Genetische achtergronden van diabetes mellitus type 2

Genetische achtergronden van diabetes mellitus type 2
Cisca Wijmenga, Timon W. van Haeften en Marten H. Hofker
• Diabetes mellitus type 2 (DM2) is de meest voorkomende vorm van diabetes en wordt veroorzaakt door een
samenspel van genetische en niet-genetische factoren.
• Genoomwijde associatiestudies hebben 20 genetische risicofactoren voor DM2 opgeleverd, waarbij daadwerkelijk
causale mutaties nog niet bekend zijn. Toch suggereren enkele van de met diabetes samenhangende genen dat
de β-cel in de pancreas een centrale rol speelt bij het ontstaan van de ziekte.
• Inmiddels heeft gedetailleerde genetische kennis van sommige specifieke diabetessyndromen al geleid tot verandering van de medicamenteuze therapie, waarbij de patiënten konden worden ingesteld op sulfonylureumderivaten en waarbij het insulinegebruik kon worden gestaakt. Het gaat met name om ‘maturity-onset diabetes of
the young’ (MODY) en permanente neonatale diabetes mellitus (PNDM).
• Of genetisch onderzoek ook bij reguliere DM2 tot wijziging van de in te stellen therapie zal leiden, is nu nog niet
te voorspellen.
Universitair Medisch Centrum Groningen en
Bij diabetes mellitus gaat het om een groep van ziekten
die alle gekenmerkt worden door hoge glucosespiegels
(tabel 1). De oorzaak van diabetes is terug te voeren op
een defect in de aanmaak of de werking van insuline, of
beide. Diabetes mellitus type 2 (DM2) brengt ongeveer
80-90% van alle bekende diabetesgevallen teweeg en
betreft ongeveer 750.000 patiënten in Nederland. De toenemende vergrijzing van de bevolking en een stijging van
het aantal mensen met overgewicht zullen leiden tot een
explosieve groei van het aantal diabetespatiënten. Bij
een deel van hen kan de ziekte potentieel worden ver­
meden door preventie. De diagnose ‘DM2’ wordt gemiddeld met een vertraging van 5-10 jaar gesteld, doordat
de symptomen van de ziekte veelal laat optreden.
DM2 is een genetische aandoening, en dat blijkt onder
andere uit het feit dat de kans op het krijgen van diabetes
3,5 maal verhoogd is indien één van de ouders DM2 heeft.
De afgelopen jaren zijn de eerste inzichten ontstaan in
een deel van deze genetische factoren. In dit artikel zetten wij op een rij wat die kennis betekent voor ons inzicht
in het ontstaan van DM2 en bespreken wij de mogelijkheden die deze kennis geeft om de ziekte in de toekomst in
een vroegtijdig stadium te herkennen.
Universiteit van Groningen, Groningen.
Afd. Genetica: prof.dr. C. Wijmenga,
humaan geneticus.
Afd. Medische Biologie: prof.dr. M.H. Hofker,
moleculair geneticus.
Universitair Medisch Centrum Utrecht,
afd. Interne Geneeskunde, Utrecht.
Dr. T.W. van Haeften, internist.
Contactpersoon: prof.dr. C. Wijmenga
([email protected]).
De genetica van DM2
Uit tweelingstudies en studies naar aggregatie van DM2
in families is naar voren gekomen dat DM2 een ge­­
ne­tische component heeft. Monozygote tweelingen, die
genetisch gezien 100% identiek zijn, zijn voor ongeveer
80% concordant wat betreft het krijgen van DM2. Voor
dizygote tweelingen, die genetisch gezien 50% identiek zijn, is de concordantie ongeveer 40%. Daarnaast
clustert DM2 in families: een broer of zus van een
DM2-patiënt heeft een 3,5 keer zo groot risico om ook
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A959
1
K L I NI SCH E PR AK TI JK
Stand van zaken
K L I NI SCH E PR AK TI JK
TABEL 1 Diabetes mellitus kan in verschillende typen worden
ingedeeld1
Diabetes mellitus type 1 (DM1). Werd voorheen ook wel
‘insulineafhankelijke diabetes mellitus’ genoemd. DM1 is een autoimmuunziekte, waarbij het eigen immuunsysteem de β-cellen van de
pancreas vernietigt, waardoor geen insuline meer kan worden aangemaakt.
