden kunnen worden gesensibiliseerd om ziektesymptomen beter te herkennen en om sneller een dierenarts te contacteren bij problemen, maar moeilijker wordt het om eigenaars te overtuigen om hun dieren uitgebreid te laten onderzoeken, zeker wanneer dit gepaard gaat met grote financiële kosten. De belangrijkste stap om tot een beter inzicht te komen in het bestaan van PID’s bij dieren, bestaat erin om dierenartsen meer bewust te maken van deze aandoeningen. Het is van cruciaal belang dat wanneer een patiënt met een opvallende geschiedenis van infecties (Tabel 1) wordt binnengebracht, de dierenarts de mogelijkheid van een PID opneemt in zijn differentiaaldiagnose. Zelfs al is men zich bewust van het voorkomen van PID’s, niettemin is de diagnostiek niet eenvoudig: het betreft een heterogene groep van aandoeningen, hun symptomen kunnen zeer uiteenlopend zijn en de symptomen zijn vaak niet specifiek. Toch zijn er talrijke aanwijzingen die het mogelijk kunnen maken om een (waarschijnlijkheids)diagnose van een PID te stellen (Tabel 6). Tabel 6. Voornaamste kenmerken van de verschillende PID’s bij dieren die kunnen gebruikt worden om diagnose te vergemakkelijken. Diagnostische parameters PID's PHA CLAD Jonge dieren Gevoelig voor infecties Algemeen mindere conditie Trage groei en trage toename in lichaamsgewicht Mature neutrofielen met een weinig gesegmenteerde kern Ierse Setters Neutrofilie met linksverschuiving Mutatie in het gen coderend voor CD18 Voornamelijk Perzische katten Partieel albinisme Neutrofielen met abnormaal grote cytoplasmatische granules Haren met abnormaal grote melanine korrels Cyclische hematopoëse Collies Partieel albinisme CHS Cyclische neutropenie, soms cyclische tekorten in andere bloedcellen Gevangen neutrofiel syndroom Defectieve neutrofielenfunctie C3-deficiëntie Mutatie in het gen coderend voor AP3 Border Collies Abnormaal aangezicht Neutropenie Mutatie in het VPS13B gen Beschreven bij Weimaraners, Ierse Setters en Dobermann Pinschers Tekort aan C3 Mutatiedeletie in gen coderend voor C3 Diagnostische parameters Jack Russell Terriërs, Arabische volbloeden Geen lymfeknopen voelbaar en tonsillen niet zichtbaar Tekort aan T- en B-cellen en een tekort aan Ig's Mutatie in het gen coderend voor het DNA-afhankelijke proteinekinase X-gelinkte SCID Cardigan Welsh corgi's Bassethonden Tekort aan B- en T-cellen, tekort aan IgA en IgG Mutatie in het gen coderend voor de γ-keten van de ILreceptor Congenitale thymusaplasie Birmaanse katten Alopecie Thymus afwezig Beschreven bij mannelijke volbloeden, warmbloeden Agammaglobulinemie en Quarter horses SCID Voorbijgaande hypogammaglobulinemie Geen B-cellen, geen Ig's Beschreven bij Dobermann Pinschers Tekort aan IgM Veel bij Shar-Pei's, Duitse herders, Dalmatiërs, beagles, teckels, Akita's, West Highland white terriërs, cocker spaniëls Tekort aan IgA Beschreven bij Weimaraners Tekort aan IgG Beschreven bij paarden Tijdelijk tekort aan Ig's Fell pony syndroom Fell pony's CVID Anemie Tekort aan B-cellen Beschreven bij dwergteckels Voornamelijk bij volwassen dieren Gestoorde humorale respons, tekort aan Ig's IgM deficiëntie IgA deficiëntie IgG deficiëntie 26 In de eerste plaats kan er al essentiële informatie worden bekomen uit het signalement van het dier. Aangeboren immunodeficiënties komen enkel voor bij zeer jonge dieren die slechts enkele weken tot maanden oud zijn. De enige uitzondering hierop is CVID. Sommige aandoeningen komen enkel of meer voor bij bepaalde