Prenatale congenitale afwijkingen, genetische

Prenatale congenitale afwijkingen, genetische
diagnostiek en counseling
Karin Diderich, klinisch geneticus
Geïsoleerd
Gecombineerd /
chromosomaal/ syndromaal
Sporadisch
Patiënt is de enige in de familie
met deze aandoening en heeft
geen andere problemen
Patiënt is de enige in de familie
met deze aandoening en heeft
daarnaast andere problemen
Familiair
Patiënt heeft familieleden met
dezelfde aandoening, maar
geen andere problemen
Patiënt heeft familieleden met
dezelfde aandoening, en
daarnaast andere problemen
> anamnese, familiegeschiedenis, dysmorfologisch onderzoek
van patient en familie
Lip-, kaak-, gehemeltespleet: CL(P)
 74% heeft geen andere aangeboren
 afwijkingen en geen aangedaan familielid
 25% heeft geen andere
 aangeboren afwijkingen
en wel aangedaan familielid
 1% syndromaal
Gehemeltespleet: CP
 80 % heeft geen andere aangeboren afwijkingen

en geen aangedaan familielid
 12 % heeft geen andere aangeboren afwijkingen

en wel aangedaan familielid

8 % andere aangeboren afwijkingen
CL(P) of CP
FA/
-CL(P) of CP?
-hypodontie?
LO/
-bifide huig?
-lippits?
Casus 1: CP
Casus 1: CP
Casus 1: CP
DNA onderzoek (NGS schisis panel): een pathogene mutatie in het lRF6
gen betrokken bij Van der Woude syndroom
 Van der Woude syndroom
 -lip-, kaak- en/of gehemeltespleet
 -putjes of fistels in de onderlip
 -hypodontie
 864 personen uit 164 families:
 37% CL, 16% CP
 44% alleen lippits, totaal bij 86% lippits
Casus 1: CP
Casus 1: CP
Zoon met CP: IRF6 mutatie
Dochter met CP: waarschijnlijk ook
Zoon met lippits: waarschijnlijk ook
Een van ouders?
Kinderen 50% kans op Van der Woude syndroom bij een toekomstig kind
FA/
LO/
AO/ array onderzoek in vlokken/ vruchtwater
Casus 2: CL
 GUO: unilat. schisis
 Amniocentesis bij 21 weken AD
 karyotypering: 46,XX
 Postnataal: bilaterale schisis en dysmorfieën
 Consult klinische genetica:
 DD Wolf-Hirschhorn syndroom
Wolf Hirschhorn syndroom
Tyische kenmerken: IUGR, microcephalie, verstandelijke beperking,
hartafwijkingen ~50%, gehoorverlies ~40%, structurele breinafw ~33%,
nierafwijkingen ~25%, epilepsie
Casus 2: CL
8,3Mb loss in 4p16: Wolf-Hirschhorn syndrome
LogR
BAF
Casus 3: grote nieren
GUO AD 22 5/7 week : grote nieren, een normale hoeveelheid
vruchtwater, geen andere structurele afwijkingen gezien.
Counseling samen met kindernefroloog
DD/ ARPKD, sponsnieren, overgroeisyndroom
B/ array (amnio)
echo nieren bij mw en dhr
vervolg GUO
Casus 3: grote nieren
 Array-onderzoek: een mozaïek paternale UPD11p15,
 geassocieerd met het Beckwith-Wiedemann syndroom. Het percentage
van cellen met een isodisomie van chromosoom 11p15 is ongeveer
75%.
 Er was geen ROH t.h.v. het PKHD1-gen betrokken bij autosomaal
recessief overervende cystenieren.
Casus 3: grote nieren
C/ grote nieren verklaard door Beckwith-Wiedemann syndroom
Informatie

-hoog geboortegewicht, een grote tong, defecten van de buikwand, een laag bloedsuikergehalte bij de
geboorte, relatief grote buikorganen, nierafwijkingen, hemihypertrofie, het optreden van tumoren (o.a.
Wilms tumor en hepatoblastoom), ooievaarsbeet en groefjes in de oren

- verhoogde kans op een vroeggeboorte (o.a. door polyhydramnion, een hoge bloeddruk bij de moeder
en vaginaal bloedverlies)