De patiënt dient insuline-injecties te gebruiken.
Diabetes mellitus type 2 (DM2). Werd voorheen ook wel ‘niet van
insuline afhankelijke diabetes mellitus’ genoemd. DM2 begint veelal met
insulineresistentie, een situatie waarbij weefsels minder goed op insuline
reageren. Naast een tekort aan lichamelijke activiteit is overgewicht de
belangrijkste risicofactor. Hoewel overgewicht tot insulineresistentie leidt,
blijkt niet meer dan de helft van de mensen die insulineresistentie hebben
DM2 te krijgen. De pathofysiologische factor voor het ontstaan van DM2 is een
achteruitgang van de insulinesecretie. Hierbij past dat in post-mortemstudies
een verlaagd aantal β-cellen is aangetoond. 2
Zwangerschapsdiabetes. Tijdens de zwangerschap ontstaat altijd
insulineresistentie, onder andere doordat de placenta humaan placentair
lactogeen produceert, een polypeptidehormoon met anti-insulinewerking.
Mede afhankelijk van etnische factoren en eventueel overgewicht krijgt
ongeveer 4% van alle zwangere vrouwen zwangerschapsdiabetes, meestal
rond het einde van het 2e trimester. Vrouwen met zwangerschapsdiabetes
hebben een 7 maal verhoogd risico om op latere leeftijd DM2 te krijgen. Het
lijkt erop dat bij zwangerschapsdiabetes dezelfde genetische factoren een rol
spelen als bij DM2.
Andere typen diabetes mellitus. Ongeveer 1-5% van alle gevallen van
diabetes mellitus wordt veroorzaakt door andere factoren, zoals specifieke
genetische mutaties bij bijvoorbeeld ‘maternally inherited diabetes and
deafness’ (MIDD) en ‘maturity-onset diabetes of the young’ (MODY). Ook
medicatie, pancreasaandoeningen en hemochromatose kunnen oorzakelijke
factoren zijn.
DM2 te krijgen als een broer of zus van iemand zonder
DM2.
Deze getallen impliceren dat genetische factoren belangrijk zijn om de ziekte te krijgen, maar ze zijn niet voldoende. Andere, niet-genetische factoren, zoals overgewicht, leeftijd en etniciteit, spelen ook een belangrijke
rol. DM2 is dan ook een complexe genetische aandoening, waarbij een groot aantal genetische factoren samen
met omgevingsfactoren tot het ontstaan van de ziekte
leidt. Volgens de huidige schattingen zijn tenminste 250
genen betrokken bij DM2.3
Technologische ontwikkelingen hebben het mogelijk
▼ Uitleg ▼
‘Single nucleotide’-polymorfisme (SNP): polymorfisme door een verandering van één basenpaar in een gen. SNP’s worden, in tegenstelling
tot mutaties, beschouwd als normale variaties in het genoom. Omdat
ze verspreid over het hele genoom voorkomen, zijn ze te gebruiken als
genetische markers.
2
gemaakt genetische factoren voor DM2 te identificeren
zonder dat rekening gehouden wordt met de vooraf
bestaande kennis over het ziekteproces. Twee zaken die
hierbij een cruciale rol hebben gespeeld zijn: (a) het inzicht
dat we hebben gekregen in de variatie die aanwezig is in
het DNA van de mens, de zogenaamde ‘single nucleotide’polymorfismen (SNP’s; spreek uit als ‘snips’); en (b) de
mogelijkheid om DNA-microarrays (DNA-chips) te
maken die een groot aantal SNP’s bevatten, namelijk
500.000 of meer. Sommige SNP’s zullen in de buurt van
een gen liggen dat een rol speelt bij het ontstaan van
DM2. In genoomwijde associatiestudies (GWAS) tracht
men deze SNP’s op te sporen door duizenden controlepersonen en DM2-patiënten met behulp van dergelijke
SNP-chips te vergelijken. Visschedijk et al. geven meer
informatie over het principe van deze GWAS.4
Inzichten uit GWAS
De afgelopen 2 jaar zijn er 12 GWAS uitgevoerd bij meer
dan 10.000 blanke DM2-patiënten en meer dan 25.000
controlepersonen. Deze studies hebben tot nu 20 gevalideerde genen voor DM2 opgeleverd (tabel 2), die ieder
voor zich maar een heel klein beetje bijdragen aan het
risico om DM2 te krijgen; de oddsratio’s schommelen
gemiddeld rond de 1,2.6
Uit deze studies valt een aantal conclusies te trekken.