rassen. Zo werden cyclische hematopoëse en het gevangen neutrofiel syndroom enkel beschreven bij Collies en Border Collies. Een ander voorbeeld is IgA deficiëntie, dat frequenter voorkomt bij onder andere Shar-Pei’s en Duitse herders. Verder werd CLAD vernoemd bij Ierse Setters, SCID bij Jack Russell Terriërs en X-chromosoom gebonden SCID bij Cardigan Welsh corgi’s en bassethonden. Bij katten werd congenitale thymusaplasie beschreven bij Birmaanse katten en CHS bij Perzische katten. Enkele voorbeelden bij paarden zijn SCID bij Arabische volbloeden en het Fell pony syndroom bij Fell pony’s. Natuurlijk betekent dit niet dat wanneer het een ander ras betreft deze aandoeningen zonder meer kunnen worden uitgesloten. Een uitgebreide anamnese is ook van groot belang. Wanneer het gaat over een dier met een opvallende geschiedenis van: persisterende infecties, recidiverende infecties, abnormaal ernstige infecties, infecties ten gevolge van abnormale infectieuze agentia of infecties die niet reageren op een ingestelde behandeling, moet men zeker denken aan een immunodeficiëntie. Hetzelfde geldt voor dieren die het algemeen minder goed doen, trager groeien en minder snel in gewicht toenemen. Al deze bevindingen zijn zeer kenmerkend voor een immunodeficiëntie (Tabel 1), maar zeggen niet of het defect aangeboren is of te wijten is aan een andere onderliggende oorzaak. De aan- of afwezigheid van eenzelfde immunodeficiëntie bij verwante individuen kan hier een onderscheid in maken. Helaas is deze informatie in vele gevallen niet voorhanden. Een goed klinisch onderzoek is natuurlijk ook onontbeerlijk. Opvallende klinische symptomen zijn bijvoorbeeld: partieel albinisme bij CHS en cyclische hematopoëse, een abnormaal lange en smalle schedel bij het gevangen neutrofiel syndroom of alopecie bij dieren met congenitale thymusaplasie. Bij patiënten met SCID zijn er geen lymfeknopen te voelen en geen tonsillen zichtbaar. Bijkomende onderzoeken kunnen soms helpen. Zo kan een radiografie van de thorax de afwezigheid van een thymus aantonen bij congenitale thymusaplasie en kunnen via trichografie grote melanine korrels gezien worden in de haren van dieren met CHS. Wanneer uit voorgaande informatie een aangeboren immunodeficiëntie zeer waarschijnlijk lijkt, kan de dierenarts overgaan tot het uitvoeren van de nodige labo-onderzoeken om tot een sluitende diagnose te komen (Tabel 6). Via een bloeduitstrijkje kunnen de bloedcellen op zeer eenvoudige wijze worden bekeken. Bij PHA kunnen zo de weinig gesegmenteerde en dense kern van de neutrofielen voor diagnose worden gebruikt. De aanwezigheid van abnormaal grote granules in het cytoplasma van de neutrofielen is dan weer diagnostisch voor CHS. Via hematologie kunnen de gehaltes aan neutrofielen en lymfocyten worden bepaald. Meerdere bepalingen van het neutrofielgehalte kunnen de aanwezigheid van cyclische neutropenie opsporen. Ook fluctuaties in de andere bloedcellen kunnen via hematologie worden aangetoond. Niet enkel tekorten, maar ook een teveel aan bloedcellen kan worden gezien. Zo is neutrofilie met linksverschuiving suggestief voor LAD. Verder kan een bloedonderzoek ook worden gebruikt om het aantal lymfocyten in het bloed te bepalen. Een ernstig tekort aan zowel T- als B-cellen is te zien bij SCID en X-chromosoom gebonden SCID. Bij congenitale thymusaplasie zijn enkel de T-cellen afwezig. Bij agammaglobulinemie zijn de B-lymfocyten afwezig. Ook het gehalte aan immunoglobulines kan