Nieuwe kans voor de faag - Jopinie – Jop de Vrieze

20
Microbiologie
C2W LIFE SCIENCES 15 - 6 SEPTEMBER 2013
Nieuwe kans voor de faag
Ooit vormden fagen een veelbelovend wapen tegen schadelijke bacteriën.
Ze krijgen nu een nieuwe kans en blijken ware hoeders van het micro-ecosysteem.
JOP DE VRIEZE
B
ijna een eeuw na ontdekking van
bacteriofagen − virussen die bacteriën infecteren − staan ze weer
volop in de belangstelling. Dat komt
vooral door de alarmerend toenemende
resistentie tegen antibiotica en het
gebrek aan een pijplijn met opvolgers –
zelfs de farmaceutische industrie doet
weer serieus onderzoek naar fagen − en
de mogelijkheden om de fagen en hun
gedrag in veel meer detail te bestuderen.
Daarbij speelt de opkomst van het vakgebied dat zich richt op de microbiota
een grote rol. “Een eeuw geleden was er
veel te weinig bekend over fagen om de
kennis op verantwoorde wijze toe te passen, zegt Jeremy Barr, faagonderzoeker
aan de San Diego State University in
California. “Dit keer vergeten we die fundamentele kant niet, waardoor de kans
op toepassingen vele malen groter is.”
INTERACTIES
In eerste instantie ging alle aandacht van
wetenschappers en medici uit naar lytische fagen (zie kader). Die zouden immers gebruikt kunnen worden om gericht
bacteriën te doden. De laatste tijd echter is
er ook meer aandacht voor lysogene fagen,
omdat die een bijzondere interactie aan
lijken te gaan met hun gastheren. Zo is
inmiddels duidelijk dat ons lichaam barst
van de fagen. Deels bevinden ze zich in
bacteriën, maar deels zweven ze ook los
rond. Dagelijks doden lytische fagen de
helft van onze bacteriën en zo zorgen
ze dat de populaties ons lichaam niet
overwoekeren. Wat zorgt ervoor dat ze in
Iedere faag is volledig aangepast op één gastheer. Er zijn lytische en lysogene fagen. Lytische fagen hebben maar één doel: bacteriën infecteren en er DNA in injecteren zodat deze bacteriën nakomelingen voor hen gaan produceren, waarna ze de
bacterie kapot maken zodat die nakomelingen vrijkomen. Lysogene fagen daarentegen infecteren de bacterie wel, maar laten die in eerste instantie in leven. De bacterie
produceert nakomelingen met daarin het virus-DNA. Pas in een later stadium kunnen ze alsnog lytisch worden, wanneer de bacterie stopt met delen.
Microbiologie
C2W LIFE SCIENCES 15 - 6 SEPTEMBER 2013
actie komen? Hoe doen ze dat?
Over die dynamiek waarbinnen fagen
functioneren wordt langzaam meer
duidelijk. In een onlangs gepubliceerd
PNAS-artikel toont Barr aan dat de concentratie fagen in de slijmvliezen van
bijvoorbeeld onze darmen of longen vier
keer hoger is dan elders in dierlijke
gastheren. Ze leggen daar een soort hinderlaag aan in de slijmvliezen van
bijvoorbeeld onze longen en darmen.
Wanneer bacteriën ons lichaam binnen
willen dringen, moeten ze die slijmlaag
doordringen. Daar worden ze echter opgewacht door deze fagenlinie die hen direct infecteert en de nek omdraait. Ze
doen dit in hun eigen belang, maar dienen daarmee ook dat van hun gastheer.
Barr vermoedt dat het lichaam een heel
assortiment fagen heeft, en dat het immuunsysteem die fagen mogelijk zelfs
‘rekruteert’. Hij gaat daarbij nog een stap
verder: “Vermoedelijk zijn er ook lysogene fagen aanwezig die gewenste bacterien infecteren en hen juist beschermen.
Een eenmaal geïnfecteerde bacterie is
namelijk immuun voor andere fagen. Die
bacteriën kunnen zich vervolgens in de
slijmvliezen nestelen.”
OVERLEVINGSKANSEN
Ook werd onlangs aangetoond dat lysogene fagen hun gastheren van genen
kunnen voorzien die hun overlevingskansen verhogen. Een voorbeeld hiervan
zijn antibioticaresistentiegenen. De
onderzoekers van de Nature-publicatie
tonen aan dat fagen dit in het bijzonder
doen onder druk van antibiotica.
Antibioticaresistentie lijkt iets gevaarlijks, maar wanneer de gezonde darmbacteriën zich zo kunnen weren tegen
medicatie terwijl de schadelijke infectie
wel wordt bestreden, is dit natuurlijk een
goede zaak.