• De afzonderlijke DM2-genen hebben een cumulerend
effect: hoe meer risicogenen, hoe groter de kans op het
krijgen van DM2.
• De geassocieerde SNP’s komen ook voor bij mensen
zonder DM2, maar minder vaak. Sommige van deze
dragers zullen de ziekte wellicht nog in de toekomst
krijgen, velen echter niet.
• De 20 DM2-genen verklaren ongeveer 10% van de
genetica van DM2. Alleen de top van de ijsberg komt
daarmee in zicht.
• Van een deel van de DM2-genen is de functie bekend
en deze informatie suggereert een belangrijke rol voor
β-cellen.
• Van de 20 genen zijn er 6 ook geassocieerd met andere
ziektebeelden of met andere kenmerken, zoals
lichaamsgewicht of -lengte.
• De geassocieerde SNP’s liggen in de buurt van de causale genmutaties, wat impliceert dat ze veelal niet de
ziekteveroorzakende varianten zelf zijn. Om de causale
mutaties te vinden, zal nog veel onderzoek nodig zijn.
Eén van de belangrijkste risicofactoren voor DM2 is
overgewicht dan wel vetzucht (obesitas). Obesitas is net
als DM2 een genetisch complexe aandoening en voor
obesitas zijn de afgelopen 2 jaar 8 GWAS uitgevoerd,
vaak met de ‘body mass index’ (BMI) als kenmerk, en
momenteel zijn er 17 geassocieerde genen bekend. Een
vergelijking van de genen voor DM2 en obesitas laat zien
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A959
gen
gecodeerd eiwit
ADAM, metallopeptidase with
thrombospondin type 1 motif 9
CDC123/CAMK1D- cell division cycle 123 homolog,
regio
calcium/calmodulin-dependent
protein kinase D
CDKAL1
CDK5 regulatory subunit associated
protein 1-like 1
CDKN2A/2B-regio cyclin-dependent kinase inhibitor
2A/2B
FTO
fat mass and obesity associated
ADAMTS9
HHEX/IDE-regio
IGF2BP2
JAZF1
KCNJ11
KCNQ1
MTNR1B
NOTCH2
PPARG
SLC30A8
TCF2 (= HNF1B)
TCF7L2
THADA
IGF2BP2
TSPAN8
WFS1
5
functie of mogelijke functie
odds­ratio mogelijke rol in het ziekteproces andere
voor DM2
geassocieerde
beelden
proteoglycaanafbraak? (spier,
pancreas)
celcyclusverstoring?
1,09
onbekend
1,11
celcyclusverstoring? (in de pancreas?)
regeneratie van de β-cel
1,12
β-celontwikkeling en -regeneratie celcyclus
1,20
β-celdisfunctie?
2-oxoglutaraatafhankelijke
nucleïnezuurdemethylase
(hersenen, hypothalamus)
β-celfunctie
1,23
obesitas (via insulineresistentie)
1,14
1,17
HHEX: pancreas-/leverontwikkeling
IDE: insulinewerking, verstoorde
insulineafgifte?
β-celdisfunctie? (groei?)
1,10
verstoorde groei (pancreas?)
1,12
1,40
β-celdisfunctie
insulinesecretie
1,15
1,13
nuchtere glucosewaarde
verstoorde β-celontwikkeling?
1,25
1,12
1,12
vetweefselgerelateerde
insulineresistentie
β-celdisfunctie
β-celdisfunctie
1,4
1,15
1,17
insuline-, glucagonsecretie
onbekend (apoptosis van de β-cellen?)
β-celfunctie? (groei?)