worden bepaald. Bij SCID, X-chromosoom gelinkte SCID, 27 CVID en agammaglobulinemie is er een ernstig tekort tot afwezigheid van meerdere of alle types van de immunoglobulines. Ook bij voorbijgaande hypogammaglobulinemie kan een tekort aan immunoglobulines te zien zijn op het bloedonderzoek, maar in dit geval betreft het een tijdelijk tekort. In geval van IgA, IgM en IgG deficiëntie kan een tekort worden gezien in IgA, IgM of IgG, respectievelijk. Voor bepaalde aandoening, waarvan het genetisch defect is opgehelderd, is een DNAtest beschikbaar. Zo kunnen Ierse Setters worden getest op de aanwezigheid van het mutante gen dat CLAD veroorzaakt. Bij Collies is ook een test beschikbaar om het defectieve gen op te sporen dat verantwoordelijk is voor cyclische neutropenie. Voor SCID bestaat een genetische test bij paarden. Voorgaande testen kunnen in België, onder andere aan de Universiteit Gent, worden uitgevoerd. DNA-testen voor het gevangen neutrofiel syndroom, SCID, X-chromosoom gebonden SCID en C3deficiëntie bestaan ook, maar niet in België. Het enige nadeel van deze genetische testen is dat ze rasspecifiek zijn en dus niet gebruikt kunnen worden voor het opsporen van defecte genen bij dieren van een andere ras. Samengevat is het dus zeker mogelijk, maar niet altijd gemakkelijk, om tot een correcte diagnose te komen. Het stellen van een diagnose kan enige tijd duren, zeker als er ook laboratoriumtesten moeten worden uitgevoerd. Immunodeficiënties vereisen echter een snelle aanpak, aangezien het gaat om jonge dieren, die snel kunnen bezwijken aan hun infecties. Daarom is het erg belangrijk om niet te wachten op de resultaten van alle testen vooraleer een ondersteunende therapie op te starten. Deze zal er voornamelijk uit bestaan om de infectieuze agentia die het dier ziek maken te bestrijden. In de meeste gevallen is antibioticumbehandeling vereist. Afhankelijk van hun algemene toestand, kan het ook nodig zijn om de dieren nutritioneel te ondersteunen, intraveneus vloeistof toe te dienen, van zuurstof te voorzien of op andere manieren te helpen om de toestand van de patiënt te stabiliseren of te verbeteren. In ernstige gevallen moet ook euthanasie worden overwogen. De effectieve behandeling van de meeste PID’s kan enkel gebeuren via beenmergtransplantatie. Voorlopig wordt deze behandeling in de diergeneeskunde vooral onder experimentele omstandigheden uitgevoerd. Aangezien de vaststelling van een PID moeilijk en tijdrovend kan zijn en de uitkomst weinig zal veranderen aan de behandeling, stelt zich de vraag of een sluitende diagnose wel noodzakelijk is. Er zijn echter meerdere redenen om verder onderzoek aan te moedigen. Zo is een goede diagnose vereist om een prognose te kunnen maken of om onderliggende oorzaken uit te kunnen sluiten. Op vlak van de diergeneeskunde in het algemeen laat het ook toe een beter inzicht te krijgen in de prevalentie van PID’s bij dieren. Ook is het mogelijk dat wanneer men de werking van het immuunsysteem nagaat bij dieren met opvallende infecties, nieuwe immunodeficiënties kunnen worden ontdekt. Een laatste, maar erg belangrijke reden, betreft het fokken van dieren. PID’s zijn erfelijke aandoeningen en worden dus doorgegeven aan de nakomelingen. Dit betekend dat dieren met een PID uit de fok moeten worden geweerd. De meeste PID’s erven autosomaal recessief over, wat wil zeggen dat ook het fokken met heterozygote individuen, die drager zijn van het defecte gen, beter wordt vermeden of enkel kan worden toegelaten bij kruisingen met homozygote, normale dieren. Het is dus eveneens in het algemene belang van het ras belangrijk om te weten of een dier PID heeft. 