-bij UPD11p15 een relatief hoog tumorrisico (ca. 20%)
Casus 3: grote nieren
C/ grote nieren verklaard door Beckwith-Wiedemann syndroom
Informatie

-hoog geboortegewicht, een grote tong, defecten van de buikwand, een laag bloedsuikergehalte bij de
geboorte, relatief grote buikorganen, nierafwijkingen, hemihypertrofie, het optreden van tumoren (o.a.
Wilms tumor en hepatoblastoom), ooievaarsbeet en groefjes in de oren

- verhoogde kans op een vroeggeboorte (o.a. door polyhydramnion, een hoge bloeddruk bij de moeder
en vaginaal bloedverlies)

-bij UPD11p15 een relatief hoog tumorrisico (ca. 20%)

Adviezen

-gynaecologische controles in EMC

-verdere echo’s om o.a. de groei van de nieren te vervolgen en een eventuele tumor op te sporen

-na de geboorte moeten de bloedsuikers gecontroleerd worden

-verdere controle van de nieren door de kindernefroloog.

-controles in verband met het verhoogde tumorrisico:
 driemaandelijkse echo buik tot het 8e levensjaar
 tot het 4e jaar elke 3 maanden alfa-foetoproteïne
Casus 3: grote nieren
A/ mw en dhr continueren zwangerschap
B/ echo nieren bij mw en dhr geannuleerd
controles in zwangerschap,
na partus en op kinderleeftijd
FU/ bij 33 2/7 week geboren, GG 2850 g (+3,4 SD)
obstructieve apnoes en intubatie postnataal
bij macroglossie wv tweemaal tongreductie
beenlengteverschil door hemihypertrofie links
groefjes in de oren
AO/ array: gb
DD/ restrisico syndromaal
Verder screenend onderzoek (NGS)
nog niet mogelijk
Ev. gericht onderzoek,
bv. Stickler bij vlak gelaat
Casus 4: MCA
GUO bij 30 1/7 week (second opinion):
 compleet AVSD, afwijkend aspect van de hartspier
 polyhydramnion: oesophagus atresie met fistel?
 relatief korte ledematen
 prefrontaal oedeem
Eerder, elders een normale array
DD en AO/ Charge, Cornelia de Lange, SLO, Noonan
Casus 4: MCA
GUO bij 30 1/7 week (second opinion):
 compleet AVSD, afwijkend aspect van de hartspier
 polyhydramnion: oesophagus atresie met fistel?
 relatief korte ledematen
 prefrontaal oedeem
C/ Noonan syndroom ten gevolge van een RAF1 mutatie
-verklaart echo-afwijkingen
-hypertrofische cardiomyopathie
-de grote meerderheid van de kinderen heeft leerproblemen/ een
verstandelijke handicap
Casus 5: MCA
G1 IVF
ETS –
Echo: IUGR, milde ventriculomegalie, milde pyelectasie, mogelijk TGA,
CoAo niet uit te sluiten
Array: gb
DD/ syndromaal
Couns klinisch geneticus, psycholoog
Casus 5: MCA
G1 IVF
ETS –
Echo: IUGR, milde ventriculomegalie, milde pyelectasie, mogelijk TGA,
CoAo niet uit te sluiten
Array: gb
DD/ syndromaal
Couns klinisch geneticus, psycholoog
continueren zwangerschap
Casus 5: MCA
Echo later in de zwangerschap:
gladde cortex met geringe gyrering voor AD
MRI-scan: verdacht voor een lissencephalie
Inleiding bij 31 4/7 w ivm
ernstige pre-eclampsie
Schouw: boogvormige doorlopende
wenkbrauwen, lange wimpers,
een kort opgewipt neusje, dun lippenrood,
een terugwijkende kin,
zaadballen niet ingedaald
Casus 5: MCA
PA: coarctatio aortae, persisterende
VCSS
Bdz. UPJ stenose met een wijd
nierbekken en relatief grote nieren
te laag gewicht van de hersenen
beeld van lissencefalie type 1
neuronale heterotopieën.
DNA-ondz: hemizygote mutatie in
SMC1A-gen: geslachtsgebonden vorm
van Cornelia de Lange syndroom
mevrouw draagster
Lit/ beeld bij vrouwen is variabel, maar