1,09
onbekend
1,19
β-celapoptosis
haematopoietically expressed
homeobox/insulin degrading
enzyme
insulin-like growth factor 2 mRNA transport IGF-2-mRNA
binding protein 2
(translatie); β-cel
juxtaposed with another zinc finger repressor van NR2C2-eiwit,
gene 1
mogelijk samenhangend met
groei
potassium-inward rectifier 6.2
kaliumkanaal; β-cel
potassium voltage-gated channel, kaliumkanaal
KQT-like subfamily, member 1
melatonin receptor 1B
melatoninereceptor
notch homolog 2
transmembraanreceptor
van embryonale
pancreasductuscellen
peroxisome proliferator-activated kernreceptor (transcriptiefactor)
receptor gamma
solute carrier family 30, member 8 zinktransporter in β-cel
transcription factor-2
transcriptiefactor,
β-celontwikkeling en -groei
transcription factor-7-like 2
Wnt-signalering, pancreas
thyroid adenoma associated gene
apoptose ?
insulin-like growth factor 2 mRNA transport IGF-2-mRNA
binding protein 2
(translatie); β-cel
tetraspanin 8
membraanglycoproteïne (komt
voor bij pancreas-, lever- en
coloncarcinoom)
wolframin
endoplasmatisch reticulum:
activering van stressroute
dat er weinig overlap is tussen beide, met uitzondering
van het FTO-gen (zie tabel 2).
Inzicht in de overige genetische factoren voor DM2
Om nog meer genetische factoren te vinden die bijdragen
aan het ontstaan van DM2 kan men nog grotere GWAS
uitvoeren. Deze zullen zich mogelijk richten op endofenotypes van DM2, zoals nuchtere bloedglucosewaarde,
spiegels van triglyceride en C-reactieve proteïne en parameters voor lipiden, inflammatie en insulinesecretie bij
K L I NI SCH E PR AK TI JK
TABEL 2 Overzicht van bekende genen geassocieerd met diabetes mellitus type 2
ziekte van Crohn
obesitas,
lichaamslengte
prostaatkanker,
lichaamslengte
verlengd QT-interval
prostaatkanker
mensen die een bepaalde predispositie voor de ziekte
hebben. Daarnaast kan men individuele GWAS combineren in één grote meta-analyse. Aangezien sommige
DM2-genen ook bij andere ziekten een rol spelen, is het
wellicht ook interessant GWAS van verschillende ziektebeelden te combineren. Dit vervolgonderzoek is alleen
mogelijk met voldoende goed gekarakteriseerde patiënten. Zeker waar het om endofenotypen gaat, is het van
essentieel belang dat alle patiënten volgens een gestandaardiseerd protocol zijn gediagnosticeerd.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A959
3
K L I NI SCH E PR AK TI JK
Al met al is er pas een begin gemaakt met het werkelijk
ontrafelen van de genetische basis van DM2. Het feit dat
slechts ongeveer 10% van de genetische variatie bekend is
die DM2 veroorzaakt, moet men voorzichtig interpre­
teren. Immers, de meeste SNP’s die associatie vertonen,
veroorzaken niet direct ziekte, maar zijn gecorreleerd met
de echte ziekteveroorzakende genetische variant die nu
veelal nog niet bekend is en die waarschijnlijk een hogere
oddsratio heeft. Het is dus van groot belang om behalve
de overige varianten, dus circa 90%, ook de echte ziekteveroorzakende varianten te vinden in de nu bekende
genen. Het opsporen daarvan is een lastige klus en vereist
een combinatie van studies, zoals sequentieanalyse en
functionele studies. Met sequentieanalyse, dat wil zeggen
het bepalen van de DNA-basenpaarvolgorde, kan men
nagaan op welke plaats in een diabetesgen de patiënten
verschillen van controlepersonen. Om uiteindelijk te
bewijzen dat een bepaalde DNA-variatie ziekteveroor­
zakend is, zal men aanvullend onderzoek moeten uit­
voeren, bijvoorbeeld met gekweekte cellen of met dier­
modellen.
Deze mogelijkheden liggen waarschijnlijk dichterbij dan
men zou denken. Er zijn nu al voorbeelden van genetische
inzichten die tot een andere behandeling hebben geleid
voor specifieke diabetessyndromen. Bij de meeste vormen van ‘maturity-onset diabetes of the young’ (MODY)
is aangetoond dat behandeling met sulfonylureum in
veelal lage doses goede resultaten geeft;7 inmiddels worden MODY-patiënten niet meer met insuline behandeld.
