Immuun repertoire onderzoek

Onderzoek naar afweerstoornissen:
een update
Mirjam van der Burg
Afdeling Immunologie
Erasmus MC Rotterdam
[email protected]
 EuroFlow
 Ontwikkelingen in de genetische diagnostiek
 Hielprikscreening
Patroonherkenning
Leukocytes
Lymphocytes
B-cells
T-cells
Healthy donor
STAT3
IL2RG SCID
PC2
RAG2 SCID
PC1
Designed by Martin Perez
Van gen tot gen panel
en hele genoom
Een jongen met een EBV infectie
Beloop:
 knapt langzaam op
 ontwikkelt hypogammaglobulinemie
 Ongewoon ernstig beloop van EBV infectie
“Ja, dit moet een XLP zijn……”
 Mutaties in het SAP gen voor het eerst beschreven in oktober 1998
(Nature Genetics; Nature; PNAS)
patiënt
controle
c.163C>T; p.Arg55Stop
moeder
broertje
oma
Patient met severe combined immunodeficiency
(SCID)
Kenmerken van SCID
Aangeboren afwijking in het immuunsytsteem, die zich
gedurende de eerste levensmaanden presenteert met:
• Levensbedreigende infecties
• Diarree
• Slecht gedijen
• Behandeling: beenmergtransplantatie
Patient met severe combined immunodeficiency
(SCID)
– T-B+ SCID
common gamma
JAK3
IL7RA
CD45
CD3D/CD3E/CD3Z/CD3G
 Whole Exome sequencing
 Genoom analyse
 Genome Scan
“Genome scan”
 Het sequencen van alle genen
 Kijk welk effect de variaties in theorie heeft op het eiwit
Strategie
 Uitfilteren van natuurlijke varianten
 Kijk welk effect de variaties in theorie heeft op het eiwit
Strategie
 Uitfilteren van natuurlijke varianten
 Kijk welk effect de variaties in theorie heeft op het eiwit
 Is het gemuteerde gen mogelijk betrokken bij de afweerstoornis?
Strategie
 Uitfilteren van natuurlijke varianten
 Kijk welk effect de variatie in theorie heeft op het eiwit
 Is het gemuteerde gen mogelijk betrokken bij de afweerstoornis?
 Kun je bewijzen dat de variatie het ziektebeeld verklaard?
SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY
Bij SCID zijn T-cellen afwezig
T-cel
- Geen afweer tegen virussen
- Geen aanmaak van antistoffen
Defect in T-celontwikkeling
Ontwikkeling tot Tcel
Vorming van Tcel receptor
Stamcel
T-cel
Vorming van T-celreceptor
T-celreceptor
TREC
Cirkel aantonen in
hielprikkaartje
T-cel cirkel “TREC” screening
TREC
Gezonde kinderen
Veel TRECs
Kinderen met SCID
Geen TRECs
Eur J Pediatrics 2015; ePub
1998-2013: 43 patients
Incidence: 1:63,000
Distribution of SCID based on genetic diagnosis
n=43
De Pagter et al. Eur J Pediatrics 2015; ePub
Ministerie van
Volksgezondheid
Gezondheidsraad
Gezondheidraad stelt
commissie in voor advies
Aanbevelingen
8 april 2015
Minister van
Volksgezondheid
14 april 2015
RIVM voor technische
implementatie
 Nog uitwerken222
SCID
XLA
Werk aan de winkel!