Al deze fundamentele inzichten bieden
kansen voor toegepaste faagwetenschap.
Faagtherapie zou een nieuwe kans
kunnen krijgen, en dan niet alleen om
infecties te bestrijden maar om onze
microbiota in balans te houden of krijgen.
Een handjevol Belgische onderzoekers
houdt zich hiermee bezig. Onder hen zijn
Jean-Paul Pirnay en Daniël de Vos van het
Koningin Astrid Militair Hospitaal in
Brussel. “Eigenlijk gaat het over een ecologisch evenwicht dat je wilt herstellen”,
zegt De Vos. “Het gebruik van fagen heeft
daarin potentie, zonder de bijwerkingen
van antibiotica, omdat ze specifieker zijn.”
Even verderop in Leuven houdt ook post-
21
op de Europese markt. Lysogene fagen
zijn uit den boze, omdat die zich letterlijk
inbouwen en het karakter van bacteriën
op soms onvoorspelbare wijze kunnen
veranderen. Wat lytische fagen betreft
lijken goedkeuringsinstanties er vooral
niet gerust op dat ze alleen zullen doen
waar ze voor bedoeld zijn: de schadelijke
bacteriestam aanpakken. Ondanks dat er
een enkele aanwijzing voor is, is het onzeker of fagen misschien sporadisch toch
menselijke cellen kunnen infecteren.
NOOD
‘Een geïnfecteerde
bacterie is immuun
voor andere fagen’
doc Pieter-Jan Ceyssens zich bezig fagen.
Hij is sceptischer over therapeutische
toepassing van ‘hele’ fagen. “Men ziet
vaak over het hoofd dat het immuunsysteem de fagen herkent en opruimt. Het
zijn vrij grote partikels. In de darm is dat
misschien geen probleem, maar als je ze
als antibioticum wilt toedienen wel.” Om
die reden probeert Ceyssens geen fagen
klaar te stomen voor de strijd in het menselijk lichaam, maar hun ‘wapens’ te
kopiëren om ze als nieuwe generatie antibiotica in te zetten. Op basis van genoomanalyses ontdekte hij onder meer
dat de helft van deze fagenwapens via een
andere route werkt dan bestaande antibiotica. Op dit moment probeert hij het effect van die wapens na te bootsen met
kleine moleculen.
FAAGTHERAPIE
Pirnay benadrukt het onderzoek in
Leuven te steunen, maar zelf vooral in
toepassing van hele fagen te geloven.
“Fagen kunnen heel snel evolueren,
waardoor er minder resistentie tegen optreedt. Het zou zonde zijn om daar geen
gebruik van te maken.” De Brusselaren
hebben op experimentele basis al faagtherapie bij een handjevol patiënten met
succes toegepast. Toch zal het op zijn
minst nog wel een paar jaar duren voor er
een eerste faagtherapie wordt toegelaten
Zelfs als de nood hoog is, houden ze de
boot nog af, blijkt uit een recent voorbeeld. Harald Brüssow, onderzoeker in
dienst van het Zwitserse bedrijf Nestlé,
bood ten tijde van de Duitse EHECuitbraak in 2011 een door zijn lab geïsoleerde en grondig geteste faag aan de
gezondheidsautoriteiten aan. Die faag
zou een aan de uitbraakstam gerelateerde
EHEC zou kunnen doden. Pirnay: “Op
dat aanbod ging men niet in.”
|
FAAGCOCKTAIL MET EEN
COMMUNISTISCH SMAAKJE
Met de opkomst van de antibiotica
verdwenen de fagen van de Westerse
onderzoeksagenda. Heel anders was
dat in de Sovjet-Unie, waar men stug
faagtherapieën bleef ontwikkelen. Het
grootste expertisecentrum voor faagtherapie staat nog altijd in de
Georgische hoofdstad Tbilisi. In
Georgië, maar ook in Rusland, werkt
men normaal gesproken met cocktails van verschillende fagen. Soms
worden die gewonnen uit bijvoorbeeld de darmen van de patiënt zelf
– autofagen. De cocktails lijken veilig
en redelijk effectief, maar ze worden
zelden goed gekarakteriseerd en hun
werking is nooit systematisch onderzocht. In het lab van Pirnay en De Vos
in Brussel werkt sinds 4 jaar een
Georgische onderzoekster, die de ervaring uit haar land moet omzetten
in hier bruikbare wetenschappelijke
kennis. “In het begin zag je haar denken: just put the damn patients into the
patients”, aldus Pirnay. “Inmiddels
werkt ze volgens onze standaarden
en heeft ze al enkele bruikbare fagen
weten te isoleren.” Nu maar hopen
dat haar cocktails voldoende westers
smaken om op termijn toegelaten te
worden.