Iets dergelijks geldt ook voor het wat zeldzamere type
diabetes dat reeds bij de pasgeborene wordt vastgesteld,
de zogenaamde permanente neonatale diabetes mellitus
(PNDM).8 Hoewel men vroeger dacht dat het hierbij ging
om de bekende auto-immune diabetes mellitus type 1,
neemt men nu aan dat de eerste 6 maanden na de geboorte
ons immuunapparaat nog niet in staat is tot het toebrengen van auto-immune schade. Nadat gebleken was dat
een mutatie van het kaliumkanaal van de β-cel tot de
afwezigheid van insulineafgifte bij deze patiënten leidde,
werd opnieuw duidelijk dat sulfonylureumbehandeling
kan leiden tot een zeer goede metabole instelling.
Van genetische kennis naar de individuele diabetespatiënt
Huidige beperkingen van genetische diagnostiek voor preventie
en prognose
Genetische kennis kan zich langs 2 routes vertalen richting patiënt. Allereerst levert kennis over ziekteveroorzakende genen inzicht in de biologische processen die
ten grondslag liggen aan het ontstaan van de ziekte. De
huidige DM2-genen wijzen in de richting van de β-cellen,
die een centrale rol lijken te spelen als primaire oorzaak
van DM2. Op termijn levert dit wellicht mogelijkheden
op om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen.
Daarnaast is het denkbaar dat we kennis over ziekteveroorzakende DNA-varianten op termijn kunnen gebruiken om de kans op de ziekte beter te kunnen inschatten
om daarmee preventief te kunnen handelen. Hierbij valt
te denken aan een betere onderbouwing van leefstijladviezen of aan medicatie op basis van de genetica, dat wil
zeggen individueel toegesneden preventie (‘personalized
medicine’). Misschien zal het ook mogelijk worden de
ernst van de te verwachten complicaties beter in te schatten. Een bijzondere groep vormen wellicht vrouwen die
een zwangerschapsdiabetes hebben doorgemaakt, omdat
daarbij waarschijnlijk dezelfde genen een rol spelen als
bij DM2 in het algemeen.
Mogelijk zal de keuze van medicamenteuze therapie bij
eenmaal vastgestelde DM2 in de toekomst ook gaan
afhangen van iemands genetische opbouw. Hier moet
opgemerkt worden dat het niet ondenkbaar is dat de therapeutische mogelijkheden met de komst van op ‘glucagon-like peptide-1’ (GLP-1) gebaseerde behandelingen
zullen toenemen. GLP-1 beïnvloedt mogelijk de groei en
de functie van β-cellen en zal daardoor een middel kunnen zijn voor secundaire preventie.
Twee recente artikelen laten zien dat genetische informatie over de huidige 20 diabetesgenen nu nog slechts in
geringe mate het ontstaan van DM2 voorspelt in vergelijking met de bekende risicofactoren voor diabetes.9,10 Uit
één van deze studies blijkt dat de genetische informatie
bij 4% van de mensen een betere classificatie van het
fenotype geeft.9 Het is duidelijk dat de huidige risicomodellen een te lage specificiteit en gevoeligheid hebben om
toegepast te worden in de klinische praktijk.11 Alle 20
met DM2 samenhangende genvarianten komen slechts
bij 3% van alle DM2-patiënten voor, maar ook bij 1% van
de gezonde controlepersonen. Wanneer deze informatie
gebruikt zou worden in een voorspellende test, zou dit
betekenen dat 70% van de gezonde controlepersonen
onterecht de diagnose ‘DM2’ zou krijgen en slecht 80%
van de DM2-patiënten de juiste diagnose. Een positieve
familieanamnese is, naast overgewicht, nog steeds de
belangrijkste risicofactor voor DM2, waarbij beide voor
een deel ook toe te schrijven zijn aan genetische factoren.
Hoewel de huidige genetische tests te weinig voorspellende kracht hebben, kan men ervan uitgaan dat binnen
niet al te lange tijd genetische risicoprofielen hun intrede
doen in het diagnostisch proces. Zeker nu de prijzen
hiervan zijn gaan dalen - voor wie de weg kent op het
internet is het mogelijk om voor een paar honderd Amerikaanse dollar heel wat SNP’s te laten bepalen - zal het
gebruik van tests in consumptieve zin waarschijnlijk
flink gaan toenemen, hetgeen nog niet hetzelfde is als de
bruikbaarheid in medische zin.