28 Bovenal is meer wetenschappelijk onderzoek naar aangeboren immunodeficiënties bij dieren noodzakelijk. Meer informatie moet bekomen worden over het verloop, het klinisch beeld, de immunologische afwijkingen en de onderliggende genetische defecten. Verder wetenschappelijk onderzoek kan ervoor zorgen dat bestaande diagnostische technieken worden verbeterd en nieuwe technieken worden ontwikkeld. Meer kennis inzake PID’s zal het stellen van een goede diagnose vergemakkelijken en zal het uitwerken van mogelijke behandelingen ten goede komen. Eveneens is het mogelijk dat meer onderzoek zal leiden tot de ontdekking van nieuwe PID’s. Onderzoek van dieren met een immunodeficiëntie kunnen ons bovendien meer informatie leveren over secundaire immunodeficiënties of over de werking van het immuunsysteem in het algemeen. Ook is het niet ondenkbaar dat bepaalde PID’s bij dieren model kunnen staan voor gelijkaardige aandoeningen bij de mens. 3. Conclusie Bij dieren werden reeds verscheidene primaire immunodeficiënties beschreven, waarvan de meeste vergelijkbaar zijn met bepaalde humane aandoeningen. Bij mensen werden een veel groter aantal aandoeningen gerapporteerd. Waarom er zo een significante discrepantie in het aantal PID’s voorkomt is nog onduidelijk, maar een mogelijkheid is dat vele immunodeficiënties bij dieren tot nu toe nog onontdekt zijn gebleven. Een reden hiervoor is dat het stellen van een juiste diagnose voor dierenartsen een zeer grote uitdaging kan zijn. Om tot een goede diagnose te komen moeten dierenartsen beter worden geïnformeerd over het voorkomen van PID’s en hoe ze deze kunnen herkennen. Het is belangrijk dat op basis van het signalement, een uitgebreide anamnese en een goed klinisch onderzoek de mogelijkheid van een PID kan worden opgenomen in de differentiaaldiagnose. Wanneer een immunodeficiëntie wordt vermoed kunnen verschillende testen worden uitgevoerd om afwijkingen aan het immuunstelsel op te sporen. Tot slot is het noodzakelijk dat verder wetenschappelijk onderzoek naar PID’s wordt uitgevoerd, zodat diagnostiek en therapie in de toekomst kunnen worden verbeterd en nieuwe aandoeningen kunnen worden ontdekt. 29 REFERENTIELIJST Abitbol M., Bossé P., Thomas A., Tiret L. (2015) A deletion in FOXN1 is associated with a syndrome characterized by congenital hypotrichosis and short life expectancy in Birman cats. PLoS One 10: e0120668. Al-Herz, W., Bousfiha A., Casanova J.L., Chapel H., Conley M.E., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., Fischer A., Franco J.L., Geha, R., Hammarström L., Nonoyama S., Notarangelo L.D., Ochs H.D., Puck J., Roifman C.M., Seger R., Tang M. (2011) Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Frontiers in Immunology 2. Ameratunga R., Winkelstein J.A., Brody L., Binns M., Cork L.C., Colombani P., Valle D. (1998) Molecular analysis of the third component of canine complement (C3) and identification of te mutation responsible for hereditary canine C3 deficiency. The Journal of Immunology 160: 2824-2830. Amorosi S., D’Armiento M., Calcagno G., Russo I., Adriani M., Christiano A.M., Weiner L., Brissette J.L., Pignata C. (2008) FOSN1 homozygous mutation associated with anencephaly and severe neural tube defect in human athymic Nude/SCID fetus. Clinical Genetics 73: 380-384. Benson