draagsters van een mutatie in het
SMC1A-gen beschreven
die veel ernstiger zijn aangedaan.
Casus 5: MCA
VG/ myopie (recente meting -11/-9)
hirsutisme
t.o.v. familieleden enige leerproblemen:
met heel hard werken MBO opleiding,
broer universitaire opleiding, vader HBO opleiding,
moeder conservatorium
Mozaïsme of skewing?
C/ RR 50%
B/ PGD
Na de geboorte meer informatie
Syndroomdiagnostiek
Directe patroonherkenning;
spot diagnose
Eindresultaat van
onderzoek en puzzelen
Directe patroonherkenning; spot diagnose
Eindresultaat van puzzelen
• Handboeken
• Pubmed/OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim
• Dysmorfologie databases
• Consultatie collega-dysmorfologen (DYSCERNE European Network of
Centres of Expertise for Dysmorphology, landelijk overleg genetici)
Craniosynostose
10-20 % van alle craniosynostose patiënten
heeft naast de craniosynostose
- faciale afwijkingen
- afwijkingen van de extremiteiten
- visus- en gehoorproblematiek
- verstandelijke beperking
- andere congenitale afwijkingen
(hart, nier, hersenen e.d.).
 syndromale vorm van craniosynostose
Casus 6: craniosynostose
 33 jarige G3P2 (1e kind met Down syndroom)
 SEO/ GUO:
vermoeden op craniosynostosis
 bij AD 28 5/7 w second opinion in EMC:
bevestiging craniosynostosis
 amniocentese: bekende FGFR mutaties
uitgesloten
 primaire SC bij AD 38 2/7 w ivm
vermoeden baringsbelemmering
Casus 6: craniosynostose
 klaverbladschedel
 proptosis
 downslant oogleden
 laagstaande oorschelpen
 zeer grote voorste fontanel
 cutis gyrata op voorhoofd
 plompe handen,
zeer smalle nagels
op brede vingertoppen
 brede navelstrenginsertie
 ventraal geplaatste anus
Casus 6: craniosynostose
Klinische diagnose: Beare-Stevenson syndroom:
craniosynostosis en cutis gyrata (OMIM 123709)
 de novo autosomaal dominant craniosynostosis syndroom,
zeer zeldzaam, ongeveer 20 casus beschreven
 diagnose: klinisch en moleculair (recurrente missense mutatie
Y375C mutatie in FGFR2)
 prognose: oudste kind 13 jaar, minimaal 50% ernstige PMR,
80% overlijdt voor het 2e levensjaar
Casus 7: MCA
G2P1
GUO: bilaterale hydronefrose en postaxiale polydactylie
Array: gb
DD/ 2 geïsoleerde afwijkingen of syndromaal
Casus 7: MCA
AD 22 6/7 week: couns klinisch geneticus en medisch psychologe
continueren
DNA-onderzoek
SETBP1 (Schinzel-Giedion syndroom) gb
OFD1 (Oral-facial-digital syndroom type I) gb
Bardet-Biedl syndroom gb
Kaufman-McKusick syndroom gb
Casus 7: MCA
Later in de zwangerschap: ventriculomegalie
Partus bij 41 3/7 w: hypotoon, choane atresie
LO/ widows peak, dysplastische oren,
mild hypertelore indruk,
laagstaande, ingetrokken tepels,
postaxiale polydactylie,
ventrale anus, sacrale dimple
AO/ nefrocalcinose
dubbelsysteem nieren
ASD type II
Beloop/ lengte -2 SD
sterk vertraagde mentale en motorische
ontwikkeling
Casus 7: MCA
WES: mutatie in USP9X
X-l dominant
17 meisjes/ vrouwen beschreven
vervolgen: o.a. ook gehoor
Klinische Genetica, prenatale genetica
Laboratoriumspecialisten Klinisch genetici
Psycholoog
Mw. dr. D. Van Opstal
Mw. dr. K.E.M. Diderich Mw. dr. S.R. Riedijk
Mw. dr. M. Srebniak
Mw. dr. L.C.P. Govaerts
Mw. dr. A.M.S. Joosten
Secretaresse
Mw. M.J.H. Regeer
Dr. R.J.H. Galjaard
Kan het risico op een syndroom middels genetisch
onderzoek volledig worden uitgesloten?
Ja
Nee