4
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A959
▼ Leerpunten ▼
Het nut van dergelijke tests zal worden bepaald door de
prognostische kennis die ze kunnen vermeerderen en
met name door de mogelijkheid tot preventie of tot verandering van het therapeutisch beleid die ze zullen geven.
We weten dat een groot deel van DM2 is te vermijden
door het terugdringen van factoren zoals overgewicht en
inactiviteit. Langdurig prospectief onderzoek zal nodig
zijn om groepen mensen te volgen met verschillende
genetische risicoprofielen voor diabetes, in het bijzonder
met een hoog versus een laag risico, om op die manier de
rol van niet-genetische factoren in relatie tot genetische
factoren te achterhalen.
K L I NI SCH E PR AK TI JK
• Diabetes mellitus type 2 (DM2) is een genetisch complexe aandoening, die wordt veroorzaakt door een groot aantal genen in combinatie met niet-genetische factoren.
• Recent onderzoek heeft 20 genetische risicofactoren voor DM2
ontrafeld, die circa 10% van de genetische variatie van DM2 tot
stand brengen.
• Kennis van deze 20 genen leert dat er een belangrijke rol is weggelegd voor de β-cel bij het ontstaan van DM2.
• De klinische toepasbaarheid van genetische kennis voor het voorspellen van DM2 bij nog gezonde mensen is gering.
Conclusie
De afgelopen 3 jaar is ons inzicht in de genetische risicofactoren voor DM2 duidelijk toegenomen. We kennen er
nu 20 en we zullen er de komende jaren nog veel meer
gaan ontdekken, niet alleen van DM2 als zodanig, maar
ook van belangrijke subfenotypes en complicaties zoals
obesitas, nefropathie, hypertensie, dyslipidemie en atherosclerose. Met het ophelderen van de genetische factoren zal ook de relatie tussen diabetes en obesitas duidelijker worden. De nu reeds bekende DM2-genen hebben
ons biologisch inzicht in het ontstaan van DM2 vergroot
en de β-cel als belangrijke ziekteveroorzakende cel aangewezen. Naar verwachting zal deze kennis leiden tot
betere prognose, preventie en therapie.
Het kennen van genetische factoren voor DM2 biedt nu
al mogelijkheden om DNA-tests uit te voeren om het
risico op diabetes te onderzoeken. Dit kan zelfs via het
internet. Hoewel de voorspellende waarde van deze tests
laag is, zullen patiënten steeds vaker gewapend met deze
informatie bij hun arts aankloppen. Het kunnen interpreteren van genetische risicoprofielen zal in de toekomst
belangrijk worden voor huisartsen en specialisten.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 23 juli 2009
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A959
>Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk
●
Literatuur
1
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes.
7
2
diabetes. Lancet. 2003;362:1275-81.
Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC. Betacell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2
8
Kraft P, Hunter B. Genetic risk prediction - are we there yet? N Engl J
9
2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359:2208-19.
Visschedijk M, Festen EAM, Wijmenga C, Weersma RK. De genetische
achtergrond van inflammatoire darmziekten ontrafeld door genoomwijde
10 Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P, Pulizzi N, Isomaa B, Tuomi T, et al.
Clinical risk factors, DNA variants, and the development of type 2
associatiestudies. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009 (ter perse).
5
diabetes. N Engl J Med. 2008;359:2220-32.
Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 Diabetes:
11
pathogenesis and treatment. Lancet. 2008;371;2153-6.
6
Meigs JB, Shrader P, Sullivan LM, McAteer JB, Fox CS, Dupuis J, et al.
Genotype score in addition to common risk factors for prediction of type
Med. 2009;360:1701-3.
4
Slingerland AS, Bruining GJ. Van gen naar ziekte: neonatale diabetes en
het KCNJ11-gen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2732-6.
diabetes. Diabetes. 2003;52:102-10.
3
Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble FM, Clark PM, Hattersley AT,
et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in
Diabetes Care 2006;29 (Suppl 1): S43-8.
Kraft P, Wacholder S, Cornelis MC, Hu FB, Hayes RB, Thomas G, et al.
Florez JC. Clinical review: the genetics of type 2 diabetes: a realistic
Beyond odds ratios - communicating disease risk based on genetic
appraisal in 2008. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4633-42.
profiles. Nat Rev Genet. 2009;10:264-9.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A959
5