K.F., Li F.Q., Person R.E., Albani D., Duan Z., Wechsler J., Meade-White K., Williams K., Acland G.M., Niemeyer G., Lothrop C.D., Horwitz M. (2003) Mutations associated with neutropenia in dogs and humans disrupt intracellular transport of neutrophil elastase. Nature genetics 35: 90-96. Bogomolski-Yahalom V., Matzner Y. (1995) Disorders of neutrophil function. Blood Reviews 9: 183-190. Bonilla F.A., Geha R.S. (2003) Primary Immunodeficiency Diseases. Journal of Allergy and Clinical Immunology 111: 571-581. Bousfiha A.A., Jeddane L., Ailal F., Benhsaien I., Mahlaoui N., Casanova J.L., Abel L. (2013) Primary Immunodeficiency Diseases Wordwide: More Common than Generally Thought. Journal of Clinical Immunology 33: 1-7. Bowles C.A., Alsaker R.D., Wolfe T.L. (1979) Studies of the Pelger-Huët Anomaly in Foxhounds. American Journal of Pathology 96: 237-248. Chinen J., Shearer W.T. (2010) Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. Journal of Allergy and Clinical Immunology 125: 195-203. Collier L.L., King E.J., Prieur D.J. (1986) Age-Related Changes of the Retinal Pigment Epithelium of Cats With Chediak-Higashi Syndrome. Investigative Ophthalmology and Visual Science 27: 702-707. Crisman M.V., Scarratt W.K. (2008) Immunodeficiency Disorders in Horses. Veterinary Clinics of North America, Equine Practice 24: 299-310. Debey M.C. (2010) Primary Immunodeficiencies of Dogs and Cats. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 40: 425-438. Di Renzo M., Pasqui A.L., Auteri A. (2004) Common variable immunodeficiency: a review. Clinical and Experimental Medicine 3: 211-217. Dorman S.E., Holland S.M. (2000) Interferon-γ and interleukin-12 pathway defects and human disease. Cytokine & Growth Factor Reviews 11: 321-333. Felsburg P.J., Glickman L.T., Jezyk P.F. (1985) Selective IgA deficiency in the dog. Clinical Immunology and Immunopathology 36: 297-305. Felsburg P.J., Hartnett B.J., Henthorn P.S., Moore P.F., Krakowka S., Ochs H.D. (1999) Canine X-linked severe combined immunodeficiency. Veterinary Immunology and Immunopathology 69: 127-135. 30 Flaminio M.J.B.F., Tallmadge R.L., Salles-Gomes C.O.M., Matychak M.B. (2009) Common variable immunodeficiency in horses is characterized by B cell depletion in primary and secondary lymphoid tissues. Journal of Clinical Immunology 29: 107-116. Foale R.D., Herrtage M.E., Day M.J. (2003) Retrospective study of 25 young weimaraners with low serum immunoglobulin concentrations and inflammatory disease. Veterinary Record 153: 553-558. Fomin A.B.F, Pastorino A.C., Kim C.A., Pereira A.C., Carneiro-Sampaio M., Jacob C.M.A. (2010) DiGeorge syndrome: a not so rare disease. Clinics 65: 865-869. Frank M.M. (2000) Complement deficiencies. Pediatric Clinics of North America 47: 1339-1354. Horwitz M., Benson K.F., Person R.E., Aprikyan A.G., Dale D.C. (1999) Mutations in ELA2, encoding neutrophil elastase, define a 21-day biological clock in cyclic haematopoiesis. Nature genetics 23: 433-436. Kuijpers T.W., Weening R.S., Roos D. (1999) Clinical and laboratory work-up of patients with neutrophil shortage or dysfunction. Journal of Immunological Methods 232: 211-229. Li F.Q., Benson K.F., Horwitz M., Stamatoyannopoulos G. (2000) Neutrophil elastase mutations in cyclic hematopoiesis, congenital neutropenia, and leukemia alter proteolytic specificity. Experimental Hematology 28: 69-69. Lobetti R. (2000) Common variable immunodeficiency in miniature dachshunds affected with Pneumonocystis carinii pneumonia. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 12: 39-45. Meek K., Kienker L., Dallas C., Wang W., Dark M.J., Venta P.J., Huie M.L., Hirschhorn R., Bell T. (2001) SCID in Jack Russell Terriers: a new animal model of DNA-PKcs deficiency. Journal of Immunology 167: 2142-2150. Mizukami K., Shoubudani T., Nishimoto S., Kawamura R., Yabuki A., Yamato O. (2011) Trapped neutrophil syndrome in a Border Collie dog: clinical, clinico-pathologic, and molecular findings. Journal of Veterinary Medical Science 74: 797-800. Moroff S.D., Hurvitz A.I., Peterson M.E., Saunders L., Noone K.E. (1986) IgA deficiency in Shar-Pei dogs. Veterinary Immunology and Immunopathology 13: 181-188. Nagahata H. (2004) Bovine Leukocyte Adhesion Deficiency (BLAD): A Review. Journal of Veterinary Medical Science 66: 1475-1482. Noroski L.M, Shearer W.T. (1998) Screening for Primary Immunodeficiencies in the Clinical Immunology Laboratory. Clinical Immunology and Immunopathology 86: 237-245. Notarangelo L.D., Fischer A., Geha R.S., Casanova J.L., Chapel H., Conley M.E., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., Hammartröm L., Nonoyama S., Ochs H.D., Puck J., Roifman C., Seger R., Wedgwood J. (2009) Primary immunodeficiencies: 2009 update. Journal of Allergy and Clinical Immunology 124: 1161-1178. Notarangelo L.D. (2010) Primary Immunodeficiencies. Journal of Allergy and Clinical Immunology 125: 182-194. Olsson M., Frankowiack M., Tengvall K., Roosje P., Fall T., Ivansson E., Bergvall K., Hansson-Hamlin H., Sundberg K., Hedhammar Å., Lindblad-Toh K., Hammarström L. (2014) The dog as a genetic model for immunoglobulin A (IgA) deficiency: Identification of several breeds with low serum IgA concentrations. Veterinary Immunology and Immunopathology 160: 255-259. Padgett G.A., Reiquam C.W., Gorham J.R., Henson J.B., O’Mary C.C. (1967) Comparative studies of the Chediak-Higashi syndrome. The American Journal of Pathology 51: 553-571. Penner J.D., Prieur D.J. (1987) A comparative study of the lesions in cultured fibroblasts of humans an four species of animals with Chediak-Higashi syndrome. American Journal of Medical Genetics 28: 445-454. 31 Perryman L.E., McGuire T.C., Banks K.L. (1983) Animal model of human disease. Infantile X-linked agammaglobulinemia. Agammaglobulinemia in horses. American Journal of Pathology 111: 125-127. Perryman L.E., Wyatt C.R., Magnuson N.S. (1984) Biochemical and functional characterization of lymphocytes from a horse with lymphosarcoma and IgM deficiency. Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases 7: 53-62. Picard C., Al-Herz W., Bousfiha A., Casanova J.L., Chatila T., Conley M.E., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., Holland S.M., Klein C., Nonoyama S., Ochs H.D, Oksenhendler E., Puck J.M., Sullivan K.E., Tang M.L.K., Franco J.L., Gaspar H.B. (2015) Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. Journal of Clinical Immunology 35: 696-726. Picard C., Casanova J.L. (2004) Inherited disorders of cytokines. Current Opinion in Pediatrics 16: 648-658. Picard C., Casanova J.L., Puel A. (2011) Infectious diseases in patients with IRAK-4, MyD88, NEMO, or IκBα deficiency. Clinical Microbiology Reviews 24: 490-497. Pignata C., Fiore M., Guzzetta V., Castaldo A., Sebastio G., Porta F., Guarino A. (1996) Congenital alopecia and nail dystrophy associated with severe functional T-cell immunodeficiency in two sibs. American Journal of Medical Genetics 65: 167-170. Reis E.S., Falcão D.A., Isaac L. (2006) Clinical aspects and molecular basis of primary deficiencies of complement component C3 and its regulatory proteins factor I and factor H. Scandinavian Journal of Immunology 63: 155-168. Scholes S.F.E., Holliman A., May P.D.F., Holmes M.A. (1998) A syndrome of anaemia, immunodeficiency and peripheral ganglionopathy in Fell pony foals. Veterinary Record 142: 128-134. Shearman J.R., Wilton A.N. (2011) A canine model of Cohen syndrome: Trapped Neutrophil Syndrome. BMC Genomics 12: 258. Sihur H., Etzioni A. (2010) The role of Toll-like receptor signaling in human immunodeficiencies. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 38: 11-19. Simonte S.J., Cunningham-Rundles C. (2003) Update on primary immunodeficiency: defects on lymphocytes. Clinical Immunology 109: 109-118. Speeckaert M.M., Verhelst C., Koch A., Speeckaert R., Lacquet F. (2009) Pelger-Huët Anomaly: A Critical Review of the Literature. Acta Haematologica 121: 202-206. Spickett G.P. (2008) Immune deficiency disorders involving neutrophils. Journal of Clinical Pathology 61: 10011005. Tallmadge R.L., Stokol T., Gould-Earley M.J., Earley E., Secor E.J., Matychak M.B., Felippe M.J.B. (2012) Fell pony syndrome: Characterization of developmental hematopoiesis failure and associated gene expression profiles. Clinical and Vaccine Immunology 19: 1054-1064. Trowald-Wigh G., Ekman S., Hansson K., Hedhammar Å, Hård af Segerstad C. (2000) Clinical, radiological and pathological features of 12 Irish Setters with canine leucocyte adhesion deficiency. Journal of Small Animal Practice 41: 211-217. Yang K.D., Hill H.R. (1991) Neutrophil function disorders: pathophysiology, prevention, and therapy. The Journal of Pediatrics 119: 343-353. Yeruham I., Orgad U., Avidar Y. (2000) Congenital thymic aplasia in a Holstein-Israeli female calf. Journal of Veterinary Medicine 47: 315-317. 32 AFKORTINGEN ADA: Adenosine deaminase AIDS: Verworven immunodeficiëntie syndroom (Engels: acquired immunodeficiency syndrome) AK: Adenylaatkinase AP: Adaptorproteïnecomplex BLAD: Boviene leukocytenadhesiedeficiëntie CGD: Chronische granulomateuze aandoening CHS: Chédiak-Higashi syndroom CLAD: Caniene leukocytenadhesiedeficiëntie CVID: Gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie (Engels: common variable immunodeficiency) ELA: Elastase FIV: Feliene immunodeficiëntievirus FOXN: ‘Forkhead box N1’ G6PCS: Glucose-6-fosfatase katalytische subunit G6PT: Glucose-6-fosfatase transporter GFI: Groeifactor-onafhankelijk (Engels: growth factor independent) HAX: HCLS1-geassocieerd proteïne X (Engels: HCLS1 associated protein X) HIV: Humane immunodeficiëntievirus Ig: Immunoglobuline IFN: Interferon IL: Interleukine IκB: NF-κB inhibitor IRAK: IL-1 receptor-geassocieerd kinase JAK: Janus kinase LAD: Leukocytenadhesiedeficiëntie LYST: ‘Lysosomale trafficking regulator’ LBR: Lamine B receptor MBL: Mannose-bindend-lectine MSMD: ‘Mendelian susceptibility to mycobacterial disease’ MyD88: Myeloïde differentiatiefactor 88 NF-κB: Nuclear factor- κB NEMO: NF-κB essentiële modulator PHA: Pelger-Huët anomalie PID: Primaire immunodeficiëntie RAG: recombinase-activerend gen SBDS: Shwachman-Bodian-Diamond syndroom SCID: Ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (Engels: severe combined immunodeficiency) SID: Secundaire immunodeficiëntie TCR: T-cel receptoren TLR: Toll-like receptor VPS: ‘Vesicle protein sorting’ WAS: Wiskott-Aldrich syndroom 33
